ES2255127T3 - Derivados de piridilmetilpiperazina y piperidina sustituidos, su preparacion y su uso para tratar trastornos del sistema nervioso central (snc). - Google Patents
Derivados de piridilmetilpiperazina y piperidina sustituidos, su preparacion y su uso para tratar trastornos del sistema nervioso central (snc).Info
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Abstract
PROCEDIMIENTO DE (CO)POLIMERIZACION DE UNA OLEFINA SEGUN EL CUAL SE PREPARA UNA MEZCLA DE UN METALOCENO NEUTRO Y DE UN SOLIDO CATALITICO, SE PONE LA MEZCLA ASI OBTENIDA EN CONTACTO CON UN DERIVADO DE ALUMINIO Y LA OLEFINA, Y SE AÑADE EL AGENTE IONIZANTE.
Description
Derivados de piridilmetilpiperazina y piperidina
sustituidos, su preparación y su uso para tratar trastornos del
sistema nervioso central (SNC).
La invención se refiere a un grupo de nuevos
compuestos de piperazina y piperidina que tienen propiedades
farmacológicas interesantes.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula
(a)
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en la
cual
- A representa un grupo heterocíclico de
5-7 átomos en el anillo en el que están presentes
1-3 heteroátomos del grupo O, N y S,
- R_{1} es hidrógeno o flúor,
- R_{2} es alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4} o un grupo oxo y p es 0, 1 ó 2,
- Z representa carbono o nitrógeno, y la línea
punteada es un enlace sencillo cuando Z es nitrógeno y un enlace
sencillo o doble cuando Z es carbono,
- R_{3} y R_{4} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-4},
- n tiene el valor 1 ó 2,
- R_{5} es 2-piridilo,
3-piridilo o 4-piridilo sustituido
en la posición meta con respecto al puente de metileno con un grupo
Y, y opcionalmente sustituido con (R_{6})_{q},
- Y es fenilo, furanilo o tienilo, grupos que
pueden estar sustituidos con 1-3 sustituyentes del
grupo hidroxi, halógeno, CF_{3}, alcoxi C_{1-4},
alquilo C_{1-4}, ciano, aminocarbonilo, mono- o
di-alquil
C_{1-4}-aminocarbonilo,
- R_{6} es halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-4} o alquilo C_{1-4} y q es
0, 1, 2 ó 3
y sus sales que tengan propiedades
farmacológicas
interesantes.
Los compuestos preferidos según la invención son
los compuestos de fórmula (a) en los que A junto con el grupo fenilo
representa un grupo de fórmula b, c, d, e o g
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y R_{1} y (R_{2})_{p},
en que n es 1, R_{3}, y R_{4}, R_{5}, (R_{6})_{q},
Y y Z tienen el significado anterior, y sus
sales.
Son especialmente preferidos los compuestos de
fórmula (a) en la que A junto con el grupo fenilo representa un
grupo de fórmula (c) o (d), R_{5} tiene el significado anterior e
Y es fenilo que puede estar sustituido como se mencionó
anteriormente, y en que R_{2} tiene el significado anterior, p=0 ó
1, n es 1, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, R_{6} es hidroxi,
metoxi o halógeno, q es 0 ó 1, Z es nitrógeno, y sus sales.
Es particularmente preferido el compuesto que
tiene la fórmula (a) en la que A junto con el grupo fenilo
representa el grupo de fórmula (d), R_{1}, (R_{2})_{p},
R_{3} y R_{4} son hidrógeno, n es 1, Z es nitrógeno y R_{5} es
el grupo
5-(4-fluorofenil)-pirid-3-ilo,
y sus sales.
Es conocido a partir del documento EP 0650964 que
los compuestos de fórmula
en la que R_{0} es alquilo
C_{1-4}, compuestos que pueden estar sustituidos
en el grupo fenilo y/o grupo heterocíclico y/o el grupo piperazino,
actúan sobre el sistema nervioso central uniéndose a receptores
5-HT. En particular, estos compuestos se unen a
subtipos del receptor 5-HT, es decir, receptores
5-HT_{1A} y
5-HT_{1D}.
