PL193622B1 - Farmaceutycznie czynny morfolinol, zawierająca gokompozycja oraz jego zastosowanie - Google Patents
Farmaceutycznie czynny morfolinol, zawierająca gokompozycja oraz jego zastosowanieInfo
- Publication number
- PL193622B1 PL193622B1 PL99342012A PL34201299A PL193622B1 PL 193622 B1 PL193622 B1 PL 193622B1 PL 99342012 A PL99342012 A PL 99342012A PL 34201299 A PL34201299 A PL 34201299A PL 193622 B1 PL193622 B1 PL 193622B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- morpholinol
- compound
- chlorophenyl
- trimethyl
- formula
- Prior art date
Links
- OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxymorpholine Chemical compound ON1CCOCC1 OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 13
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N ***e Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims abstract description 12
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- RCOBKSKAZMVBHT-TVQRCGJNSA-N radafaxine Chemical compound C[C@@H]1NC(C)(C)CO[C@@]1(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 RCOBKSKAZMVBHT-TVQRCGJNSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229960003920 ***e Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 claims abstract description 4
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- ORXTVTDGPVINDN-BTJVGWIPSA-N (2s,3s)-2-(3-chlorophenyl)-3,5,5-trimethylmorpholin-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H]1NC(C)(C)CO[C@@]1(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 ORXTVTDGPVINDN-BTJVGWIPSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 20
- HEYVINCGKDONRU-UHFFFAOYSA-N Bupropion hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 HEYVINCGKDONRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 229940009065 wellbutrin Drugs 0.000 description 15
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 12
- RCOBKSKAZMVBHT-RNCFNFMXSA-N (2r,3r)-2-(3-chlorophenyl)-3,5,5-trimethylmorpholin-2-ol Chemical compound C[C@H]1NC(C)(C)CO[C@]1(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 RCOBKSKAZMVBHT-RNCFNFMXSA-N 0.000 description 11
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 7
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- ORXTVTDGPVINDN-XVUIFDSFSA-N (2r,3r)-2-(3-chlorophenyl)-3,5,5-trimethylmorpholin-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H]1NC(C)(C)CO[C@]1(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 ORXTVTDGPVINDN-XVUIFDSFSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- OFCNTYBPPAQCRE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-3h-indol-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)C=NC2=C1 OFCNTYBPPAQCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 3
- -1 (±) - (2R * Chemical class 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFNMQTRHMBQQEA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-chlorophenyl)propan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 OFNMQTRHMBQQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000007357 depressive behavior Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- DTLTUUJDCNTTSN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;molecular bromine Chemical compound BrBr.C1COCCO1 DTLTUUJDCNTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQWGFUFROKIJBO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 PQWGFUFROKIJBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- IKBZAUYPBWFMDI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=C2CCCC2=C1C IKBZAUYPBWFMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960004367 bupropion hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000768 catecholaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 201000006145 ***e dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- ZJDCGVDEEHWEIG-UHFFFAOYSA-N diclofensine Chemical compound C1N(C)CC2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZJDCGVDEEHWEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007329 diclofensine Drugs 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 230000028436 dopamine uptake Effects 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N hydron;morpholine;chloride Chemical class Cl.C1COCCN1 JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008517 inhibition of serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940070023 iproniazide Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003982 neuronal uptake Effects 0.000 description 1
- XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N nomifensine Chemical compound C12=CC=CC(N)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001073 nomifensine Drugs 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000012154 norepinephrine uptake Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940053544 other antidepressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- YPDVTKJXVHYWFY-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;n'-propan-2-ylpyridine-4-carbohydrazide Chemical compound OP(O)(O)=O.CC(C)NNC(=O)C1=CC=NC=C1 YPDVTKJXVHYWFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N pirenzepine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 235000019505 tobacco product Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229940018503 zyban Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Farmaceutycznie czynny morfolinol, stanowiacy (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-tri- metylo-2-morfolinol w postaci soli i solwatów dopuszczonych do stosowania w farmacji. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest optycznie czysty morfolinol, jego sole lub solwaty, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie.
Tło wynalazku
Chlorowodorek bupropionu, chlorowodorek (±)-1-(3-chlorofenylo)-2-[(1,1-dimetyloetylo)amino]1-propanonu jest aktywnym składnikiem leku Wellbutrin®, sprzedawanego w St. Zjedn. Ameryki wcelu leczenia depresji. Jest on również składnikiem aktywnym leku Zyban®, pomagającego w przerwaniu nałogu palenia. Bupropion jest stosunkowo słabym inhibitorem neuronowego wychwytu noradrenaliny (NA), serotoniny i dopaminy (DA), lecz nie hamuje działania oksydazy monoaminowej. Jakkolwiek mechanizm działania bupropionu, jak również innych środków przeciwdepresyjnych jest nieznany, to wiadomo, że pośredniczy on w mechanizmach noradrenergicznych i/lub dopaminergicznych. Dostępne wyniki sugerują, że Wellbutrin® jest selektywnym inhibitorem noradrenaliny (NA) w dawkach, które wykazują przeciwdepresyjne działanie w doświadczeniach na zwierzętach. Patrz,
J.A.Ascher i jego współpracownicy, Bupropion: A Review of its Mechanism of Antidepressant Activity.
Journal of Clinical Psychiatry, 56, 395-401, 1995.
Bupropion . HCl
Bupropion jest silnie metabolizowany w organizmach ludzi i zwierząt laboratoryjnych. Metabolity w moczu i osoczu krwi obejmują produkty biotransformacji powstające w wyniku hydroksylacji grupy lllrz.butylowej i/lub redukcji grupy karbonylowej bupropionu. Zidentyfikowano cztery podstawowe metabolity. Są to erytro-i treo-aminoalkohole bupropionu, erytroaminodiol bupropionu i metabolit morfolinolowy. Te metabolity bupropionu są farmakologicznie czynne, lecz moc ich działania i toksyczność nie zostały w pełni określone. Ponieważ stężenia metabolitów w osoczu krwi są wyższe niż bupropionu, mogą one być ważne z klinicznego punktu widzenia.
Metabolit morfolinolowy, to znaczy chlorowodorek (±)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu prawdopodobnie powstaje w wyniku hydroksylacji lllrz.butylowej grupy bupropionu.
