PL193244B1 - Preparat o powolnym uwalnianiu - Google Patents

Preparat o powolnym uwalnianiu

Info

Publication number
PL193244B1
PL193244B1 PL343096A PL34309699A PL193244B1 PL 193244 B1 PL193244 B1 PL 193244B1 PL 343096 A PL343096 A PL 343096A PL 34309699 A PL34309699 A PL 34309699A PL 193244 B1 PL193244 B1 PL 193244B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
slow release
release formulation
tacrolimus
formulation
water
Prior art date
Application number
PL343096A
Other languages
English (en)
Other versions
PL343096A1 (en
Inventor
Kazunari Yamashita
Eiji Hashimoto
Yukihiro Nomura
Fumio Shimojo
Shigeki Tamura
Takeo Hirose
Satoshi Ueda
Takashi Saitoh
Rinta Ibuki
Toshio Ideno
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26420115&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL193244(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of PL343096A1 publication Critical patent/PL343096A1/xx
Publication of PL193244B1 publication Critical patent/PL193244B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

1. Preparat o powolnym uwalnianiu zawieraj acy kompozycj e w postaci sta lej dyspersji, zna- mienny tym, ze kompozycja w postaci sta lej dyspersji zawiera takrolimus lub jego hydrat, w mieszaninie zawieraj acej rozpuszczalny w wodzie polimer, nierozpuszczalny w wodzie polimer oraz srodki pomocnicze, przy czym czas T63,2% niezb edny do rozpuszczenia 63,2% maksymalnej ilo sci takrolimusu lub jego hydratu wynosi od 0,7 do 15 godzin, zmierzony zgodnie z Farmakope a Japo nsk a, wydanie 13, próba rozpuszczania nr 2, próba z mieszad lem lopatkowym, 50 obr./min., z zastosowaniem roztworu próbnego, którym jest wodny 0,005% roztwór hydroksypropylocelulozy o pH 4,5. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy preparatu zawierającego związek makrolidowy-takrolimus lub jego hydrat, posiadającego zdolność do skrajnie powolnego uwalniania, dla zastosowań w dziedzinie medycyny.
Stan techniki
Preparat doustny jednego ze związków makrolidowych, mianowicie takrolimus o przydatnej aktywności immunosupresyjnej, wytworzono jako kompozycje w postaci stałej dyspersji, które wykazują cechy szybkiego uwalniania przez zastosowanie polimerów, takich jak hydroksypropylometyloceluloza i substancji rozsadzają cej (patrz np. EP 0 240 773). Dzi ę ki obecności substancji rozsadzają cej, jest to preparat o szybkim uwalnianiu. Został on wysoko oceniony w zastosowaniu klinicznym dzięki jego wysokiej wchłanialności. W praktyce klinicznej, alternatywnie, spodziewano się pojawienia się doustnego preparatu takrolimus o wystarczająco długim działaniu i znakomitej wchłanialności doustnej.
Jednak, zgodnie ze stanem techniki dla osoby biegłej w sztuce, wchłanialność farmaceutycznie czynnego środka podawanego doustnie jako preparat o powolnym uwalnianiu jest w ogólnym przypadku obniżona i/lub obserwuje się niezaniedbywalną zmianę wchłanialności. Autorzy niniejszego wynalazku przeprowadzili wiele badań. W konsekwencji, wynalazcy opracowali preparaty o powolnym uwalnianiu związków makrolidowych-takrolimusu lub jego hydratu, charakteryzujące się tym, że ten związek makrolidowy jest znakomicie absorbowany doustnie i/lub zmiana jego wchłanialności jest zablokowana.
Ujawnienie wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy preparatu o powolnym uwalnianiu związku makrolidowego-takrolimusu lub jego hydratu, w którym rozpuszczanie tego związku makrolidowego odbywa się przy powolnym uwalnianiu.
Przedmiotem wynalazku jest preparat o powolnym uwalnianiu zawierający kompozycję w postaci stałej dyspersji, charakteryzujący się tym, że kompozycja w postaci stałej dyspersji zawiera takrolimus lub jego hydrat, w mieszaninie zawierającej rozpuszczalny w wodzie polimer, nierozpuszczalny w wodzie polimer oraz środki pomocnicze, przy czym czas T63,2% niezbędny do rozpuszczenia 63,2% maksymalnej ilości takrolimusu lub jego hydratu wynosi od 0,7 do 15 godzin, zmierzony zgodnie z Farmakopeą Japońską, wydanie 13, próba rozpuszczania nr 2, próba z mieszadłem łopatkowym, 50 obr./min., z zastosowaniem roztworu próbnego, którym jest wodny 0,005% roztwór hydroksypropylocelulozy o pH 4,5.
Preparat o powolnym uwalnianiu korzystnie charakteryzuje się tym, że kompozycja w postaci stałej dyspersji ma wielkość cząstek równą lub mniejszą niż 250 μm.
Korzystnie w preparacie o powolnym uwalnianiu stosunek wagowy rozpuszczalnego w wodzie polimeru do takrolimusu wynosi 0,2-0,4:1, a stosunek wagowy nierozpuszczalnego w wodzie polimeru do takrolimusu wynosi 0,1-5:1, a zwłaszcza stosunek wagowy nierozpuszczalnego w wodzie polimeru do takrolimusu wynosi 0,1-1:1.
W preparacie o powolnym uwalnianiu korzystnie polimerem nierozpuszczalnym w wodzie jest etyloceluloza.
Preparat korzystnie zawiera polimer rozpuszczalny w wodzie, którym jest hydroksypropylometyloceluloza.
Korzystnie w preparacie o powolnym uwalnianiu środkiem pomocniczym jest laktoza.
Korzystnie w preparacie stosunek wagowy laktozy do takrolimusu wynosi 2, 3 lub 5:1.
Preparat korzystnie zawiera kompozycję stałej dyspersji zasadniczo wolną od substancji rozsadzających.
Preparat o powolnym uwalnianiu korzystnie zawiera takrolimus lub jego hydrat, który jest obecny w stanie amorficznym.
W preparacie korzystnie stosunek wagowy rozpuszczalnego w wodzie polimeru do takrolimusu wynosi 0,2-0,4:1, a stosunek wagowy nierozpuszczalnego w wodzie polimeru do takrolimusu wynosi 0,1-5:1, zwłaszcza stosunek wagowy nierozpuszczalnego w wodzie polimeru do takrolimusu wynosi 0,1-1:1.
PL 193 244 B1
W preparacie korzystnie polimerem nierozpuszczalnym w wodzie jest etyloceluloza.
W preparacie korzystnie ś rodkiem pomocniczym jest laktoza.
Preparat o powolnym uwalnianiu korzystnie zawiera takrolimus lub jego hydrat w stanie amorficznym w mieszaninie z etylocelulozą i hydroksypropylometylocelulozą, przy czym korzystnie stosunek wagowy etylocelulozy do takrolimusu wynosi 0,3:1 i stosunek wagowy hydroksypropylometylocelulozy do takrolimusu wynosi 0,3:1.
W preparacie o powolnym uwalnianiu ś rodkiem pomocniczym jest korzystnie laktoza.
Preparat korzystnie ma stosunek wagowy laktozy do takrolimusu 2:1.
W preparacie korzystnie kompozycja w postaci stał ej dyspersji ma wielkość czą stek równą lub mniejszą niż 212 μm.
W preparacie korzystnie polimerem nierozpuszczalnym w wodzie jest etyloceluloza a polimerem rozpuszczalnym w wodzie jest hydroksypropylometylocelulozą.
Preparat o powolnym uwalnianiu korzystnie ma postać proszku, granulki, tabletki lub kapsułki.
Celem wynalazku jest także dostarczenie kompozycji w postaci stałej dyspersji wymienionego związku makrolidowego stosowalnej w preparacie o powolnym uwalnianiu wspomnianym powyżej, w którym związek makrolidowy jest obecny w stanie amorficznym w stałym podłożu.
Dalszym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie drobnego proszku wymienionego związku makrolidowego charakteryzującego się rozkładem średnicy cząstek w zakresie 0,1 ~50 μm i/lub średniej średnicy cząstek w zakresie 0,2~20 μm dla zastosowań w wyżej wspomnianym preparacie o powolnym uwalnianiu.
Wartość T63,2% wyznaczoną przez próbę rozpuszczania zgodnie z niniejszym wynalazkiem można oszacować z krzywej uwalniania skonstruowanej przez wykreślenie danych z próby na papierze do wykresów. Jednak profil uwalniania leku można w ogólnym przypadku poddać analizie przez dopasowanie danych z próby rozpuszczania do modelu uwalniania i taką metodę można także stosować do obliczenia wspomnianej wartości T 63,2%. Model dla dopasowywania, który może być zastosowany obejmuje model liniowy lub pierwszego rzędu, model rzędu zerowego, model z pierwiastkiem sześciennym itd. jak opisano w: Yamaoka, K. & Yagahara, Y.: Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer, Nankodo, str. 138, lecz modelem za pomocą którego można najlepiej wyrazić wszystkie rodzaje wzorów uwalniania jest znana funkcja Weibulla, którą opisano w powyższej książce i w: L.J. Leeson & J.T. Carstensen (wyd.): Uwalnianie Produktów Farmaceutycznych (Amerykańskie Towarzystwo Farmaceutyczne) (Chizin Shokan), str.192-195.
Funkcja Weibulla jest funkcją taką, że stopień rozpuszczenia (%) w czasie (T) można wyrazić przez następujące równanie:
Stopień rozpuszczenia (%) = Dmax x {1-exp[-((T-Ti)n)/m]} gdzie Dmax oznacza maksymalny stopień rozpuszczenia w czasie nieskończonym, m oznacza parametr skali oznaczający szybkość rozpuszczania, n oznacza parametr kształtu reprezentujący kształt krzywej rozpuszczania, Ti oznacza parameter położenia reprezentujący czas zwłoki do początku rozpuszczania, i charakterystykę rozpuszczania produktu farmaceutycznego można wyrazić przez zastosowanie kombinacji tych parametrów.
Aby dopasować dane próby rozpuszczania do funkcji Weibulla i obliczyć odpowiednie parametry, stosuje się nieliniową metodę najmniejszych kwadratów opisaną w: Yamaoka, K. & Yagahara, Y. Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer., Nankodo, str. 40, wspomniane wyżej.
W szczególności, parametry są wyznaczane w punkcie czasowym, gdzie suma kwadratów różnic między wartościami obliczonymi przez powyższe równanie i wartościami zmierzonymi w każdym punkcie czasowym jest minimalna i krzywa rozpuszczania obliczona za pomocą powyższego równania stosując te parametry jest krzywą, która najwierniej odtwarza zmierzone wartości.
Obecnie będzie wyjaśnione znaczenie każdego parametru funkcji Weibulla.
Dmax-(maksymalny stopień rozpuszczenia) jest maksymalnym stopniem rozpuszczania w nieskończonym czasie jak wspomniano wyżej i w ogólnym przypadku wartość Dmax jest korzystnie możliwie najbliższa 100% (%).
m (parametr skali) jest parametrem reprezentującym szybkość rozpuszczania produktu farmaceutycznego, i im mniejsza wartość m, tym większa szybkość rozpuszczania i podobnie im większa wartość m, tym mniejsza szybkość rozpuszczania.
n (parametr kształtu) to parametr reprezentujący kształt krzywej rozpuszczania. Gdy wartość n wynosi 1, funkcję Weibulla można zapisać jako stopień rozpuszczenia (%) Dmax x {1-exp[-(T-Ti)/m]), i ponieważ jest to równoważne kinetyce pierwszego rzędu, krzywa rozpuszczania jest liniowa. Gdy
PL 193 244 B1 wartość n jest mniejsza niż 1, krzywa rozpuszczania traci plateau. Gdy wartość n jest większa niż 1, przeważa sigmoidalna krzywa rozpuszczania.
Ti (parametr położenia) to parametr reprezentujący czas zwłoki do początku rozpuszczania.
Preparat o powolnym uwalnianiu obejmujący związek makrolidowy-takrolimus lub jego hydrat, według niniejszego wynalazku, można także scharakteryzować za pomocą wspomnianej funkcji Weibulla. Zatem przedmiotowy preparat o powolnym uwalnianiu można zrealizować przez ustawienie
Dmax (maksymalny stopień rozpuszczenia) przy 80% lub więcej, korzystnie 90% lub więcej, zwłaszcza
95% lub więcej, m (parametr skali) przy 0,7~20, korzystnie 1—12, a zwłaszcza 1,5—8, n (parametr kształtu) przy 0,2—5, korzystnie 0,3—3, zwłaszcza 0,5—1,5, a Ti (parametr położenia) przy 0—12, korzystnie 0—8, a zwłaszcza 0—4.
Wartość wyznaczona przez podstawienie wartości parametrów m i n z powyższej funkcji Weibulla do członu m1/n oznacza czas, w którym 63,2% maksymalnej ilości rozpuszczanego składnika czynnego jest uwalniane z preparatu (T63,2%). Tzn. T63,2% (godz)= m1/n. Charakterystykę uwalniania preparatu o powolnym uwalnianiu według niniejszego wynalazku można ocenić z próby rozpuszczania, metoda 2 (metoda z użyciem mieszadła łopatkowego, 50 obr/min) z JP XlII, stosując roztwór próbny, którym jest 0,005% wodny roztwór hydroksypropylocelulozy doprowadzony do pH 4,5. W preparacie o powolnym uwalnianiu obejmującym związek makrolidowy według niniejszego wynalazku, czas (T63,2%), po którym 63,2% maksymalnej ilości rozpuszczanego związku makrolidowego jest uwolnione z preparatu wynosi 0,7—15 godz. W przeszłości, chociaż wytworzono już preparat o szybkim uwalnianiu obejmujący związek makrolidowy, nigdy nie wytworzono jakichkolwiek preparatów o powolnym uwalnianiu, których T63,2% wynosiłoby 0,7—15 godz i które byłyby przydatne w praktyce klinicznej. W niniejszym wynalazku dokonano tego po raz pierwszy. Jeśli wartość T63,2% jest mniejsza niż 0,7 godz., skuteczność związku makrolidowego po podaniu doustnym nie będzie wystarczająco powolna. Gdy preparat ma wartość T63,2% ponad 15 godz., uwalnianie składnika czynnego będzie tak opóźnione, że składnik aktywny będzie wyeliminowany z organizmu zanim zostanie osiągnięte skuteczne stężenie we krwi, zatem będzie nieodpowiedni jako preparat według niniejszego wynalazku. Gdy T63,2% wynosi 1,0—12 godz, można osiągnąć bardziej korzystne powolne uwalnianie. Bardziej korzystnie, T63,2% wynosi 1,3—8,2 godz., a zwłaszcza korzystny jest preparat o powolnym uwalnianiu o wartości T63,2% 2-5-godz.
