PL191995B1 - Sposób otrzymywania soli kwasu benzenosulfonowego 3-etylo-5-metylo-2-(2-aminoetoksymetylo)-4-(2-chlorofenylo)-6-metylo-1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylanu oraz związki przejściowe - Google Patents
Sposób otrzymywania soli kwasu benzenosulfonowego 3-etylo-5-metylo-2-(2-aminoetoksymetylo)-4-(2-chlorofenylo)-6-metylo-1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylanu oraz związki przejścioweInfo
- Publication number
- PL191995B1 PL191995B1 PL327952A PL32795298A PL191995B1 PL 191995 B1 PL191995 B1 PL 191995B1 PL 327952 A PL327952 A PL 327952A PL 32795298 A PL32795298 A PL 32795298A PL 191995 B1 PL191995 B1 PL 191995B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reacting
- methyl
- benzenesulfonic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 37
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 8
- NWDQBIRZEWCIMO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-5,6-dimethylpiperidine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CCC1(C(O)=O)C(COCCN)NC(C)C(C)(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl NWDQBIRZEWCIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 11
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- ATPFRGQBOVFFQM-WJIDAKASSA-N [(1s,3r,7r,8r,8as)-3-(hydroxymethyl)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylbutanoate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C)C=CC2=C[C@H](CO)C[C@@H]([C@@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 ATPFRGQBOVFFQM-WJIDAKASSA-N 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 16
- -1 2-aminoethoxy Chemical group 0.000 description 12
- 238000003445 Hantzsch reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- GIGQADAFYQQKLX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chloroethoxy)-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)COCCCl GIGQADAFYQQKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- LLKNNWAVRRHMMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-iodoethoxy)-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)COCCI LLKNNWAVRRHMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N amino (e)-but-2-enoate Chemical compound C\C=C\C(=O)ON RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 3
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVIAZYLTLJYOJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethoxy)-2h-pyridine Chemical class ClCCON1CC=CC=C1 HVIAZYLTLJYOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARFGCFFWYYOSFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodoethoxy)-2h-pyridine Chemical class ICCON1CC=CC=C1 ARFGCFFWYYOSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZLNMUWYERBPLK-UHFFFAOYSA-N CCOC(CC(C=CC(C=CC(OCCI)=C1)=C1Cl)=O)=O Chemical compound CCOC(CC(C=CC(C=CC(OCCI)=C1)=C1Cl)=O)=O RZLNMUWYERBPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KYTJTKMOZQPKAB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-5,6-dimethylpiperidine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CCC1(C(O)=O)C(COCCCl)NC(C)C(C)(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl KYTJTKMOZQPKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJRWXQORCBIRHJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl 3-oxobutaneperoxoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OOCCCl XJRWXQORCBIRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZDWUAGEAUZJHQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethoxy)-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)COCCCl RZDWUAGEAUZJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDVPNGVFQUJMBA-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-oxobutanoic acid Chemical class OC(=O)CC(=O)CI FDVPNGVFQUJMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOOZJOPUAHMPQR-UHFFFAOYSA-N CCOC(CC(C=CC(C=CC(OCCCl)=C1)=C1Cl)=O)=O Chemical compound CCOC(CC(C=CC(C=CC(OCCCl)=C1)=C1Cl)=O)=O FOOZJOPUAHMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000007022 Delepine synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010466 Delépine reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005967 Finkelstein reaction Methods 0.000 description 1
- MVEHLCXZIFKFGT-UHFFFAOYSA-N OC(CC(C=CC(C=CC(OCCCl)=C1)=C1Cl)=O)=O Chemical compound OC(CC(C=CC(C=CC(OCCCl)=C1)=C1Cl)=O)=O MVEHLCXZIFKFGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004729 acetoacetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HYODXKJMSFJXSP-UHFFFAOYSA-N acetyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(=O)OC(=O)CBr HYODXKJMSFJXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012993 chemical processing Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- JFRVBEOKQQRMNM-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-(3,5-dichloro-2-methoxyphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1OC JFRVBEOKQQRMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1. Sposób otrzymywania soli kwasu benzenosul- fonowego 3-etylo-5-metylo-2-(2-aminoetoksymetylo)- -4-(2-chlorofenylo)-6-metylo-1,4-dihydropirydyno-3,5- -dikarboksylanu o wzorze (I) znamienny tym, ze obejmuje a 1) reakcje zwiazku o wzorze (XI) z kwasem ben- zenosulfonowym o wzorze (XII) w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego, przy zastosowaniu kwasu benzenosulfonowego o wzorze (XII) w ilosci molowej przynajmniej 4 moli na 1 mol zwiazku o wzorze (XI), lub a 2) reakcje zwiazku o wzorze (IX) z heksamety- lenotetraamina o wzorze (X) w C 1-4alkanolu lub ace- tonitrylu, a nastepnie poddanie otrzymanego zwiazku o wzorze (XI) reakcji z kwasem benzenosulfonowym o wzorze (XII): lub a 3) wymiane wzwiazku o wzorze (VIII) atomu chloru na atom jodu w reakcji zwiazku o wzorze (VIII) z jodkiem metalu alkalicznego w alkanolu o wysokiej temperaturze wrzenia, korzystnie izopropanolu, i poddanie tak otrzymanego zwiazku o wzorze (IX),... PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowego sposobu otrzymywania soli kwasu benzenosulfonowego 3-etylo-5-metylo-2-(2-aminoetoksymetylo)-4-(2-chlorofenylo)-6-metylo-1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylanu oraz nowych związków przejściowych.
Związek ten jest znanym aktywnym składnikiem leków, posiadającym nazwę międzynarodową (INN) benzenosulfonian amlodypiny.
Benzenosulfonian amlodypiny jest antagonistą wapnia typu dihydropirydynodwukarboksylowego i wykazuje wartościowe, silne i długotrwałe działanie obniżające ciśnienie krwi oraz działanie przeciw-dusznicowe.
Według znanych sposobów otrzymywania dihydropirydynowa konstrukcja amlodypiny tworzona jest w wyniku syntezy Hantzsch'a, proponowanej w dotychczasowym stanie techniki dla reakcji tego typu. Główną cechą sposobu ujawnionego w patencie europejskim EP 89 167 i patencie węgierskim HU 186 868 jest to, że pierwszorzędowa grupa aminowa tworzona jest w ostatnim etapie syntezy przez usunięcie grupy ochronnej z ochranianej grupy aminowej albo przez redukcję odpowiedniego azydku. Ochraniana grupa aminowa lub grupa azydkowa jest wprowadzana do cząsteczki przez włączenie do acetylooctanowego składnika syntezy Hantzsch'a.