Los compuestos que tienen afinidad por
T-HT_{1A} y/o receptores \alpha_{1} y/o
\alpha_{2} y/o D_{2} son descritos en el documento
WO 97/03067.
WO 97/03067.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que los
compuestos según la invención muestran afinidades por el receptor
D_{2} de dopamina (intervalo de pK_{i} 7-9,5) y
receptor D_{4} de dopamina D_{4} (intervalo de pK_{i}
6,5-9,5) sin preferencia significativa por uno de
los dos receptores anteriormente mencionados. Además de ello, los
compuestos según la invención muestran afinidad por receptores
5-HT_{1A} de serotonina (intervalo de pK_{i}
7-9,5). Esta combinación de afinidades por
receptores de dopamina y serotonina es útil para el tratamiento de
esquizofrenia y otros trastornos psicóticos y puede permitir un
tratamiento más completo de todos los síntomas de la enfermedad
(por ejemplo, síntomas positivos, síntomas negativos y déficits
cognitivos).
Los compuestos muestran actividades variadas como
agonistas o antagonistas parciales en los receptores D_{2},
D_{3} y D_{4}. Algunos compuestos muestran efectos de tipo
agonista en receptores de dopamina, sin embargo antagonizan
potentemente el comportamiento trepador inducido por apomorfina en
ratones (valores de ED_{50} < 1 mg/kg p.o.). Los
compuestos muestran una actividad variable como agonistas de
receptores 5-HT_{1A} e inducen aspectos del
síndrome de comportamiento de serotonina hasta intensidades
diferentes.
Los compuestos son activos en modelos
terapéuticos sensibles a antipsicóticos clínicamente relevantes (por
ejemplo, la respuesta de evitación condicionada; Van der Heyden
& Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31: 61-67),
antidepresivos (por ejemplo, refuerzo diferencial de respuestas de
baja velocidad; van Hast et al., Psychopharmacology, 1992,
107:474-479) y ansiolíticos (por ejemplo, supresión
de vocalización inducida por estrés; van der Poel et al.,
Psychopharmacology, 1989, 97:147-148).
En contraste con los antagonistas de receptores
D_{2} de dopamina, los compuestos descritos tienen una baja
propensión a inducir catalepsia en roedores y como tales son
propensos a inducir menos efectos secundarios extrapiramidales que
los agentes antipsicóticos existentes.
El agonismo de receptores
5-HT_{1A} inherente a estos compuestos puede ser
responsable de la tendencia reducida a inducir efectos
extrapiramidales y los efectos terapéuticos observados en los
modelos de comportamiento sensibles a antidepresivos o
ansiolíticos.
Los compuestos son propensos a ser útiles en el
tratamiento de afecciones o enfermedades del sistema nervioso
central provocadas por perturbaciones en los sistemas dopaminérgicos
o serotinérgicos, por ejemplo: enfermedad de Parkinson, agresión,
trastornos de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, perturbaciones
de cognición o memoria y, en particular, esquizofrenia y otros
trastornos psicóticos.
Los ácidos adecuados con los que los compuestos
pueden formar sales por adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido nítrico y ácidos orgánicos como ácido
cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido
acético, ácido benzoico, ácido
p-tolueno-sulfónico, ácido
metanosulfónico y ácido naftaleno-sulfónico.
Los compuestos de la invención pueden llevarse a
formas de administración por medio de los procedimientos habituales
usando sustancias auxiliares como materiales portadores líquidos y
sólidos.
Los compuestos de la invención pueden ser
obtenidos según métodos (A y B) que son descritos a continuación.
Las piperazinas usadas en estos métodos están indicadas como
I-H A III-H, en las que I a III
representan los siguientes grupos:
Las síntesis de estas piperazinas
I-H a III-H se describen en el
documento EP 0189612.