Określenie „związek makrolidowy” to nazwa rodzajowa związków o 12 członach lub więcej, które należą do laktonów o dużym pierścieniu. Liczne związki makrolidowe wytwarzane przez mikroorganizmy rodzaju Streptomyces, takie jak rapamycyna, takrolimus (FK506), i askomycyna, i ich analogi oraz pochodne są objęte określeniem związku makrolidowego.
Jako szczególny przykład związku makrolidowego, można przedstawić trójpierścieniowy związek o następującym wzorze (I):
(w którym każda z sąsiednich par R1 i R2, R3 i R4, a R5 i R6 niezależnie
PL 193 244 B1 (a) oznacza dwa sąsiednie atomy wodoru, lecz R2 może także oznaczać alkil lub (b) mogą tworzyć inne wiązanie utworzone pomiędzy atomami węgla z którymi są połączone;
R7 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, zabezpieczoną grupę hydroksy lub alkoksy, lub grupę okso razem z R1;
R8 i R9 są niezależnie atomami wodoru lub grupą hydroksy;
R10 oznacza atom wodoru, alkil, alkil podstawiony przez jedną lub więcej grup hydroksy, alkenyl, alkenyl podstawiony przez jedną lub więcej grup hydroksy, lub alkil podstawiony przez grupę okso;
X oznacza grupę okso, (atom wodoru i hydroksy), (atom wodoru i atom wodoru), lub grup ę o wzorze -CH2O-;
Y oznacza grupę okso, (atom wodoru i hydroksy), (atom wodoru i atom wodoru), lub grup ę o wzorze N-NR11R12 lub N-OR13
R11 i R12 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil, aryl lub tosyl;
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 i R23 oznaczają niezależnie atom wodoru lub alkil;
R24 oznacza ewentualnie podstawiony układ pierścieniowy, który może zawierać jeden lub więcej heteroatomów; n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2; a oprócz powyższych określeń, Y, R10 i R23, razem z atomami węgla do których są przyłączone, mogą oznaczać nasycony lub nienasycony 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający azot, siarkę i/lub tlen ewentualnie podstawiony przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej alkil, hydroksy, alkoksy, benzyl, grupę o wzorze -CH2Se (C6H5), i alkil podstawiony przez jedną lub więcej grup hydroksy.
Korzystnym R24 może być cyklo (C5-7)alkil, a następujące grupy można wymienić jako przykłady:
(a) 3,4-di-okso-cykloheksyl;
(b) 3-R20-4-R21-cykloheksyl, w którym R20 oznacza hydroksy, alkoksy, grupę okso, lub -OCH2OCH2CH2OCH3, i
R21 oznacza hydroksy, -OCN, alkoksy, heteroaryloksy, które może być podstawione przez odpowiednie podstawniki, grupę -OCH2OCH2CH2OCH3, zabezpieczoną grupę hydroksy, atom chloru, bromu, jodu, grupę aminooksaliloksy, grupę azydkową, p-toliloksytiokarbonyloksy, lub R25R26CHCOO-, w którym
R25 oznacza ewentualnie zabezpieczoną grupę hydroksy lub zabezpieczoną grupę amino, a
R26 oznacza atom wodoru lub metyl, lub
R20 i R21 razem tworzą atom tlenu w pierścieniu epoksydowym; lub (c) cyklopentyl podstawiony przez metoksymetyl, ewentualnie zabezpieczony hydroksymetyl, acyloksymetyl (w którym ugrupowanie acylowe ewentualnie zawiera albo grupę dimetylamino, która może być poddana czwartorzędowaniu, lub grupę karboksy która może być zestryfikowana), jedną lub więcej grup amino i/lub hydroksy, które mogą być zabezpieczone, lub aminooksaliloksymetyl. Korzystnym przykładem jest grupa 2-formylo-cyklopentylowa.
Określenia zastosowane w powyższym wzorze ogólnym (I) oraz szczególne korzystne ich przykłady są teraz wyjaśnione i szczegółowo przedstawione poniżej.
Określenie „niższa” oznacza, chyba że zaznaczono inaczej, grupę zawierającą od 1 do 6 atomów węgla.
Korzystne przykłady „grup alkilowych” i ugrupowania alkilowego „grupy alkoksy” obejmują prosty lub rozgałęziony węglowodorowy łańcuch alifatyczny, np. niższy alkil taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl, neopentyl i heksyl.
Korzystne przykłady „grup alkenylowych” obejmują prosty lub rozgałęziony węglowodorowy łańcuch alifatyczny z jednym wiązaniem podwójnym, np. niższy alkenyl, taki jak winyl, propenyl (np., grupa allilowa), butenyl, metylopropenyl, pentenyl i heksenyl.
Korzystne przykłady „grup arylowych” - obejmują fenyl, tolil, ksylil, kumenyl, mezytyl i naftyl.
Korzystne grupy zabezpieczające w „zabezpieczonych grupach hydroksylowych” i zabezpieczonych grupach amino obejmują grupę 1-(niższe alkilotio)-(niższy)alkil, taka jak niższa grupa alkilotiometylowa (np., metylotiometyl, etylotiometyl, propylotiometyl, izopropylotiometyl, butylotiometyl, izobutylotiometyl, heksylotiometyl, itp.), szczególnie korzystnie grupę C1-C4 alkilotiometylowa, a zwłaszcza grupę metylotiometylową; trójpodstawioną grupę sililową taką jak tri(niższy)alkilosilil (np., trimetylosilil, trietylosilil, tributylosilil, tertbutylodimetylosilil, tri-tert-butylosilil, itp.) lub niższy alkilodiarylosilil (np., metylodifenylosilil, etylodifenylosilil, propylodifenylosilil, tert-butylodifenylosilil,itp.), w szczególności grupę tri-(C1-C4)alkilosililową i grupę C1-C4alkilodifenylosililową, a zwłaszcza grupę tert-butylodimetylosililową
PL 193 244 B1 i tert-butylo-difenylosililowa; oraz grupę acylową taką jak alifatyczna, aromatyczna grupa acylowa lub alifatyczna grupa acylowa podstawiona przez grupę aromatyczną, która pochodzi z kwasu karboksylowego, kwasu sulfonowego lub kwasu karbaminowego.
Przykłady alifatycznych grup acylowych obejmują: niższą grupę alkanoilową, ewentualnie z jednym lub większą liczbą odpowiednich podstawników, takich jak karboksy, np. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, waleryl, izowaleryl, piwaloil, heksanoil, karboksyacetyl, karboksypropionyl, karboksybutyryl, karboksyheksanoil, rtp.; grupę cyklo(niższy)alkoksy(niższy)alkanoil ewentualnie zawierającą jeden lub więcej odpowiednich podstawników, takich jak niższy alkil, np. cyklopropyloksyacetyl, cyklobutyloksypropionyl, cykloheptyloksybutyryl, mentyloksyacetyl, mentyloksypropionyl, mentyloksybutyryl, mentyloksypentanoil, mentyloksyheksanoil, itp., grupę kamforosulfonylową lub niższą grupę alkilokarbamoilową zawierającą jeden lub więcej odpowiednich podstawników, takich jak karboksyl lub zabezpieczony karboksy, np. karboksy(niższy)alkilokarbamoil (np., karboksymetylokarbamoil, karboksyetylokarbamoil, karboksypropylokarbamoil, karboksybutylokarbamoil, karboksypentylokarbamoil, karboksyheksylokarbamoil, itp., tri-(niższy)alkilosililo (niższy)-alkoksykarbonylo-(niższy)alkilokarbamoil (np. trimetylosililometoksykarbonyloetylokarbamoil, trimetylosililoetoksykarbonylopropylokarbamoil, trietylosililetoksykarbonylopropylokarbamoil, tert-butylo-dimetylosililoetoksykarbonylopropylokarbamoil, trimetylosilil-propoksykarbonylobutylokarbamoil itp.
Przykłady aromatycznych grup acylowych obejmują grupę aroilową, ewentualnie zawierającą jeden lub więcej odpowiednich podstawników, takich jak nitro, np. benzoil, tolil, ksyloil, naftoil, nitrobenzoil, dinitrobenzoil, nitronaftoil, itp.; i grupę arenosulfonylową, ewentualnie zawierająca jeden lub więcej odpowiednich podstawników, takich jak chlorowiec, np. benzenosulfonyl, toluenosulfonyl, ksylenosulfonyl, naftalenosulfonyl, fluorobenzenosulfonyl, chlorobenzenosulfonyl, bromobenzenosulfonyl, jodobenzenosulfonyl itp.
Przykłady alifatycznych grup acylowych podstawionych przez grupę aromatyczną obejmują grupę ar(niższy)alkanoil ewentualnie zawierającą jeden lub więcej odpowiednich podstawników, takich jak niższy alkoksy lub trichlorowco-(niższy)alkil, np. fenyloacetyl, fenylopropionyl, fenylobutyryl, 2-trifluorometylo-2-metoksy-2-fenyloacetyl, 2-etylo-2-trifluorometylo-2-fenyloacetyl, 2-trifluorometylo-2-propoksy-2-fenyloacetyl itp.
Szczególnie korzystnymi grupami acylowymi spośród wspomnianych grup acylowych: są C1-C4 alkanoil, ewentualnie zawierający karboksy, grupa cyklo(C5-C6)alkoksy(C1-C4)alkanoilowa, zawierającą dwa (C1-C4)alkile w ugrupowaniu cykloalkilu, grupa kamforosulfonylowa, karboksy-(C1-C4)alkilkarbamoilowa, tri(C1-C4)alkilosililo(C1-C4)-alkoksykarbonylo(C1-C4)-alkilokarbamoil, grupa benzoilowa, ewentualnie zawierająca jedną lub dwie grupy nitrowe, grupa benzenosulfonylowa zawierająca chlorowiec lub fenylo (C1-C4)-alkanoil zawierający C1-C4 alkoksy i trichlorowco(C1-C4)alkil.
Spośród tych, zwłaszcza korzystne są: acetyl, karboksypropionyl, mentyloksyacetyl, kamforosulfonyl, benzoil, nitrobenzoil, dinitrobenzoil, jodobenzenosulfonyl i 2-trifluorometylo-2-metoksy-2fenyloacetyl.
Korzystne przykłady „5- lub 6-członowego pierścienia heterocyklicznego zawierającego azot, siarkę i/lub tlen” obejmują grupę pirolilową i tetrahydrofurylową.
„Heteroaryl, który może być podstawiony przez odpowiednie podstawniki” ugrupowania „heteroaryloksy, które może być podstawione przez odpowiednie podstawniki” może być takim jak podany przykładowo dla R1 w związku o wzorze przedstawionym w EP-A-532, 088, przy czym korzystnie jest to 1-hydroksyetyloindol-5-yl, którego opis stanowi odnośnik dla niniejszego zgłoszenia.
Związki trójpierścieniowe (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do zastosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem są dobrze znane z posiadania doskonałej aktywności immunosupresyjnej, aktywności przeciw mikroorganizmom i innych działań farmakologicznych i jako takie są cenne w leczeniu lub zapobieganiu reakcjom odrzucenia przy transplantacji organów lub tkanek, chorób reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi, chorób autoimmunologicznych, oraz chorób zakaźnych [EP-A0184162, EP-A-0323042, EP-A-423714, EP-A-427680, EP-A-465926, EP-A-480623, EP-A-532088, EP-A-532089, EP-A-569337, EP-A-626385, W089/05303, WG93/05058, W096/31514, W091/13889, W091/19495, W093/5059, itp.).
W szczególności, związki które oznaczono jako FR900506 (=FK506), FR900520 (askomycyna), FR900523, i FR900525 są produktami wytwarzanymi przez mikroorganizmy ze szczepu Streptomyces, takie jak Streptomyces tsukubaensis nr 9993 [złożone w National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology (poprzednio Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology), w 1-3, Higashi 1-chome, Tsukubashi, Ibaraki, Japonia, data depozytu 5 października, 1984, numer dostępu FERM BP-927] lub Streptomyces hyPL 193 244 B1 groscopicus subsp. yakushimaensis nr 7238 [zdeponowany w National Institute of Bioscience and
Human Technology Agency of Industrial Science and Technology (poprzednio Fermentation Research
Institute Agency of Industrial Science and Technology), w 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japonia data złożenia 12 stycznia, 1985, numer dostępu FERM BP-928] [EP-A-0184162]. FK506 (nazwa ogólna: takrolimus) o następującym wzorze chemicznym jest w szczególności związkiem reprezentatywnym:
nazwa chemiczna: 17-allilo-1,14-dihydroksy-12-[2-(4-hydroksy-3-metoksycykloheksylo)-1-metylowinylo]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametylo-11,28-dioksa-4-azatri-cyklo[22.3.1.04,9]oktakos-18-eno-2,3,10,16-tetraon.
Korzystnymi przykładami związków trójpierścieniowych (I) są takie, w których każda z sąsiednich par R3 i R4 lub R5 i R6 niezależnie tworzą inne wiązanie utworzone pomiędzy atomami węgla, do których są one przyłączone;
każdy z R8 i R23 jest niezależnie atomem wodoru;
R9 oznacza hydroksy;
R10 oznacza metyl, etyl, propyl lub allil;
X oznacza (atom wodoru i atom wodoru) lub grupę okso;
Y oznacza grupę okso;
każdy z R14, R15, R16, R17, R18, R19, i R22 oznacza metyl;
R24 oznacza 3-R20-4-R21-cykloheksyl, w którym R20 oznacza hydroksy, alkoksy, grupę okso lub -OCH2OCH2CH2OCH3, i
R21 oznacza hydroksy, -OCN, alkoksy, heteroaryloksy, który może być podstawiony przez odpowiednie podstawniki, grupę -OCH2OCH2CH2OCH3, zabezpieczoną grupę hydroksylową, atom chloru, bromu, jodu, aminooksaliloksy, grupę azydo, p-toliloksytiokarbonyloksy, lub R25R26CHCOO-, w którym R25 oznacza ewentualnie zabezpieczoną grupę hydroksy lub zabezpieczoną grupę amino, i
R26 oznacza atom wodoru lub metyl, lub
21
R20 i R21 razem tworzą atom tlenu w pierścieniu epoksydowym; i n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2.
Szczególnie korzystnymi związkami trójpierścieniowymi (I) są, oprócz FK506, pochodne askomycyny takie jak chlorowcowana-askomycyna (np. 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycyna), którą ujawniono w EP 427,680, przykład 66a.
