JP2002501025A - 薬学的に活性なモルホリノール - Google Patents
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Abstract
Description
有する医薬製剤、ならびにそれらの調製方法および使用方法に関する。
酸塩は鬱病の治療のために米国で上市されているウェルブトリン(ウェルブトリ
ン)(登録商標)の有効成分である。これはまた、禁煙を助けるものとして米国
で上市されているジバン(Zyban)(登録商標)の有効成分でもある。ブプ
ロピオンは、ニューロンのノルアドレナリン(NA)、セロトニンおよびドーパ
ミン(DA)の取り込みについての比較的弱い阻害剤であり、モノアミンオキシ
ダーゼを阻害するものではない。ブプロピオン作用の機構は、他の抗鬱薬に関し
てと同様に知られていないが、この作用はノルアドレナリン作用性および/また
はドーパミン作用性機構により媒介されるものと考えられる。得られている結果
は、動物モデルにおいて抗鬱薬の有効性が推定される用量では、ウェルブトリン
(登録商標)がノルアドレナリン(NA)の選択的阻害剤であることが示唆され
る。Ascher, J.A., et al., Bupropion: A Review of its Mechanism of Antide
pressant Activity, Journal of Clinical Psychiatry, 56: p.395-401. 1995を
参照。
血漿代謝物は、t−ブチル基のヒドロキシル化および/またはブプロピオンのカ
ルボニル基の還元によって形成される生体内変換産物を含む。4種の基本代謝物
が既に確認されている。それらはブプロピオンのエリトロ−およびトレオ−アミ
ノアルコール、ブプロピオンのエリトロ−アミノジオール、およびモルホリノー
ル代謝物である。これらのブプロピオン代謝物は薬理学上有用であるが、それら
の有効性および毒性はブプロピオンに比べ、まだ十分には同定されていない。代
謝物の血漿濃度はブプロピオンのものより高いため、それらは臨床上重要である
と考えられる。
ェニル)−3,5,5−トリメチル−2−モルホリノールヒドロクロリドはブプ
ロピオンのt−ブチル基のヒドロキシル化より形成されると考えられる。
血漿サンプルには(−)−鏡像体がこの代謝物全体の約96%程度まで含まれて
いるという事実とともに、(+/−)−(2RS,3RS)ラセミモルホリノー
ル代謝物の個々の鏡像体の分離および定量について開示されている。しかしなが
ら、各々の鏡像体の薬理学的特性およびその結果として起こる臨床上の関連性に
ついての情報は与えられていない。
が非常に優位を占めているにもかかわらず、有効性を有しているのは(+)鏡像
体、(+)−(2S,3S)−2−(3−クロロフェニル)−3,5,5−トリ
メチル−2−モルホリノールであることがわかった。 従って、本発明では、1つの態様として、式(I)の化合物(+)−(2S,
3S)−2−(3−クロロフェニル)−3,5,5−トリメチル−2−モルホリ
ノールの化合物の薬学上許容される塩および溶媒和物を提供する。 (+)−鏡像体
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、サリチル酸、p−トルエンスルホン酸、
酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、蟻酸、マロン酸、コハク酸
、イセチオン酸、ラクトビオン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、スルファミン
酸、エタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から調製されたものが挙げられ
る。特に好ましいものは、式(I)の化合物の塩酸塩である。
くは賦形剤とともに、式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩および溶
媒和物を含んでなる医薬組成物である。
る塩および溶媒和物の治療における使用方法がある。
過活動性障害(ADHD)、肥満、片頭痛、痛み、性的機能障害、パーキンソン
病、アルツハイマー病、もしくはコカインまたはニコチン含有製品(特にタバコ
)の嗜癖の治療方法であって、式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩
および溶媒和物もしくはその医薬組成物の有効量を被験体へ投与することを含ん
でなる方法を提供する。
、肥満、片頭痛、痛み、性的機能障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、も
しくはコカインまたはニコチン含有製品(特にタバコ)の嗜癖を治療する薬剤の
調製における、式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩および溶媒和物
、もしくはその医薬組成物の使用である。
ロピオンのモルホリノール代謝物のラセミ化合物を合成し、次いでHPLCによ
りラセミ化合物の(+)および(−)鏡像体を分離することによって調製すれば
よい。
ニル)−3,5,5−トリメチル−2−モルホリノールヒドロクロリド)のモル
ホリノール代謝物のラセミ化合物は、次の工程により合成してもよい。ジオキサ
ン(50mL)中の3’−クロロプロピオフェノン(10.0g、0.06mo
l)に、ジオキサン(50mL)中の二臭化ジオキサン(14.9g、0.06