El átomo de H del resto N-H de
los compuestos I-H a III-H puede ser
sustituido con un grupo Q por medio de dos vías químicas diferentes
(A y B), conduciendo finalmente a los compuestos de la invención. En
la figura 2 se proporcionan los significados de Q1 a Q9.
Grupos
Q
Vía A de
síntesis
Los compuestos citados en la tabla A (véase con
posterioridad) fueron preparados mediante la síntesis expuesta en el
esquema A1: se hizo reaccionar una piperazina con un compuesto
Q-X (X = Cl, Br), por ejemplo, en acetonitrilo con
Et(i-Pr)_{2}N actuando como una
base; en algunos casos se añadió KI (o NaI). Se puede usar Et_{3}N
en lugar de
Et(i-Pr)_{2}N.
Et(i-Pr)_{2}N.
Esquema
A1
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Vía B de
síntesis
Los compuestos citados en la tabla B (véase con
posterioridad) fueron preparados a través de la síntesis expuesta en
el esquema B1 (véase a continuación): se hizo reaccionar una
piperazina con
3-bromo-5-clorometil-piridina
para producir el intermedio b1 (esquema B2) que fue acoplado con un
derivado de ácido borónico por medio de una reacción de acoplamiento
cruzado denominada de Suzuki.
Esquema
B1
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La preparación de los compuestos de fórmula (a) y
de un cierto número de compuestos intermedios se describirá
seguidamente en detalle en los siguientes Ejemplos.
Ejemplo
1
Procedimiento A1 (esquema
A1)
A una suspensión de monohidrocloruro de
1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazina
III-H\cdotHCl (1,1 g, 4,25 mmol) en CH_{3}N (40
ml) se añadió Q4-Cl (1,0 g, 3,87 mmol) y
diisopropiletilamina (2,45 g, 19 mmol). La mezcla se agitó a reflujo
durante 3 h. Después de enfriar y evaporar el disolvente a vacío, el
residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución al 5%
de NaHCO_{3}, NaCl saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró
y se evaporó a vacío. El aceite oscuro resultante se purificó por
cromatografía rápida sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 97,25/2,5/0,25) para proporcionar
A8 (0,9 g, 58%) en forma de un aceite. El producto se convirtió en
su sal de monohidrocloruro y el residuo se disolvió en Et_{2}O y
se trató con 1 eq. de HCl etanólico. El producto precipitó en forma
de un sólido blanco. El sólido A8\cdotHCl se recogió por
filtración y se secó: p.f. 233-5ºC, desc.; H^{1}
RMN (400 MHz, DMSO/CDCl_{3}, 4/1) \delta (ppm) 3,1 - 3,6
(cluster, 8H), 4,24 (m, 4H), 4,58 (s, 2H), 6,49 (d,1H, J = 8 Hz),
6,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,91
(m, 2H), 8,77 (m, 1H), 8,9 (m, 1H), 9,10 (m, 1H), 11,8 (br s, 1H,
NH^{+}).
Procedimiento A1 (esquema
A1)
Una suspensión de
2-(p-fluorofenil)-4-bromometil-piridina
Q5-Br (0,71 g, 2,67 mmol) y
1-(2-benzoxazolinona-4-il)piperazina
I-H\cdotHCl (0,58 g, 2,27 mmol) en DMF (20 ml)
junto con 2,1 equivalentes de Et_{3}N se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h. La solución clara resultante se concentró para
proporcionar un aceite rojo que se purificó por cromatografía de
columna rápida (SiO_{2}, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 92/7,5/0,5) par proporcionar A9
(0,28 g, 26%) en forma de un sólido amarillo: p.f.
213-4ºC; H^{1} RMN (400 MHz, DMSO/CDCl_{3}, 4/1)
\delta (ppm) 2,62 (m, 4H), 3,24 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 6,59 (d,
1H, J = 8 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,27
(m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,6 (m, 1H), 11,5
(s, 1H).
Según las síntesis anteriormente proporcionadas,
los compuestos B2-B3 fueron preparados de una forma
similar.