Zgodnie z pierwszym z wyżej wymienionych sposobów w syntezie Hantzsch'a reagują ester 4-(2-aminoetoksy)-acetylooctowy, niosący ochronioną grupę aminową, 2-chlorobenzaldehyd i ester kwasu aminokrotonowego, lub, w odmianie tego procesu, 4-(2-aminoetoksy)acetylooctan kondensowany jest wstępnie z 2-chlorobenzaldehydem, a tak uzyskana pochodna „-ylidynowa” poddawana jest reakcji z estrem kwasu aminokrotonowego.
Amlodypina jest otrzymywana przez usunięcie grupy ochronnej z pochodnej dihydropirydynowej, zawierającej ochranianą pierwszorzędową grupę aminową, otrzymaną w syntezie Hantzsch'a.
Zgodnie z drugim sposobem, nawiązującym do syntezy Hantzsch'a, reakcji poddaje się ester kwasu 4-(2-azydoetoksy-)-acetylooctowego, 2-chlorobenzaldehyd i ester kwasu aminokrotonowego. Pierwszorzędowa grupa aminowa amlodypiny tworzona jest w wyniku redukcji grupy azydkowej.
W cytowanym powyżej patencie europejskim (EP 89 167) opisane są dopuszczalne farmakologicznie, addycyjne sole amlodypiny. Sole te są otrzymywane z amlodypiny w wyniku tworzenia soli. Spośród soli maleinian jest opisany jako najbardziej korzystny.
Niekorzystną stroną opisanych powyżej sposobów jest względnie niska wydajność indywidualnych etapów reakcji (wydajność syntezy Hantzsch'a nie jest nawet ujawniona). Co więcej, znany jest również fakt, że azydek ma własności wybuchowe (patrz cytat C.A., 105, 11321t, nawiązujący do odpowiednich związków azydkowych).
W patencie niemieckim DE 3,710,457 opisana jest sól amlodypinyikwasu benzenosulfonowego oraz sposób jej otrzymywania. Zgodnieztym opisem patentowym wymieniona sól wykazuje liczne własności korzystniejsze od własności innych, znanych soli amlodypiny, szczególnie po przemianie soli w kompozycje farmaceutyczne. Benzenosulfonian amlodypiny jest otrzymywany wreakcji amlodypinywformie zasady z roztworem kwasu benzenosulfonowego lub jego soli amonowej, tworzonej wobojętnym rozpuszczalniku iwydzieleniu tak otrzymanego benzenosulfonianu amlodypiny zmieszaniny reakcyjnej.
W patencie europejskim EP 599 220 opisany jest nowy sposób otrzymywania benzenosulfonianu amlodypiny. Pochodna amlodypiny, zawierająca ochronną grupę trójfenylometylową na pierwszorzędowej grupie aminowej otrzymywana jest przy zastosowaniu konwencjonalnej syntezy Hantzsch'a. Ochronna grupa trójfenylometylowa jest usuwanawwyniku hydrolizy, prowadzonej w obecności kwasu benzenosulfonowego. Tym sposobem benzenosulfonian amlodypiny otrzymywany jest bez izolowania amlodypinywformie zasady.
Znaczącą cechą ujemną tego sposobu jest niska wydajność. Kolejną ujemną cechą jest to, że czysty produkt końcowy może być otrzymany jedynie przy pomocy bardzo skomplikowanych środków. Całkowita wydajność wynosi tylko 7%wstosunku do 2-chloro-benzaldehydu.
Celem wynalazku jest pokonanie powyższych niekorzystnych cech znanych sposobów i wskazanie sposobu, który umożliwia otrzymywanie benzenosulfonianu amlodypiny zwysokimi wydajnościami, może być realizowany wprosty sposób oraz eliminuje wyodrębnianie amlodypiny wformie zasady.
Powyższe zadanie zostało osiągnięte przy pomocy sposobu, będącego przedmiotem wynalazku.
PL 191 995 B1
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania soli kwasu benzenosulfonowego 3-etylo-5-metylo-2-(2-aminoetoksy-metylo)-1,4-dihydro-3,5-pirydyno-dikarboksylanuowzorze:
(I) który obejmuje a1) reakcję związku o wzorze:
z kwasem benzenosulfonowym o wzorze:
w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego, przy zastosowaniu kwasu benzenosulfonowego o wzorze (XII) w ilości molowej przynajmniej 4 moli na 1mol związku o wzorze (XI) lub a2) reakcję związku o wzorze
PL 191 995 B1 heksametylenotetraaminą o wzorze
wC1-4 alkanolu lub acetonitrylu, a następnie poddanie otrzymanego związku o wzorze XI reakcji z kwasem benzenosulfonowym o wzorze XII; lub a3) wymianę w związku o wzorze
atomu chloru na atom jodu w reakcji związku o wzorze (VIII) z jodkiem metalu alkalicznego w alkanolu o wysokiej temperaturze wrzenia, korzystnie izopropanolu, i poddanie tak otrzymanego związku o wzorze (IX) reakcji z heksametylenotetraaminą o wzorze (X) i następnie poddanie otrzymanego związku o wzorze (XI) reakcji z kwasem benzenosulfonowym o wzorze (XII), lub a4) poddanie związku o wzorze
reakcji z metylo-3-aminokrotonianem o wzorze
w C1-4 alkanolu lub polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku organicznym i wymianie w tak otrzymanym związku o wzorze VIII chloru na jod, a następnie poddaniu tak otrzymanego związku o wzorze IX reakcji z heksametylenotetraaminą o wzorze X i reakcji otrzymanego wten sposób związku o wzorze XIz kwasem benzenosulfonowym o wzorze XII, lub
PL 191 995 B1 a5) poddanie reakcji związku o wzorze
z 2-chloro-benzaldehydem o wzorze
w obecności octanu piperydyny jako katalizatora i poddanie otrzymanego w ten sposób związku o wzorze VI reakcji z metylo-3-aminokrotonianem o wzorze VII, wymianę wtak otrzymanym związku o wzorze VIII chloru na jodi poddanie tak otrzymanego związku o wzorze IX reakcji z heksametylenotetraaminą o wzorze X i poddanie otrzymanego tym sposobem związku o wzorze XI reakcji z kwasem benzenosulfonowym o wzorze XII: lub a6) poddanie etylo-4-bromo-acetylooctanu o wzorze
reakcji z etylenochlorhydryną o wzorze
i poddanie otrzymanego tak związku o wzorze IV reakcji z 2-chloro-benzaldehydem o wzorze V, i poddanie otrzymanego wten sposób związku o wzorze VI reakcji z metylo-3-amino-krotonianem o wzorze VII, z wymianą wtak otrzymanym związku o wzorze VIII chloru na jod i poddanie tak otrzymanego związku o wzorze IX z heksametylenotetraaminą o wzorze X i poddanie otrzymanego tym sposobem związku o wzorze XI reakcji z kwasem benzenosulfonowym o wzorze XII: lub a7) wymianę w związku o wzorze IV chloru na jodi poddanie otrzymanego wten sposób związku
reakcji z 2-chloro-benzaldehydem o wzorze V, poddanie otrzymanego wten sposób związku o wzorze
PL 191 995 B1
reakcji z metylo-3-aminokrotonianem o wzorze VII, poddanie reakcji otrzymanego w ten sposób związku o wzorze IX z heksametylenotetraaminą o wzorze X i poddanie uzyskanego wten sposób związku o wzorze XI reakcji z kwasem benzenosulfonowym o wzorze XII.