mol)溶液を加えた。この反応混合物を周囲温度で2時間攪拌し、氷および水
の混合物(500mL)に注いだ。混合物を数回塩化メチレンで抽出した。合し
た抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮すると、淡黄色の油状物質とし
て2−ブロモ−3’−クロロプロピオフェノン、14.8g(85%)が得られ
た。これをさらなる精製を行わずに用いた。NMR (300Mhz, CDCl3); δ 7.99 (m
, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 5.22 (q, 1H), 1.91 (t,
3H)。
9.3g、0.08mol)溶液に、メタノール(200mL)中の2−アミノ
−2−メチル−1−プロパノール(27.8g、0.31mol)溶液を周囲温
度で滴下した。この混合物を18時間攪拌して、真空濃縮した。残渣を水とジエ
チルエーテルで分液した。合した有機相を10%塩化水素水溶液で抽出した。合
した水性酸抽出物を氷浴で冷却し、40%水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし
た。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合したジエチルエーテル抽出物を水お
よび塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(K2CO3)、真空濃縮す
ると、灰白色の固体として(+/−)−(2R*、3R*)−2−(3−クロロ
フェニル)−3,5,5−トリメチル−2−モルホリノール、15.0g(75
%)が得られた。
−トリメチル−2−モルホリノールを、次の工程により(+/−)−(2R*、
3R*)−2−(3−クロロフェニル)−3,5,5−トリメチル−2−モルホ
リノールヒドロクロリドへ変換してもよい。サンプル6.0gをジエチルエーテ
ルに溶かし、氷浴で冷却し、混合物が酸性になるまでエーテルを含んだ塩化水素
を加えた。得られた固体を濾過し、エタノール/ジエチルエーテル/エーテルを
含んだ塩化水素混合物から再結晶化させると、白色の固体として(+/−)−(
2R*、3R*)−2−(3−クロロフェニル)−3,5,5−トリメチル−2
−モルホリノールヒドロクロリド:融点 202−203℃、4.93gが得ら れた。NMR (80Mhz, DMSO-d6); δ 10.9 (br, 1H), 8.85 (br, 1H), 7.60-7.41
(m, 5H), 4.04 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.37 (br s, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.34
(s, 3H), 1.03 (d, 3H). C13H19Cl3NO3の理論値: C, 53.43; H, 6.55; N
, 4.79. 実測値: C, 53.54; H, 6.58; N, 4.75.
−トリメチル−2−モルホリノールヒドロクロリドを、次の工程によりその遊離
塩基へ逆変換してもよい。(+/−)−(2R*、3R*)−2−(3−クロロ
フェニル)−3,5,5−トリメチル−2−モルホリノールヒドロクロリドサン
プル3.0gを水(100mL)に溶かし、ジエチルエーテル(200mL)を
加えた。この混合物を氷浴で冷却し、pHを1.0N水酸化ナトリウム水溶液で
>10に調整した。30分間攪拌した後、この相を分離して水相をジエチルエー
テルで抽出した。合したジエチルエーテル抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、
真空濃縮すると、白色の固体として(+/−)−(2R*、3R*)−2−(3
−クロロフェニル)−3,5,5−トリメチル−2−モルホリノール、2.6g
が得られた。これをさらなる精製は行わずに下記キラルクロマトグラフィーに用
いた。
−トリメチル−2−モルホリノールの(+)および(−)鏡像体は、次の工程に
より分離できる。(+/−)−(2R*、3R*)−2−(3−クロロフェニル
)−3,5,5−トリメチル−2−モルホリノール(2.54g)を2:8 イ
ソプロピルアルコール:ヘキサン(双方ともHPLC等級)250mLに溶かし
た。Daicel Chiralcel ODカラム(2x25cm)を溶出溶媒
1:9:0.2 イソプロパノール:ヘキサン:ジエチルアミン中、8ml/分
で1時間平衡化した。(+/−)−(2R*、3R*)−2−(3−クロロフェ
ニル)−3,5,5−トリメチル−2−モルホリノールの溶液1mlアリコート
を注入用Waters510EFポンプを用いる自動Waters Prep
LC2000により注入した。各流出は前記に挙げた条件を用いて15分とした
。分離した光学異性体をフラクション・コレクター(Waters)により、2
40nmにおける2吸光単位全スケール(Waters 490E UV検出装
置)を基にした基準閾値より2%にて回収した。各光学異性体溶液を40℃でロ
ータリーエバポレーター、および減圧吸引装置で蒸発させた。高い真空下、室温
で6時間乾燥させた後、光学異性体1は1.25g、光学異性体2は1.26g
の重量であった。
たWaters 860 HPLCにおける分析キラルHPLCにより、1:9
:0.2 イソプロピルアルコール:ヘキサン:ジエチルアミンで、1ml/分
において溶出させるDaicel Chiralcel OD−H カラム(4.