\vskip1.000000\baselineskip
| compuesto | piperazina | Q | X | sal | punto de fusión ºC |
| A1 | II | 1 | Cl | bl | 105-6 |
| A2 | III | 1 | Cl | bl | 125-6 |
| A3 | II | 2 | Cl | bl | 132-3 |
| A4 | I | 2 | Cl | bl | 233-5 |
| A5 | III | 3 | Cl | HCl | 208 |
| A6 | I | 4 | Cl | bl | 214-5 |
| A7 | I | 3 | Cl | bl | 172-3 |
| A8 | III | 4 | Cl | HCl | 233-5 d |
| A9 | I | 5 | Br | bl | 213-4 |
| A10 | III | 5 | Br | 2HCl | 162 d |
| A11 | III | 6 | Cl | 2HCl | 223 d |
| A12 | I | 6 | Cl | 2HCl | 270-5 d |
| bl = base libre, d = descomposición |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Procedimiento B1 (esquema
B1)
Una solución de b1 (1,07 g, 2,75 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (0,1 g, 0,08 mmol) en DME (5 ml)
se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos bajo una
atmósfera de N_{2}. Seguidamente se añadieron consecutivamente
ácido 2-tiofenoborónico (0,39 g, 3,0 mmol) y una
solución acuosa de Na_{2}CO_{3} (2,75 ml de una solución 2 M) y
la mezcla se dejó reaccionar a temperatura de reflujo durante 1 h.
La solución se enfrió, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se evaporó hasta sequedad a vacío
para proporcionar el producto en bruto B1 que se purificó por
cromatografía rápida (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 98/2) y seguidamente se
convirtió en su sal de monohidrocloruro para obtener B1\cdotHCl
(0,8 g, 74%) en forma de un sólido blanco: p.f. 160ºC, desc., el
material se vuelve pegajoso; H^{1} RMN (400 MHz, CDCl_{3}, 4/1)
\delta (ppm) 3,0 - 3,8 (br b, 8H, NH^{+}, H_{2}O), 4,25 (m,
4H), 4,63 (br s, 2H), 6,54 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8
Hz), 6,75 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,14 (m, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 5 Hz),
7,74 (m, 1H).
Según la síntesis anteriormente proporcionada,
los compuestos B2-B3 se prepararon de una manera
similar.
| compuesto | piperazina | Q | sal | punto de fusión ºC |
| B1 | III | 7 | HCl | se vuelve pegajoso a 160 |
| B2 | III | 8 | HCl | 224-5 |
| B3 | III | 9 | HCl | 238-9 |
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios
Q-X
Q1-Cl:
Este intermedio fue sintetizado como se expone en
el esquema A2:
Esquema
A2
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa i (esquema
A2)
Esta etapa se llevó a cabo análogamente al
procedimiento descrito en J. Het. Chem., 12, (1975),
443.
Etapa ii (esquema
A2)
Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se
disolvieron 4,8 g (28,5 mmol) de
2-fenil-6-metil-piridina
en 50 ml de cloroformo, después de lo cual se añadió gota a gota una
solución de 7,8 g de m-CPBA al 75% (33,9 mmol) en 75
ml de cloroformo. La mezcla de reacción sólo mostró una ligera
elevación de temperatura. Después de agitar durante 1,5 h, la mezcla
de reacción se agitó dos veces con solución acuosa al 5% de
NaHCO_{3} y dos veces con una solución acuosa de
Na_{2}S_{2}O_{3} para separar el exceso de mCPBA, después de
lo cual la mezcla de reacción mostró ser negativa sobre papel húmedo
de KI/almidón. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La
separación del agente desecante por filtración y el disolvente por
evaporación a vacío, suministró un aceite que cristalizó tras
raspar para proporcionar 5,5 g (105%) de
2-fenil-6-metil-piridina-N-óxido
en bruto, que se empleó en la siguiente etapa sin
purificación
adicional.
adicional.