Innym korzystnym przykładem makrolitów jako immunosupresantów, jest rapamycyna [THE MERCK INDEX (12 wydanie), nr 8288] i jej pochodne. Korzystnym przykładem pochodnych jest O-podstawiona pochodna, w której grupa hydroksy w pozycji 40 wzoru A przedstawionego na stronie 1 WO 95/16691, włączonego do niniejszego zgłoszenia jako odsyłacz, jest zastąpiony przez OR1,
PL 193 244 B1 w którym R1 oznacza hydroksyalkil, hydroalkoksyalkil, acyloaminoalkil i aminoalkil; np. 40-0-(2-hydroksy)etylo-rapamycyna, 40-0-(3-hydroksy)propylo-rapamycyna, 40-0-[2-(2-hydroksy)etoksy]etylo-rapamycyna i 40-0-(2-acetaminoetylo)-rapamycyna. Takie O-podstawione pochodne mogą być wytwarzane w reakcji rapamycyny (lub dihydro lub deokso-rapamycyny) z podstawnikiem organicznym połączonym z grupą odchodzącą (np. RX, gdzie R oznacza podstawnik organiczny, który jest pożądany jako O-podstawnik, taki jak alkil, allil, lub ugrupowanie benzylowe, a X oznacza grupę odchodzącą, taką jak CCl3C(NH)O lub CF3O3) w odpowiednich warunkach reakcji. Warunki reakcji mogą być kwaśne lub obojętne, np. w obecności kwasu, takiego jak kwas trifluorometanosulfonowy, kamforosulfonowy, p-toluenosulfonowy, lub ich odpowiednich pirydyniowych lub podstawionych pirydyniowych soli, gdzie X oznacza CCl3C(NH)O lub w obecności zasady, takiej jak pirydyna, podstawiona pirydyna, diizopropyloetyloamina lub pentametylopiperydyna, gdzie X oznacza CF3SO3. Zwłaszcza korzystna jest 40-0-(2-hydroksy)etylorapamycyna, którą ujawniono w W094/09010, które to ujawnienie stanowi odnośnik dla niniejszego zgłoszenia. Związki trójpierścieniowe (I) i rapamycyna oraz jej pochodne, mają zbliżoną podstawową strukturę tj. strukturę trójpierścieniowego makrolidu i co najmniej jedną, zbliżoną właściwość biologiczną (np. aktywność immuno-supresyjną).
Związki trójpierścieniowe (I) i rapamycyna oraz jej pochodne mogą występować w postaci soli, które obejmują typowe nietoksyczne i farmaceutycznie dopuszczalne sole, takie jak sól z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, w szczególności, soli metali alkalicznych, takich jak sole sodu i potasu, sól metali ziem alkalicznych, taka jak sól wapnia i magnezu, sól amoniowa i sól aminy, taka jak sól trietyloaminy i N-benzylo-N-metyloaminy.
Jeśli chodzi o związek makrolidowy-takrolimus lub jego hydrat stosowany w niniejszym wynalazku, należy rozumieć, że mogą występować konformery i jeden lub więcej stereoizomerów, takich jak izomery optyczne i geometryczne z uwagi na asymetryczny atom (atomy) węgla lub podwójne wiązanie (wiązania), i takie konformery oraz izomery wchodzą także w zakres związku makrolidowego. Ponadto, związki makrolidowe mogą występować w postaci hydratu, który mieści się w zakresie niniejszego wynalazku.
Jednym z korzystnych szczegółowych przykładów preparatu o powolnym uwalnianiu według niniejszego wynalazku jest preparat obejmujący kompozycję typu stała dyspersja, w której związek makrolidowy jest obecny w postaci amorficznej w stałym podłożu, wykazując T63,2 od 0,7 do 15 godzin. Obecność lub brak piku dyfrakcyjnego wykrywanego metodą analizy krystalograficznej za pomocą promieniowania X, analizy termicznej itd. pokazuje, czy związek makrolidowy tworzy fazę amorficzną czy nie, w kompozycji typu stała dyspersja.
Dowolne farmaceutycznie dopuszczalne podłoże zdolne do zatrzymania związku makrolidowego w fazie amorficznej, i które występuje w stanie stałym w temperaturze otoczenia jest satysfakcjonujące jako stałe podłoże do zastosowania w kompozycji w postaci stałej dyspersji wspomnianej powyżej. Korzystnie stałe podłoże jest farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalnym w wodzie podłożem; a zwłaszcza podłoże jest np. jednym z następujących rozpuszczalnych w wodzie polimerów:
poliwinylopirolidon (PVP), polimer celulozy [hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), ftalan hydroksypropylo-metylocelulozy, metyloceluloza (MC), sól sodowa karboksymetylocelulozy (CMC-Na), hydroksyetyloceluloza, hydroksy-propyloceluloza (HPC), itp.], pektyna, cyklodekstryny, galaktomannan, glikol polietylenowy (PEG) o średnim ciężarze cząsteczkowym 4000 lub więcej, żelatyna itp.
Ponadto w zastosowaniu, polimery rozpuszczalne w wodzie są indywidualnie stosowane pojedynczo lub w mieszaninie dwóch lub większej ich liczby. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnym w wodzie podłożem jest polimer celulozy lub PVP; a zwłaszcza korzystnym rozpuszczalnym w wodzie podłożem jest HPMC, PVP lub ich kombinacja. W szczególności, gdy stosuje się HPMC o małej lepkości może on wywierać bardziej pożądany efekt powolnego uwalniania; korzystny jest wodny 2% roztwór tego rodzaju HPMC o lepkości 1 do 4000 cps, korzystnie 1 do 50 cps, w szczególności 1 do 15 cps, zmierzonej w 20°C wiskozymetrem Brookfielda; w szczególności, HPMC 2910 o lepkości 3 cps (TC-5E, EW, Shin-estu Chemical Co., Ltd.).
Stosunek wagowy związku makrolidowego i takiego rozpuszczalnego w wodzie podłoża wynosi korzystnie od 1:0,05 do 1:2, w szczególności od 1:0,1 do 1:1, a zwłaszcza od 1:0,2 do 1:0,4.
Stałe podłoże może być ponadto przykładowo nierozpuszczalnymi w wodzie farmaceutycznie dopuszczalnymi podłożami zdolnymi do zatrzymywania związku makrolidowego jako fazy amorficznej i będ ącymi ciałami stałymi w temperaturze otoczenia. Bardziej szczegółowo stałe podłoże obejmuje np. woski i polimery nierozpuszcalne w wodzie.
PL 193 244 B1
W szczególności korzystne przykłady wosku obejmują monostearynian gliceryny oraz estry sacharozy z kwasami tłuszczowymi (np. mono-, di- lub triestry sacharozy ze średnimi do wyższych kwasami tłuszczowymi, od 8 do 20 atomów węgla, np. kwasem kaprylowym, kaprynowym, laurynowym, mirystynowym, palmitynowym, stearynowym, arachidowym, behenowym, oleinowym, linolenowym itp.).
Inne przykłady wosku obejmują ester kwasu, tłuszczowego z poligliceryną. Dowolny ester kwasu tłuszczowego z poligliceryną, włączając w to monoester, diester lub poliester poligliceryny z kwasem tłuszczowym, jest satysfakcjonujący. Szczególnymi przykładami estru kwasu tłuszczowego z poligliceryną są behenian heksa(tetra)-glicerydu, kaprylan mono(deka)glicerydu, kaprylan di(tri)glicerydu, kaprynian di(tri)-glicerydu, laurynian mono(tetra)glicerydu, laurynian mono(heksa)glicerydu, laurynian mono(deka)glicerydu, oleinian mono(tetra)glicerydu, oleinian mono(heksa)glicerydu, oleinian mono(deka)glicerydu, oleinian di(tri)glicerydu, oleinian di(tetra)glicerydu, oleinian seskwi(deka)glicerydu, oleinian penta(tetra)glicerydu, oleinian penta(heksa)glicerydu, oleinian deka(deka)glicerydu, linolenian mono(hepta)glicerydu, linolenian di(tri)glicerydu, linolenian di(tetra)glicerydu, linolenian di(heksa)glicerydu, stearynian mono(di)glicerydu, stearynian mono(tetra)glicerydu, stearynian mono(heksa)glicerydu, stearynian mono(deka)glicerydu, stearynian tri(tetra)glicerydu, stearynian tri(heksa)glicerydu, stearynian seskwi (heksa)glicerydu, stearynian penta(tetra)glicerydu, stearynian penta(heksa)glicerydu, stearynian deka(deka)glicerydu, palmitynian mono-(tetra)glicerydu, palmitynian mono(heksa)glicerydu, palmitynian tri(tetra)glicerydu, palmitynian tri(heksa)-glicerydu, palmitynian seskwi(heksa)glicerydu, palmitynian penta(tetra)glicerydu, palmitynian penta(heksa)-glicerydu i palmitynian deka(deka)glicerydu.
Korzystne estry poliglicerynowe kwasów tłuszczowych to np. behenian heksa(tetra)glicerydu (np., o nazwie handlowej Poem J-46B, wytwarzany przez Riken Vitamin Co., Ltd.), stearynian penta(tetra)glicerydu [np. o nazwie handlowej PS-310, wytwarzany przez Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.], stearynian mono(tetra)glicerydu [np., o nazwie handlowej MS-310, wytwarzany przez Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.], stearynian penta(heksa)glicerydu [o nazwie handlowej PS-500, wytwarzany przez Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.], stearynian seskwi(heksa)glicerydu [o nazwie handlowej SS-500, wytwarzany przez Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.], stearynian mono(deka)glicerydu i ich mieszaniny. Szczególnie korzystnymi woskami są monostearynian gliceryny i ester sacharozy z kwasem tłuszczowym o małym HLB [np. F-50, F-20, F-10, itp., wytwarzany przez Dai-ichi Kogyo Seiyaku, Co., Ltd.].
Stosunek wagowy związku makrolidowego i wosku wynosi korzystnie od 1:10 do 1:100, w szczególności od 1:40 do 1:60 jeżeli wosk jest np. monostearynianem gliceryny; ich stosunek wagowy wynosi korzystnie od 1:0,2 do 1:20, w szczególności 1:0,5 do 1:5 jeśli wosk jest np. estrem sacharozy z kwasem tłuszczowym; ich stosunek wagowy wynosi korzystnie od 1:0,1 do 1:100, w szczególności 1:0,5 do 1:50 jeśli wosk jest np. estrem poligliceryny z kwasem tłuszczowym.
Korzystne polimery nierozpuszczalne w wodzie obejmują np. etylocelulozę, kopolimery metakrylanu (np., Eudragity, takie jak Eudragit E, R, S, RS, LD, itp.). W sytuacji gdy polimerem nierozpuszczalnym w wodzie jest etyloceluloza, taka farmaceutycznie dopuszczalna substancja może być zastosowana w niniejszym wynalazku. Jednak jej korzystna lepkość wynosi od 3 do 110 cps, w szczególności od 6 do 49 cps, a zwłaszcza od 9 do 11 cps, przy czym lepkość 5% roztworu etylocelulozatoluen/ etanol (80:20) mierzy się zgodnie z próbą lepkości opisaną w: USP 23, NF18. Np. korzystna etyloceluloza to ETHOCELL (lepkość: 10) (nazwa handlowa, Dow Chemical (USA)).
Stosunek wagowy związek makrolidowy i nierozpuszczalny w wodzie polimer wynosi korzystnie od 1:0,01 do 1:10, w szczególności od 1:0,1 do 1:5; a zwłaszcza od 1:0,1 do 1:1 w przypadku gdy polimerem nierozpuszczalnym w wodzie jest etyloceluloza; stosunek wagowy tych składników wynosi zwłaszcza od 1:0,5 do 1:5, w sytuacji gdy nierozpuszczalnym w wodzie polimerem jest kopolimer metakrylanu.
Przygotowując kompozycję w postaci stałej dyspersji według niniejszego wynalazku, wspomniane powyżej stałe podłoże, takie jak rozpuszczalne w wodzie podłoże i podłoże nierozpuszczalne w wodzie, może być stosowane pojedynczo lub w kombinacji. W przypadku gdy jako stałe podłoże według niniejszego wynalazku stosuje się podłoże nierozpuszczalne w wodzie, odpowiedni profil rozpuszczania kompozycji w postaci stałej dyspersji można osiągnąć przez zmieszanie odpowiedniej ilości podłoża rozpuszczalnego w wodzie, takiego jak polimer rozpuszczalny w wodzie (np. HPMC). Jeśli jest to pożądane, dodaje się w celu przygotowania kompozycji w postaci stałej dyspersji inne niż stałe podłoże opisane powyżej, odpowiednie środki pomocnicze (laktoza, itp.), lepiszcza, środki barwiące, środki słodzące, środek zapachowy, rozcieńczalniki, antyutleniacze (witamina E, itp.) i środki
PL 193 244 B1 smarujące (np. syntetyczny krzemian glinu, stearynian magnezu, wodorofosforan wapnia, stearynian wapnia, talk, itp.).
Ponadto w zależności od rodzaju stałego podłoża, szybkość rozpuszczania związku makrolidowego z kompozycji w postaci stałej dyspersji jest czasami za wolna lub pożądane jest czasami zwiększenie początkowej szybkości rozpuszczania tego związku. W takim przypadku, szybkość rozpuszczania związku makrolidowego z kompozycji w postaci stałej dyspersji można dostosować przez dodanie do kompozycji w postaci stałej dyspersji odpowiednich substancji rozsadzających [np. kroskarmeloza sodowa (CC-Na), karboksymetyloceluloza wapniowa (CM-Ca), hydroksypropyloceluloza o niewielkiej liczbie podstawników(L-HPC), glikolan skrobi sodowej, celuloza mikrokrytaliczna, krospowidon itp.] lub odpowiednich środków powierzchniowo czynnych [np., utwardzony polioksyetylenowy olej rycynowy, stearynian polioksylu 40, polisorbat 80, laurylosiarczan sodu, ester sacharozy z kwasem tłuszczowym (HLB większe od 10), itp]. Gdy stałym podłożem jest podłoże rozpuszczalne w wodzie, kompozycja w postaci stałej dyspersji korzystnie zasadniczo nie zawiera środka rozsadzającego, jeżeli przygotowuje się preparat o powolnym uwalnianiu według niniejszego wynalazku.
Wielkość cząstek kompozycji w postaci stałej dyspersji, w której obecny jest związek makrolidowy jako faza amorficzna, w stałym podłożu, jest korzystnie równa lub mniejsza od 500 μ^ι. W szczególności, kompozycja ma wielkość cząstek przechodzących przez sito 350pm, a zwłaszcza 250 μ^ι.
Ponadto, kompozycję w postaci stałej dyspersji związku makrolidowego zawartą w preparacie o powolnym uwalnianiu według wynalazku można otrzymać metodami opisanymi w EP 0 240 773 i WO 91/19495 itp.; metody te w sposób bardziej szczegółowy opisano poniżej.
Związek makrolidowy rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym (np. etanolu, dichlorometanie lub ich wodnej mieszaninie itp.), następnie dodaje się odpowiednią ilość stałego podłoża i utworzoną mieszaninę w stopniu wystarczającym rozpuszcza się lub tworzy zawiesinę lub pozostawia się ją do spęcznienia. Następnie mieszaninę w wystarczającym stopniu zagniata się. Po usunięciu rozpuszczalnika z mieszaniny, pozostałość suszy się, rozdrabnia i poddaje zmniejszeniu wielkości cząstek, otrzymując w ten sposób kompozycję w postaci stałej dyspersji, gdzie związek makrolidowy jest obecny jako faza amorficzna w stałym podłożu. Podczas procesu zagniatania, jeśli jest to konieczne, można dodać ponadto środki poślizgowe takie jak wodorofosforan wapnia, środki pomocnicze jak laktoza itp.