Chlorowodorek morfolinolowego metabolitu bupropionu
W Biomed. Chromatogr. (1997), 11(3), 174-179 (R.F.Suckow i jego współpracownicy) stwierdzono jako ujawnione wydzielanie i oznaczanie poszczególnych enancjomerów (±)-(2RS,3RS) racemicznego metabolitu morfolinolowego, oraz fakt, że próbki osocza zawierają (-)-enancjomer w ilości do około 96% całkowitej ilości metabolitu. Jednak przedstawiono bardzo ograniczoną ilość indywidualnych enancjomerów scharakteryzowanych chemicznie, i nie podano informacji o właściwościach farmakologicznych każdego z enancjomerów i klinicznej konsekwencji jego występowania.
PL 193 622 B1
Skrócony opis wynalazku
Obecnie niespodziewanie odkryliśmy, że jakkolwiek postać (-) morfolinolowego metabolitu znacznie dominuje w próbkach osocza krwi ludzkiej, to aktywność związana jest z (+) enancjomerem, to znaczy z (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolem.
Tak więc, jednym z przedmiotów niniejszego wynalazku jest związek o wzorze (I), (+)-(2S,3S)2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinol, i jego dopuszczone do stosowania w farmacji sole i solwaty.
Wymienione sole, dopuszczone do stosowania w farmacji obejmują, lecz nie wyłącznie, sole utworzone z następującymi kwasami: chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, azotowym, fosforowym, salicylowym, p-toluenosulfonowym, winowym, cytrynowym, metanosulfonowym, maleinowym, mrówkowym, malonowym, bursztynowym, 2-hydroksyetanosulfonowym, sulfamowym, etanosulfonowym i benzenosulfonowym. Szczególnie korzystnym jest chlorowodorek związku o wzorze (I).
Zgodnie z innym aspektem wynalazku jego przedmiotem są kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze (I) lub jego sole dopuszczone do stosowania w farmacji lub jego solwaty dopuszczone do stosowania w farmacji oraz jeden lub więcej nośników, rozcieńczalników lub zaróbek dopuszczonych do stosowania w farmacji.
Zgodnie z kolejnym aspektem niniejszego wynalazku, jego przedmiotem jest zastosowanie terapeutyczne związku o wzorze (I) lub jego soli lub solwatów dopuszczonych do stosowania w lecznictwie. Tak więc związek o wzorze (I) lub jego sole lub solwaty lub zawierające je kompozycjie farmaceutyczne znajdują zastosowanie do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia depresji, nadaktywności upośledzającej zdolność skupiania uwagi (ADHD), otyłości, migreny, bólu, zaburzeń seksualnych, choroby Parkinsona, choroby Alzheimera lub nałogu kokainowego lub nikotynowego (zwłaszcza tytoniowego).
Opis rysunków
Rysunek Fig. 1.
Działanie związków w dawce 25 mg/kg (dootrzewnowo) na depresję wywołaną TBZ
Rysunek Fig. 2
Wpływ wielkości dawki związku o wzorze I, przeciwko depresji wywołanej TBZ (związki podawano 30 minut przed podaniem TBZ, samce myszy CD-1, dootrzewnowo, n=6)
Rysunek Fig. 3
Wpływ wielkości dawki związku o wzorze II, przeciwko depresji wywołanej TBZ (związki podawano 30 minut przed podaniem TBZ, samce myszy CD-1, dootrzewnowo, n=6)
Szczegółowy opis wynalazku
Związek o wzorze (I) lub jego sole lub solwaty dopuszczone do stosowania w farmacji można wytwarzać za pomocą syntezowania w pierwszej kolejności racematu morfolinolowego metabolitu bupropionu i następnie rozdzielania racematu na (+) i (-)-enancjomery za pomocą HPLC.
Racemat chlorowodorku morfolinolowego metabolitu bupropionu (chlorowodorek (+/-)(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu) można syntezować sposobem następującym. Do 3'-chloropropionofenonu (10,0 g, 0,06 mola) w dioksanie (50 ml) dodaje się roztwór dibromku dioksanu (14,9 g, 0,06 mola) w dioksanie (50 ml). Całość miesza się w czasie 2 godzin w temperaturze otoczenia i wylewa do mieszaniny lodu z wodą (500 ml). Mieszaninę kilkakrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty suszy się nad bezwodnym siarczanem sodowym, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje 14,8 g (85%) 2-bromo-3'-chloropropionofenonu w postaci
PL 193 622 B1 oleju o barwie bladożółtej. Produkt ten stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Widmo NMR (300 MHz, CDCl3): d, 7,99 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 5,22 (q, 1H),
1,91 (t, 3H).
Do roztworu 2-bromo-3'-chloropropionofenonu (19,3 g, 0,08 mola) w metanolu (100 ml) wkrapla się roztwór 2-amino-2-metylo-1-propanolu (27,8 g, 0,31 mola) w metanolu (200 ml) w temperaturze otoczenia. Całość miesza się w czasie 18 godzin i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się z wodąi eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne ekstrahuje się 10% wodnym roztworem chlorowodoru. Połączone wodne ekstrakty kwasowe oziębia się w łaźni z lodem i alkalizuje 40% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym, połączone ekstrakty eterowe przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym węglanem potasowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 15,0 g (75%) (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu w postaci ciała stałego o barwie prawie białej.
(+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinol można przekształcić w chlorowodorek (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu sposobem następującym. Próbkę 6,0 g rozpuszcza się w eterze dietylowym, oziębia w łaźni z lodem i dodaje eterowy roztwór chlorowodoru aż do zakwaszenia mieszaniny. Otrzymane ciało stałe sączy się, krystalizuje z mieszaniny etanolu, eteru dietylowego i eterowego roztworu chlorowodoru i uzyskuje 4,93 g chlorowodorku (+/-)(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 202-203°C. Widmo NMR (80 MHz, DMSO-d6): d, 10,9 (szerokie, 1H), 8,85 (szerokie, 1H), 7,60 -7,41 (m, 5H), 4,04 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,37 (szerokie s, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,03 (d, 3H). Analiza elementarna, dla wzoru C13H19Cl2NO2: obliczono -C - 53,43, H - 6,55, N - 4,79; znaleziono -C - 53,54, H - 6,58, N - 4,75.
Chlorowodorek (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu można przekształcać w jego wolną zasadę sposobem następującym. Próbkę 3,0 g chlorowodorku (+/-)-(2R*,3R*)2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu rozpuszcza się w wodzie (100 ml) i dodaje eter dietylowy (200 ml). Mieszaninę oziębia się w łaźni z lodem i jej wartość pH doprowadza do > 10 za pomocą 1,0 normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Całość miesza się w czasie 30 minut, rozdziela warstwy i wodną warstwę ekstrahuje eterem dietylowym. Połączone ekstrakty eterowe suszy się nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2,6 g (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu w postaci ciała stałego o barwie białej. Produkt ten stosuje się do oczyszczania za pomocą chiralnej chromatografii przeprowadzonego sposobem poniższym.