Etapa iii (esquema
A2)
Una solución agitada del
2-fenil-6-metil-piridina-N-óxido
en bruto (5,2 g, 28,5 mmol) en Ac_{2}O (25 ml) se calentó a
temperatura de reflujo durante 2 h. El Ac_{2}O se separó por
mediación de una bomba de aceite (10 mm) a 40ºC para producir un
aceite rojo que se purificó por cromatografía rápida sobre gel de
sílice con Et_{2}O/bencina de petróleo = 1/1 como eluyente para
proporcionar
2-fenil-6-(acetoximetil)piridina
(4,6 g, 70%) en forma de un aceite.
\newpage
Etapa iv (esquema
A2)
Se trataron 4,5 g de
2-fenil-6-(acetoximetil)-piridina
(20 mmol) con una solución acuosa de HCl (15%, 10 ml) y la mezcla se
calentó a temperatura de reflujo mientras se agitaba. Después de 30
minutos la mezcla de reacción se concentró por mediación de una
bomba de aceite (10 mm) a 40ºC, se añadió CH_{3}CN y la mezcla se
evaporó hasta sequedad a vacío para suministrar
2-fenil-6-(hidroximetil)-piridina
(3,0 g, 80%) en forma de una aceite.
Etapa v (esquema
A2)
A una solución agitada de
2-fenil-6-(hidroximetil)-piridina
(1,0 g, 5,4 mmol) en CHCl_{3} (7 ml) a temperatura ambiente se
añadió gota a gota SOCl_{2} (1,22 g, 10,2 mmol) y la mezcla se
calentó a 60ºC durante 20 minutos. Después de evaporar el disolvente
a vacío, el residuo se purificó por trituración con Et_{2}O. El
precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para
proporcionar cloruro de
2-fenil-6-(clorometil)-piridinio
Q1-Cl (1,2 g, 92%) en forma de un sólido blanco.
Q2-Cl:
Q2-Cl se preparó análogamente a
la síntesis de Q1-Cl.
Q3-Cl:
Q3-Cl se preparó análogamente a
la síntesis de Q4-Cl (véase con posterioridad).
Q4-Cl:
Este intermedio se sintetizó como se expone en el
esquema A3:
Esquema
A3
\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa i (esquema
A3)
Una mezcla agitada de ácido
3-bromo-5-piridino-carboxílico
(10,1 g, 50 mmol) y H_{2}SO_{4} (1,5 ml) en EtOH (150 ml) se
llevó a reflujo durante 6 h. Después de enfriar, el disolvente se
separó por evaporación a vacío. El residuo se diluyó con H_{2}O
(100 ml), se basificó con solución acuosa de NaHCO_{3} al 5% y se
extrajo con éter (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con NaCl saturado y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Una
filtración y concentración a vacío del filtrado proporcionaron éster
etílico de ácido
3-bromo-5-piridino-carboxílico
en forma de un aceite que solidificó en reposo (9,8 g, 85%).
Etapa ii (esquema
A3)
A una solución agitada de éster etílico de ácido
3-bromo-5-piridino-carboxílico
(9,5 g, 41,3 mmol) en EtOH (96%, 220 ml) se añadió lentamente
NaBH_{4} (14,4 g, 380 mmol) a 25ºC. La reacción fue ligeramente
endotérmica. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla lechosa resultante
se diluyó con H_{2}O (150 ml), el EtOH se evaporó a vacío y el
residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar, el
filtrado se concentró a vacío para proporcionar 9 g de un aceite en
bruto que se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice
(eluyente: Et_{2}O para proporcionar
3-bromo-5-hidroximetil-piridina
(3,5 g, 45%).