Preparat o powolnym uwalnianiu zawierający związek makrolidowy-takrolimus lub jego hydrat, według niniejszego wynalazku można także wytwarzać przy zastosowaniu drobno rozdrobnionego proszku związku makrolidowego. Kontrolę wielkości cząstek związku makrolidowego można osiągnąć przy pomocy sprzętu do rozdrabniania rutynowo stosowanego w przemyśle farmaceutycznym, takiego jak młyn czopowy, młyn udarowy, mikronizer, młyn kulowy (stosowany na sucho lub mokro), żeby wymienić kilka przykładów. Drobny proszek związku makrolidowego powinien mieć rozkład średnic cząstek w zakresie 0,1-50 μm, korzystnie 0,2-20 μm, i w szczególności 0,5~10 μ^ι, i/lub średnią wielkość średnicy 0,2~20 μm, korzystnie 0,5~10 μm, i w szczególności 1~5 μm.
Kompozycja w postaci stałej dyspersji i drobno rozdrobniony proszek związku makrolidowego, wytworzone według powyższych metod, mogą być stosowane jako takie w preparacie o powolnym uwalnianiu. Biorąc pod uwagę wygodę w posługiwaniu się, dyspergowalność w wodzie i dyspergowalność po dawkowaniu doustnym, kompozycja jest w szczególności korzystnie wytwarzana jako preparat o powolnym uwalnianiu w postaci proszku, rozdrobnionego proszku, granulki, tabletki lub kapsułki za pomocą rutynowych metod wytwarzania preparatów (np. formowanie przez tłoczenie).
Jeśli jest to konieczne, następnie preparat o powolnym uwalnianiu można przygotować przez zmieszanie kompozycji w postaci stałej dyspersji lub rozdrobnionego proszku związków makrolidowych, np. z rozcieńczalnikami lub środkami poślizgowymi (takimi jak sacharoza, laktoza, skrobia, krystaliczna celuloza, syntetyczny krzemian glinu, stearynian magnezu, stearynian wapnia, wodorofosforan wapnia i talk) i/lub środkami barwiącymi, środkami słodzącymi, zapachowymi i środkami rozsadzającymi do standardowych zastosowań. Powstałą mieszaninę następnie starannie miesza się, aby przygotować preparat o powolnym uwalnianiu. Preparat o powolnym uwalnianiu lub kompozycja w postaci stałej dyspersji lub rozdrobniony proszek związku makrolidowego według niniejszego wynalazku może być wstępnie zdyspergowany w wodzie i soku, w celu podania doustnego jako preparat ciekły.
Skuteczna dawka związku makrolidowego zmienia się, w zależności od rodzaju związku, wieku pacjenta, jego (jej) choroby, ostrości choroby lub innych czynników. Zasadniczo składnik aktywny stosuje się w dawce od około 0,001 do 1000 mg, korzystnie od 0,01 do 500 mg, w szczególności 0,1
PL 193 244 B1 do 100 mg na dzień do terapeutycznego leczenia choroby; zasadniczo średnia pojedyncza dawka wynosi około 0,01 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg i 500 mg.
Po podaniu doustnym preparat o powolnym uwalnianiu związku makrolidowego według wynalazku w sposób charakterystyczny uwalnia związek makrolidowy w sposób przedłużony i aktywność farmaceutyczna utrzymuje się przez długi okres. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, częstość podawania związków makrolidowych o aktywności farmakologicznej może być zmniejszona. W szczególności stało się możliwe dostarczenie preparatu farmaceutycznego zawierającego makrolid, który może być podawany tylko raz dziennie. Ponadto jest teraz możliwe dostarczenie kompozycji farmaceutycznej wolnej od ryzyka niepożądanych efektów spowodowanych chwilowym nadmiernym stężeniem i zapewnia skuteczność farmakologiczną w dostatecznie wydłużonym okresie czasu.
Preparat o powolnym uwalnianiu według niniejszego wynalazku jest przydatny w leczeniu i/lub zapobieganiu następujących chorób i stanów wskutek aktywności farmakologicznych wykazywanych przez wspomniane związki makrolidowe, zwłaszcza trójpierścieniowe związki (I).
Reakcje odrzutu przez transplantację narządów lub tkanek, takich jak serce, nerki, wątroba, szpik kostny, skóra, rogówka, płuca, trzustka, jelito cienkie, kończyny, mięśnie, nerwy, krążek międzykręgowy, tchawica, mioblast, chrząstka, itp.; reakcje przeszczepu przeciw gospodarzowi po transplantacji szpiku kostnego; choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, układowy liszaj rumieniowaty, zapalenie tarczycy Hashimoto, stwardnienie rozsiane, ciężka miastenia, cukrzyca typu I itp.; i infekcje spowodowane przez patogenne mikroorganizmy (np. Aspergillus fumigatus, Fusarium oxysporum, Trichophyton asteroides itp.).
Zapalne lub hiperproliferacyjne choroby skóry lub skórne objawy chorób za pośrednictwem immunologii (np. łuszczyca, atopowe zapalenie skóry kontaktowe, zapalenie skóry egzematoidowe, zapalenie skóry łojotokowe, liszaj płaski, pęcherzyca, pemfigoid pęcherzowy, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie naczyń, rumień, eozynofilia skórna, liszaj rumieniowaty, trądzik i wyłysienie plackowate); choroby autoimmunologiczne oczu (np. zapalenie rogówki i spojówki, wiosenne zapalenie spojówek, zapalenie błony naczyniowej oka związane z chorobą Behceta, zapalenie rogówki, opryszczkowe zapalenie rogówki, stożkowate zapalenie rogówki, nabłonkowa dystrofia rogówki, bielmo rogówki, premfigus oczny, owrzodzenie Moorena, zapalenie twardówki, oftalmopatia Gravesa, syndrom Vogta-Koyanagi-Harada, zapalenie rogówki i spojówki (suche oko), pryszczyk, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, sarkoidoza, oftalmopatia wewnątrzwydzielnicza itp.); odwracalne czopujące choroby dróg oddechowych [astma (np. astma oskrzelowa, astma alergiczna, astma wewnętrzna, astma zewnętrzna i astma pyłowa), zwłaszcza przewlekła lub długo trwająca astma (np. astma późna i nadreaktywność dróg oddechowych), zapalenie oskrzeli itp.]; stany zapalne błony śluzowej lub naczyń (np. wrzód żołądka, niedokrwienny lub trombotyczny uraz naczyniowy, niedokrwienne choroby jelit, zapalenie jelit, powodujące martwicę zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, uszkodzenia jelit związane z oparzeniami termicznymi, choroby za pośrednictwem leukotrienu B4); zapalenie jelit/alergie (np. celiakia, zapalenie odbytnicy lub odbytu, eozynochłonne gastryczne zapalenie jelit, amastocytoza, choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy); związane z żywnością choroby alergiczne o objawach odległych przewodu pokarmowego (np. migrena, nieżyt nosa i egzema); choroby nerek (np. śródmiąższowe zapalenie nerek, syndrom Goodpasture, zespół hemolityczno-mocznicowy i nefropatia cukrzycowa); choroby nerwowe (np. zapalenie skórnomięśniowe, zespół Guillain-Barra, choroba Meniere'a, zapalenie wielonerwowe, zapalenie pojedynczego nerwu, zawał mózgowy, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne (ALS) i radykulografia);
choroba niedokrwienna mózgu (np. uraz głowy, krwotok w mózgu (np. krwotok podpajęczynówkowy, krwotok wewnątrzmózgowy), zakrzepica mózgowa, zator mózgowy, zatrzymanie akcji serca, udar, przejściowy atak niedokrwienia mózgu (TLA), encefalopatia nadciśnieniowa, zawał mózgowy); choroby wewnątrzwydzielnicze (np. nadczynność tarczycy i choroba Basedowa); choroby krwi (np. aplazja czystych czerwonych ciałek, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hipoplastyczna, choroba Werlhofa, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, agranulocytoza, niedokrwistość złośliwa, niedokrwistość megaloblastowa i anerytroplazja); choroby kości (np. osteoporoza); choroby układu oddechowego (np. sarkoidoza, zwłóknienie płuc i samoistne śródmiąższowe zapalenie płuc); choroby skórne (np. zapalenie skórno-mięśniowe, leukoderma zwykła, rybia łuska zwykła, światłoczułość, i skórny chłoniak z limfocytów T); choroby krążeniowe (np. stwardnienie arterii, miażdżyca tętnic, syndrom zapalenia aorty, guzkowate zapalenie wielu tętnic i miokardoza); choroby kolagenowe (np. twardzina skóry, ziarniak Wegenera i zespół Sjogrena); otyłość; eozynochłonne zapalenie powięzi;
PL 193 244 B1 choroby ozębnej (np. uszkodzenie dziąseł, ozębnej, kości wyrostka zębodołowego lub substantia osseadentis); zespół nerczycowy (np. zapalenie kłębuszków nerkowych); łysina typu męskiego, łysina starcza; dystrofia mięśni; piodermia i zespół Sezary; choroby związane z anormalnością chromosomów (np. zespół Downa); choroba Addisona; choroby za pośrednictwem aktywnego tlenu [np. uraz narządów (np. zaburzenia narządów związane z niedokrwieniem (np. serce, wątroba, nerki, przewód pokarmowy itp.) związane z przechowywaniem, transplantacją lub chorobami niedokrwiennymi (np. zakrzepica, zawał wpustowy itp.)): choroby jelit (np. wstrząs endotoksynowy, rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, i zapalenie okrężnicy wywołane przez leki lub promieniowanie): choroby nerek (np. niedokrwienna ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek): choroby płuc (np. toksykoza spowodowana przez tlen w płucach lub leki (np. parakort, bleomycyna itp.), rak płuc i rozedma płuc): choroby oczu (np. katarakta, żelazica (siderosis bulbi), zapalenie siatkówki, pigmentoza, płytki starcze, bliznowacenie szkliste, oparzenia alkaliczne rogówki): zapalenie skóry (np. rumień wielopostaciowy, pęcherzowe zapalenie skóry związane z liniową immunoglobuliną A, zapalenie skóry substancji podstawowej): i inne choroby (np. zapalenie dziąseł, ozębnej, posocznica, zapalenie trzustki i choroby spowodowane przez zanieczyszczenie ś rodowiska (np. zanieczyszczenie powietrza), starzenie się, czynnik rakotwórczy, przerzut raka i zespół dolegliwości wywołanych obniżeniem ciśnienia atmosferycznego)]; choroby spowodowane przez uwalnianie histaminy lub leukotrienu C4; nawrót zwężenia tętnic wieńcowych po angioplastii i zapobieganie zrostom pooperacyjnym; choroby autoimmunologiczne i stany zapalne (np. pierwotny obrzęk śluzówki, autoimmunologiczny zanikowy nieżyt żołądka, przedwczesna menopauza, niepłodność męska, cukrzyca młodzieńcza, pęcherzyca zwykła, pemfigoid, współczulne zapalenie oka lub spojówek, zapalenie błony naczyniowej oka wywołane przez soczewki, leukopenia samoistna, aktywne przewlekłe zapalenie wątroby, samoistna marskość wątroby, tarczowaty liszaj rumieniowaty, autoimmunologiczne zapalenie jąder, zapalenie stawów (np. arthritis deformans) lub zapalenie wielochrząstkowe); infekcja wirusem HIV (HIV), AIDS; alergiczne zapalenie spojówek; blizna hipertroficzna i bliznowiec wskutek urazu, oparzenia lub operacji.
Ponadto wspomniane trójpierścieniowe makrolidy wykazują aktywność regenerującą wątrobę i/lub aktywności stymulowania hipertrofii i hiperplazji hepatocytów. Zatem farmaceutyczna kompozycja według niniejszego wynalazku jest przydatna dla zwiększenia efektu terapii i/lub profilaktyki chorób wątroby [np. chorób immunogennych (np. przewlekłych autoimmunologicznych chorób wątroby, takich jak autoimmunologiczne choroby wątroby, pierwotna żółciowa marskość wątroby lub stwardniające zapalenie dróg żółciowych), częściowa resekcja wątroby, ostra martwica wątroby (np. martwicą spowodowana przez toksyny, wirusowe zapalenie wątroby, wstrząs lub anoksję), zapalenie wątroby B, zapalenie wątroby nie-A nie-B, marskość wątroby i niewydolność wątrobową (np. piorunujące zapalenie wątroby, zapalenie wątroby z późnym początkiem i niewydolność wątrobowa „ostra-naprzewlekłej” (ostra niewydolność wątrobowa na tle przewlekłej choroby wątroby))].
Ponadto, niniejsza kompozycja jest także przydatna dla zwiększenia efektu zapobiegania i/lub leczenia różnych chorób wskutek przydatnej aktywności farmakologicznej wspomnianych makrolidów trójpierścieniowych, takiej jak aktywność zwiększająca efekt chemoterapeutyczny, aktywność względem infekcji cytomegalowirusa, aktywność przeciwzapalna, aktywność inhibitująca względem izomerazy lub rotamazy peptydyl-prolil, aktywność przeciwmalaryczna, aktywność przeciwnowotworowa itd.
Niniejszy wynalazek ponadto dostarcza sposób na wykonanie próby rozpuszczania dla preparatu stałego obejmującego związek makrolidowy, który stosuje roztwór próbny zawierający odpowiednią ilość polimeru celulozy. Ogólnie, próbę rozpuszczania dla zbadania charakterystyki uwalniania aktywnego leczniczo składnika rozpuszczonego z preparatu stałego zawierającego ten składnik wykonuje się zgodnie z próbą rozpuszczania, metoda 2 (metoda z użyciem mieszadła łopatkowego, 50 obr/min), JP XIII, lub próbą rozpuszczania podaną w USP 23, NF1B lub w Farmakopei Europejskiej (3. wydanie). Jednak przy przeprowadzaniu próby rozpuszczania jak w przypadku preparatu zawierającego małą ilość związku makrolidowego, uwalnianie związku makrolidowego odniesione do jego wewnętrznej zawartości może nie osiągnąć 100% nawet po kilku godzinach. Jest tak dlatego, że gdy ilość związku makrolidowego jest mała, adsorpcja związku makrolidowego na powierzchniach naczynia do próby, filtru itp. będzie wywierać wpływ na zwiększenie wielkości.