Podstawową cechą wynalazku jest to, że w syntezie Hantzsch'a pochodną benzylidenową o wzorze VI, otrzymaną z 4-(2-chloroetoksy)-acetyloctanu etylu o wzorze IV i 2-chloro-benzaldehydu o wzorze V poddaje się reakcji z estrem kwasu aminokrotonowego o wzorze VII, przy czym otrzymuje się nową pochodną 2-chloroetoksy-dihydropirydyny o wzorze VIII i po wymianie chlor jod otrzymuje sięzdobrąwydajnością nową pochodną 2-jodoetoksy-dihydropirydynyowzorze IX.
Związki owzorze VIIIiIX są związkami nowymi, nieopisanymi wstanie techniki. Według wynalazku benzenosulfonian amlodypiny otrzymywany jest nowym ibardzo korzystnym sposobem poprzez amonolizę pochodnych chlorowcowych przy zastosowaniu tak zwanej reakcji Delepine. Chlorowiec jest zastępowany przez grupę aminową przy zastosowaniu heksametylenotetraaminy jako źródła amoniaku. Utworzona sól urotropiny jest rozkładana przy użyciu kwasu benzenosulfonowego, przy czym benzenosulfonian amlodypiny jest bezpośrednio wydzielany zmieszaniny reakcyjnej. Sposób ten jest sposobem nowym, nie ujawnionymwstanie techniki.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku -przeciwnie do sposobów opisanychwstanie techniki - pierwszorzędowa grupa aminowa nie jest budowana przez wprowadzenie do cząsteczki jako część estru kwasu acetylooctowego wformie ochronionej inastępne usunięcie grupy ochraniającej grupę aminową, lecz raczej poprzez reakcję wymiany chlorowiec amina, przeprowadzoną po reakcji Hantzsch'a, prowadzonej przy użyciu odpowiedniego związku chlorowcowego. Zgodniezcharakterystyczną cechą sposobu według wynalazku ostatnia reakcja jest prowadzona wsposób nieopisany wdotychczasowym stanie techniki, przy czym wreakcji powstaje nie amlodypina wpostaci zasady, lecz pożądana sól kwasu benzenosulfonowego. Proces jest pokazany na schemacie reakcji.
Zgodnie zpierwszym etapem sposobu według wynalazku etyleno-chlorhydryna owzorze III (2-chloroetanol) jest O-alkilowana etylo-4-bromoacetylooctanem owzorze II. Otrzymanywten sposób związek owzorze IV jest związkiem nowym. Proces jest prowadzony znanym sposobem. Reakcja prowadzona jest wodpowiednim rozpuszczalniku obojętnym, korzystnie walifatycznym lub alicykliczym eterze, szczególnie korzystniew tetrahydrofuranie w temperaturze ok. -10°C lub poniżej tej temperatury. Tworzony bromowodór wiązany jest przez substancję zasadową, korzystnie przez wodorek sodu, który może być stosowany wpostaci olejowej zawiesiny lub może być wytworzony uprzednio wpostaci wolnej od parafiny. Mieszanina reakcyjna może być przetwarzana wznany sposób przez rozkład kwasem, neutralizacjęi ekstrakcję. Czysty produkt może być otrzymany przez destylację frakcyjną in vacuo.
Zgodnie znastępnym etapem syntezy ester kwasu chloroetoksy-acetylooctowego owzorze IV jest poddawany kondensacji aldolowej z2-chloro-benzaldehydem owzorze V. Jako produkt reakcji otrzymuje się „-ylidenową” pochodną owzorze VI. Reakcja aldehydu i pochodnej kwasu acetylooctowego może być korzystnie prowadzona w obecności katalitycznej ilości octanu piperydyny, przy czym acetylooctan 2-chloro-benzylideno-4-chloroetoksylowy uzyskiwany jest zbardzo wysoką wydajnością. Octan piperydyny jako katalizator jest używanywilości 0,01 -0,1 molawstosunku do 1 mola związku owzorze IV. Jako ośrodek reakcji mogą być stosowane polarne rozpuszczalniki protyczne, korzystnie alkanole, aszczególnie izo-propanol. Temperatura reakcji zawiera się wzakresie 10°C do 60°C, korzystnie wtemperaturze pokojowej. Czas reakcji jest zmienny wzakresie 5 do 15 godzin, korzystnie wynosi 10 godzin. Mieszanina reakcyjna może być poddawana odparowaniu rozpuszczalnika iprzemywaniu wodą. Otrzymany wten sposób surowy produkt jest odpowiedni do dalszego przetwarzania chemicznego.
PL 191 995 B1
Można również postępować w inny sposób, poddając związek o wzorze VI dalszej reakcji chemicznej bezpośrednio, bez izolowania, w zastosowanym rozpuszczalniku.
Zgodnie z następnym etapem syntezy związek o wzorze VIII jest poddawany syntezie Hantzsch'a. Można ogólnie postępować, ogrzewając do wrzenia benzylidenową pochodną o wzorze VI i aminokrotonian o wzorze VII w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym. Jako ośrodka reakcji można korzystnie użyć C1-4-alkanolu (szczególnie izopropanolu, metanolu lub etanolu) lub polarnego rozpuszczalnika aprotycznego (na przykład acetonitrylu) lub ich mieszaniny.
Można również postępować wten sposób, że poddaje się reakcji 2-chloro-benzaldehyd o wzorze V, ketoester o wzorze IV i aminokrotonian o wzorze VII bez izolowania pochodnej benzylidenowej o wzorze VI do momentu zakończenia reakcji. Czas reakcji wynosi 15-20 godzin lub krócej. Mieszanina reakcyjna jest następnie przerabiana w znany sposób (to znaczy ochładzanie i filtracja).