6x250mm)を用いてアッセイした。光学異性体1は100%純粋(保持時
間6.117分)であった。光学異性体2は99.19%純粋(保持時間6.8
00分)であり、0.81%光学異性体1(保持時間6.133分)を含んでい
た。
.117分)((−)−(2R、3R)−2−(3−クロロフェニル)−3,5
,5−トリメチル−2−モルホリノール)の1.25g(0.005mol)を
ジエチルエーテルに溶かした。溶液を濾過し、濾液を氷浴で冷却し、溶液が酸性
になるまでエーテルを含んだ塩化水素を加えた。周囲温度で24時間静置した後
、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空炉内60℃で18時
間乾燥させると、白色の固体として(−)−(2R、3R)−2−(3−クロロ
フェニル)−3,5,5−トリメチル−2−モルホリノールヒドロクロリド:融
点 208−209℃、1.32g(90%)が得られた。NMR (300Mhz, DMSO-d 6 ); δ 9.72 (br, 1H), 8.76 (br, 1H), 7.54-7.41 (m, 5H), 3.98 (d, 1H), 3
.52 (d, 1H), 3.37 (br s, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.97 (d, 3H).
C13H19Cl2NO2の理論値: C, 53.43; H, 6.55; N, 4.79. 実測値: C, 53.35
; H, 6.57; N, 4.71. 20℃ [α] = -33.2°(0.67, 95% EtOH) D
−クロロフェニル)−3,5,5−トリメチル−2−モルホリノール)の1.2
6g(0.005mol)をジエチルエーテルに溶かした。溶液を濾過し、濾液
を氷浴で冷却し、溶液が酸性になるまでエーテルを含んだ塩化水素を加えた。周
囲温度で24時間静置した後、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄
し、真空炉内60℃で18時間乾燥させると、白色の固体として(+)−(2S
、3S)−2−(3−クロロフェニル)−3,5,5−トリメチル−2−モルホ
リノールヒドロクロリド:融点 208−209℃、1.36g(93%)が得 られた。NMR (300Mhz, DMSO-d6); δ 9.87 (br, 1H), 8.76 (br, 1H), 7.54-7.