Enacjomery (+) i (-) można z racematu (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2morfolinolu wydzielać sposobem poniższym. (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2morfolinol (2,54 g) rozpuszcza się w 250 ml mieszaniny izopropanolu i heksanu w stosunku 2:8 (obydwa o czystości HPLC). Kolumnę Daicel Chiralcel OD (2 x 25 cm) w czasie jednej godziny z szybkością 8 ml/minutę przemywa się roztworem eluującym, zawierającym izopropanol, heksan i dietyloaminę w stosunku 1:9:0,2. Roztwór (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu automatycznie za pomocą Waters Prep LC 2000 wstrzykuje się w porcjach 1 ml, przy użyciu pompy Waters 510 EF. Każdy zastrzyk trwa 15 minut w warunkach określonych uprzednio. Rozdzielone izomery optyczne zbiera się za pomocą kolektora frakcji (Waters), przy 2% powyżej wartości progowej, w oparciu o 2 jednostki absorbancji przy pełnej skali 240 nm (detektor Waters 490E UV). Każdy roztwór izomeru optycznego zatęża się za pomocą wyparki obrotowej w temperaturze 40°C, przy zasysaniu za pomocą zmniejszonego ciśnienia. Po wysuszeniu w czasie 6 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, uzyskuje się 1,25 g izomeru optycznego 1 i 1,26 g izomeru optycznego 2.
Enancjomeryczną czystość każdego z izomerów bada się za pomocą analitycznej chiralnej metody HPLC przy użyciu Waters 860 HPLC z detektorem 996 Photodiode Array, z kolumną Daicel Chiralcel OD-H (4,6 x 250 mm) eluowanej mieszaniną izopropanol : heksan : dietyloamina w stosunku 1:9:0,2 z szybkością 1 ml/minutę. Izomer optyczny 1 wykazywał czystość 100% (czas retencji 6,117 minut). Izomer optyczny 2 wykazywał czystość 99,19% (czas retencji 6,800 minut) i zanieczyszczenie optycznym izomerem 1w ilości 0,81% (czas retencji 6,113 minut).
Chlorowodorki wydzielonych enancjomerów uzyskuje się sposobem poniższym. 1,25 g (0,005 mola) izomeru optycznego 1 (czas retencji 6,117 minut) ((-)-(2R,3R)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo2-morfolinol) rozpuszcza się w eterze dietylowym. Roztwór sączy się, przesącz oziębia w łaźni z loPL 193 622 B1 dem i dodaje eterowy roztwór chlorowodoru do zakwaszenia roztworu. Całość pozostawia się w temperaturze otoczenia w czasie 24 godzin, otrzymane ciało stałe sączy, przemywa eterem dietylowym i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C w czasie 18 godzin. Uzyskuje się 1,32 g (90%) chlorowodorku (-)-(2R,3R)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 208-209°C. Widmo NMR (300 MHz, DMSO-d6): d, 9,72 (szerokie, 1H), 8,76 (szerokie, 1H), 7,54 -7,41 (m, 5H), 3,98 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,37 (szerokie s, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 0,97 (d, 3H). Analiza elementarna, dla wzoru C13H19Cl2NO2: obliczono -C - 53,43, H - 6,55, N - 4,79; znaleziono -C - 53,35, H - 6,57, N - 4,71. [a]20°CD = -33,2° (0,64, 95% etanol).
1,26g (0,005 mola) izomeru optycznego 2 (czas retencji 6,800 minut) ((+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinol) rozpuszcza się w eterze dietylowym. Roztwór sączy się, przesącz oziębia w łaźni z lodem i dodaje eterowy roztwór chlorowodoru do zakwaszenia roztworu. Całość pozostawia się w temperaturze otoczenia w czasie 24 godzin, otrzymane ciało stałe sączy, przemywa eterem dietylowym i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C w czasie 18 godzin. Uzyskuje się 1,36 g (93%) chlorowodorku (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 208-209°C. Widmo NMR (300 MHz, DMSO-d6: d, 9,87 (szerokie, 1H), 8,76 (szerokie, 1H), 7,54 -7,41 (m, 5H), 3,99 (d, 1H), 3,51 (d, 1H), 3,37 (szerokie s, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 0,98 (d, 3H). Analiza elementarna, dla wzoru C13H19Cl2NO2: obliczono - C - 53,43, H - 6,55, N - 4,79; znaleziono - C - 53,51, H - 6,58, N - 4,73. [a]20°CD = +31,9° (0,64, 95% etanol).
Absolutną konfigurację (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu określa się za pomocą krystalograficznej metody rentgenograficznej. Dane dla kryształu: C13H18Cl2NO2, M = 291, ortorombowy, grupa przestrzenna P 212121 a = 8,7348 (6), b = 14,9824 (10), c = 23,1605 (15) A3, V = 3031 (4) A3, Z = 8, Dc = 1,276 Mgn-3, F(000) = 1226,95. Pomiar dla 12 224 odbić. 3764 unikalnych i2318 posiadających I > 3,0 s (I) zastosowano do dalszych obliczeń. Dane zebrano za pomocą dyfraktometru Siemens SMART przy użyciu skanowania omega i monochromatycznego promieniowania MoKa (l = 0,71073 A). Pozycje wszystkich atomów innych niż wodorowe określano metodami bezpośrednimi i anizotropowo oczyszczano. Położenia atomów wodoru lokalizowano za pomocą różnych syntez i następnie w cyklach oczyszczań przy użyciu metody jeżdżenia (ang. riding model) i idealizowano długość wiązania na 0,96 A. Absolutną konfigurację określa się za pomocą rafinacji parametru Rogers'a i potwierdzenia za pomocą analizy 185 najlepszych różnic intensywności - Bijvoet'a, co określa prawdopodobieństwo błędu na 0,006. Minimalizację rafinacji prowadzono metodą najmniejszych kwadratów Sw(AF)2 z ważeniem opartym na liczniku statystycznym. Końcowa zgodność wskaźników wynosiła Rf = 0,064 (0,108 dla wszystkich danych), Rw = 0,068 (0,081 dla wszystkich danych) i GoF = 1,93. Odnośniki obejmują E.J.Gabe, Y.Le Page, J.-P.Charland, F.L. Lee i P.S. White, Journal of Applied Crystallography, 22, 384-387 (1989) i D.Rogers, Acta Crystallographica, A37, 734-741, 1981.