W następnym etapie związek o wzorze VIII jest przeobrażany w związek o wzorze IX. Chlor jest wymieniany na jod w „reakcji Finkelstein'a”, znaną ze stanu techniki per se. Reakcja może być korzystnie prowadzona z użyciem jodków alkalicznych, szczególnie jodku sodu. Zgodnie z pouczeniem stanu techniki reakcja ta korzystnie prowadzona jest w acetonie ze względu na warunki rozpuszczalności. Sposób według wynalazku może być prowadzony w acetonie, lecz zastosowanie alkanoli, posiadających wysoką temperaturę wrzenia (szczególnie izopropanolu) zostało potwierdzone jako szczególnie korzystne. Reakcję można prowadzić w podwyższonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Czas reakcji wynosi ogólnie 20-25 godzin lub krócej. Mieszanina reakcyjna może być przerabiana w znany sposób (to znaczy filtracja po intensywnym chłodzeniu). Pochodna dihydropirydyny o wzorze IX jest uzyskiwana z dobrymi wydajnościami.
Według alternatywnego przebiegu procesu według wynalazku wymiana chlor > jod prowadzona jest na etapie chloroetoksyacetylooctanu owzorze IV. Reakcja ta daje jodo-acetylooctany owzorze XIII. Reakcja korzystnie prowadzona jest w acetonie, stosowanym jako ośrodek reakcji, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Produkt może być oczyszczany poprzez destylację frakcyjną. Otrzymanywten sposób związekowzorze XIII jest przetwarzany w pochodną benzylidenowąowzorze XIV wreakcji z2-chlo-benzaldehydem owzorze V. Reakcja jest prowadzona wsposób opisany powyżej wnawiązaniu do związków owzorach IV iV. Tak otrzymany związek owzorze XIV poddawany jest reakcji ze związkiem owzorze VII wcelu otrzymania pochodnej jodoetoksy-dihydropirydyny owzorze IX. Reakcja ta jest prowadzonawanalogiczny sposób jak wcześniej opisana reakcja Hantzsch'a.
Zgodnie znastępnym etapem sposobu według wynalazku czwartorzędowa sól, która jest bardziej reaktywna od chloroetoksydihydropirydynyowzorze VIII, tworzona jest zjodopochodnej owzorze IX wreakcji zheksametylenotetraaminą (urotropiną) owzorze X. Zgodnie zpouczeniem stanu techniki, sole tego typu są ogólnie otrzymywane wniepolarnych, aprotycznych rozpuszczalnikach. Stwierdzono jednakże, że reakcja związków owzorach IX iX może być prowadzona wbardziej korzystny sposób przy użyciu C1-4alkanolu (na przykład metanol, etanol, izopropanol) lub acetonitrylu jako ośrodka reakcji. Reakcję można prowadzić szczególnie korzystnie wośrodku acetonitrylu. Reagenty mogą być użytewilościach równomolowych, lecz urotropina o wzorze X może także być użyta korzystnieznadmiarem 10-15%. Reakcja może być prowadzona w temperaturze pomiędzytemperaturą pokojową atemperaturą wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie przy 40-55°C. Reagujące składniki można dodawać jednocześnie do rozpuszczalnika lub dodawać małymi porcjami związek jodowy owzorze IX do roztworu heksametylenotetraaminy. Czas reakcji wynosi 20-50 godzin, korzystnie 30-40 godzin. Czwartorzędowa sól dihydropirydyny i urotropiny owzorze XI wytrąca się zstanie stałymimoże byćwprostysposób odsączana wtemperaturze pokojowej. Surowy produkt posiada czystość odpowiednią dla uzyskania produktu końcowegoinie wymagane jestdalsze oczyszczanie.
Zgodnieznastępnym etapem benzenosulfonian amlodypinyowzorze I jest otrzymywany przez poddanie czwartorzędowej soliowzorze XIhydroliziezkwasem benzenosulfonowymowzorze XII.
Hydroliza z kwasem benzenosulfonowym jest prowadzona w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego. Dla tego celu mogą być użyte rozpuszczalniki organiczne mieszające się zwodą, częściowo mieszające sięzwodą lub nie mieszające sięzwodą. Jako rozpuszczalniki mieszające się zwodą mogą być używane prostołańcuchowe lub rozgałęzione alkanole, posiadające 1-3 atomy węgla (na przykład metanol, etanol, izopropanol). Jako rozpuszczalniki częściowo mieszające sięzwodą lub nie mieszające sięzwodą korzystnie mogą być użyte alkanole, posiadające 4-8 atomów węgla (na przykład n-butanol) lub octan etylu. Reakcja może być prowadzona w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową a temperaturą wrzenia rozpuszczalnika; można ją korzystnie prowadzićwtemperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Kwas benzenosulfonowy może być korzystnie stosowany wilości
PL 191 995 B1 moli względem związku o wzorze XI. Z powodów praktycznych preferuje się stosowanie kwasu benzenosulfonowego w ilości nie większej niż 10 równoważników molowych. Zgodnie ze szczególnie korzystnym sposobem reakcję prowadzi się stosując 5 równoważników molowych kwasu benzenosulfonowego. Mieszanina reakcyjna może być obrabiana w sposób znany per se.
Materiały wyjściowe o wzorach III, V, XiXII są osiągalne handlowo. Bromoacetylooctan o wzorze II jest związkiem znanym imoże być otrzymany na przykład według opisów US 3 786 082 iEP 102 893. Aminokrotonian o wzorze VI jest znany równie dobrze (HU 202 474).
Związki o wzorach IV, VI, VIII, IX, XI, XIII i XIV są związkami nowymi, nie opisanymi w stanie techniki.
Zgodnie z dalszymi aspektami przedmiot wynalazku stanowią nowe związki przejściowe o wzorach VIII, IX, XI, oraz sposób ich wytwarzania.
Związki o budowie dihydropirydyno-dikarboksylowej są mieszanymi estrami i posiadają środek asymetrii. Związki takie mogą występować w postaci par enancjomerów, które mogą być rozdzielane metodami znanymi dobrze ze stanu techniki. Obecny wynalazek obejmuje pojedyncze izomery (prawo-i lewo- skrętne izomery) i ich mieszaniny (włącznie z mieszaninami racemicznymi).
Zgodnie ze sposobem według wynalazku pożądany związek o wzorze I może być otrzymany via nowe związki pośrednie, nieopisane dotychczas w stanie techniki. Hydroliza czwartorzędowej soli o wzorze XI z kwasem benzenosulfonowym jest procesem nowym.
Korzystną cechą sposobu według wynalazku jest to, że wydajność poszczególnych etapów jest wysoka.
Wydajność etapu cyklizacji Hantzsch'a w sposobie według wynalazku jest wyższa od wydajności znanych reakcji cyklizacji, prowadzących do amlodypiny. Dalszą korzyścią sposobu według wynalazku jest fakt, że nie zachodzi konieczność izolowania zasady, ponieważ wypadająca z roztworu sól jest bezpośrednio tworzona w jednym etapie. Proces jest możliwy do przeprowadzenia na skalę techniczną i nie wymaga żadnych specjalnych urządzeń.
Dalsze szczegóły wynalazku są przedstawione w następujących przykładach.
Przykład 1.