41 (m, 5H), 3.99 (d, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.37 (br s, 1H), 1.54 (s, 3H), 1
.30 (s, 3H), 0.98 (d, 3H). C13H19Cl2NO2の理論値: C, 53.43; H, 6.55
; N, 4.79. 実測値: C, 53.51; H, 6.58; N, 4.73. 20℃ [α] = +31.9°(0.64, 95% EtOH) D
チル−2−モルホリノールの絶対構造を、次のX線結晶学的方法により決定した
。結晶データ: C13H18Cl2NO2、M=291、斜方晶系、空間群P2 l 2l2l、a=8.7348(6)、b=14.9824(10)、c=23
.1605(15)Å、V=3031(4)Å3,Z=8、Dc=1.276M
gm−3、F(000)=1226.95。12224の鏡映を測定した。37
64は特異であり、1>3.0σ(I)を有する2318を後の算定に使用した
。データはオメガスキャンおよび単色光MoKα放射(λ=0.71073A)
を用いるSiemens SMART回折計で収集した。非水素原子の位置は総 て直接法で決定し、非等方性的に細化した。水素の位置は総て異なる合成体に位
置づけ、ライジングモデル(riding model)と理想結合距離0.96Åを用いて次
の細化サイクルに含めた。絶対構造を緻密なRogers’パラメーターにより
決定し、185 best Bijvoet強度の解析により確認し、これはモデ
ルが誤っているという確率0.006を示した。最小二乗法細化(least square
s refinement)により計数統計に基づく重量でΣw(ΔF)7を最小化した。最
終符合因子はRr=0.064(全データに対し0.108)、Rw=0.06
8(全データに対し0.081)、およびGoF=1.93であった。参考文献
として、E.J.Gabe, Y. Le Page. J.-P. Charland, P.L. Lee および P.S. White
, Journal of Applied Crystallography, 22, 384-387 (1989) および Rogers,
Acta Crystallographica, A37, 734-741, 1981が挙げられる。
かの要因、例えば投与様式、受容者、および治療する病状に依存すると考えられ
る。一般に、1日当たりの用量は0.02〜5.0mg/kgの範囲であろう。
さらに詳しくは、0.02〜2.5mg/kg、0.02〜1.0mg/kg、
0.02〜0.25mg/kg、0.02〜0.15mg/kgおよび0.02
〜0.07mg/kgが挙げられる。
HD)、肥満、片頭痛、痛み、性的機能障害、パーキンソン病、アルツハイマー
病、もしくはコカインまたはニコチン含有製品(特にタバコ)の嗜癖の治療に使
用してもよいが、好ましくは1種以上の薬学上許容される担体、希釈剤、もしく
は賦形剤とともに医薬製剤の形で提供される。担体、希釈剤、および賦形剤はも
ちろんその製剤の他の成分と適合するという意味で許容されなければならず、受
容者に有害であってはならない。担体は固体または液体、もしくはその双方であ
ってよく、好ましくは薬剤とともに単位用量製剤、例えば錠剤として処方される
。
ば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内)投与に適当なものが挙げられる。
およびアラビアゴムもしくはトラガカントゴム)中に式(I)の化合物を含んで
なるトローチ剤、およびゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラ
ビアゴムなどの不活性基剤中に薬剤を含んでなる香錠が挙げられる。
水性調製物、好ましくは意図した受容者の血液と等張なものが挙げられる。投与
は皮下、筋肉内または皮内注入によっても達成されるが、これらの調製物は静脈
内投与されることが好ましい。便宜には、かかる調製物を薬剤を水と混合し、得
られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることで調製してもよい。
これらは式(I)の化合物を1種以上の通常の固体担体、例えばココア脂と混合
し、次いで得られた混合物を成形することで調製してもよい。
ション剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、経皮パッチ、エアゾル剤、または
オイル剤の形を取る。用いてよい担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチ
レングリコール、アルコール、およびその2種以上の組合せが挙げられる。
慮して、当技術分野で通常の他の薬剤を含めてもよい。
誘導行動鬱病モデルによって実証した。ラセミモルホリノール代謝物、(+/−
)−(2R*、3R*)−2−(3−クロロフェニル)−3,5,5−トリメチ
ル−2−モルホリノールを本明細書では「ラセミ化合物」と称する。モルホリノ
ール代謝物の(−)型は(−)−(2R、3R)−2−(3−クロロフェニル)
−3,5,5−トリメチル−2−モルホリノールまたはその薬学上許容される塩
および溶媒和物であり、本明細書では式(II):
に[3H]−ドーパミン、[3H]−NAおよび[3H]−セロトニンをそれぞ
れ輸送基質として用い、ラットの尾の被殻(ドーパミンの取り込みに関して)お
よび視床下部(NAおよびセロトニンの取り込みに関して)から調製したシナプ
トソームを用いて測定した。Eckhardt, S.B., R.A. Marwell, および R.M. Ferr