Po wielu badaniach, niniejsi wynalazcy ustalili, że przez dodanie odpowiedniej ilości polimeru celulozy (takiego jak HPMC, ftalan hydroksypropylocelulozy, MC, CMC-Na, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza (HPC), itd.) do roztworu próbnego i, jeśli jest to niezbędne, dodanie kwasu fosforowego (lub podobnego) do roztworu próbnego, by doprowadzić pH do wartości nie wyższej niż 7 i uniknąć niekorzystnego wpływu wzrostu pH na trwałość związku makrolidowego, moż na hamować
PL 193 244 B1 wpływ adsorpcji związku makrolidowego na powierzchniach przyrządu do próby, by osiągnąć stopień odzysku zasadniczo 100%. Korzystnym polimerem celulozy jest hydroksypropyloceluloza lub jej równoważnik, której korzystną lepkość jest taka, że gdy 5,0 g jest rozpuszczone w 95 ml wody, i po odwirowaniu, by usunąć pianę, tam gdzie jest to niezbędne, lepkość roztworu jest mierzona przy użyciu wiskozymetru obrotowego w 25±0,1°C, roztwór wykazuje lepkość 75-150 cps. np. hydroksypropyloceluloza o średnim ciężarze cząsteczkowym około 100 000, taka jak dostępna z firmy Aldrich odpowiada tym wymaganiom.
„Odpowiednia ilość” polimeru celulozy, która ma być dodana do roztworu próbnego wynosi 0,001~0,1%, korzystnie 0,002~0,01%, a zwłaszcza 0,005%, przy czym wszystkie wartości dotyczą całkowitej ilości roztworu próbnego.
Próba rozpuszczania, metoda 2 (metoda z użyciem mieszadła łopatkowego), JP XIII, i próba rozpuszczania podana w USP 23, NF18 lub w Farmakopei Europejskiej (3 wydanie) są dobrze znanymi metodami badania kinetyki uwalniania aktywnego składnika ze stałego produktu farmaceutycznego. Są to próby rozpuszczania stosujące wyszczególnione naczynie, mieszadło i inne elementy, przy kontrolowaniu ilości roztworu próbnego, temperatury roztworu próbnego, prędkości obrotowej i innych warunków.
Tam gdzie jest to niezbędne, próba jest wykonana przy użyciu roztworu próbnego doprowadzonego do odpowiedniego pH. W niniejszym wynalazku, pH jest korzystnie nie wyższe niż 7. W niniejszym wynalazku, „próba rozpuszczania, metoda 2 (metoda z użyciem mieszadła łopatkowego, 50 obr/min), JP XIII” oznacza „próbę rozpuszczania, metoda 2 (metoda z użyciem mieszadła łopatkowego), JP XIII, która wykonuje się przy użyciu mieszania (50 obr/min). Odpowiednie opisy w JP XIII, USP 23 (NF18) i Farmakopei Europejskiej (3 wydanie) są włączone do niniejszego opisu jako odsyłacz.
Wynalazek będzie obecnie opisany w następujących przykładach, lecz nie jest do nich ograniczony. W następujących przykładach, FK506 jest domieszany w postaci monohydratu przy wytwarzaniu kompozycji zawierających tę substancję, chociaż jego ilość jest wyrażona jako ciężar FK506, a nie monohydratu.
P r z y k ł a d 1
FK506 1,0 mg
HPMC 2910 1,0 mg ogółem 2,0 mg
FK506 rozpuszczono w etanolu, i do uzyskanego roztworu dodano HPMC 2910, by umożliwić wystarczające pęcznienie FK506. Następnie, mieszaninę razem ugniatano. Uzyskaną ugniecioną mieszaninę przeniesiono na nierdzewną tacę, osuszono pod obniżonym ciśnieniem i rozdrobniono stosując młynek do kawy. Następnie, uzyskany proszek poddano zmniejszeniu wielkości cząstek przez następujące procesy, by wytworzyć kompozycję w postaci stałej dyspersji (dalej zwaną SDC) 1-1) do 1-6).
(1) rozdrobniony proszek przepuszcza się przez sito 250- μm i jego frakcję pozostałą na sicie oznaczono przez SDC 1-1) (> 250 μ m).
(2) frakcję, która przeszła przez sito w procesie (1) przepuszczono przez sito 180-μΓΠ i jego frakcję pozostałą na sicie oznaczono przez SDC 1-2) (180 -250 μ^ι).
(3) frakcję, która przeszła przez sito w procesie (2) przepuszczono przez sito 150-μΓΠ i jego frakcję pozostałą na sicie oznaczono przez SDC 1-3) (150-180 μm).
(9) frakcję, która przeszła przez sito w procesie (3) przepuszczono przez sito 106-μΓΠ i jego frakcję pozostałą na sicie oznaczono przez SDC 1-4) (106 -150 μ^ι).
(5) frakcję, która przeszła przez sito w procesie (4) przepuszczono przez sito 75-μτη i jego frakcję pozostałą na sicie oznaczono przez SDC 1-5) (75 - 106 μm).
(6) frakcję, która przeszła przez sito w procesie (5) oznaczono przez SDC 1-6) (< 75 μm).
P r z y k ł a d 2
SDC 1-2), który otrzymano w przykładzie 1, wystarczająco wymieszano z laktozą (58,0 mg) i uzyskaną mieszaninę otoczkowano, by wytworzyć kapsułkę.
P r z y k ł a d 3
W sposób zbliżony do sposobu z przykładu 1, wytworzono rozdrobniony proszek o następujących SDC o wielkości cząstek 180 do 250 μm.
PL 193 244 B1
SDC Związek makrolidowy Zasada rozpuszczalna w wodzie
3-1) FK506 (1,0 mg) HPMC 2910 (0,3 mg)
3-2) FK506 (1,0 mg) HPMC 2910 (0,1 mg)
Ponadto, SDC 3-1) wystarczająco wymieszano z laktozą (58,7 mg) i uzyskaną mieszaninę otoczkowano, by wytworzyć kapsułkę 3-1). SDC 3-2) wystarczająco wymieszano z laktozą (58,9 mg) i uzyskaną mieszaninę otoczkowano, by wytworzyć kapsułkę 3-2).
P r z y k ł a d 4
W sposób zbliżony do SDC 1-2) z przykładu 1, wytworzono następujące SDC.
SDC Związek makrolidowy Zasada rozpuszczalna w wodzie
4-1) FK506 MC
(2, 0 mg ogółem) (1,0 mg) (1,0 mg)
4-2) FK506 PVP
(2,0 mg ogółem) (1,0 mg) (1/0 mg)
4-3) FK506 HPMC 2910
(2, 0 mg ogółem) (1/0 mg) (1/0 mg)
4-4) FK506 HPC
(2,0 mg ogółem) (1,0 mg) (1,0 mg)
4-5) FK506 PEG
(2, 0 mg ogółem) (1/0 mg) (1/0 mg)
4-6) FK506 HPMC 2910
(2,0 mg ogółem) (1/ 0 mg) (0, 8mg) PVP (0,2 mg)
W sposób zbliż ony jak w przykł adzie 2, laktoza (w odpowiedniej iloś ci) i stearynian magnezu (0,6 mg) dodano do odpowiednich SDC, by wytworzyć odpowiednie kapsułki, każda ogółem zawierająca 60,0 mg.
P r z y k ł a d 5
W sposób zbliżony do SDC 1-2) w przykładzie 1, SDC wytworzono stosując FK506 (1,0 mg) i HPMC 2910 (1,0 mg).
Następnie, W sposób zbliżony jak w przykładzie 2, następujące dodatki odpowiednio dodano do SDC, by wytworzyć kapsułki 5-1) do 5-4), każda ogółem zawierająca 60,0 mg.
Kapsułka Nr Dodatek (dodatki)
5-1) celuloza krystaliczna stearynian magnezu (odpowiednia ilość) (0,6 mg)
5-2) wodoro fosforan wapnia stearynian magnezu (odpowiednia ilość) (0,6 mg)
5-3) laktoza L-HPC stearynian magnezu (odpowiednia ilość) (3,0 mg) (0,6 mg)
5-4) skrobia kukurydziana stearynian wapnia (odpowiednia ilość) (0,6 mg
P r z y k ł a d 6
FK506 1,0 g
HPMC 2910_0,3 g
Ogółem 1,3 g
FK506 rozpuszczono w etanolu i do uzyskanego roztworu dodano HPMC 2910, by umożliwić wystarczające pęcznienie. Następnie, mieszaninę ugniatano. Uzyskaną ugniecioną substancję przeniesiono na nierdzewną tacę, osuszono pod obniżonym ciśnieniem i rozdrobniono stosując młynek do kawy.
PL 193 244 B1
Następnie, uzyskany proszek poddano zmniejszeniu wielkości, przez następujące procesy, by wytworzyć SDC 6-1) do 6-6).
(1) Rozdrobniony proszek przepuszczono przez sito 250^m, i jego frakcję pozostałą na sicie oznaczono jako SDC 6-1) (> 250 μ^ι).
(2) frakcję, która przeszła przez sito w procesie (1) przepuszczono przez sito 180^m i jego frakcję pozostałą na sicie oznaczono jako SDC 6-2) (180-250 μ^ι), (3) frakcję, która przeszła przez sito w procesie (2) przepuszczono przez sito 150^m i jego frakcję pozostałą na sicie oznaczono jako SDC 6-3) (150-180 μ^ι), (4) frakcję, która przeszła przez sito w procesie (3), przepuszczono przez sito 106^m i jego frakcję pozostałą na sicie oznaczono jako SDC 6-4) (106-150 μ^ι), (5) frakcję, która przeszła przez sito w procesie (4) przepuszczono przez sito 75^m i jego frakcję pozostałą na sicie oznaczono jako SDC 6-5) (75-106 μ^ι), (6) frakcję, która przeszła przez sito w procesie (5) oznaczono jako SDC 6-6).
P r z y k ł a d 7
SDC 6-4) (1,3 mg), który otrzymano w przykładzie 6 zmieszano starannie z laktozą (58,1 mg) i stearynianem magnezu (0,6 mg) i uzyskaną mieszaniną napełniono kapsułki, które określono jako kapsułkę 7.
P r z y k ł a d 8
W sposób zbliżony jak w przykładzie 1, wytworzono następujące SDC przy wielkościach cząstek 180-250 μm.
SDC Związek makrolidowy Zasada rozpuszczalna w wodzie
8-1) askomycyna (1,0 mg) HPMC 2910 (0,3 mg)
8-2) 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycyna (1,0 mg) HPMC 2910 (0,3 mg)
8-3) 40-0-(2-hydroksy)-etylo-rapamycyna (1,0 mg) HPMC 2910 (0,3 mg)
W sposób zbliżony jak w przykładzie 7, każdą kapsułkę wytworzono przez dodanie laktozy (58,1 mg) i stearynianu magnezu (0,6 mg).
P r z y k ł a d 9
SDC 9
FK506 10g
HPMC 2910 3 g
Wodorofosforan wapnia_3 g
Ogółem 16 g
Preparat 9
SDC 9 16 g
Laktoza qs
Stearynian_7 g
Ogółem 700 g
FK506 rozpuszczono w etanolu i do uzyskanego roztworu dodano HPMC 2910 i wystarczająco wymieszano, a następnie jeszcze dodano wodorofosforan wapnia. Po suszeniu pod obniżonym ciśnieniem przez noc, uzyskaną mieszaninę poddano zmniejszeniu wielkości stosując młyn do szybkiego rozdrabniania i granulator walcowy; uzyskany proszek przesiano przez sito 212 μm; jego frakcję przechodzącą przez sito oznaczono jako SDC 9. SDC 9, laktozę i stearynian magnezu zmieszano razem, by wytworzyć preparat 9. Preparatem 9 napełniono w ilości 350 mg kapsułkę Nr 1 i w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5, które określono, odpowiednio, jako preparaty A i B.
PL 193 244 B1
P r z y k ł a d 10
SDC 10
FK506 10 g
HPMC 2910 3 g
Laktoza_3 g
Ogółem 16 g
Preparat 10
SDC 10 16 g
Laktoza qs
Stearynian magnezu_7 g
Ogółem 700g
W sposób zbliżony do przykładu 9, wytworzono odpowiednio SDC 10 i preparat 10. P r z y k ł a d 11
SDC 11
FK506 10 g
HPMC 2910 3 g
Wodorofosforan wapnia_3 g
Ogółem 16 g
Preparat 11
SDC 11 16 g
Laktoza qs
Stearynian magnezu_7 g
Ogółem 700 g
FK506 rozpuszczono w etanolu, dodano HPMC 2910 i wystarczająco wymieszano z uzyskanym roztworem, a następnie dodano jeszcze wodorofosforan wapnia. Po osuszeniu przez noc uzyskanej mieszaniny pod obniżonym ciśnieniem, mieszaninę poddano zmniejszeniu wielkości stosując młyn do szybkiego rozdrabniania i granulator walcowy; uzyskany proszek przesiano przez sito 250 μ^ι i sito 180 μ^ι; frakcję 180-250 μ^ι określono jako SDC 11. SDC 11, laktozę i stearynian magnezu zmieszano razem, by wytworzyć preparat 11. Preparatem 11 napełniono w ilości 350 mg kapsułkę Nr 1 i w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5, które określono, odpowiednio, jako preparaty C i D.
P r z y k ł a d 12
SDC 12
FK506 2 g
Monostearynian gliceryny 98 g
HPMC 2910_20 g
Ogółem 120 g
Preparat 12
SDC 12 120 g
Stearynian magnezu_1,2
Ogółem 121,2 g
Monostearynian gliceryny ogrzewano, stopiono w 80°C i dodano do niego FK506 (mieszając w celu rozpuszczenia). Do uzyskanej mieszaniny dodano HPMC 2910 w celu wystarczającego zmieszania i uzyskaną mieszaninę następnie przeniesiono na tacę w celu samoistnego ochłodzenia. Substancję stałą otrzymaną przez ochłodzenie rozdrobniono stosując młynek do kawy i następnie przesiano przez sito 500 μm. Jego frakcję przechodzącą przez sito określono jako SDC 12. SDC 12 zmieszano ze
PL 193 244 B1
stearynianem magnezu, by wytworzyć preparat 12, którym następnie napełniono w ilości 60,6 mg kapsułkę Nr 5. Uzyskaną kapsułkę określono jako preparat E.
P r z y k ł a d 13
SDC 13 FK506 2 g
Kopolimer metakrylanu z aminoalkilem (Eudragit RL) 6 g
Wodorofosforan wapnia 2 g
Ogółem 10 g
Preparat 13 SDC 13 10 g
Laktoza 130 g
Ogółem 140 g
W etanolu rozpuszczono FK506 i kopolimer metakrylanu i aminoalkilu, a następnie dodano wodo-
rofosforan wapnia i uzyskaną mieszaninę wystarczająco wymieszano. Mieszaninę osuszono przez noc pod obniżonym ciśnieniem, rozdrobniono w moździerzu, i posortowano stosując sita 150 μm i 106 μm,
by wytworzyć frakcję 106-150 μ^ι, jako SDC 13. SDC 13 zmieszano z laktozą i wytworzono preparat 13,
a następnie napełniono nim w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat F.