4-2(-chloroetoksy)-acetylooctan etylu (IV)
Do 10,38 g (0,25 mola) 5,8% wodorku sodu dodaje się 110 ml czterowodorofuranu. Mieszaninę schładza się do temperatury pomiędzy -10°C a -20°C, po czym w temperaturze tej dodaje się kroplami etylenochlorohydrynę w atmosferze azotu. Mieszaninę miesza się przez 20 minut, po czym wtej samej temperaturze dodaje się roztwór 26,18 g (0,125 mola) 4-bromoacetylooctanu etylu (II) i35 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 20 minut, pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej, trzyma wtej temperaturze przez 6 godzin, wlewa do 270 ml 1 N kwasu solnego z równoczesnym chłodzeniem i poddaje ekstrakcji przy użyciu dichlorometanu. Warstwę organiczną osusza sięi odparowuje.
Oleistą pozostałość uwalnia się od parafiny przez potraktowanie mieszaniną 1:1 acetonitrylu i benzenu. Produkt oddestylowuje się in vacuo. W ten sposób otrzymuje się 17,47 g pożądanego związku, wydajność 67%, temperatura wrzenia: 110°C/2,67 hPa.
Analiza elementarna: dla wzoru C8H13ClO4 (208.41)
Obliczone: C 46,05% H 6,28% Cl 16,99%
Otrzymane: C 46,45% H 6,11% Cl 16,52%
Przykład 2.
4-(2-jodoetoksy)-acetylooctan etylu (XIII)
Do mieszaniny 19 g (91 milimoli) 4-(2-chloroetoksy)-acetylooctanu etylu (IV) i 380 ml acetonu dodano 134,4 g (910 milimoli) jodku sodowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 13 godzin. Substancje nieorganiczne odsączono, a filtrat odparowano in vacuo. Olej pozostałościowy rozpuszczono w dwuchlorometanie, roztwór przemyto wodą, suszono i odparowano. Produkt w stanie surowym poddano destylacji frakcyjnej in vacuo. Temperatura wrzenia: 170°C/0,13 hPa. W ten sposób otrzymano 18,3 g pożądanego produktu, wydajność 67%.
Analiza elementarna: dla wzoru C8H13 lO4 (300.091)
Obliczone: C 32,02% H 4,37%
Otrzymane: C 31,86% H 4,36%
PL 191 995 B1
P r zyk ł a d 3.
4-(2-chloroetoksy)-2-(2-chlorobenzyliden)-acetylooctan etylu(VI).
16,64 g (0,118 milimola) 2-chloro-benzaldehydu (V) i 24,7 g (0,118 mola) 4-(2-chloroetoksy)acetylooctanu etylu (IV) poddano reakcji z 365 ml izopropanolu w obecności octanu piperydyny jako katalizatora [10 g (11,8 milimola) piperydyny + 0,7 g (11,8 milimola) kwasu octowego] w temperaturze po kojowej przez 10 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano, pozostałościowy olej rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto wodą i osuszono. Fazę organiczną odparowano w próżni. W ten sposób otrzymano 37,9 g pożądanego produktu w formie żółtego oleju, wydajność 97%.
Analiza elementarna: dla wzoru C15H16Cl2O4 (331.203)
Obliczone: C 54,39% H 4,87% Cl 21,41%
Otrzymane: C 53,69% H 5,03% Cl 20,98%
P r zyk ł a d 4.
4-(2-jodo-etoksv)-2-(2-chloro-benzylideno)-acetvlooctan etylu (XIV) g (33 milimole) 4-(2-jodoetoksy)-acetylooctanu etylu (XIII) i 4,64 g (33 milimole) 2-chlorobenzaldehydu (V) poddano reakcji z 100 ml izopropanolu w obecności octanu piperydyny [0,28 g (3,3 milimola) piperydyny + 0,198 g (3,3 milimola) kwasu octowego] jako katalizatora, w temperaturze pokojowej przez 10 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano, oleistą pozostałość rozpuszczono w dwuchlorometanie, przemyto wodą i osuszono. Fazę organiczną odparowano w próżni. W ten sposób otrzymano 11,55 g pożądanego produktu w postaci czerwonawo brązowego oleju, wydajność 83%.
Analiza elementarna: dla wzoru C15H16CIIO4 (422.643)
Obliczone: C 42,63% H 3,82% Cl 8,39%
Otrzymane: C 43,00% H 4,12% Cl 8,13%
P r zyk ł a d 5.
3-etylo-5-metylo-2-(2-chloro-etoksy-metylo)-4-(2-chlorofenylo)-6-metylo-1,4-dihydro-3,5-pirydinodikarboksylan (VIII).
Mieszaninę 36 g (0,1087 mola) 4-(2-chloro-etoksy)-2-(2-chloro-benzylideno)-acetylooctanu etylu (VI) i 12,5 g (0,1087 mola) 3-amino-krotonianu metylu (VII) poddano reakcji w 335 ml izopropanolu w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury w przedziale 0°C i -5°C i pozostawiono w lodówce przez całą noc. Następnego dnia wydzielony osad odsączono, przemyto kolejno zimnym izopropanolem i eterem dwuizopropylowym. Surowy produkt może być w miarę konieczności rekrystalizowany z eteru dwuizopropylowego lub wodnego roztworu kwasu octowego. W ten sposób otrzymano 21,88 g pożądanego produktu, wydajność 47%, temperatura topnienia: 152-154°C.
Analiza elementarna: dla wzoru C20H23Cl2NO5 (428.32)
Obliczone: C 56,08% H 5,41% N 3,27% Cl 16,56%
Otrzymane: C 56,10% H 5,42% N 3,37% Cl 16,18%
P r zyk ł a d 6.
3-etylo-5-metylo-2-(2-jodoetoksy)-metylo-4-(2-chloro-fenylo)-6-metylo-1,4-dihydro-3,5-pirydynodikarboksylan (IX)
Metoda a)
Mieszaninę 16 g (37 milimoli) 3-etylo-5-metylo-2-(2-chloro-etoksy-metylo)-4-(2-chloro-fenylo)-6-metylo-1,4-dihydro-3,5-pirydyno-dikarboksylanu (VII), 55,46 g (370 milimoli) jodku sodu i 183 ml izopropanolu mieszano w temperaturze wrzenia przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną schładzano do temperatury w przedziale pomiędzy 0°C i -5°C i pozostawiona na całą noc w lodówce. Następnego dnia wydzielony osad odsączono i przemyto zimnym izopropanolem. W ten sposób uzyskano 16,35 g pożądanego związku, wydajność 85%, temperatura topnienia: 152-154°C.