Etapa iii (esquema
A3)
A una solución de
3-bromo-5-hidroximetil-piridina
(3,3 g, 17,5 mmol) en tolueno (35 ml) se añadió
Pd(PPh_{3})_{4} (0,6 g, 0,52 mmol), una solución
acuosa de Na_{2}CO_{3} (17,5 ml de una solución 2 M) y ácido
p-fluorofenilborónico (2,65 g, 19 mmol, disuelto en
8,5 ml de EtOH). La mezcla se calentó a 80-90ºC
durante 1 h y se agitó vigorosamente. Después de que se completó la
reacción, la mezcla de reacción bifásica se enfrió, la capa orgánica
se recogió y se lavó con NaCl saturado. La capa acuosa se lavó con
EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. El agente desecante se separó por filtración y el
disolvente se evaporó a vacío para proporcionar un aceite oscuro que
se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 95/4,5/0,5) para suministrar
3-(p-fluorofenil)-5-hidroximetil-piridina
(3,0 g, 84%). El producto se convirtió en su sal de
monohidrocloruro: el residuo se disolvió en Et_{2}O y se trató con
16,5 eq. de HCl etanólico. El producto hidrocloruro de
3-(p-fluorofenil)-5-hidroximetil-piridinio
Q4-OH\cdotHCl precipitó en forma de un sólido
blanco que se recogió por filtración y posterior secado.
Etapa iv (esquema
A3)
Se añadió hidrocloruro de
3-(p-fluorofenil)-5-hidroximetil-piridinio
Q4-OH\cdotHCl (3,5 g, 14,7 mmol) a un exceso de
SOCl_{2} (20 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC para comenzar la
reacción (generación de HCl). Después de completar la conversión del
material de partida (45 minutos), la mezcla de reacción se enfrió y
se separó SOCl_{2} en exceso a vacío para dejar un residuo seco.
Una cristalización en Et_{2}O proporcionó hidrocloruro de
3-(p-fluorofenil)
-5-clorometil-piridinio
Q4-Cl\cdotHCl (2,5 g, 66%).
Q5-Br:
La síntesis de Q5-Br se expone en
el esquema A4:
Esquema
A4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa i (esquema
A4)
Una solución de
2-bromo-4-metil-piridina
(10 g, 58 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (1,5 g, 1,3
mmol) en tolueno (110 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno. Posteriormente se añadieron una solución
acuosa de Na_{2}CO_{3} (58 ml de una solución 2 M) y ácido
p-fluorofenilborónico (8,93 g, 63,8 mmol) y la
mezcla resultante se dejó reaccionar a 90-100ºC
durante 4 horas. La mezcla se enfrió, la capa acuosa se separó y se
extrajo con EtOAc (2x). Las fracciones combinadas de EtOAc y tolueno
se secaron sobre MgSO_{4}. Una filtración del agente desecante y
la separación del disolvente a vacío produjeron un aceite color rosa
(28 g). Una destilación proporcionó
2-(p-fluorofenil)-4-metil-piridina
pura (6,10 g, 56%), p.e. 110-116ºC
(6-7 mbares) en forma de un aceite
incoloro.
incoloro.
Etapa ii (esquema
A4)
Una mezcla de
2-(p-fluorofenil)-4-metil-piridina
(0,5 g, 2,67 mmol), N- bromosuccinimida (0,48 g, 2,69 mmol) y una
cantidad catalítica de peróxido de benzoilo en CCl_{4} (50 ml) se
agitó a la temperatura de reflujo y fue irradiada por medio de una
lámpara UV de 250 W ordinaria durante 4 horas. Posteriormente la
mezcla de reacción se enfrió y posteriormente se trituró con
Et_{2}O/bencina de petróleo. El precipitado se separó por
filtración, el filtrado se concentró a vacío para proporcionar
2-(p-fluorofenil)-4-bromometil-piridina
(0,63 g, 88%, inestable) en forma de un aceite amarillo oscuro.
Q6-Cl:
El intermedio Q6-Cl se sintetizó
según el esquema proporcionado a continuación (esquema A5):
\newpage
Esquema
A5
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa i (esquema
A5)
Se disolvió
4-(p-fluorofenil)piridina (13 g, 75 mmol) en
ácido acético glacial (100%; 50 ml) a 70-80ºC.