is, A Structure-Activity Study of the Transport Sites for the Hypothalam
ic and Striatal Catecholamine Uptake Systems. Similarities and differenc
es, Molecular Pharmacology, 21:p. 374-9, 1982を参照。
ミンオキシダーゼを阻害するイプロニアジドホスフェートの入った0.3Mスク
ロース/25mM Tris pH74緩衝液中でゆっくりと均質化して視床下
部または線条体から調製した。このホモジネートを4℃で10分間、1100x
gで遠心分離し、上清を取り込み試験に使用した。上清(〜1mg組織タンパク
質)をKm濃度の[3H]−ノルアドレナリン、[3H]−ドーパミンまたは[ 3 H]−セロトニンとともに、改変クレブス−ヘンゼライト緩衝液(118mM
NaCl、5mM KCl、25mM NaHCO3、1.2mM NaH2 PO4、1.2mM MgSO4、11mM ブドウ糖、2.5mM CaCl 2 )中、薬剤の不在下、および存在下で37℃で5分間インキュベートした。こ
れらの条件下で、取り込みは基質および組織(<5%輸送された全基質)の両者
に比例した。非特異的な取り込みを0℃における取り込みと定義した。シナプト
ソームへ輸送された[3H]−基質を、GF/Bフィルターでの濾過し、冷クレ
ブス−ヘンゼライト緩衝液で洗浄して遊離[3H]−基質と分離した。フィルタ
ーを液体シンチレーション分析器でトリチウムについて計数した。
モルホリノール代謝物の2つの鏡像体間では、(+)鏡像体、式(I)の化合物
によりノルアドレナリン(NA)の取り込みがIC50 2.2μMで阻害され
た。これに対し、(−)鏡像体は30μMの濃度では効果がなかった。ドーパミ
ンの取り込みでは、(−)鏡像体は30μMでは不活性であったが、式(I)の
化合物はIC50 −10μMを有した。セロトニンの取り込みを30mMで阻
害した化合物はなかった。
り込みをIC50値1.9および2.2μMで阻害するに等しい能力を有し、3
0μMではセロトニンの取り込みを阻害しなかった。イミプラミン(非特異的三
環式抗鬱薬)はNAの取り込みとセロトニンの取り込みをそれぞれIC50値0
.072および0.24μMで阻害した。
商標)の約2倍の効果があったが、ドーパミンの取り込み阻害剤の約10倍効果
が低かった。これらのデータはウェルブトリン(登録商標)およびブプロピオン
のラセミモルホリノール代謝物、(+/−)−(2R*、3R*)−2−(3−
クロロフェニル)−3,5,5−トリメチル−2−モルホリノールヒドロクロリ
ドについて、(306U73)in vivo,それらの各抗TBZ用量で見られるノル
アドレナリン作用性効果に一致している(Cooper, B.R.ら Neuropsychopharmacol
ogy 11: p. 133-41, 1994)。挙動および電気生理学的データにより、ウェルブト
リン(登録商標)の効果にはノルアドレナリン作用性機構が介在していることが
示唆される(同章)。
広範な抗鬱薬で確認されている(Cooper B.R. et al, "Animal models used in t
he prediction of antidepressant "effects in man", J. Clim. Psychiatry 44
: 63-66, 1983)。さらに、抗鬱薬としてのウェルブトリン(登録商標)を同定す
るためにもこの試験を用いた。便宜には、テトラベナジン(塩酸塩として35m
g/kg、各使用のごとに新しく調製)の腹腔内投与の20分間前に動物に候補
薬剤を注射(経口または腹腔内)した。評価はその30分後に行い、これまでに
記載されたように、歩行活動(1〜4段階)、下垂症(1〜4段階)および体温
を含めた(Cooper, B.R., J.I. Howard, and F.E. Soroko, Animal models used
in prediction of antidepressant effects in man (Journal of Clinical Psyc
hiatry, 44: p. 63-6, 1983))。総ての研究において、評価を行う科学者は処理 に対して盲検とした。総てのパラメーターには下記のアルゴリズムによる「ラン
ペッド(lumped)」スコア(X)を等しく与えるようにした: X=(1+下垂症スコア)/(歩行活動*[処理温度/対照温度])
ある。in vivoにおいて式(I)の化合物、ラセミ化合物、ウェルブトリン(登 録商標)および比較のためのアミトリプチリン25mg/kg(腹腔内)はいず
れも、テトラベナジンにより誘導される挙動性鬱病を無効にした。これに対し、
(−)鏡像異性体は緩やかな活性しか示さなかった(図1)。
。TBZを用いた用量作用研究で分析した場合、この活性は3mg/kgと6m
g/kg(腹腔内)の間で急激な活性の高まりを見せた(図2)。これに対し、
式IIの化合物は用量依存活性は示さず、50mg/kgで動物の状態を悪化させ
るものと思われた(図3)。図2および3では、AMIT(5)は5mg/kg
の用量のアミトリプチリンを指し、SHAMは投薬を全く受けなかった対照動物
群を指す。
、式(I)の化合物はノルアドレナリンの取り込みの阻害剤であって、ウェルブ
トリン(登録商標)はin vivoでこのモルホリノールへと代謝されるので、この データはウェルブトリン(登録商標)の抗鬱薬活性が式(I)の化合物の作用に
起因するものと考えられることが示唆するものである(Welch, R.M., A.A. Lai,
and D.H. Schroeder, Pharmacological significance of the species differen