Analiza elementarna: dla wzoru C20H23Cl INO5 (519.76)
Obliczone: C 46,22% H 4,46% N 2,69% Cl 6,82%
Otrzymane: C 45,92% H 4,45% N 2,73% Cl 6,77%
Metoda b)
Mieszaninę 11 g (26 milimoli) 4-(2-jodo-etoksy)-2-(2-chloro-benzyliden)-acetylooctanu etylu (XIV), 2,99 g (26 milimoli) 3-amino-krotonianu metylu i 110 ml izopropanolu ogrzewano do wrzenia przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano, pozostałość krystalizowano z zimnego izopropanolu, odsączono i przemyto zimnym izopropanolem. Produkt w stanie surowym rekrystalizowano z izopropanolu. W ten sposób uzyskano 2,97 g pożądanego produktu, wydajność 22%, temperatura topnienia: 152-155°C.
PL 191 995 B1
P r zyk ł a d 7.
Jodek 3-etylo-5-metylo-2-(2-yl-etoksy-metylo)-4-(2-chloro-fenylo)-6-metylo-1,4-dihydro-3,5-pirydyno-dikarboksylano-hexaminiowy (XI)
Do 1,77 g (12,7 milimola) heksametylenotetraaminy (X) dodano 15 ml acetonitrylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, podgrzano do 45-50°C, po czym dodano wmałych porcjach w przeciągu około 2 godzin 6,0 g (11,5 milimoli) 3-etylo-5-metylo-2-(2-jodo-etoksy)metylo-4-(2-chloro-fenylo)-6-metylo-1,4-dihydro-3,5-pirydyno-dikarboksylanu (IX). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 godzin, pozostawiono do ostudzenia do temperatury pokojowej, przesączono i przemyto kolejno acetonitrylem i dwuchlorometanem. W ten sposób otrzymano 6,83 g pożądanego produktu w formie białego proszku, wydajność 90%, temperatura topnienia: 177-179°C.
Analiza elementarna: dla wzoru C26H35ClN5O4 (659.957)
Obliczone: C 47,32% H 3,35% N 10,61%
Otrzymane: C 46,84% H 5,42% N 10,40%
P r zyk ł a d 8.
Sól kwasu benzenosulfonowego i 3-etylo-5-metylo-2-(2-aminoetoksy-metylo)-4-(2-chloro-fenylo)-6-metylo-1,4-dihydro-3,5-pirydyno-dikarboksylanu (benzenosulfonian amlodypiny) (I)
Metoda a)
Mieszaninę 3,3 g (5 milimoli) jodku 3-etylo-5-metylo-2-(2-yl-etoksy-metylo)-4-(2-chloro-fenylo)-6-metylo-1,4-dihydro-3,5-pirydyno-dikarboksylano-heksaminiowego (XI), 3,95 g (25 milimoli) kwasu benzenosulfonowego (XII), 350 ml n-butanolu i 350 ml wody jest ogrzewano do wrzenia silnie mieszając przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono i odparowano. Oleistą pozostałość krystalizowano przez złożenie w zimnym octanie etylu na całą noc w lodówce. Następnego dnia skrystalizowany produkt odsączono, przemyto w octanie etylu i osuszono. Suchy produkt dokładnie przemyto wodą, wysuszono i rekrystalizowano z acetonitrylu. W ten sposób uzyskano 1,5 g benzenosulfonianu amlodypiny, wydajność 52,9%, temperatura topnienia: 202-203°C.
Metoda b)
Mieszankę 8,8 g (0,013 milimola) jodku 3-etylo-5-metylo-2-(2-yl-etoksy-metylo)-4-(2-chlorofenylo)-6-metylo-1,4-dihydro-3,5-pirydyno-dikarboksylano-hexaminiowego (XI), 10,54 g (0,066 mola) kwasu benzeno-sulfonowego (XII), 535 ml metanolu i 535 ml wody ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, wlano do wody, poddano ekstrakcji dwuchlorometanem, przemyto wodą, suszono i odparowano. Pozostałość poddano krystalizacji przez pozostawienie w acetonitrylu na całą noc w lodówce. W ten sposób uzyskano 4,18 g benzenosulfonianu amlodypiny, wydajność 55,4%, temperatura topnienia: 205-206°C (acetonitryl).
Analiza elementarna: dla wzoru C26H31ClN2O8S (567.055)
Obliczone: C 55,07% H 5,51% N 4,94% 016,25% S 5,65%
Otrzymane: C 54,71% H 5,53% N 4,95% Cl 6,05% S 5,57%
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania soli kwasu benzenosulfonowego 3-etylo-5-metylo-2-(2-aminoetoksymetylo)-4-(2-chlorofenylo)-6-metylo-1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylanu o wzorze (I) znamienny tym, że obejmuje a1) reakcję związku o wzorze (XI) z kwasem benzenosulfonowym o wzorze (XII) w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego, przy zastosowaniu kwasu benzenosulfonowego o wzorze (XII) w ilości molowej przynajmniej 4 moli na 1 mol związkuo wzorze (XI), lub a2) reakcję związku o wzorze (IX) z heksametylenotetraaminą o wzorze (X) wC1-4alkanolu lub acetonitrylu, a następnie poddanie otrzymanego związku o wzorze (XI) reakcji z kwasem benzenosulfonowym o wzorze (XII): lub a3) wymianę w związku o wzorze (VIII) atomu chloru na atom jodu w reakcji związku o wzorze (VIII) z jodkiem metalu alkalicznego walkanolu o wysokiej temperaturze wrzenia, korzystnie izopropanolu, i poddanie tak otrzymanego związku o wzorze (IX) reakcji z heksametylenotetraaminą, o wzorzePL 191 995 B1 (X) i następnie poddanie otrzymanego związku o wzorze (XI) reakcji z kwasem benzenosulfonowym o wzorze (XII), lub a4) poddanie związku o wzorze (VI) reakcji z metylo-3-aminokrotonianem o wzorze (VII) w C1-4alkanolu lub polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku organicznym i wymianie w tak otrzymanym związku o wzorze (VIII) chloru na jod, a następnie poddaniu tak otrzymanego związku o wzorze (IX) reakcji z heksametylenotetraaminą o wzorze (X) i reakcji otrzymanego wten sposób związku o wzorze (XI) z kwasem benzenosulfonowym o wzorze (XII), lub a5) poddanie reakcji związku o wzorze (IV) z 2-chloro-benzaldehydem o wzorze (V) w obecności octanu piperydyny jako katalizatora i poddanie otrzymanego w ten sposób związku o wzorze (VI) reakcji z metylo-3-aminokrotonianem o wzorze (VII), wymianę w tak otrzymanym związku o wzorze (VIII) chloru na jod i poddanie tak otrzymanego związku o wzorze (IX) reakcji z heksametylenotetraaminą o wzorze (X) i poddanie otrzymanego tym sposobem związku o wzorze (XI) reakcji z kwasem benzenosulfonowym o wzorze (XII), lub a6) poddanie etylo-4-bromo-acetylooctanu o wzorze (II) reakcji z etylenochlorhydryną o wzorze (III) i poddanie otrzymanego tak związku o wzorze (IV) reakcji z 2-chloro-benzaldehydem o wzorze (V), i poddanie otrzymanego w ten sposób związku o wzorze (VI) reakcji z metylo-3-amino-krotonianem o wzorze (VII), z wymianą w tak otrzymanym związku o wzorze (VIII) atomu chloru na atom jodu i poddanie tak otrzymanego związku o wzorze (IX) z heksametylenotetraaminą o wzorze (X) i poddanie otrzymanego tym sposobem związku o wzorze (XI) reakcji z kwasem benzenosulfonowym o wzorze (XII); lub a7) wymianę w związku o wzorze (IV) atomu chloru na atom jodu i poddanie otrzymanego w ten sposób związku (XIII) reakcji z 2-chloro-benzaldehydem o wzorze (V), poddanie otrzymanego w ten sposób związku o wzorze (XIV) reakcji z metylo-3-aminokrotonianem o wzorze (VII), poddanie reakcji otrzymanego w ten sposób związku o wzorze (IX) z heksametylenotetraaminą o wzorze (X) i poddanie uzyskanego wten sposób związku o wzorze (XI) reakcji z kwasem benzenosulfonowym o wzorze (XII).