Ilość związku o wzorze (I) konieczna do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego będzie oczywiście zależała od wielu czynników, na przykład, od sposobu podawania, stanu biorcy i warunków leczonego. Zwykle, dzienna dawka waha się w granicach 0,02 do 5,0 mg/kg. Bardziej szczegółowe zakresy obejmują 0,02 do 2,5 mg/kg, 0,02 do 1,0 mg/kg, 0,02 do 0,25 mg/kg, 0,02 do 0,15 mg/kg, oraz 0,02 do 0,07 mg/kg.
Związek o wzorze (I) można stosować do leczenia depresji, nadaktywności upośledzającej zdolność skupiania uwagi (ADHD), otyłości, migreny, bólu, zaburzeń seksualnych, choroby Parkinsona, choroby Alzheimera lub nałogu kokainowego lub nikotynowego (zwłaszcza tytoniowego), jako związek per se, lecz korzystnie stosuje się z jednym lub więcej nośnikami, rozcieńczalnikami lub zaróbkami dopuszczonymi do stosowania w farmacji w postaci formulacji farmaceutycznych. Nośniki, rozcieńczalniki i zaróbki muszą być oczywiście dopuszczone do stosowania, w sensie zgodności z innymi składnikami formulacji i muszą być nieszkodliwe dla biorcy. Nośnik może być stały lub ciekły lub może być w obydwu tych postaciach i korzystnie powinien być formowany z czynnikiem aktywnym w postaci dawki jednostkowej, na przykład, w postaci tabletki.
Formulacje te obejmują postacie odpowiednie do podawania doustnie, doodbytniczo, miejscowo, podpoliczkowo (na przykład, podjęzykowo) i pozajelitowo (na przykład, podskórnie, domięśniowo, śródskórnie lub dożylnie).
Postacie odpowiednie do podawania podpoliczkowo (podjęzykowo) obejmują tabletki romboidalne zawierające związek o wzorze (I) w podstawie wzbogaconej zapachem i smakiem, zwykle z sacharozą i gumą akacjową lub tragakantem oraz pastylki zawierające środek aktywny w obojętnej podstawie, takiej jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma akacjowa.
PL 193 622 B1
Formulacje według niniejszego wynalazku, odpowiednie do podawania pozajelitowo zwykle obejmują jałowe preparaty wodne związku o wzorze (I), zawierające odpowiednią zaróbkę czyniącą je korzystnie izotonicznymi z krwią. Takie preparaty korzystnie podaje się dożylnie, jakkolwiek można je podawać również w iniekcjach podskórnych, domięśniowych i śródskórnych. Preparaty te można zwykle wytwarzać za pomocą zmieszania środka czynnego z wodą i uczynienia uzyskanego roztworu jałowym i izotonicznym z krwią.
Formulacje odpowiednie do podawania doodbytniczo korzystnie przygotowuje się w postaci czopków jako dawek jednostkowych. Można je wytwarzać za pomocą zmieszania związku o wzorze (I) z jednym lub wieloma konwencjonalnymi nośnikami stałymi, na przykład, z masłem kakaowym i następnie ukształtowania uzyskanej mieszaniny.
Formulacje odpowiednie do podawania miejscowo na skórę, korzystnie można formować w postaci maści, kremu, płynu, pasty, żelu, sprayu, plastra transdermalnego, aerozolu lub oleju. Jako nośniki można stosować wazelinę, lanolinę, glikole polietylenowe, alkohole, oraz kombinacje dwóch lub wielu z nich.
Jest zrozumiałym, że poza składnikami wymienionymi powyżej, formulacje mogą zawierać inne konwencjonalne czynniki znane w tej dziedzinie, w zależności od typu formulacji.
Biologiczną aktywność związku o wzorze (I) demonstrowano w badaniach in vitro oraz za pomocą modelowej depresji behawiorystycznej wywołanej tetrabenazyną. Racemiczny metabolit morfolinolowy, (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinol, określano jako „Racemat. Postać (-) metabolitu morfolinolowego jest (-)-(2R,3R)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolem lub jego solami lub solwatami dopuszczonymi do stosowania w farmacji i określa się go jako związek o wzorze (II):
Badania nad synaptosomalnym wychwytem w warunkach in vitro
Oznaczanie wychwytu w warunkach in vitro, jak opisano powyżej, przeprowadza się z zastosowaniem synaptosomów otrzymanych z ang. caudoputamen szczura (dla wychwytu dopaminy) i podwzgórza szczura (dla wychwytu NA i serotoniny) z zastosowaniem odpowiednio [3H]-dopaminy, [3H]-NA i [3H]-serotoniny jako substratów transportujących. Patrz Eckhardt, S.B., R.A. Maxwell i R.M. Ferris, A Structure Activity Study of the Transport Sites for the Hypothalamic and Striatal Catecholamine Uptake Systems. Similarities and differences., Molecular Pharmacology, 21, s. 374-379, 1982.
Synaptosomy do zastosowania w celu otrzymania danych wychwytu w warunkach in vitro przygotowuje się z podwzgórza lub prążkowia, delikatnie homogenizując tkankę w 0,3 M sacharozy/25 mM buforze Tris pH 7,4 zawierającym fosforan iproniazydu do hamowania oksydazy monoaminowej. Homogenat odwirowuje się przy 1100 x g w temperaturze 4°C w czasie 10 minut i supernatant stosuje do badań wychwytu. Supernatant (~ 1 mg białka tkankowego) inkubuje się z Km stężeniami [3H]-noradrenaliny, [3H]-dopaminy lub [3H]-serotoniny, w temperaturze 37°C w czasie 5 minut, w buforze modyfikowanym Krebs-Henseleit (118 mM NaCl, 5 mM KCl, 25 mM NaHCO3, 1,2 mM NaH2PO4, 1,2 mM MgSO4, 11 mM dekstrozy, 2,5 mM CaCl2) w obecności lub braku leku. W tych warunkach wychwyt jest liniowy w odniesieniu zarówno do substratu jak i tkanki (z < 5% transportu substratu ogółem). Określenie nie-specyficzny wychwyt oznacza wychwyt w temperaturze 0°C. [3H]-substrat, który poddaje się transportowi do synaptosomów, oddziela się od wolnego [3H]-substratu filtrując przez filtry GF/B i przemywając zimnym buforem Krebs-Henseleit'a. W filtrach oznacza się tryt w ciekłym spektrometrze scyncylacyjnym.