ces in bupropion metabolism. Xenobiotica, 17: p. 287-98, 1987)。
に帰すことができよう。特に、ノルアドレナリン作用機構はADHDの治療に用
いられる薬剤(例えば、メチルフェニデートおよびアンフェタミン)に共通のも
のである。喫煙の停止におけるウェルブトリンの作用の分子機構はあまり十分に
分かっていないが、カテコールアミン経路がニコチンの挙動増強特性にあずかる
ものと思われている。ウェルブトリン(登録商標)(拡張すれば、式(I)の化
合物)は脳のシナプスへのNA放出を増大することにより、ニコチンの作用をい
くらか模し、そのためニコチンの禁断症状に関与するサインを小さくすることが
できる。さらに、アンフェタミンは肥満の治療にも用いられている。しかしなが
ら、アンフェタミンの常用性が、ほとんどの肥満患者に対するその使用を阻んで
いる。ウェルブトリン(登録商標)は減量をもたらし、アンフェタミン同様、ノ
ルアドレナリン作用機構により作用する(Zarrindast, M.R.and T. Hosseini-Nia
, Anorectic and behavioural effects of bupropin. General Pharmacology, 1
9: p. 201-4, 1988およびHarto-Truax, N., et al., Effects of Bupropion on
Body Weight . Journal of Clinical Psychiatry, 44: p. 183-6, 1983)。しか しながら、アンフェタミンとは異なり、ウェルブトリン(登録商標)は常用性が
ない(lamb, R.J. and R.R. Griffiths, Self-administration in Baboons and t
he Discriminative Stimulus Effects in Rate of Bupropion, Nomifensine, Di
clofensine and Imipramine. Psychopharmacology, 102: p. 183-90, 1990; Ber
gman, J., et al., Effects of Cocain and Related Drugs in Nonhuman Primat
es. III. Self-administration by Squirrel Monkeys. Journal of Pharmacolog
y & Experimental Therapeutics, 251: p. 150-5, 1989およびJohanson, C.E.,
and J.E. Barrett, The Discriminative Stimulus Effects of Cocaine in Pig
ons. Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, 267: p. 1-8, 1
993)。拡張すれば、式(I)の化合物はまた、肥満およびコカイン嗜癖に効力を
持つものと考えられる。
が含まれる。従って、タバコ製品ならびにその活動の停止、例えば喫煙について
は、これにはまた、かかる活動ののレベルまたは頻度の低減、例えば所定の期間
中に吸うタバコの本数の低減が含まれる。他のニコチン含有製品については、治
療はまた、かかる製品の使用の停止およびレベルの低減の双方が含まれる。
に、嗜癖用量範囲研究を実施した。式I、式IIの化合物またはそのラセミ化合物
を経口および腹腔内経路で投与した後、動物を重大な副作用(例えば、発作や死
亡)の有無について観察した。
発作が見られたが、式Iの化合物では見られなかった。300mg/kgを投与 した場合、3種類の化合物総てで総ての動物に発作が見られた。さらに、300
mg/kgの経口投与の結果、式IIの化合物およびラセミ化合物では死亡率10
0および80%となり、一方、式Iの化合物では死亡は見られなかった。
式Iの化合物では死亡は見られなかったが、式IIの化合物およびラセミ化合物で
はそれぞれ100%および20%の死亡率となった。300mg/kgの経口投
与では、総ての化合物で死亡が見られた。
での効果。
)
)
Claims (6)
- 【請求項1】 (+)−(2S,3S)−2−(3−クロロフェニル)−3,5,5−トリメ
チル−2−モルホリノールの薬学上許容される塩および溶媒和物。 - 【請求項2】 (+)−(2S,3S)−2−(3−クロロフェニル)−3,5,5−トリメ
チル−2−モルホリノール塩酸塩。 - 【請求項3】 請求項1また請求項2記載の(+)−(2S,3S)−2−(3−クロロフェ
ニル)−3,5,5−トリメチル−2−モルホリノールまたはその薬学上許容さ
れる塩および溶媒和物を、1種以上の薬学上許容される担体、希釈剤または賦形
剤とともに含んでなる医薬組成物。 - 【請求項4】 治療に用いられる、請求項1または請求項2記載の化合物(+)−(2S,3
S)−2−(3−クロロフェニル)−3,5,5−トリメチル−2−モルホリノ
ールまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。 - 【請求項5】 鬱病、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、肥満、片頭痛、痛み、性的機能障
害、パーキンソン病、アルツハイマー病、コカインまたはニコチン含有製品(特
に、タバコ)の嗜癖の治療用医薬の製造における、請求項1または請求項2記載
の化合物(+)−(2S,3S)−2−(3−クロロフェニル)−3,5,5−
トリメチル−2−モルホリノールおよびその薬学上許容される塩または溶媒和物