P r z y k ł a d 14 SDC 14 FK506 2 g
Kopolimer metakrylanu i aminoalkilu (Eudragit RL) 4,6 g
Kopolimer metakrylanu i aminoalkilu (Eudragit RS) 1,4 g
Wodorofosforan wapnia 2 g
Ogółem 10 g
Preparat 14 SDC 14 10 g
Laktoza 130 g
Ogółem 140 g
W sposób zbliżony jak w przykładzie 13, wytworzono SDC 14 przy wielkościach cząstek 106-
150 μm i preparat 14. Następnie preparatem 14 napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5
wytworzoną jako preparat G. P r z y k ł a d 15
SDC 15
FK506 2 g
Kopolimer metakrylanu i aminoalkilu (Eudragit RL) 3 g
Kopolimer metakrylanu i aminoalkilu (Eudragit RS) 3 g
Wodorofosforan wapnia 2 g
Ogółem 10 g
Preparat 15
SDC 15 10 g
Laktoza 130 g
Ogółem 140 g
PL 193 244 B1
W sposób zbliżony jak w przykładzie 13, wytworzono SDC 15 przy wielkościach cząstek 106-150 μτπ oraz preparat 15. Następnie preparatem 15 napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat H.
P r z y k ł a d 16
SDC 16
FK506 2 g
Etyloceluloza 0,4 g
Laktoza 6 g
Ogółem 8,4 g
Preparat 16
SDC 16 8,4 g
Laktoza 131,6 g
Ogółem 140 g
W etanolu rozpuszczono FK506 i etylocelulozę, a następnie dodano laktozę i uzyskaną mieszaninę wymieszano wystarczająco. Mieszaninę osuszono pod obniżonym ciśnieniem przez noc, rozdrobniono w moździerzu i posortowano stosując sita 150 μτπ i 106 μ^ι, by wytworzyć frakcję 106-150 μm. jako SDC 16. SDC 16 zmieszano z laktozą i wytworzono jako preparat 16 i następnie nim napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat I. P r z y k ł a d 17
SDC 17 FK506 Etyloceluloza Laktoza 2 g 1 g 6 g
Ogółem 9 g
Preparat 17 SDC 17 Laktoza 9 g 131 g
Ogółem 140 g
W sposób zbliżony jak w przykładzie 16, wytworzono SDC 17 przy wielkościach cząstek 106-150 μτη oraz preparat 17. Następnie preparatem 17 napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzona
jako preparat J.
P r z y k ł a d 18 SDC 18 FK506 Etyloceluloza Hydroksypropylometyloceluloza Laktoza 2 g 0,4 g 0,6 g 6 g
Ogółem 9 g
Preparat 18
SDC 18 9 g
Laktoza 131 g
Ogółem 140 g
W sposób zbliżony jak w przykładzie 16, wytworzono SDC 18 przy wielkościach cząstek 106-150 μτπ i preparat 18. Następnie preparatem 18 napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat K.
PL 193 244 B1
P r z y k ł a d 19
SDC 19
FK506 2 g
Etyloceluloza 0,6 g
HPMC 2910 0,6 g
Laktoza_6 g
Ogółem 9,2 g
Preparat 19
SDC 19 9,2 g
Laktoza_130,8 g
Ogółem 140 g
W sposób zbliżony jak w przykładzie 16, wytworzono SDC 19 przy wielkościach cząstek 106-150 μm i preparat 19. Następnie preparatem 19 napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat L.
Przykład 20
SDC 20
FK506 10g
Etyloceluloza 3 g
MPMC 2910 3 g
Laktoza_50 g
Ogółem 66 g
Preparat 20
SDC 20 66g
Laktoza qs
Stearynian magnezu_7fl
Ogółem 700g
FK506 rozpuszczono w etanolu i dodano do niego i rozpuszczono etylocelulozę. HPMC 2910 i laktozę wystarczająco wymieszano z uzyskanym roztworem. Po suszeniu pod obniżonym ciśnieniem przez noc, uzyskaną mieszaninę poddano zmniejszeniu wielkości stosując młyn ze wspomaganiem i granulator walcowy; uzyskany proszek przesiano przez sito 250 μm; jego frakcję przechodzącą przez sito oznaczono przez SDC 20. SDC 20, laktozę i stearynian magnezu zmieszano razem, by wytworzyć preparat 20. Preparatem 20 napełniono w ilości 350 mg kapsułkę Nr 1 i w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5, które określono, odpowiednio, jako preparaty M i N.
P r z y k ł a d 21
SDC 21
FK506 10 g
Etyloceluloza 3 g
HPMC 2910 3 g
Laktoza 20 g
Ogółem 36 g
Preparat 21
SDC 21 36 g
Laktoza qs
Stearynian magnezu 7 g
Ogółem 700 g
PL 193 244 B1
W sposób zbliżony jak w przykładzie 20, wytworzono jego frakcję przechodzącą przez sito 212 μτη oznaczoną jako SDC 21 i preparat 21. Następnie preparatem 21 napełniono w ilości 350 mg kapsułkę żelatynowa Nr 1 i w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzone jako preparat O i P, odpowiednio.
P r z y k ł a d 22
SDC 22
FK506 1 g
Ester sacharozy i kwasu 1 g tłuszczowego (HLB=6) (DK ester F-50)
Ogółem 2 g
Preparat 22
SDC 22 2 g
Laktoza_68 g
Ogółem 70 g
FK506 rozpuszczono w etanolu/acetonie (1/1). Po ogrzaniu roztworu w 75°C, dodano w celu rozpuszczenia ester kwasu tłuszczowego i sacharozy, a następnie ochłodzono w temperaturze pokojowej. Mieszaninę osuszono pod obniżonym ciśnieniem przez noc, rozdrobniono w moździerzu i posortowano stosując sita 150 μm i 106 μm, by wytworzyć frakcję 106-150 μm jako SDC 22. SDC 22 zmieszano z laktoza i wytworzono preparat 22. Następnie napełniono nim w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzona jako preparat Q.
P r z y k ł a d 23
SDC 23
FK506 1 g
Ester kwasu tłuszczowego i 0,75 g sacharozy (HLB=6) (DK ester F-50)
Ester kwasu tłuszczowego i sacharozy (HLB=2) 0,25 g
Ogółem 2 g
Preparat 23
SDC 23 2 g
Laktoza_68 g
Ogółem 70 g
W sposób zbliżony jak w przykładzie 22, wytworzono SDC 13 przy wielkościach cząstek 106-150 μ^ι i preparat 23. Następnie preparatem 23 napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat R.
Przykład 24
SDC 24
FK506 1 g
Ester kwasu tłuszczowego i 1 g sacharozy (HLB=1) (DK ester F-10)
Laktoza_1 g
Ogółem 3 g
Preparat 24
SDC 24 3 g
Laktoza_67 g
Ogółem 70 g
W sposób zbliżony jak w przykładzie 22, wytworzono SDC 24 przy wielkościach cząstek 106-150 μ^ι i preparat 24. Następnie preparatem 24 napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat S.
PL 193 244 B1
P r z y k ł a d 25
SDC 25
FK506 1 g
Ester kwasu tłuszczowego i sacharozy (HLB=1) (DK ester F-10) 1 g
Laktoza_3 g
Ogółem 5 g
Preparat 24
SDC 24 5 g
Laktoza_65 g
Ogółem 70 g
W sposób zbliżony jak w przykładzie 22, wytworzono SDC 25 przy wielkościach cząstek 106-150 μ^ι i preparat 25. Następnie preparatem 25 napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat T.
P r z y k ł a d 26
SDC 26
FK5Q6 1g
Ester kwasu tłuszczowego i 1 g sacharozy (HLB=1) (DK ester F-10)
Laktoza_5 g
Ogółem 7 g
Preparat 26
SDC 26 7 g
Laktoza_63 g
Ogółem 70 g
W sposób zbliżony jak w przykładzie 22, wytworzono SDC 26 przy wielkościach cząstek 106-150 μ^ι i preparat 26. Następnie preparatem 26 napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat U.
P r z y k ł a d 27
SDC 27
FK506 1 g
Ester trikwasu tłuszczowego i 30 g tetragliceryny
Laktoza_15 g
Ogółem 46 g
Preparat 27
SDC 27 46 g
Laktoza_24 g
Ogółem 70 g
Do estru trikwasu tłuszczowego i tetragliceryny stopionego przez ogrzewanie w 80°C dodano i rozpuszczono mieszając FK506. Do utworzonej mieszaniny dodano laktozę, wymieszano i następnie ochłodzono samoistnie na tacy.
Uzyskaną substancję stałą rozdrobniono stosując młynek do kawy, i posortowano stosując sita 150 μm i 106 μm, by wytworzyć frakcję 106-150 μm jako SDC 27. SDC 27 zmieszano z laktozą i wytworzono jako preparat 27, a następnie preparatem 27 napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat V.
PL 193 244 B1
P r z y k ł a d 28
SDC 28
FK506 1 g
Ester trikwasu tłuszczowego i 30 g tetragliceryny
Polisorbat_0,3 g
Ogółem 31,3 g
Preparat 28
SDC 28 31,3 g
Laktoza_38,7 g
Ogółem 70 g
W sposób zbliżony jak w przykładzie 27, wytworzono SDC 28 przy wielkościach cząstek 106-150 μ^ι i preparat 28. Następnie preparatem 28 napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat W.
P r z y k ł a d 29
SDC 29
FK506 1 g
Ester trikwasu tłuszczowego i 1 g tetragliceryny
Laktoza_3 g
Ogółem 5 g
Preparat 29
SDC 29 5 g
Laktoza_65 g
Ogółem 70 g
Etanol dodano do estru trikwasu tłuszczowego i tetragliceryny. Uzyskaną mieszaninę stopiono przez ogrzewanie w 40°C, dodano FK506, a następnie stopiono mieszając. Do uzyskanej mieszaniny dodano laktozę, wymieszano i następnie ochłodzono samoistnie na tacy. Uzyskaną substancję stałą rozdrobniono stosując młynek do kawy, osuszono pod obniżonym ciśnieniem przez noc i posortowano stosując sita 150 μ^ι i 106 μm, by wytworzyć frakcję 106-150 μm jako SDC 29. SDC 29 zmieszano z laktozą i wytworzono jako preparat 29 i następnie preparatem 29 napełniono w ilości 70 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat X.
P r z y k ł a d 30
Preparat 30
FK506 - rozdrobniony proszek 0,5 g
Laktoza 29,2 g
Stearynian magnezu_0,3
Ogółem 30 g
Krystaliczny FK506 rozdrobniono stosując młyn strumieniowy i zmieszano z laktozą oraz stearynianem magnezu, by wytworzyć preparat 30. Następnie preparatem 30 napełniono w ilości 60 mg kapsułkę żelatynową Nr 5 wytworzoną jako preparat Z. Zakres wielkości cząstek rozdrobnionego proszku FK506 po użyciu młyna strumieniowego wyniósł 1-10 μm, a średnia wielkość cząstek wyniosła około 3 μm.
P r z y k ł a d 31
Próba Rozpuszczania
Próbka do próby:
(1) Preparaty A i C, które wytworzono w uprzednio wspomnianych przykładach.
(2) Preparat kontrolny (preparat o szybkim uwalnianiu), który jest kapsułką 1 mg - preparatem obejmującym następujące składniki. Wytworzono go w sposób podobny do przykładów 1 i 2 z WO
PL 193 244 B1
91/19495, przez mieszanie składników (e) i (f) z kompozycją w postaci stałej dyspersji złożoną z następujących składników (a) do (d) i przez otoczkowanie.
(a) takrolimus (FK506) 1 mg (b) hydroksypropylometyloceluloza 1 mg (c) laktoza 2 mg (d) kroskarmeloza sodowa 1 mg (e) laktoza 59,35 mg (f) stearynian magnezu 0,65 mg
Sposób przeprowadzenia próby:
Próbę przeprowadzono według Farmakopei Japońskiej, 13-wydanie, próba rozpuszczania, Nr 2 (metoda z użyciem mieszadła łopatkowego, 50 obr/min) stosując wodny 0,005% roztwór hydroksypropylocelulozy, doprowadzony do pH 4,5, jako roztwór próbny. Poniżej przedstawiono uzyskane dane.
Czas (godz) Preparat A (%) Czas (godz) Preparat C (%)
0 0,0 0 0,0
0,5 17,4 1 12,1
1 35,6 2 30,9
2 57,6 4 55,9
3 71,9 6 71,3
4 80,9 8 81,6
6 89,7 10 87,0
9 95,2 12 90,4
Czas (godz) Próbka kontrolna (%)
0 0,0
0,17 30,1
0,5 68,4
1 92,8
2 100,1
P r z y k ł a d 32
W sposób zbliżony jak w przykładzie 31, wykonano próbę rozpuszczania. Dzięki temu otrzymano poprzez obliczenie różne parametry w funkcji Weibulla i T63,2%.
Wynik
Preparat Dmax (%) m n Ti T63,2% (godz)
1 2 3 4 5 6
Kapsułka 7 101,7 2,69 1,18 0,0 2,3
A 95,9 2,24 1,03 0,0 2,2
C 92,5 6,14 1,24 0,0 4,3
E 101,6 1, 93 0,60 0,0 3,0
F 95,6 2,51 1,00 0,0 2,5
G 99,0 3,69 0,91 0,0 4,2
H 88,8 6,34 0,88 0,0 8,2
L 95,6 2,51 1,00 0,0 2,5
J 99,0 3,69 0,91 0,0 4,2
K 101,2 1,69 0,80 0,0 1,9
PL 193 244 B1 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6
L 91,4 2,48 0,75 0,0 3,3
M 90,4 1,61 0,62 0,0 2,1
0 83,9 2,5 0,67 0,0 3,9
Q 104,7 1,89 0,93 0,0 2,0
R 92,1 2,09 0,82 0,0 2,5
S 86,0 3,73 0,89 0,0 4,4
T 87,9 2,00 0,93 0,0 2,1
U 93,4 1,03 0,86 0,0 1,0
V 83,6 1,14 0,54 0,0 1,3
W 87,1 1,30 0,69 0,0 1,5
Z 85,7 1,98 0,75 0,0 2,5
Próbka kontrolna 100,9 0,41 1,10 0,0 0,4
P r z y k ł a d 33
Wchłanialność doustna
Próbka do prób:
(1) Preparaty B i D, które wytworzono we wspomnianych uprzednio przykładach.