PL 193 622 B1
Dane wychwytu synaptosomalnego w warunkach in vitro przedstawiono w tabeli 1. Wśród 2 enancjomerów morfolinolowego metabolitu bupropionu, enancjomer (+), związek o wzorze (I), hamował wychwyt noradrenaliny (NA) z IC50 2,2 mM. Dla porównania, enancjomer (-) jest nieskuteczny przy stężeniu 30 mM. Na wychwyt dopaminy (DA), związek o wzorze (I) wykazywał IC50 ~ 10 mM, podczas gdy enancjomer (-) jest nieaktywny przy 30 mM. Żaden związek nie hamował wychwytu serotoniny przy 30 mM.
Dla porównania, Wellbutrin® wykazywał taką samą moc hamowania wychwytu DA i noradrenaliny z wartościami IC50 1,9 i 2,2 mM i nie wykazywał hamowania wychwytu serotoniny przy 30 mM. Imipramina (nie-specyficzny tricykliczny czynnik antydepresyjny) hamuje wychwyt NA i serotoniny przy wartościach IC50 0,072 i 0,24 mM, odpowiednio.
Związek o wzorze (I) jest w przybliżeniu dwukrotnie tak silny jak Wellbutrin® jako inhibitor NA, w przeciwieństwie do drugiego, jest 10-krotnie słabszy jako inhibitor wychwytu dopaminy. Otrzymane dane wykazują zgodność z zaobserwowanym działaniem noradrenergicznym Wellbutrin® i racemicznego metabolitu morfolinolowego bupropionu, chlorowodorku (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu, (3O6U73) w warunkach in vivo, w ich odpowiednich dawkach anty-TBZ (Cooper, B.R. i jego współpracownicy, Neuropsychopharmacology, 11, 133-141, 1994). Dane zachowania i elektrofizjologiczne sugerują, że w działaniu Wellbutrin® pośredniczy mechanizm noradrenergiczny (ibid).
Badania zachowań depresyjnych wywoływanych podawaniem tetrabenazyny
Zachowania depresyjne wywoływane podawaniem tetrabenazyny (TBZ) stosuje się do pomiaru aktywności antydepresyjnej w warunkach in vivo. Badanie waliduje się szeroką gamą środków antydepresyjnych, znanych z działania według mechanizmu noradrenergicznego (Cooper B.R. i jego współpracownicy, „Animal models used in the prediction of antidepressant effects in man, J. Clin. Psychiatry, 44, s. 63-66, 1983). Ponadto, badanie stosuje się do identyfikacji Wellbutrin® jako środka antydepresyjnego. W skrócie, zwierzętom wstrzykuje się czynnik badany (per os lub dootrzewnowo) 30 minut przed podaniem dootrzewnowo iniekcji tetrabenazyny (35 mg/kg, jako sól HCl -przygotowana świeżo przed każdym zastosowaniem). Pomiary przeprowadza się 30 minut potem i obejmują one: aktywność ruchową (skala 1-4), spadek aktywności (skala 1-4) i temperatura ciała jak opisano wcześniej (Cooper B.R., J.L. Howard i F.E. Soroko, Animal models used in prediction of antidepressant effects in man (Journal of Clinical Psychiatry, 44, s. 63-66, 1983). We wszystkich badaniach naukowcy przeprowadzili ślepe próby. Wszystkie parametry ważono równo otrzymując „oszacowany wynik (X) z następującego algorytmu:
X = _(1 + wynik spadku aktywności)_ wynik aktywności x [temp. leczonych/temp. kontrolnych]
Otrzymano następujące wyniki modelu wywołanej podaniem tetrabenazyny depresji zachowawczej. Ocenione w warunkach in vivo przy 25 mg/kg (dootrzewnowo) związku o wzorze (I), racematu, Wellbutrin® i dla porównania, amitryptyliny, wszystkie znosiły depresję zachowawczą wywołaną tetrabenazyną. Dla porównania, enancjomer (-) wykazywał tylko skromne działanie (rysunek Figure 1).
W modelu TBZ depresji zachowawczej, aktywność wykazywał związek o wzorze (I). Kiedy badano w doświadczeniu dawka/działanie z TBZ, wykazano ostry wzrost aktywności pomiędzy 3 mg/kg i 6 mg/kg (dootrzewnowo) (rysunek Figure 2). Związek o wzorze II, dla porównania, nie wykazywał aktywności dawka/działanie i przy 50 mg/kg, wydawał się pogarszać stan zwierząt (rysunek Figure 3). Na rysunkach Figure 2 i 3, AMIT (5) odnosi się do dawek amitryptyliny przy 5 mg/kg i SHAM odnosi się do grupy kontrolnej zwierząt, które wcale nie przyjmowały leków.
Ponieważ badanie TBZ przewidywało działanie antydepresyjne przez mechanizm noradrenergiczny i związek o wzorze (I) jest inhibitorem wychwytu noradrenaliny i Wellbutrin® jest metabolizowany do tego morfolinolu w warunkach in vivo, dane wskazują, że antydepresyjna aktywność Wellbutrin® jest podobna do wyników działania związku o wzorze (I). (Welch, R.M., A.A. Lai i D.H.Schroeder, Pharmacological significance of the species differences in bupropion metabolism., Xenobiotica, 17, 287-298, 1987).