Posteriormente se añadió H_{2}O_{2} (35%, 8 ml) mientras se
agitaba. Después de 4 horas se añadió una parte adicional de
H_{2}O_{2} (35%, 5 ml). La mezcla de reacción se dejó enfriar,
después de lo cual se evaporó hasta sequedad a vacío dejando un
sólido amarillo que se diluyó con H_{2}O (150 ml), se basificó con
una solución acuosa de NaOH (150 ml de una solución 2 M) y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La capa orgánica se separó y
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de separar el aceite
desecante por filtración y evaporar el disolvente a vacío, se
aislaron 13 g (91%) del producto deseado
4-(p-fluorofenil)piridina -N-óxido.
Etapa ii (esquema
A5)
A 13 g de
4-(p-fluorofenil)piridina-N-óxido
(68,7 mmol) se añadió Me_{2}SO_{4} (8,6 g, 68 mmol) a 80ºC bajo
una atmósfera de N_{2}, después de lo cual la mezcla se agitó a
100-110ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se
vertió 70% de dioxano/agua en la mezcla de reacción. La solución
marrón oscuro obtenida se añadió gota a gota a una solución agitada
de NaCN (10 g, 0,20 moles) en H_{2}O (85 ml) a
15-20ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró, el residuo se lavó
con CH_{2}Cl_{2}, que se añadió al filtrado bifásico. La capa
orgánica del filtrado se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La separación
del agente desecante por filtración y evaporación del disolvente a
vacío, produjo el compuesto deseado en forma de un sólido marrón
luminoso que se purificó por cristalización en EtOH (300 ml) para
proporcionar
2-ciano-4-(p-fluorofenil)-piridina
(8,6 g, 68%): p.f.
194-195ºC.
194-195ºC.
Etapa iii (esquema
A5)
Una solución agitada de
2-ciano-4-(p-fluorofenil)-piridina
(8,6 g, 46,7 mmol) en HCl-MeOH saturado (200 ml) se
dejó reaccionar a la temperatura de reflujo durante 6 horas. La
solución rosa resultante se concentró a vacío hasta un volumen de
aproximadamente 50 ml, después de lo cual se diluyó con 250 ml de
agua. Esta última solución se basificó con una solución acuosa de
NH_{4}OH (25%) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La separación del agente desecante
por filtración y evaporación del disolvente a vacío produjeron el
producto deseado de éster metílico de ácido
4-(p-fluorofenil)piridino
-2-carboxílico en forma de un sólido color rosa (5,0
g, 46%): p.f.: 97-8ºC.
Etapa iv (esquema
A5)
Se añadió por partes NaBH_{4} (8,2 g, 0,2
moles) a una solución agitada de éster metílico de ácido
4-(p-fluorofenil)-piridino-2-carboxílico
(5,0 g, 21,6 mmol) en EtOH (96%, 100 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente se separó a
presión reducida, después de lo cual se añadió agua. Posteriormente
tuvo lugar una extracción con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4}. La separación del agente desecante y la evaporación del
disolvente a vacío produjeron un aceite que se disolvió en MeOH y se
trató con 1,1 eq. de HCl/EtOH para suministrar cloruro de
2-hidroximetil-4-(p-fluorofenil)-piridinio
Q6-OH\cdotHCl en forma de una espuma amarilla
(4,47 g,
87%).
87%).
Etapa v (esquema
A5)
Esta reacción se realizó análogamente a la etapa
iv en el esquema A3.
Intermedio b1
Este intermedio se sintetizó como se expone en el
esquema B2:
Esquema
B2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa i (esquema
B2)
A una suspensión de monohidrocloruro de
1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazina
(5,4 g, 21 mmol) en CH_{3}CN (125 mmol) se añadieron
3-bromo-5-clorometil-piridina
(4,6 g, 19 mmol) y diisopropiletilamina (12,3 g, 95 mmol). La mezcla
se agitó a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. Después de
enfriar la mezcla y evaporar el disolvente a vacío, el residuo se
recogió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución acuosa al 5% de
NaHCO_{3} y solución acuosa saturada de NaCl, después de lo cual
la fracción orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de
separar el agente desecante por filtración y el disolvente por
evaporación a vacío, el residuo se purificó por cromatografía rápida
sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH,
97,25/2,5/0,25) para proporcionar b1 (7,2 g, 97%) en forma de un
aceite.