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze (XI) z kwasem benzenosulfonowym o wzorze (XII).
- 3. Sposób według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że obejmuje prowadzenie reakcji hydrolizy związku o wzorze (XI) z kwasem benzenosulfonowym w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że obejmuje zastosowanie rozpuszczalnika mieszającego się z wodą.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że obejmuje zastosowanie C1-3 alkanolu.
- 6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że obejmuje zastosowanie rozpuszczalnika organicznego częściowo mieszającego się lub nie mieszającego się z wodą.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że obejmuje zastosowanie C4-8 alkanolu, korzystnie n-butanolu, lub octanu etylu.
- 8. Sposób według zastrz. 2 albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, znamienny tym, że obejmuje zastosowanie kwasu benzenosulfonowego w ilości przynajmniej 4 moli na 1 mol związku o wzorze (XI).
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje prowadzenie reakcji związków o wzorach (IX) i (X) w C1-4 alkanolu lub acetonitrylu.
- 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje wymianę w związku o wzorze (VIII) atomu chloru na atom jodu poprzez reakcję z jodkiem alkalicznym, korzystnie jodkiem sodu.
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że obejmuje prowadzenie reakcji w alkanolu o wysokiej temperaturze wrzenia, korzystnieizopropanolu.
- 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje prowadzenie reakcji związków o wzorach (VI) i (VII) w C1-4 alkanolu lub polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, korzystniemetanolu,izopropanolu lub acetonitrylu.
- 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje prowadzenie reakcji związków o wzorach (IV)i (V) w obecności octanu piperydynyjako katalizatora.
- 14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje wymianę w związku o wzorze (IV) atomu chloru na atom jodu poprzez reakcjez jodkiem alkalicznym, korzystniez jodkiem sodu.
- 15. Związki o wzorach VIII, IX, XI.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9701379A HU221810B1 (hu) | 1997-08-12 | 1997-08-12 | Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL327952A1 PL327952A1 (en) | 1999-02-15 |
| PL191995B1 true PL191995B1 (pl) | 2006-08-31 |
Family
ID=89995490
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL327952A PL191995B1 (pl) | 1997-08-12 | 1998-08-11 | Sposób otrzymywania soli kwasu benzenosulfonowego 3-etylo-5-metylo-2-(2-aminoetoksymetylo)-4-(2-chlorofenylo)-6-metylo-1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylanu oraz związki przejściowe |
| PL375449A PL192097B1 (pl) | 1997-08-12 | 1998-08-11 | 4-(2-chloroetoksy)-acetylooctan etylu, 4-(2-jodoetoksy)-acetylooctan etylu, 4-(2-chloroetoksy)-2-(2-chlorobenzylideno)-acetylooctan etylu i 4-(2-jodoetoksy)-2-(2-chlorobenzylideno)-acetylooctan etylu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL375449A PL192097B1 (pl) | 1997-08-12 | 1998-08-11 | 4-(2-chloroetoksy)-acetylooctan etylu, 4-(2-jodoetoksy)-acetylooctan etylu, 4-(2-chloroetoksy)-2-(2-chlorobenzylideno)-acetylooctan etylu i 4-(2-jodoetoksy)-2-(2-chlorobenzylideno)-acetylooctan etylu |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6046337A (pl) |
| EP (1) | EP0902016B1 (pl) |
| AT (1) | ATE216988T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ291430B6 (pl) |
| DE (1) | DE69805143T2 (pl) |
| ES (1) | ES2175573T3 (pl) |
| HR (1) | HRP980440B1 (pl) |
| HU (1) | HU221810B1 (pl) |
| PL (2) | PL191995B1 (pl) |
| RU (1) | RU2163597C2 (pl) |
| SI (1) | SI0902016T1 (pl) |
| SK (1) | SK283422B6 (pl) |
| UA (1) | UA57722C2 (pl) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA72768C2 (en) * | 1999-07-05 | 2005-04-15 | Richter Gedeon Vegyeszet | A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate |
| US7266501B2 (en) * | 2000-03-02 | 2007-09-04 | Akiba Electronics Institute Llc | Method and apparatus for accommodating primary content audio and secondary content remaining audio capability in the digital audio production process |
| GB2371862B (en) * | 2000-12-29 | 2004-07-14 | Bioorg Bv | Reference standards for determining the purity or stability of amlodipine maleate and processes therefor |
| MXPA03005882A (es) * | 2000-12-29 | 2005-04-19 | Pfizer Ltd | Derivado amida de amlodipina. |
| AT5874U1 (de) | 2000-12-29 | 2003-01-27 | Bioorg Bv | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat |
| US7335380B2 (en) | 2000-12-29 | 2008-02-26 | Synthon Ip Inc. | Amlodipine free base |
| BR0116552A (pt) | 2000-12-29 | 2004-02-03 | Pfizer Ltd | Hemi-maleato de amlodipina, processo, método para o tratamento ou prevenção de angina ou hipertensão, composição farmacêutica, para uso no tratamento e/ou de angina ou da hipertensão |
| GB2372036B (en) | 2000-12-29 | 2004-05-19 | Bioorg Bv | Aspartate derivative of amlodipine |
| WO2002053541A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pfizer Limited | Amide derivative of amlodipine |
| US6653481B2 (en) * | 2000-12-29 | 2003-11-25 | Synthon Bv | Process for making amlodipine |
| DE60112305T2 (de) * | 2000-12-29 | 2006-05-24 | Pfizer Ltd., Sandwich | Verfahren zur herstellung amlodipinmaleat |
| WO2002053538A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pfizer Limited | Amlodipine fumarate |
| KR100374767B1 (ko) * | 2001-03-13 | 2003-03-03 | 한미약품공업 주식회사 | 개선된 암로디핀의 제조 방법 |
| ATE454890T1 (de) | 2001-07-06 | 2010-01-15 | Lek Pharmaceuticals | Verfahren zur herstellung hochreines amlodipinbenzolsulfonat |
| US6680334B2 (en) | 2001-08-28 | 2004-01-20 | Pfizer Inc | Crystalline material |
| AR037565A1 (es) * | 2001-11-21 | 2004-11-17 | Synthon Bv | Formas de sales de amlodipina y procedimientos para prepararlas. |