Przez rozszerzenie, inne działania Wellbutrin® mogły być przypisane związkowi o wzorze (I). W szczególności, mechanizm noradrenergiczny jest powszechny dla środków stosowanych do leczenia ADHD (to znaczy metylofenidatu i amfetaminy). Podczas gdy cząsteczkowy mechanizm działania Wellbutrinu na rzucenie palenia jest mniej dobrze zrozumiany, uważa się, że droga katecholaminergiczna bierze udział we wzmacnianiu zachowawczym właściwości nikotyny. Wellbutrin® (i, przez roz8
PL 193 622 B1 szerzenie, związek o wzorze (I)), przez zwiększanie uwalniania NA do synaps mózgu, może naśladować działanie nikotyny i, z tego powodu, zmniejszać objawy związane z wycofaniem nikotyny. Dodatkowo, amfetaminy stosuje się do leczenia otyłości. Dodatkowe właściwości amfetaminy, jednakże, wykluczają jej zastosowanie u większości otyłych pacjentów. Wellbutrin® powoduje ubytek masy ciała i jak amfetamina, działa przez mechanizm noradrenergiczny. (Zarrindast, M.R. i Hosseini-Nia, Anorectic and behavioural effects of bupropion. General Pharmacology, 19, 201-204, 1988oraz Harto-Truax, N. i jego współpracownicy, Effects of Bupropion on body Weight, Journal of Clinical Psychiatry, 44, s. 183-186, 1983). Jednakże, odmiennie niż amfetamina, Wellbutrin® nie jest addytywny. (Lamb, R.J. iR.R. Griffiths, Self-administration in Baboons and the Discriminative Stimulus Effects in Rats of Bupropion, Nomifensine, Diclofensine and Imipramine. Psychopharmacology, 102, 183-190, 1990; Bergman J. i jego współpracownicy, Effects of Cocaine and Related Drugs in Nonhuman Primates. III. Self-administration by Squirrel Monkeys. Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, 251, 150-155, 1989 oraz Johanson, C.E. i J.E. Barrett, The Discriminative Stimulus Effects of Cocaine in Pigeons. Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, 267, 1-8, 1993). Przez rozszerzenie, można spodziewać się, że związek o wzorze (I) także wykazuje skuteczność przy otyłości i nałogu kokainowym.
Leczenie uzależnienia od zawierających nikotynę produktów obejmuje zarówno częściowe jak i całkowite złagodzenie nałogu. Z tego powodu, w odniesieniu do produktów tytoniowych, zarówno przerwanie działania jak i, na przykład palenie, także obejmuje zmniejszenie poziomu lub częstotliwości takiej aktywności, na przykład zmniejszenie liczby papierosów wypalanych w zadanym okresie czasu. W odniesieniu do innych produktów zawierających nikotynę, leczenie także obejmuje zarówno rzucenie jak i zmniejszenie poziomu stosowania tych produktów.
Bezpieczeństwo i toksyczność
Dodatkowe badania nad zakresem dawki przeprowadzono w celu określenia bezpieczeństwa dawek izomerów i racematu. Zwierzęta obserwowano pod kątem wystąpienia poważnych efektów ubocznych (to znaczy, ataków i śmierci) po podaniu związków o wzorze I, o wzorze II lub racematu drogą per os (po) lub dootrzewnowo (ip). Wyniki zamieszczono w tabeli II.
Po podaniu per os w dawce 100 mg/kg, ataki obserwowano dla związku o wzorze II i racematu, lecz nie dla związku o wzorze I. Ataki obserwowano u wszystkich zwierząt po podaniu wszystkich trzech związków, jeśli wielkość dawki wynosiła 300 mg/kg. Ponadto, dawka 300 mg/kg podana per os powoduje 100% i 80% śmiertelność odpowiednio dla związku o wzorze IIi dla racematu, podczas gdy przypadków śmierci nie obserwowano po podaniu związku o wzorze I.
Po podaniu dootrzewnowo (ip) wszystkie związki wywoływały ataki. Nie obserwowano przypadków śmierci po podaniu związku o wzorze I, podczas gdy związek o wzorze II i racemat charakteryzowała śmiertelność, odpowiednio 100% i 20%. Po doustnym podaniu dawki 300 mg/kg padły wszystkie zwierzęta w grupach wszystkich związków.
T a b e l a 1
Badanie wychwytu in vitro
Wychwyt [3H]-dopaminy
Związek | IC50 (mM) | SEM |
Bupropion | 1,9 | 0,15 |
O wzorze (I) | 9,3 | 0,41 |
O wzorze (II) | >100 |
Wychwyt [3H]-noradrenaliny
Związek | IC50 (mM) | SEM |
Bupropion | 2,2 | 0,7 |
O wzorze (I) | 1,1 | 0,07 |
O wzorze (II) | >30 | |
Imipramina | 0,072 | 0,020 |
PL 193 622 B1
Wychwyt [3H]-serotoniny
Związek | IC50 (mM) | SEM |
Bupropion | >30 | |
O wzorze (I) | >30 | |
O wzorze (II) | >100 | |
Imipramina | 0,24 | 0,03 |
Tabe l a 2
Działania uboczne związane z podaniem związku o wzorze (I), związku o wzorze (II) i racematu
Związek | Droga | Dawka (mg/kg) | Atak (%) | Czas do ataku (minuty) | % śmierci | Czas do śmierci (minuty |
wzór I | ip | 100 | 100 | 3,93 | 0 | n/a |
wzór I | po | 100 | 0 | n/a | 0 | n/a |
wzór I | ip | 300 | 100 | 3,95 | 100 | 6 |
wzór I | po | 300 | 100 | 11,23 | 0 | n/a |
wzór II | ip | 100 | 20 | 5 | 100 | 7 |
wzór II | po | 100 | 100 | 7,2 | 0 | n/a |
wzór II | ip | 300 | 100 | 1,1 | 100 | 6 |
wzór II | po | 300 | 100 | 6,8 | 100 | 7 |
Racemat | ip | 100 | 100 | 3 | 20 | 14 |
Racemat | po | 100 | 100 | 9,2 | 0 | n/a |
Racemat | ip | 300 | 100 | 3 | 100 | 3 |
Racemat | po | 300 | 100 | 6,8 | 80 | 7 |
n/a -nie obserwowano skutku i dlatego nie zamieszczono wartości procentowej
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Farmaceutycznie czynny morfolinol, stanowiący (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinol w postaci soli i solwatów dopuszczonych do stosowania w farmacji.
- 2. Związek według zastrz. 1, którym jest chlorowodorek (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5trimetylo-2-morfolinolu.
- 3. Związek według zastrz. 1, którym jest chlorowodorek (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5trimetylo-2-morfolinolu w wyizolowanej postaci.
- 4. Związek według zastrz. 1, którym jest chlorowodorek (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5trimetylo-2-morfolinolu w optycznie czynnej postaci.
- 5. Związek według zastrz. 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że jego skręcalność optyczna [a]20D = +31,9° w 95% etanolu przy c=0,64.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna obejmująca jeden lub więcej dopuszczony do stosowania w farmacji nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbki oraz substancję aktywną, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinol lub jego sole lub solwaty.