Claims (10)
1. Compuestos que tienen la fórmula (a)
en la
cual
- A representa un grupo heterocíclico de
5-7 átomos en el anillo en el que están presentes
1-3 heteroátomos del grupo O, N y S,
- R_{1} es hidrógeno o flúor,
- R_{2} es alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4} o un grupo oxo y p es 0, 1 ó 2,
- Z representa carbono o nitrógeno, y la línea
punteada es un enlace sencillo cuando Z es nitrógeno y un enlace
sencillo o doble cuando Z es carbono,
- R_{3} y R_{4} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-4},
- n tiene el valor 1 ó 2,
- R_{5} es 2-piridilo,
3-piridilo o 4-piridilo sustituido
en la posición meta con respecto al puente de metileno con un grupo
Y, y opcionalmente sustituido con (R_{6})_{q},
- Y es fenilo, furanilo o tienilo, grupos que
pueden estar sustituidos con 1-3 sustituyentes del
grupo hidroxi, halógeno, CF_{3}, alcoxi C_{1-4},
alquilo C_{1-4}, ciano, aminocarbonilo, mono- o
di-alquil
C_{1-4}-aminocarbonilo,
- R_{6} es halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-4} o alquilo C_{1-4} y q es
0, 1, 2 ó 3 y sus sales.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque A junto con el grupo fenilo representa
un grupo de fórmula b, c, d, e, f o g
y n es 1 y R_{1} y
(R_{2})_{p}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
(R_{5})_{q}, Y y Z tienen el significado proporcionado en
la reivindicación 1, y sus
sales.
3. Compuestos según la reivindicación 2,
caracterizados porque A junto con el grupo fenilo representa
un grupo de fórmula (c) o (d), en la que R_{5} tiene el
significado proporcionado en la reivindicación 1, Y es fenilo,
R_{3} y R_{4} son hidrógeno, R_{6} es hidroxi, metoxi o
halógeno, q es 0 ó 1 y Z es nitrógeno, y sus sales.
4. Compuesto según la reivindicación 3,
caracterizado porque A junto con el grupo fenilo representa
el grupo de fórmula (d), R_{1}, (R_{2})_{p}, R_{3} y
R_{4} son hidrógeno, n es 1, Z es nitrógeno y R_{5} es el grupo
5-(4-fluorofenil)-pirid-3-ilo,
representado por tanto por la fórmula:
y sus
sales.
5. Método para la preparación de los compuestos
según la reivindicación 1
- a)
- haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de fórmula
R_{5}-CH_{2}-X en la que X es un
grupo lábil;
o
- b)
- reacción de un compuesto de fórmula
en la que R'_{5} tiene el mismo
significado que R_{5}, debiendo entenderse que el átomo de bromo
está en la posición meta con respecto al puente de metileno, con un
compuesto de fórmula B(OH)_{2}-Y en
cuya fórmula los símbolos tienen los significados proporcionados en
la reivindicación
1.
6. Composiciones farmacéuticas, que contienen al
menos un compuesto según la reivindicación 1 como componente
activo.
7. Método para preparar composiciones
farmacéuticas, caracterizado porque se prepara una
composición según la reivindicación 6 llevando un compuesto de la
reivindicación 1 a una forma adecuada para su administración.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, o una sal del mismo, para ser
usado en medicina.
9. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, o una sal del mismo, para la
preparación de un medicamento para tratar trastornos del sistema
nervioso central.
\newpage
10. Compuesto de fórmula
en la que R_{1},
(R_{2})_{p}, Z, n, R_{3} y R_{4} tienen el
significado proporcionado en la reivindicación 1, y R'_{5} tiene
el significado proporcionado en la reivindicación
5.
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