、または請求項3記載のその医薬組成物の使用。 - 【請求項6】 ヒトまたは動物被験体において鬱病、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、肥
満、片頭痛、痛み、性的機能障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、コカイ
ンまたはニコチン含有製品(特に、タバコ)の嗜癖を治療する方法であって、請
求項1または請求項2記載の(+)−(2S,3S)−2−(3−クロロフェニ
ル)−3,5,5−トリメチル−2−モルホリノールもしくはその薬学上許容さ
れる塩および溶媒和物、または請求項3記載のその医薬組成物の有効量を被験体
に投与することを含んでなる方法。
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GB0327619D0 (en) * | 2003-11-27 | 2003-12-31 | Smithkline Beecham Corp | New use |
US7713959B2 (en) * | 2004-01-13 | 2010-05-11 | Duke University | Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain |
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US20090075994A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched radafaxine |
CA2725930A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating visceral fat conditions |
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US9248123B2 (en) | 2010-01-11 | 2016-02-02 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression |
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CN102670617B (zh) * | 2012-04-13 | 2013-03-20 | 湖南大学 | 布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯作为制备抗抑郁药物的应用 |
AU2013271622B2 (en) | 2012-06-06 | 2018-03-01 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods of treating overweight and obesity |
CN105949142B (zh) * | 2016-05-21 | 2018-03-27 | 南华大学 | 具有抗抑郁活性的单一手性化合物及其制备方法和应用 |
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Family Cites Families (4)
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US170430A (en) * | 1875-11-30 | Improvement in furnaces for heating steel in tempering | ||
GB8417170D0 (en) * | 1984-07-05 | 1984-08-08 | Wellcome Found | Heterocyclic pharmaceutical compounds |
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2008
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Non-Patent Citations (10)
Title |
---|
JPN6009043781, Biomedical Chromatography, 1997, Vol.11, pp.174−179 * |
JPN6009043783, J. Med. Chem., 1996, Vol.39, pp.347−349 * |
JPN6009043785, Pharmacopsychiatry, 1990, Vol.23, pp.187−194 * |
JPN6009043787, Xenobiotica, 1987, Vol.17, No.3, pp.287−298 * |
JPN6009043789, J. Clin. Psychiatry, 1995, Vol.56, No.9, pp.395−401 * |
JPN6009043792, Neuropsychopharmacology, 1994, Vol.11, No.2, pp.133−141 * |
JPN6009043803, Pharmacopsychiat., 1991, Vol.24, p.68 * |
JPN7009003931, ファルマシア, 1989, Vol.25, No.4, pp.333−336 * |
JPN7009003932, 月刊薬事, 1987, Vol.29, No.10, pp.23−26 * |
JPN7009003933, Chirality, 1990, Vol.2, pp.129−133 * |
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