- 7. Związek (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu lub jego dopuszczone do stosowania w farmacji sole lub solwaty przeznaczony do zastosowania w lecznictwie.PL 193 622 B1
- 8. Zastosowanie związku (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu lub jego dopuszczonych do stosowania w farmacji soli lub solwatów, lub zawierających je farmaceutycznej kompozycji określonej tak jak w zastrzeżeniu 6, do wytwarzania leku do leczenia depresji, nadaktywności upośledzającej zdolność skupiania uwagi (ADHD), otyłości, migreny, bólu, zaburzeń seksualnych, choroby Parkinsona, choroby Alzheimera lub nałogu kokainowego lub nikotynowego (zwłaszcza tytoniowego).
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9801230.5A GB9801230D0 (en) | 1998-01-21 | 1998-01-21 | Pharmaceutically active morpholinol |
US7218098P | 1998-01-22 | 1998-01-22 | |
PCT/US1999/001134 WO1999037305A1 (en) | 1998-01-21 | 1999-01-20 | Pharmaceutically active morpholinol |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL342012A1 PL342012A1 (en) | 2001-05-07 |
PL193622B1 true PL193622B1 (pl) | 2007-02-28 |
Family
ID=26312986
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL99342012A PL193622B1 (pl) | 1998-01-21 | 1999-01-20 | Farmaceutycznie czynny morfolinol, zawierająca gokompozycja oraz jego zastosowanie |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6274579B1 (pl) |
EP (2) | EP1829544A1 (pl) |
JP (1) | JP2002501025A (pl) |
KR (1) | KR100568063B1 (pl) |
CN (2) | CN1255389C (pl) |
AP (1) | AP1229A (pl) |
AT (1) | ATE365042T1 (pl) |
AU (1) | AU755536B2 (pl) |
BR (1) | BR9907203A (pl) |
CA (1) | CA2318268A1 (pl) |
CY (1) | CY1106828T1 (pl) |
DE (1) | DE69936335T2 (pl) |
DK (1) | DK1047428T3 (pl) |
EA (1) | EA002410B1 (pl) |
EE (1) | EE04452B1 (pl) |
ES (1) | ES2288012T3 (pl) |
HR (2) | HRP20000494B1 (pl) |
HU (1) | HUP0100900A3 (pl) |
ID (1) | ID26334A (pl) |
IL (2) | IL161942A0 (pl) |
IS (1) | IS2494B (pl) |
NO (2) | NO326878B1 (pl) |
NZ (3) | NZ529316A (pl) |
PL (1) | PL193622B1 (pl) |
PT (1) | PT1047428E (pl) |
SG (1) | SG115489A1 (pl) |
SK (1) | SK10912000A3 (pl) |
TR (1) | TR200002126T2 (pl) |
WO (1) | WO1999037305A1 (pl) |
YU (1) | YU67102A (pl) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7098206B2 (en) * | 1998-01-21 | 2006-08-29 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutically active morpholinol |
US6998400B2 (en) * | 1998-01-22 | 2006-02-14 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutically active morpholinol |
AU2349999A (en) | 1998-01-29 | 1999-08-16 | Sepracor, Inc. | Pharmacological uses of pure (+) -bupropion |
JP2002501892A (ja) | 1998-01-29 | 2002-01-22 | セプラコア インコーポレーテッド | 光学的に純粋な(−)−ビュープロピオンの薬学的使用 |
US6734213B2 (en) | 1999-01-20 | 2004-05-11 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutically active morpholinol |
US6855820B2 (en) | 1999-01-20 | 2005-02-15 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutically active morpholinol |
US6337328B1 (en) * | 1999-03-01 | 2002-01-08 | Sepracor, Inc. | Bupropion metabolites and methods of use |
US6342496B1 (en) | 1999-03-01 | 2002-01-29 | Sepracor Inc. | Bupropion metabolites and methods of use |
AU7750100A (en) * | 1999-10-13 | 2001-04-23 | Glaxo Group Limited | Method for the treatment of obesity |
GB0003232D0 (en) * | 2000-02-11 | 2000-04-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel composition |
US7145649B2 (en) * | 2000-12-21 | 2006-12-05 | Brasscorp Limited | Method of producing an ultra-violet or near ultra-violet light source for non-destructive inspection or testing |
US6979104B2 (en) | 2001-12-31 | 2005-12-27 | R.J. Doran & Co. LTD | LED inspection lamp |
US20050215552A1 (en) * | 2002-05-17 | 2005-09-29 | Gadde Kishore M | Method for treating obesity |
MXPA04011203A (es) | 2002-05-17 | 2005-07-14 | Univ Duke | Metodo para tratar la obesidad. |
US7384941B2 (en) * | 2002-08-23 | 2008-06-10 | Eli Lilly And Company | 2-(phenoxymethyl)-and 2-(phenylthiomethyl)-morpholine derivatives for use as selective norepinephrine reuptake inhibitors |
GB0219687D0 (en) * | 2002-08-23 | 2002-10-02 | Lilly Co Eli | Benzyl morpholine derivatives |
EP2316456B1 (en) | 2003-04-29 | 2017-06-14 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions for affecting weight loss comprising an opioid antagonist and bupropion |
JP2007509855A (ja) * | 2003-10-27 | 2007-04-19 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | (+)−(2s,3s)−2−(3−クロロフェニル)−3,5,5−トリメチル−2−モルホリノール、その塩および溶媒和物を調製するためのジアステレオマー動的速度論分割プロセス |
GB0325055D0 (en) * | 2003-10-27 | 2003-12-03 | Smithkline Beecham Corp | New process |
GB0326148D0 (en) * | 2003-11-10 | 2003-12-17 | Lilly Co Eli | Morpholine derivatives |
GB0327195D0 (en) * | 2003-11-21 | 2003-12-24 | Smithkline Beecham Corp | Novel use |
GB0327619D0 (en) * | 2003-11-27 | 2003-12-31 | Smithkline Beecham Corp | New use |
US7713959B2 (en) * | 2004-01-13 | 2010-05-11 | Duke University | Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain |
CA2553207A1 (en) * | 2004-01-13 | 2005-08-04 | Kishore M. Gadde | Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug for affecting weight loss |
JP2007536229A (ja) * | 2004-05-03 | 2007-12-13 | デューク・ユニバーシティー | 体重減少に作用するための組成物 |
FI117283B (fi) | 2005-02-04 | 2006-08-31 | Kone Corp | Hissijärjestelmä |
WO2007067341A2 (en) | 2005-11-22 | 2007-06-14 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for increasing insulin sensitivity |
US7763612B2 (en) * | 2006-01-03 | 2010-07-27 | Algebra, Inc. | Therapeutic amine-arylsulfonamide conjugate compounds |
US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
KR101479324B1 (ko) | 2006-11-09 | 2015-01-05 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 신속하게 용해되는 중간층을 포함하는 층상의 약제학적 제형 |
MX343867B (es) | 2006-11-09 | 2016-11-25 | Orexigen Therapeutics Inc | Paquete de dosificacion unitaria y metodos para administrar medicaciones de perdida de peso. |