| US6699892B2 (en) | 2002-06-04 | 2004-03-02 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. | Pharmaceutically acceptable salt of amlodipine and method of preparing the same |
| US6784297B2 (en) | 2002-09-04 | 2004-08-31 | Kopran Limited | Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate |
| US6608206B1 (en) * | 2002-10-30 | 2003-08-19 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for making S(-) Amlodipine salts |
| US20060035940A1 (en) * | 2004-03-16 | 2006-02-16 | Sepracor Inc. | (S)-Amlodipine malate |
| KR100807336B1 (ko) | 2006-10-23 | 2008-02-28 | 명문제약주식회사 | 암로디핀의 제조를 위한 신규한 중간체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 암로디핀의 제조 방법 |
| HU230877B1 (hu) * | 2008-09-30 | 2018-11-29 | EGIS Gyógyszergyár NyR | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| CN102070516A (zh) * | 2011-02-22 | 2011-05-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种制备氨氯地平的方法 |
| RU2755349C1 (ru) * | 2021-02-16 | 2021-09-15 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Применение бензил 6-({ 2-[(3,4-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил} тио)-2-метил-4-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата в качестве гепатопротекторного средства |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| US5001119A (en) * | 1987-11-25 | 1991-03-19 | Schwartz Arthur G | 16-substituted androstanes and 16-substituted androstenes |
| WO1991015484A1 (de) * | 1990-04-10 | 1991-10-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Pyridine als arzneimittel |
| US5389654A (en) * | 1992-11-26 | 1995-02-14 | Lek, Tovarna, Farmacevtskih In Kemicnih . . . | 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate |
| SI9200344B (sl) * | 1992-11-26 | 1998-06-30 | Lek, | Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata |
-
1997
- 1997-08-12 HU HU9701379A patent/HU221810B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-30 CZ CZ19982396A patent/CZ291430B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-03 SK SK1045-98A patent/SK283422B6/sk unknown
- 1998-08-10 UA UA98084353A patent/UA57722C2/uk unknown
- 1998-08-11 HR HR980440A patent/HRP980440B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 PL PL327952A patent/PL191995B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 PL PL375449A patent/PL192097B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-11 RU RU98115586/04A patent/RU2163597C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-12 EP EP98115155A patent/EP0902016B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-12 SI SI9830190T patent/SI0902016T1/xx unknown
- 1998-08-12 ES ES98115155T patent/ES2175573T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-12 US US09/133,108 patent/US6046337A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-12 AT AT98115155T patent/ATE216988T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-12 DE DE69805143T patent/DE69805143T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9701379A3 (en) | 2000-06-28 |
| US6046337A (en) | 2000-04-04 |
| HU9701379D0 (en) | 1997-10-28 |
| RU2163597C2 (ru) | 2001-02-27 |
| DE69805143D1 (de) | 2002-06-06 |
| EP0902016A1 (en) | 1999-03-17 |
| UA57722C2 (uk) | 2003-07-15 |
| SK104598A3 (en) | 1999-03-12 |
| SI0902016T1 (en) | 2002-08-31 |
| HRP980440A2 (en) | 1999-06-30 |
| SK283422B6 (sk) | 2003-07-01 |
| PL192097B1 (pl) | 2006-08-31 |
| EP0902016B1 (en) | 2002-05-02 |
| EP0902016A3 (en) | 2000-01-05 |
| CZ291430B6 (cs) | 2003-03-12 |
| DE69805143T2 (de) | 2002-11-28 |
| ES2175573T3 (es) | 2002-11-16 |
| HUP9701379A2 (hu) | 2000-05-28 |
| HU221810B1 (hu) | 2003-01-28 |
| ATE216988T1 (de) | 2002-05-15 |
| HRP980440B1 (en) | 2003-06-30 |
| CZ239698A3 (cs) | 1999-02-17 |
| PL327952A1 (en) | 1999-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191995B1 (pl) | Sposób otrzymywania soli kwasu benzenosulfonowego 3-etylo-5-metylo-2-(2-aminoetoksymetylo)-4-(2-chlorofenylo)-6-metylo-1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylanu oraz związki przejściowe | |
| EP0153016B1 (en) | Asymmetrical diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid | |
| EP0902016A2 (en) | A process and intermediate compounds for the preparation of amlodipine benzene sulphonate | |
| JP3764386B2 (ja) | アムロジピンベンゼンスルホン酸塩の製造方法 | |
| EP0599220B1 (en) | A process for the preparation of amlodipine benzenesulphonate | |
| EP1613591B1 (en) | Process to prepare 1,4-dihydropyridine intermediates and derivatives thereof | |
| KR100379058B1 (ko) | 디히드로피리딘유도체의제조방법 | |
| JP4031366B2 (ja) | アムロジピンの製造方法 | |
| EP0371492A2 (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| KR100374405B1 (ko) | 암로디핀 베실레이트의 제조방법 | |
| JP3275232B2 (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の製法 | |
| KR100559800B1 (ko) | 메틸1,1,질소-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트 하이드로클로라이드의 새로운 제조방법 | |
| KR100354806B1 (ko) | 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법 | |
| US7153970B2 (en) | High purity amlodipine benzenesulfonate and a process for its preparation | |
| WO1999025689A1 (en) | Process for the preparation of acetal derivatives of 1,4-dihydropyridines | |
| JPS62289564A (ja) | ２−（ｎ−ベンジル−ｎ−メチルアミノ）エチル・メチル・１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジン−ジカルボキシレ−ト・ハイドロクロライドの製造方法 | |
| EP0109049A2 (en) | Process for preparation of substituted dihydropyridines and intermediates therefor | |
| EP0164213A1 (en) | Esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(alkoxycarbonyl or alkoxyalkoxycarbonyl)-4-(substituted phenyl)-pyridine-5-carboxylic acid | |
| WO2007131759A1 (en) | A process for the preparation of amlodipine benzenesulfonate | |
| PL150522B1 (pl) | SPOSÓB WYTWARZANIA POCHODNYCH 1 ,4-dihydropirydyny | |
| HU198907B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080811 |