(2) Preparat kontrolny (ten sam jak w przypadku preparatu kontrolnego w przykładzie 31)
Sposób przeprowadzenia próby:
Próbki do prób doustnie podawano 6 cynomologicznym małpom (dawka FK506: 1 mg/małpę), by zbadać stężenie FK506 we krwi po podawaniu. Siedemnaście godzin przed podawaniem, pasze wyjęto ze stołu z paszą dla małp cynomologicznych o ciężarze ciała około 6 kg. Następnie zwierzęta głodzono do 12 godz po podawaniu. Przed zapoczątkowaniem podawania próbek i potem wodę podawano ad libitum. Przy podawaniu próbek zwierzętom podawano równocześnie wodę (20 ml). W uprzednio określonych odstępach czasowych po dawkowaniu, pobierano 1 ml krwi z żyły przedramienia stosując sterylną strzykawkę w plastikowej rurze zawierającej heparynę i przechowując w -80°C do rozpoczęcia próby dotyczącej leku. Całkowite stężenie leku FK506 we krwi zbadano za pomocą immunopróby z FK506-specyficznym enzymem (EIA) znanym w JP-A-1-92659, którego opis jest cytowany i objęty opisem zgłoszenia.
Wartość średnia
Czas (godz) Preparat B Preparat D Próbka kontrolna
1 2 3 4
0 0,00 0,00 0,00
0,5 0,44 0,28 0,91
1 2,59 1,03 3,02
2 4,26 2,27 7,13
4 3,89 3,14 3,27
1 2 3 4
6 3,48 4,42 3,85
8 3,47 4,12 2,63
10 3,70 4,06 2,48
12 3,73 4,10 2,51
19 3,85 4,13 2,27
16 3,60 4,75 2,20
18 2,96 3,95 1,76
24 2,21 2,57 1,32
PL 193 244 B1
Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) jest określone jako maksymalna zawartość leku w całości krwi. Tmax oznacza czas wymagany dla osiągnięcia maksymalnego stężenia we krwi. MRT jest określony jako średni czas retencji. Pole pod krzywą stężenie krwi-czas (AUC) obliczono metodą trapezoidów. Jako wskaźnik zmiany wchłanialności, obliczono CV (odchylenie standardowe /średnia w %).
Wyniki próby
Próbki do próby (Preparat Nr) Cmax (ng/mL) (CV(%)) Tmax (godz) (CV(%)) MRT (godz) (CV(%)) AUC (ng.godz/mL) (CV(%))
B 5,51±1,02 8,2±2,9 21,1±0,5 126,3±22,
(45,4) (87,8) (5,5) (43,1)
D 5,48±0,94 10,0±2,7 22,6±1,0 144,3121,0
(41,8) (66,9) (11,2) (35,7)
Próbka 8,41±1,46 3,3±0,8 17,6±0,9 91,1±20,4
kontrolna (42,6) (62,2) (12,7) (54,9)
P r z y k ł a d 34
W sposób zbliżony jak w przykładzie 33, oznaczono doustną wchłanialność różnych preparatów według niniejszego wynalazku.
Wyniki
Próbki do próby (Preparat Nr) Cmax (ng/mL) (CV(%)) Tmax (godz) (CV(%)) MRT (godz) (CV(%)) AUC (ng. godz/mL) (CV(%))
E 9,36±1,08 6,3±1,7 20,0±0,4 186,6±18,5
[28,4] [67,5] [5,1] [24,3]
L 6,16±0,57 4,3±1,1 19,3±0,5 135,5±17,7
[22,6] [61,4] [6,9] [31,9]
Q 4,70±0,39 5,0±1,7 21,4±1,6 122,6±10,2
[20,2] [83,0] [7,0] [20,3]
Z 5,72±0,92 8,0±1,2 20,9±1,2 133,2±16,1
[39,3)] [35,4) [13,7] [29,6]
Próbka 12,27±2,60 1,4±0,3 14,3±1,0 80,8±15,1
kontrolna [51,8] [46,5] [17,7] [45,8]
Powyższe wyniki pokazują, że preparaty stosowane w powyższych próbach, po podawaniu ustnym, wykazują mniejsze Cmax, wystarczająco długie Tmax i MRT niż preparat (kontrolny) o szybkim uwalnianiu. W porównaniu z preparatem o szybkim uwalnianiu, wartości AUC dla powyższych preparatów są prawie takie same lub większe; lub też powyższe preparaty o powolnym uwalnianiu dają mniejsze zmiany Cmax i/lub AUC u osobników, w porównaniu z preparatem o szybkim uwalnianiu. Zgodnie z wynalazkiem według niniejszego zgłoszenia, małą zmianę u osobników maksymalnego stężenia we krwi lub pola pod krzywą stężenie we krwi - czas związku makrolidowego po podaniu ustnym, w porównaniu z preparatem o szybkim uwalnianiu można wyznaczyć, stosując wskaźnik zmiany wchłanialności do krwi związku makrolidowego, mianowicie odchylenie standardowe /średnią (CV w %) maksymalnego stężenia we krwi lub pola pod krzywą stężenie we krwi - czas. Określenie „mała zmiana” oznacza jego małą wartość CV; w szczególności, określenie oznacza, że wartość CV jest mniejsza niż wartość dla preparatu o szybkim uwalnianiu opisanego wyżej.

Claims (21)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Preparat o powolnym uwalnianiu zawierający kompozycję w postaci stałej dyspersji, znamienny tym, że kompozycja w postaci stałej dyspersji zawiera takrolimus lub jego hydrat, w mieszaninie zawierającej rozpuszczalny w wodzie polimer, nierozpuszczalny w wodzie polimer oraz środki pomocnicze, przy czym czas T63,2% niezbędny do rozpuszczenia 63,2% maksymalnej ilości takrolimusu lub jego hydratu wynosi od 0,7 do 15 godzin, zmierzony zgodnie z Farmakopeą Japońską, wydanie 13, próba rozpuszczania nr 2, próba z mieszadłem łopatkowym, 50 obr./min., z zastosowaniem roztworu próbnego, którym jest wodny 0,005% roztwór hydroksypropylocelulozy o pH 4,5.
  2. 2. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że kompozycja w postaci stałej dyspersji ma wielkość cząstek równą lub mniejszą niż 250 μm.
  3. 3. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek wagowy rozpuszczalnego w wodzie polimeru do takrolimusu wynosi 0,2-0,4:1, a stosunek wagowy nierozpuszczalnego w wodzie polimeru do takrolimusu wynosi 0,1-5:1.
  4. 4. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 3, znamienny tym, że stosunek wagowy nierozpuszczalnego w wodzie polimeru do takrolimusu wynosi 0,1-1:1.
  5. 5. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że polimerem nierozpuszczalnym w wodzie jest etyloceluloza.
  6. 6. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że polimerem rozpuszczalnym w wodzie jest hydroksypropylometyloceluloza.
  7. 7. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że środkiem pomocniczym jest laktoza.
  8. 8. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 7, znamienny tym, że stosunek wagowy laktozy do takrolimusu wynosi 2, 3 lub 5:1.
  9. 9. Preparat o. powolnym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że kompozycja stałej dyspersji jest zasadniczo wolna od substancji rozsadzających.
  10. 10. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że takrolimus lub jego hydrat jest obecny w stanie amorficznym.
  11. 11. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 2, znamienny tym, że stosunek wagowy rozpuszczalnego w wodzie polimeru do takrolimusu wynosi 0,2-0,4:1, a stosunek wagowy nierozpuszczalnego w wodzie polimeru do takrolimusu wynosi 0,1-5:1.
  12. 12. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 11, znamienny tym, że stosunek wagowy nierozpuszczalnego w wodzie polimeru do takrolimusu wynosi 0,1-1:1.
  13. 13. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 6, znamienny tym, że polimerem nierozpuszczalnym w wodzie jest etyloceluloza.
  14. 14. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 13, znamienny tym, że środkiem pomocniczym jest laktoza.
  15. 15. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera takrolimus lub jego hydrat w stanie amorficznym w mieszaninie z etyloceluloza i hydroksypropylometylocelulozą.
  16. 16. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 15, znamienny tym, że stosunek wagowy etylocelulozy do takrolimusu wynosi 0,3:1 i stosunek wagowy hydroksypropylometylocelulozy do takrolimusu wynosi 0,3:1.
  17. 17. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 16, znamienny tym, że środkiem pomocniczym jest laktoza.
  18. 18. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 17, znamienny tym, że stosunek wagowy laktozy do takrolimusu wynosi 2:1.
  19. 19. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 18, znamienny tym, że kompozycja w postaci stałej dyspersji ma wielkość cząstek równą lub mniejszą niż 212 μm.
  20. 20. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 3, znamienny tym, że polimerem nierozpuszczalnym w wodzie jest etyloceluloza a polimerem rozpuszczalnym w wodzie jest hydroksypropylometylocelulozą.
  21. 21. Preparat o powolnym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać proszku, granulki, tabletki lub kapsułki.
PL343096A 1998-03-26 1999-03-25 Preparat o powolnym uwalnianiu PL193244B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7903998 1998-03-26
JP18296398 1998-06-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL343096A1 PL343096A1 (en) 2001-07-30
PL193244B1 true PL193244B1 (pl) 2007-01-31

Family

ID=26420115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL343096A PL193244B1 (pl) 1998-03-26 1999-03-25 Preparat o powolnym uwalnianiu

Country Status (32)

Country Link
US (5) US6440458B1 (pl)
EP (3) EP1421939B9 (pl)
JP (4) JP3714970B2 (pl)
KR (3) KR100498765B1 (pl)
CN (1) CN1229111C (pl)
AR (1) AR023299A1 (pl)
AT (3) ATE464900T1 (pl)
AU (1) AU749623B2 (pl)
BR (1) BRPI9909201B8 (pl)
CA (1) CA2322516C (pl)
CZ (1) CZ300548B6 (pl)
DE (2) DE69942286D1 (pl)
DK (3) DK2198858T3 (pl)
ES (3) ES2367294T3 (pl)
HK (1) HK1038185A1 (pl)
HR (1) HRP20000707B1 (pl)
HU (1) HU230889B1 (pl)
ID (1) ID27825A (pl)
IL (1) IL138466A (pl)
ME (2) MEP30008A (pl)
NO (1) NO330578B1 (pl)
NZ (1) NZ507211A (pl)
PL (1) PL193244B1 (pl)
PT (3) PT1064942E (pl)
RS (1) RS50164B (pl)
RU (1) RU2214244C9 (pl)
SI (1) SI1064942T1 (pl)
SK (1) SK286887B6 (pl)
TR (1) TR200002771T2 (pl)
TW (2) TWI235068B (pl)
WO (1) WO1999049863A1 (pl)
ZA (1) ZA200004963B (pl)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030129215A1 (en) * 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US6890546B2 (en) * 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US7399480B2 (en) * 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
ATE464900T1 (de) * 1998-03-26 2010-05-15 Astellas Pharma Inc Retardpräparat mit makroliden wie tacrolimus
US7455853B2 (en) * 1998-09-24 2008-11-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US6855172B2 (en) 1998-10-13 2005-02-15 Dry, Inc. Dry-cleaning article, composition and methods
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
SK13252002A3 (sk) * 2000-03-08 2003-07-01 Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg Farmaceutické prípravky
DK1296651T3 (da) * 2000-06-27 2008-02-11 Vectura Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af partikler til anvendelse i et farmaceutisk præparat
US7744855B2 (en) 2000-06-27 2010-06-29 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
PT2269603E (pt) 2001-02-19 2015-09-09 Novartis Ag Tratamento de tumores da mama com um derivado de rapamicina em combinação com exemestano
ATE532524T1 (de) 2001-03-27 2011-11-15 Pro Pharmaceuticals Inc Gleichzeitige verabreichung eines polysaccharids mit einem chemotherapeutischen mittel zur behandlung von krebs
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
GB0108498D0 (en) * 2001-04-04 2001-05-23 Novartis Ag Organic Compounds
CA2442969A1 (en) * 2001-05-09 2002-11-14 Novartis Ag Methods for selective immunomodulation using pimecrolimus
AUPR529701A0 (en) * 2001-05-28 2001-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
US20080145402A1 (en) * 2001-09-10 2008-06-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical Devices Containing Rapamycin Analogs
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2003037304A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-08 Wockhardt Limited Controlled release compositions for macrolide antimicrobial agents
JP2003327536A (ja) * 2002-03-07 2003-11-19 Kitasato Inst:The ヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤
WO2004022124A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Abbott Laboratories Medical device having hydration inhibitor
US7601695B2 (en) 2003-03-10 2009-10-13 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial agents
US20040185009A1 (en) * 2003-03-19 2004-09-23 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Composition and device for treating periodontal diseases
GB0307867D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
GB0307866D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
PL1638529T3 (pl) * 2003-06-16 2017-03-31 Andrx Pharmaceuticals, Llc. Kompozycja doustna o przedłużonym uwalnianiu
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
EP1641437A4 (en) * 2003-07-09 2009-06-03 Chong Kun Dang Pharm Corp SOLID DISPERSION OF TACROLIMUS
WO2005007110A2 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for hydrophobic drug delivery
ATE531368T1 (de) * 2003-08-29 2011-11-15 Veloxis Pharmaceuticals As Tacrolimus enthaltende zusammensetzungen mit modifizierter freisetzung
DE602004028023D1 (de) 2003-08-29 2010-08-19 Lifecycle Pharma As Tacrolimus enthaltende feste dispersionen
US20050053664A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Eliezer Zomer Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
US20070122482A1 (en) * 2003-10-03 2007-05-31 Per Holm Method for preparing modified release pharmaceutical compositions
US7285544B2 (en) * 2003-11-18 2007-10-23 Bernstein Eric F Use of nitroxides in treating skin disease
KR100485877B1 (ko) * 2003-12-30 2005-04-28 종근당바이오 주식회사 타크롤리무스를 생산하는 미생물 및 이를 이용한타크롤리무스의 대량 생산방법
JP2007516951A (ja) * 2003-12-30 2007-06-28 アステラス製薬株式会社 気道閉塞症の治療または予防のためのマクロライドの使用
US20070078109A1 (en) * 2004-02-13 2007-04-05 David Platt Compositions and methods used to treat acne and candida
US20080286251A1 (en) * 2004-08-02 2008-11-20 Propharmaceuticals, Inc. Compositions and Methods for the Enhancement of Chemotherapy with Microbial Cytotoxins
WO2006021443A2 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Novartis Ag Composition comprising an at1 receptor blocker and a macrolide t-cell immunomodulator