US20090075994A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched radafaxine |
CA2725930A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating visceral fat conditions |
CA2758774C (en) | 2009-04-15 | 2015-02-03 | Research Triangle Institute | Monoamine reuptake inhibitors |
US9248123B2 (en) | 2010-01-11 | 2016-02-02 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression |
JP5952267B2 (ja) | 2010-05-21 | 2016-07-13 | リサーチ・トライアングル・インスティチュート | 薬物依存を処置するためのヒドロキシブプロピオン類似体(政府支援研究または開発) |
CA2800220C (en) | 2010-05-21 | 2019-04-30 | Research Triangle Institute | Phenylmorpholines and analogues thereof |
US9510405B2 (en) | 2011-06-30 | 2016-11-29 | Schneider Electric Industries Sas | Dual power SMPS for a modular lighting system |
CN102670617B (zh) * | 2012-04-13 | 2013-03-20 | 湖南大学 | 布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯作为制备抗抑郁药物的应用 |
AU2013271622B2 (en) | 2012-06-06 | 2018-03-01 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods of treating overweight and obesity |
CN105949142B (zh) * | 2016-05-21 | 2018-03-27 | 南华大学 | 具有抗抑郁活性的单一手性化合物及其制备方法和应用 |
RU2763728C1 (ru) * | 2021-06-17 | 2021-12-30 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) | Применение 3-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтилиден)морфолин-2-она в качестве средства, обладающего противомикробной активностью |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US170430A (en) * | 1875-11-30 | Improvement in furnaces for heating steel in tempering | ||
GB8417170D0 (en) * | 1984-07-05 | 1984-08-08 | Wellcome Found | Heterocyclic pharmaceutical compounds |
GB9108629D0 (en) | 1991-04-23 | 1991-06-12 | Wellcome Found | Heterocyclic pharmaceutical compounds,preparation and use |
US6337328B1 (en) | 1999-03-01 | 2002-01-08 | Sepracor, Inc. | Bupropion metabolites and methods of use |
-
1999
- 1999-01-20 EP EP07110283A patent/EP1829544A1/en not_active Withdrawn
- 1999-01-20 NZ NZ529316A patent/NZ529316A/en unknown
- 1999-01-20 CN CNB2004100085595A patent/CN1255389C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-20 ES ES99903200T patent/ES2288012T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-20 BR BR9907203-3A patent/BR9907203A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-01-20 HU HU0100900A patent/HUP0100900A3/hu unknown
- 1999-01-20 NZ NZ505809A patent/NZ505809A/xx unknown
- 1999-01-20 PL PL99342012A patent/PL193622B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-01-20 SG SG200204411A patent/SG115489A1/en unknown
- 1999-01-20 TR TR2000/02126T patent/TR200002126T2/xx unknown
- 1999-01-20 AT AT99903200T patent/ATE365042T1/de active
- 1999-01-20 CA CA002318268A patent/CA2318268A1/en not_active Abandoned
- 1999-01-20 PT PT99903200T patent/PT1047428E/pt unknown
- 1999-01-20 JP JP2000528287A patent/JP2002501025A/ja active Pending
- 1999-01-20 IL IL16194299A patent/IL161942A0/xx unknown
- 1999-01-20 WO PCT/US1999/001134 patent/WO1999037305A1/en active IP Right Grant
- 1999-01-20 AU AU23280/99A patent/AU755536B2/en not_active Ceased
- 1999-01-20 ID IDW20001597A patent/ID26334A/id unknown
- 1999-01-20 KR KR1020007007996A patent/KR100568063B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-01-20 EP EP99903200A patent/EP1047428B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-20 DE DE69936335T patent/DE69936335T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-20 CN CNB998042706A patent/CN1203858C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-20 IL IL13734699A patent/IL137346A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-20 AP APAP/P/2000/001869A patent/AP1229A/en active
- 1999-01-20 EE EEP200000438A patent/EE04452B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-20 NZ NZ520349A patent/NZ520349A/en unknown
- 1999-01-20 SK SK1091-2000A patent/SK10912000A3/sk unknown
- 1999-01-20 US US09/233,531 patent/US6274579B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-20 EA EA200000691A patent/EA002410B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-20 DK DK99903200T patent/DK1047428T3/da active
-
2000
- 2000-07-20 IS IS5568A patent/IS2494B/is unknown
- 2000-07-20 NO NO20003721A patent/NO326878B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-07-21 HR HR20000494A patent/HRP20000494B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-22 US US09/886,391 patent/US6391875B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-09-06 YU YU67102A patent/YU67102A/sh unknown
-
2005
- 2005-12-29 HR HR20051024A patent/HRP20051024A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-08-31 CY CY20071101117T patent/CY1106828T1/el unknown
-
2008
- 2008-08-14 NO NO20083529A patent/NO20083529L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL193622B1 (pl) | Farmaceutycznie czynny morfolinol, zawierająca gokompozycja oraz jego zastosowanie | |
US20060058300A1 (en) | Intermediates of bupropion metabolites synthesis | |
KR100417506B1 (ko) | 항우울 치료를 위한 5ht1 길항제 | |
US20060189612A1 (en) | Pharmaceutically active morpholinol | |
US6855820B2 (en) | Pharmaceutically active morpholinol | |
US6734213B2 (en) | Pharmaceutically active morpholinol | |
NZ577978A (en) | The fumarate salt of 3-benzyl-2-methyl-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydrobenzo[d]isoxazol-4-one | |
US6998400B2 (en) | Pharmaceutically active morpholinol | |
JP2011512414A5 (pl) | ||
AU2002315922B2 (en) | Pharmaceutically active morpholinol | |
CZ20002690A3 (cs) | Farmaceuticky přijatelné soli a solváty (+)- (2S,3S)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2- morfolinolu a farmaceutický prostředek | |
KR20040023653A (ko) | 제약상 활성인 모르폴리놀 | |
MXPA00007127A (en) | Pharmaceutically active morpholinol | |
MXPA01006669A (en) | 5ht1 antagonists for antidepressant therapy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130120 |