US20060094744A1 (en) * 2004-09-29 2006-05-04 Maryanoff Cynthia A Pharmaceutical dosage forms of stable amorphous rapamycin like compounds
EP1817315A1 (en) * 2004-12-01 2007-08-15 Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság Processes for producing crystalline macrolides
TW200635934A (en) * 2005-01-05 2006-10-16 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Amorphous tacrolimus and preparation thereof
KR100678824B1 (ko) * 2005-02-04 2007-02-05 한미약품 주식회사 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물
EP1868576A2 (en) * 2005-03-17 2007-12-26 Elan Pharma International Limited Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds
DE602007002905D1 (de) * 2006-01-23 2009-12-03 Yissum Res Dev Co Mikrokügelchen mit nanokapseln, die ein lipophiles arzneimittel enthalten
HUP0600097A3 (en) * 2006-02-08 2008-07-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical compositions comprising tacrolimus and process for their preparation
JP2007308479A (ja) 2006-04-20 2007-11-29 Shin Etsu Chem Co Ltd 固体分散体製剤
US20080181947A1 (en) * 2006-09-26 2008-07-31 Astellas Pharma Inc. Controlled release dosage form of tacrolimus
EP1938804A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Novartis AG Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist
WO2008081829A1 (ja) * 2006-12-27 2008-07-10 Astellas Pharma Inc. 難水溶性薬物の溶解性維持用アミノアルキルメタアクリレートコポリマーｅ
JP2010514790A (ja) * 2006-12-28 2010-05-06 リメリック バイオファーマ， インコーポレイテッド 治療処置のための方法および組成物
CA2674039A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. Sustained release formulation for tacrolimus
US7521523B2 (en) 2006-12-28 2009-04-21 Eastman Chemical Company Oxygen-scavenging polyester compositions useful in packaging
ES2435197T3 (es) * 2007-01-10 2013-12-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Administración mejorada de composiciones de fármacos inmunosupresores para la administración por vía pulmonar
CA2680680A1 (en) * 2007-03-29 2009-02-19 Panacea Biotec Limited Modified dosage forms of tacrolimus
ITMI20070720A1 (it) * 2007-04-06 2008-10-07 Monteresearch Srl Composizioni orali contenenti tacrolimus in forma amorfa
WO2008135855A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer
WO2008135828A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
WO2008145143A1 (en) 2007-05-30 2008-12-04 Lifecycle Pharma A/S Once daily oral dosage form comprising tacrolimus
US9545384B2 (en) 2007-06-04 2017-01-17 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glocol succinate
WO2008149192A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
KR20100051829A (ko) * 2007-07-31 2010-05-18 리머릭 바이오파르마 인코오포레이티드 인산화된 피론 유사체 및 방법
HUE043897T2 (hu) 2007-09-25 2019-09-30 Solubest Ltd Lipofil hatóanyagot tartalmazó készítmények és eljárás elõállításukra
CN101917850B (zh) 2007-10-25 2016-01-13 森普拉制药公司 大环内酯类抗菌剂的制备方法
TW200932240A (en) 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
KR20090044269A (ko) * 2007-10-31 2009-05-07 (주)아모레퍼시픽 서방성 나노입자 및 이를 함유하는 화장료 조성물
EP2240162A4 (en) 2007-12-06 2013-10-09 Bend Res Inc NANOTE PARTICLES WITH A NON-IONIZABLE POLYMER AND AN AMIN-FUNCTIONALIZED METHACRYLATE COPOLYMER
WO2009073215A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
CL2008000374A1 (es) * 2008-02-05 2008-04-04 Igloo Zone Chile S A Composicion farmaceutica que comprende un polvo para suspension oral de tacrolimus o una de sus sales, hidratos o solvatos y excipientes farmaceuticamente aceptables; procedimiento de preparacion de dicha composicion farmaceutica; y uso para la preve
US8222272B2 (en) 2008-04-11 2012-07-17 Roxane Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulation and process comprising a solid dispersion of macrolide (tacrolimus)
WO2010004304A1 (en) * 2008-06-17 2010-01-14 Biotica Technology Limited Novel compounds and methods for their production
ES2565083T3 (es) 2008-10-24 2016-03-31 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Biodefensas usando macrólidos que contienen triazol
US20120065221A1 (en) 2009-02-26 2012-03-15 Theraquest Biosciences, Inc. Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
CN108310000A (zh) 2009-09-10 2018-07-24 森普拉制药公司 治疗疟疾、结核病和mac疾病的方法
TWI510238B (zh) 2010-02-17 2015-12-01 Lifecycle Pharma As 穩定化他克莫司（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）組合物
JPWO2011105070A1 (ja) 2010-02-25 2013-06-20 パナソニック株式会社 需給制御装置、需給制御方法、およびプログラム
WO2012008159A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Solid dispersion of alfa-ketoamide derivatives
WO2012026896A1 (en) * 2010-08-25 2012-03-01 Les Laboratoires Medis Sa Surface modified micronized tacrolimus crystalline particles and pharmaceutical compositions thereof
KR20130120458A (ko) 2010-09-10 2013-11-04 셈프라 파마슈티컬스, 인크. 질환을 치료하기 위한 수소결합 형성 플루오로 케토라이드
US20140206717A1 (en) * 2011-08-16 2014-07-24 John Higgins Use of inorganic matrix and organic polymer combinations for preparing stable amorphous dispersions
SG11201400730VA (en) * 2011-10-06 2014-06-27 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising 40 - o - ( 2 - hydroxy) ethyl - rapamycin
KR20140139083A (ko) 2012-03-27 2014-12-04 셈프라 파마슈티컬스, 인크. 마크롤라이드계 항생제를 투여하기 위한 비경구 제제
EP2871188B1 (en) * 2012-07-06 2017-04-19 Godo Shusei Co., Ltd. Method for separating cyclic macrolide compound
JP6426696B2 (ja) 2013-03-14 2018-11-21 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 呼吸器疾患の治療のための方法および製剤
AU2014233240B2 (en) 2013-03-15 2018-08-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents
US9168246B2 (en) 2013-06-27 2015-10-27 Veloxis Pharmaceutical A/S Regimen for suppressing organ rejection
CN103432099A (zh) * 2013-08-13 2013-12-11 江苏正大清江制药有限公司 一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法
WO2016078481A1 (zh) 2014-11-21 2016-05-26 杭州领业医药科技有限公司 一种含他克莫司的药物组合物及其制备方法
CN104473907A (zh) * 2014-12-25 2015-04-01 北京华禧联合科技发展有限公司 一种他克莫司的口服缓释制剂
CN107847491A (zh) 2015-05-20 2018-03-27 诺华公司 依维莫司(everolimus)与达托里昔布(dactolisib)的医药组合
CN104840446B (zh) * 2015-05-27 2017-08-11 福建科瑞药业有限公司 一种他克莫司药物组合物及其制备方法
MX2018012418A (es) 2016-04-15 2019-07-10 Bioatla Llc Anticuerpos anti-axl, fragmentos de anticuerpos y sus inmunoconjugados y usos de los mismos.
US9956158B2 (en) * 2016-09-08 2018-05-01 Synergistic Therapeutics, Llc Topical hair growth formulation
CA3044355A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Novartis Ag Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
KR102081176B1 (ko) * 2018-06-22 2020-02-25 주식회사 종근당 타크로리무스를 포함하는 서방형 약제학적 제제
WO2020131792A1 (en) * 2018-12-18 2020-06-25 Ddp Specialty Electronics Materials Us, Inc. A sustained release composition comprising an ethylcellulose
GR1009790B (el) 2019-03-20 2020-08-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει τακρολιμους

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1278817A (en) 1968-09-03 1972-06-21 Gilbert Stephen Banker Improvements in and relating to controlled release pharmaceutical compositions
US4127647A (en) 1975-04-08 1978-11-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPS62208103A (ja) 1986-03-07 1987-09-12 Yokogawa Hewlett Packard Ltd ロボツト運動制御システム
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
JPS63150220A (ja) * 1986-12-15 1988-06-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 経口用固形製剤の製造方法
US4968508A (en) 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
JP2822389B2 (ja) 1987-06-05 1998-11-11 藤沢薬品工業株式会社 抗ｆｒ−９００５０６物質抗体、および高感度酵素免疫測定法
AU630866B2 (en) 1987-12-09 1992-11-12 Fisons Plc Macrocyclic compounds
DE3742525C2 (de) 1987-12-11 1998-02-19 Hertz Inst Heinrich Verfahren zur Herstellung von Metallalkylverbindungen und deren Verwendung
FR2624732B1 (fr) 1987-12-21 1991-02-15 Synthelabo Formulation pharmaceutique a liberation prolongee
JPH02232814A (ja) 1989-03-07 1990-09-14 Fuji Photo Film Co Ltd 磁気記録媒体
AU635286B2 (en) * 1989-07-05 1993-03-18 Astellas Pharma Inc. Aqueous liquid composition for external use
KR0159766B1 (ko) 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
DK0427680T3 (da) 1989-11-09 1995-12-18 Sandoz Ltd Heteroatom-holdige cykliske forbindelser
JPH03232814A (ja) * 1990-02-08 1991-10-16 Shin Etsu Chem Co Ltd 徐放性錠剤の製造方法
JPH05505798A (ja) 1990-03-13 1993-08-26 フアイソンズ・ピーエルシー 免疫抑制マクロ環状化合物
US5643901A (en) 1990-06-11 1997-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura
WO1991019495A1 (en) 1990-06-11 1991-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease
MY110418A (en) 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
EP0480623A1 (en) 1990-10-11 1992-04-15 Merck & Co. Inc. New halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5208241A (en) 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5252732A (en) 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5247076A (en) 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
JP3128320B2 (ja) 1992-03-28 2001-01-29 株式会社常盤電機 不燃性シート及びその製造方法
GB9208492D0 (en) * 1992-04-16 1992-06-03 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
HUT66531A (en) 1992-05-07 1994-12-28 Sandoz Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them
JP2707023B2 (ja) * 1992-07-01 1998-01-28 株式会社大塚製薬工場 経口吸収用製剤
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
DK0669127T3 (da) * 1992-11-18 1999-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Farmaceutisk præparat med forlænget virkning
MY110603A (en) 1993-05-27 1998-08-29 Novartis Ag Tetrahydropyran derivatives
DE4329503A1 (de) 1993-09-01 1995-03-02 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa
US6204243B1 (en) 1993-09-01 2001-03-20 Novatis Ag Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis
JP3232814B2 (ja) 1993-09-22 2001-11-26 ジェイエスアール株式会社 感熱記録媒体用インキ組成物
ES2163504T5 (es) * 1994-05-06 2008-05-16 Pfizer Inc. Formas de dosificacion de liberacion controlada de azitromicina.
AR004480A1 (es) 1995-04-06 1998-12-16 Amico Derin C D Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen
BE1009856A5 (fr) * 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
EP0848717A1 (en) * 1995-08-24 1998-06-24 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of imidazolyl macrolide immunosuppressants
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
TW426516B (en) 1996-12-06 2001-03-21 Fujisawa Pharmaceutical Co An oral pharmaceutical composition in solid dispersion containing water-insoluble tricyclic compounds
ATE464900T1 (de) * 1998-03-26 2010-05-15 Astellas Pharma Inc Retardpräparat mit makroliden wie tacrolimus

Also Published As

Publication number Publication date
HU230889B1 (hu) 2018-12-28
IL138466A0 (en) 2001-10-31
EP1064942A1 (en) 2001-01-03
AU2856399A (en) 1999-10-18
AU749623B2 (en) 2002-06-27
RU2000126836A (ru) 2002-09-10
HUP0101237A3 (en) 2002-06-28
EP1421939B9 (en) 2011-03-02
AR023299A1 (es) 2002-09-04
EP1064942B9 (en) 2011-03-02
WO1999049863A1 (fr) 1999-10-07
DK1421939T3 (da) 2010-08-09
JP2009007369A (ja) 2009-01-15
PT1064942E (pt) 2004-10-29
HRP20000707A2 (en) 2001-12-31
PL343096A1 (en) 2001-07-30
EP1064942A4 (en) 2002-09-04
NO330578B1 (no) 2011-05-16
SK286887B6 (sk) 2009-07-06
YU58000A (sh) 2003-08-29
NO20004773D0 (no) 2000-09-25
IL138466A (en) 2005-11-20
KR100440553B1 (ko) 2004-07-15
SK14392000A3 (sk) 2001-03-12
ATE464900T1 (de) 2010-05-15
US20050169993A1 (en) 2005-08-04
JP3714970B2 (ja) 2005-11-09
ATE269075T1 (de) 2004-07-15
DE69918074T2 (de) 2004-11-04
JP4992845B2 (ja) 2012-08-08
ES2367294T3 (es) 2011-11-02
ES2343248T3 (es) 2010-07-27
JP2004352727A (ja) 2004-12-16
NZ507211A (en) 2003-07-25
US20030235614A1 (en) 2003-12-25
DK2198858T3 (da) 2011-10-03
US8551522B2 (en) 2013-10-08
TW570814B (en) 2004-01-11
JP3992031B2 (ja) 2007-10-17
RS50164B (sr) 2009-05-06
EP1421939B1 (en) 2010-04-21
ES2343248T9 (es) 2011-08-23
DK1421939T5 (da) 2011-07-18
CZ20003549A3 (cs) 2001-04-11
NO20004773L (no) 2000-11-23
MEP30008A (en) 2010-10-10
PT2198858E (pt) 2011-09-01
US6440458B1 (en) 2002-08-27
US6576259B2 (en) 2003-06-10
HK1038185A1 (en) 2002-03-08
US20090074858A1 (en) 2009-03-19
KR100498765B1 (ko) 2005-07-01
HUP0101237A1 (hu) 2001-09-28
TWI235068B (en) 2005-07-01
ES2219000T3 (es) 2004-11-16
SI1064942T1 (en) 2004-12-31
ZA200004963B (en) 2002-03-27
DE69942286D1 (de) 2010-06-02
ME00189B (me) 2011-02-10
CN1301157A (zh) 2001-06-27
ATE514419T1 (de) 2011-07-15
KR100505464B1 (ko) 2005-08-04
CA2322516A1 (en) 1999-10-07
TR200002771T2 (tr) 2001-02-21
DK1064942T3 (da) 2004-11-01
KR20040007751A (ko) 2004-01-24
KR20030040556A (ko) 2003-05-22
RU2214244C2 (ru) 2003-10-20
DE69918074D1 (de) 2004-07-22
JP2004354394A (ja) 2004-12-16
JP4622382B2 (ja) 2011-02-02
RU2214244C9 (ru) 2020-07-29
TW200306867A (en) 2003-12-01
CZ300548B6 (cs) 2009-06-10
BRPI9909201B1 (pt) 2019-04-02
EP1421939A1 (en) 2004-05-26
EP1064942B1 (en) 2004-06-16
KR20010042083A (ko) 2001-05-25
CN1229111C (zh) 2005-11-30
BRPI9909201B8 (pt) 2021-05-25
BR9909201A (pt) 2000-11-14
ID27825A (id) 2001-04-26
US20020044967A1 (en) 2002-04-18
EP2198858B1 (en) 2011-06-29
HRP20000707B1 (en) 2005-06-30
EP2198858A1 (en) 2010-06-23
PT1421939E (pt) 2010-07-12
US6884433B2 (en) 2005-04-26
CA2322516C (en) 2010-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2322516C (en) Sustained release macrolide compositions
CA2274485C (en) Medicinal composition
MXPA00009227A (en) Sustained release preparations

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification