PL190140B1 - Zastosowanie kompleksowych lipidów jako dodatków stabilizujących przeciw zmniejszaniu lipolitycznejaktywności pod wpływem wilgoci w rozpuszczalnych w wodzie preparatach farmaceutycznych mieszanin enzymów trawiennych, rozpuszczalne w wodzie preparaty farmaceutyczne mieszanin enzymów trawiennych oraz zestaw do wytwarzania wodnych roztworów enzymów trawiennych - Google Patents
Zastosowanie kompleksowych lipidów jako dodatków stabilizujących przeciw zmniejszaniu lipolitycznejaktywności pod wpływem wilgoci w rozpuszczalnych w wodzie preparatach farmaceutycznych mieszanin enzymów trawiennych, rozpuszczalne w wodzie preparaty farmaceutyczne mieszanin enzymów trawiennych oraz zestaw do wytwarzania wodnych roztworów enzymów trawiennychInfo
- Publication number
- PL190140B1 PL190140B1 PL97321825A PL32182597A PL190140B1 PL 190140 B1 PL190140 B1 PL 190140B1 PL 97321825 A PL97321825 A PL 97321825A PL 32182597 A PL32182597 A PL 32182597A PL 190140 B1 PL190140 B1 PL 190140B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pancreatin
- lipases
- digestive
- enzymes
- mixtures
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 106
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 title claims abstract description 65
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 title claims abstract description 65
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 32
- 239000000654 additive Substances 0.000 title claims description 11
- 230000003019 stabilising effect Effects 0.000 title abstract 2
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 title 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims abstract description 75
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims abstract description 75
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 52
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims abstract description 46
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims abstract description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 37
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims abstract description 32
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 claims description 82
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 75
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 74
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 claims description 64
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 22
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 235000019626 lipase activity Nutrition 0.000 claims description 18
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims description 14
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 11
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 11
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 11
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 10
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 9
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 9
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 9
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 9
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 8
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 8
- 229930004090 phosphatidylinositide Natural products 0.000 claims description 8
- -1 lipids phospholipids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 238000004362 fungal culture Methods 0.000 claims description 5
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 claims description 4
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 claims description 3
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 claims description 3
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000003625 amylolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims 2
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 claims 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 claims 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 claims 1
- 208000035467 Pancreatic insufficiency Diseases 0.000 claims 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 claims 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 claims 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 claims 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 claims 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 claims 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 claims 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 claims 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims 1
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 claims 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 claims 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 claims 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 42
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 41
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 37
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 36
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 31
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 16
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 13
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 12
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 8
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 6
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 6
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 6
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 5
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 5
- 108010079522 solysime Proteins 0.000 description 5
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 239000012927 reference suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 3
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 2
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N aldehydo-D-galactose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 239000004552 water soluble powder Substances 0.000 description 2
- FROLUYNBHPUZQU-IIZJPUEISA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(hydroxymethyl)-6-[3-[3-[(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxypropoxy]propoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical group OC[C@H]1OC(OCCCOCCCOC2O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O FROLUYNBHPUZQU-IIZJPUEISA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYAPQVYJXUQNY-OPHDRXFHSA-N 1,2-di-(alpha-linolenoyl)-3-[alpha-D-galactosyl-(1->6)-beta-D-galactosyl]-sn-glycerol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)O[C@@H]1CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KDYAPQVYJXUQNY-OPHDRXFHSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- ZPDQFUYPBVXUKS-YADHBBJMSA-N 1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O ZPDQFUYPBVXUKS-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKLYDUXIXBVZOQ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethane-1,1,1-triol Chemical compound NCC(O)(O)O HKLYDUXIXBVZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSTPNQLNQBRLQF-QSZRTONLSA-N 6-hydroxycrinamine Natural products O(C)[C@H]1C=C[C@]23[C@H](O)CN([C@@H](O)c4c2cc2OCOc2c4)[C@H]3C1 ZSTPNQLNQBRLQF-QSZRTONLSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000035404 Autolysis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 125000002353 D-glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000272168 Laridae Species 0.000 description 1
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 1
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208465 Proteaceae Species 0.000 description 1
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M [(2r)-3-acetyloxy-2-hydroxypropyl] 2-aminoethyl phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCCN CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-KVTDHHQDSA-N aldehydo-D-mannose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002358 autolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003858 bile acid conjugate Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N ethyl (z)-3-(methylamino)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)NC FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N keto-D-fructose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000028043 self proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 235000020238 sunflower seed Nutrition 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
1 Zastosowanie kompleksowych lipidów jako dodatków stabilizujacych przeciw zmniejszaniu lipolitycznej aktywnosci pod wplywem wilgoci w rozpuszczalnych w wodzie preparatach farmaceutycznych mieszanin enzymów trawiennych zawierajacych lipazy i proteazy, nadajacych sie do wytwarzania wodnych roztworów do ciaglego wprowadzania do traktu pokarmowego za pomoca sondy, przy czym jako kompleksowe lipidy stosuje sie fosfolipidy z grupy skladajacej sie z kwasów fosfatydowych, fosfatydylocholiny, fosfatydy- loseryny, fosfatydyloetanoloaminy, fosfatydyloinozytu i sfingomieliny lub mieszaniny lipi- dów zawierajacych te fosfolipidy. 7. Rozpuszczalne w wodzie preparaty farmaceutyczne mieszanin enzymów trawiennych zawierajacych lipazy i proteazy, które nadaja sie do wytwarzania wodnych roztworów do ciaglego wprowadzania do traktu pokarmowego za pomoca sondy, znamienne tym, ze w celu stabilizacji przeciw zmniejszaniu aktywnosci lipolitycznej pod wplywem wilgoci zawieraja wystarczajaca ilosc fosfolipidów z grupy skladajacej sie z kwasów fosfatydo- wych, fosfatydylocholiny, fosfatydyloseryny, fosfatydyloetanoloaminy, fosfatydyloinozytu i sfingomieliny lub mieszaniny lipidów zawierajacych te fosfolipidy. 14. Zestaw do wytwarzania wodnych roztworów enzymów trawiennych, wolnych od zarazków, stabilizowany przeciw zmniejszaniu lipolitycznej aktywnosci, nadajacy sie do ciaglego wprowadzania do traktu pokarmowego za pomoca sond, znamienny tym, ze jako czesci skladowe zawiera............................................................................................................... PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompleksowych lipidów jako dodatków stabilizujących przeciw zmniejszaniu lipolitycznej aktywności pod wpływem wilgoci w rozpuszczalnych w wodzie preparatach farmaceutycznych mieszanin enzymów trawiennych zawiera190 140 jących lipazy i proteazy, nadających się do wytwarzania wodnych roztworów do ciągłego wprowadzania do traktu pokarmowego za pomocą sondy, przy czym jako kompleksowe lipidy stosuje się fosfolipidy z grupy składającej się z kwasów fosfatydowych, fosfatydylocholiny, fosfatydyloseryny, fosfatydyloetanoloaminy, fosfatydyloinozytu i sfingomieliny lub mieszaniny lipidów zawierających te fosfolipidy.
Przedmiotem wynalazku są również rozpuszczalne w wodzie preparaty farmaceutyczne mieszanin enzymów trawiennych zawierających lipazy i proteazy, które nadają się do wytwarzania wodnych roztworów do ciągłego wprowadzania do traktu pokarmowego za pomocą sondy, charakteryzujące się tym, ze w celu stabilizacji przeciw zmniejszaniu aktywności lipolitycznej pod wpływem wilgoci zawierają wystarczającą ilość fosfolipidów z grupy składającej się z kwasów fosfatydowych, fosfatydylocholiny, fosfatydyloseryny, fosfatydyloetanoloaminy, fosfatydyloinozytu i sfingomieliny lub mieszaniny lipidów zawierających te fosfolipidy.
Przedmiotem wynalazku jest także zestaw do wytwarzania wodnych roztworów enzymów trawiennych, wolnych od zarazków, stabilizowany przeciw zmniejszaniu lipolitycznej aktywności, nadający się do ciągłego wprowadzania do traktu pokarmowego za pomocą sond.
Kompleksowe lipidy, nadające się jako stabilizujące dodatki według wynalazku, są z reguły nierozpuszczalne w acetonie. Zaliczają się do nich w szczególności fosfolipidy, zawierające fosfor i wolne od węglowodanów jak tez glikolipidy zawierające węglowodany a nie zawierające fosforu oraz ich mieszaniny. Korzystnie stosuje się tylko fosfolipidy lub mieszaniny zawierające fosfolipidy i glikolipidy.
Korzystnie mieszaniny enzymów trawiennych zawierające lipazy i proteazy stanowią mieszaniny enzymów trawiennych zawierające pankreatynę.
Lipidy wprowadza się do pankreatyny wprowadzanej do preparatów farmaceutycznych juz podczas jej uzyskiwania lub przetwórstwa w celu stabilizacji przeciw zmniejszaniu lipolitycznej aktywności podczas etapów procesu, w których stosuje się wilgoć.
Jako fosfolipidy, które mogą być stosowane według wynalazku jako stabilizujące dodatki do mieszanin enzymów trawiennych zawierających lipazy i proteazy, w szczególności mieszanin enzymów trawiennych zawierających pankreatyny, nadają się w szczególności sole anionów o ogólnym wzorze 1, w którym:
R1 oznacza wodór lub rodnik alkanoilowy o 10 do 25 atomach węgla, której rodnik węglowodorowy może zawierać w szczególności 1-4 podwójne wiązania;
R2 oznacza wodór lub rodnik alkanoilowy o 10 do 25 atomach węgla, którego rodnik węglowodorowy w szczególności może zawierać 1-4 podwójnych wiązań, lub, jeśli R1 nie oznacza wodoru, może także oznaczać wodór;
R3 oznacza wodór, nizszy rodnik alkilowy, który może być podstawiony grupą aminową, nizszą trójalkiloamoniową, lub grupą w której atom węgla połączony z grupą aminową może być związany z grupą karboksylową lub rodnikiem cykloalkilowym podstawionym grupą hydroksyową;
R4 oznacza wodór lub łańcuch węglowodorowy o 10-25 atomach węgla, który może w szczególności zawierać 1-4 podwójnych wiązań;
A stanowi tlen lub NH z kationem dopuszczalnym fizjologicznie.
Jako kationy dopuszczalne fizjologicznie nadają się jony amoniowe, kationy metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, korzystnie sód, potas lub wapń, jak też dalsze kationy jedno lub wielowartościowe dopuszczalne fizjologicznie. O ile R3 zawiera atom azotu, może on tworzyć czwartorzędowy jon amoniowy, który może dalej służyć jako kation, tak, ze mogą się utworzyć nienaładowane sole wewnętrzne.
O ile rodnik R1 i/lub R2 w związku o wzorze 1 przedstawiają rodnik alkanoilowy, może on być prostołańcuchowy lub rozgałęziony, lecz z reguły jest nierozgałęziony i zawiera 10-25, korzystnie 16-20 atomów węgla. Ten rodnik alkanoilowy może zawierać do 4 podwójnych wiązań. Jako rodniki alkanoilowe mogą wchodzić w grę w szczególności rodniki długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, jak kwasu nerwonowego, lignocerynowego, palmitynowego, kwasu palmitoleinowego, stearynowego, oleinowego, linolowego, linolenowego, arachidynowego lub arachidonowego.
O ile podstawnik r3 oznacza, lub zawiera nizszą grupę alkilową, może być ona o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i w szczególności może zawierać 1-4, korzystnie 1-2 atomy
190 140 węgla. O ile R3 oznacza grupę cykloalkilową podstawioną grupą hydroksylową, może ona zawierać 3 do 6 atomów węgla i być podstawiona przez jedną lub więcej grup hydroksylowych. Korzystnie grupa cykloalkilową zawiera 5-6 atomów węgla i może być podstawiona każdorazowo przez grupę hydroksylową.
Grupa R3O przedstawia korzystnie hydroksyl lub grupę alkoksylową powstałą przez zestrowanie jedno lub wielowodorotlenowego alkoholu grupą fosforanową, przy czym jedno lub wielowartościowy alkohol wybrany jest z grupy składającej się z aminoetanolu, choliny, seryny, gliceryny i myoinozytolu.
O ile ugrupowanie R4 stanowi łańcuch węglowodorowy, może on być prostołancuchowy lub rozgałęziony, lecz z reguły jest on nierozgałęziony i zawiera 10-25, korzystnie 12-20, w szczególności 15 atomów węgla. Łańcuch węglowodorowy może zawierać do 4, korzystnie 2 a szczególnie korzystnie 1 podwójne wiązanie.
Grupa A może oznaczać tlen lub grupę NH.
Korzystnie, jako fosfolipidy wchodzą w grę kwas fosfatydowy (kwas 1,2-diacylo-sn-glicerylo-3-fosforowy), fosfatydocholina, (1,2-diacylo-sn-glicerylo-3-fosforylocholina), fosfatydyloetanoloamma/(1,2-diacylo-sn-glicerylo-3-fosforyloetanoloamina), fosfatydylo-seryna (1,2-diacylo-sn-glicerylo-3-fosforyloseryna), fosfatydyloinozyt (1,2-diacylo-sn-glicerylo-3-fosforyloinozyt) i w przypadku, gdy fosfolipidy pochodzą ze źródeł zwierzęcych, jak przykładowo z jaja kurzego może to być także sfingomielina, jak tez mieszanina tych związków. Omawiane 1,2-diacyłofosfolipidy mogą w określonych warunkach ulegać częściowej hydrolizie pod enzymatycznym wpływem fosfolipazy. W zależności od charakteru fosfolipazy, mogą przy tym ugrupowania R1 R2, r3 lub także [R3OPO2]’ z 1,2-diacylofosfolipidu zostać zastąpione przez wodór. Jeśli przynajmniej jedno wspomniane ugrupowanie każdej cząsteczki fosfolipidu ulegnie hydrolizie, powstają tak zwane lizofosfolipidy, w szczególności lizofosfatydylocholina, lizofosfatydyloetanoloamina, lizofosfatydyloinozyt, lizofosfatydyloseryna i kwas lizofosfatydylowy. Także i te lizofosfatydylolipidy nadają się jako dodatki stabilizujące do mieszanin enzymów trawiennych zawierających lipazy i proteazy, w szczególności mieszanin enzymów trawiennych, zawierających pankreatynę, według wynalazku.
Jako glikolipidy mogą być stosowane występujące przede wszystkim w roślinach, tak zwane fitoglikolipidy o ogólnym wzorze 2, w którym:
R5 i R6 niezależnie od siebie oznaczają grupę alkanoiiowąo 10-25 atomach węgla, których reszta węglowodorowa może w szczególności zawierać 1-4 podwójne wiązania, lub oznaczać wodór, przy czym jednak równocześnie R5 i r6 nie mogą oznaczać wodoru, i
R7 oznacza resztę mono- lub dicukrową, której baza szkieletu cukru wybrana jest z grupy składającej się z d-fruktozylu, d-galaktozylu, d-glukozylu i d-mannozylu, jak też ich mieszanin.
Jeśli w związku o wzorze 2, podstawniki r5 i R6 stanowią rodnik alkanoilowy, może on być rozgałęziony lub nierozgałęziony przy czym zwykle jest nierozgałęziony i zawiera zwykle 10-25, korzystnie 16-20 atomów węgla. W szczególności ten podstawnik alkanoilowy zawiera do 4 podwójnych wiązań. Jako podstawniki karboksylanowe wchodzą w grę szczególnie podstawniki z długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, jak palmitynowego, palmitolemowego, stearynowego, olejowego, linolowego, linolenowego lub arachidynowego.
Podstawnik r7 stanowi ugrupowanie mono- lub disacharydowe, które może być oparte na strukturze cząsteczki cukru, d-galaktozy, d-glukozy, d-mannozy lub d-fruktozy. Szczególnie korzystnie podstawnik r7 oznacza d-galaktozę (w tym przypadku chodzi o digliceryd-monogalaktozy, MGDG) lub digalaktozę (chodzi wówczas o digalaktozylo-digliceryd, DGDG; 1,2-diacylo-[a-d-galaktozylo(1->6)-fJ-d-galaktozylo (1->3)]-sn-glicerynę).
Fosfolipidy o ogólnym wzorze 1 oraz gikolipidy o ogólnym wzorze 2 posiadają na środkowym atomie węgla łańcucha podstawowego gliceryny każdorazowo centrum chiralności i mogą być skonfigurowane jako postać R- lub S-. Dla celów niniejszego wynalazku mogą być stosowane poszczególne postaci stereoizomerów związku o wzorze 1 i/lub 2 jak tez i ich odpowiednie mieszaniny.
Do stabilizowania preparatów farmaceutycznych w postaci mieszanin enzymów trawiennych zawierających lipazy i proteazy, w szczególności mieszanin enzymów trawiennych zawierających pankreatynę, jako użyteczne okazały się takie mieszaniny lipidów, które mogą być uzyskane ze źródeł naturalnych i które stanowią mieszaninę różnych fosfolipidów
190 140 a w szczególności różnych glikolipidów. Jako szczególnie korzystny przykład takich naturalnych mieszanin lipidów można wymienić lecytynę. Źródła takich naturalnych lecytyn mogą stanowić w szczególności rośliny, jak ziarna soi, słonecznika, rzepaku, kukurydzy lub orzeszków ziemnych, jak tez zwierzęta lub produkty zwierzęce, jak żółtko jaja lub móżdżki, ale także mikroorganizmy. Lecytyny pochodzenia naturalnego są ogólnie dostępne handlowo od różnych oferentów.
Spośród lecytyn uzyskiwanych z roślin dla celów niniejszego wynalazku nadaje się szczególnie lecytyna sojowa, w szczególności lecytyna sojowa wzbogacona fosfolipidami, jak na przykład lecytyna sojowa z zawartością fosfolipidów do około 98%. Nieprzetworzona, mewzbogacona roślinna lecytyna zawiera z reguły pewną ilość fitoglikolipidów. Naturalnie uzyskane lecytyny stanowią mieszaninę różnych fosfolipidów i w przypadku pochodzenia roślinnego także glikolipidów, których skład nie jest jednorodny, lecz może się zmieniać w zalezności od pochodzenia. Tak więc obok wyżej szeroko omawianych części składowych mogą być zawarte jeszcze dalsze fosfolipidy w nieokreślonych ilościach. Tabela 1 służy więc do zilustrowania przeciętnych składów nieprzetworzonych, niewzbogacanych handlowych lecytyn naturalnego pochodzenia.
Tabela 1
| Skład lecytyny (%) | ||||
| lecytyna sojowa | lecytyna z rzepaku | lecytyna z orzeszków ziemnych | lecytyna zjaja | |
| fosfatydylochohna | 22 | 37 | 23 | 73 |
| fosfatydyloetanolo amina | 23 | 29 | 8 | 17 |
| fosfatydyloseryna | 2 | - | - | - |
| fosfatydyloinozyt | 20 | 14 | 17 | 1 |
| kwasy fosfatydowe | 5 | - | 2 | - |
| sfingomielina | - | - | - | 3 |
| fitoglikolipidy | 13 | 20 | 38 | 0 |
| inne fosfolipidy | 12 | - | 12 |
Stabilizowane preparaty farmaceutyczne według wynalazku zawierają korzystnie mieszaninę enzymów trawiennych, zawierającą pankreatynę
W ramach niniejszego wynalazku, pod nazwą pankreatyny rozumieć się będzie pankreatynę izolowaną z trzustki ssaków, w których zawartość aktywnych proteaz, jest podwyzszona w szczególności przez autolityczne rozszczepienie występujących w niej pierwotnie proenzymów proteazy.
Korzystnie dla mieszanin enzymów trawiennych zawierających pankreatynę w postaci preparatów farmaceutycznych stabilizowanych według wynalazku, chodzi o pankreatynę uzyskiwaną z trzustki ssaków, w szczególności trzustki świń, która przedstawia sobą mieszaninę różnych enzymów trawiennych. Pankreatyna ssaków, nadająca się jako środek pomocniczy przy trawieniu podczas żywienia ludzi, w szczególności pankreatyna z trzustki świń, nie zawsze zawiera wystarczające ilości lipaz dla potrzeb ludzkich. Dlatego można do takich preparatów pankreatynowych dodawać w dodatkowej ilości lipazy uzyskane z mikroorganizmów. Także i w ten sposób uzyskane mieszaniny pankreatynowo-lipazowe stanowią odpowiednią mieszaninę enzymów
W pankreatynie wyizolowanej ze ssaków, proteazy, jeśli nie podda się pankreatyny żadnej dalszej obróbce, znajdują się w dużej części we wstępnej, nieaktywnej proteolitycznie postaci, proenzymu. Dlatego może być celowe, aby surową pankreatynę dla celów farmaceutycznych, która w znany sposób została uzyskana z trzustki na drodze wytrącania, poddać dal8
190 140 szej obróbce hydrolitycznej (autoliza). Podczas tej obróbki proenzymy przeprowadzone zostaną w aktywne proteazy. W takiej pankreatynie poddanej procesowi autolizy (następnie krótko nazywanej jako F-pankreatyna) znajduje się szczególnie wysoka zawartość aktywnych proteaz, tak, ze ta F-pankreatyna ze względu na swą lipolityczną aktywność jest szczególnie niebezpieczna. Zastosowanie kompleksowych lipidów według wynalazku nadaje się szczególnie dobrze do stabilizacji aktywności lipolitycznej w preparatach farmaceutycznych zawierających F-pankreatynę. Jest przy tym zaskakujące, ze stabilizacje aktywności lipaz osiąga się nie przez dezaktywację aktywnych proteaz zawartych w mieszaninie i ze tego rodzaju stabilizowana mieszanina enzymów wykazuje dzięki temu zarówno amylolityczną i lipolityczną jak tez proteolityczną aktywność.
Te mieszaniny enzymów trawiennych w stabilizowanych preparatach farmaceutycznych według wynalazku mogą, obok pankreatyny dodatkowo zawierać takie lipazy jakie znajdują się w roślinach lub mikroorganizmach. Lipazy z mikroorganizmów mogą stanowić lipazy, które mogą być uzyskiwane z bakterii lub kultur grzybów, jak pleśniaki, przykładowo szczepu Rhizopus.
Jako dodatkowy udział proteaz, można do mieszanin enzymów trawiennych zawierających pankreatynę w stabilizowanych według wynalazku preparatach farmaceutycznych dodawać innych zwierzęcych i roślinnych proteaz, jak tez w szczególności proteaz uzyskiwanych z mikroorganizmów takich jak bakterie lub kultury grzybów, przykładowo szczepu Aspergillus.
Mieszaniny enzymów trawiennych nie zawierające pankreatyny mogą zawierać jako lipazy, lipazy uzyskane z roślin lub mikroorganizmów. Lipazy z mikroorganizmów mogą stanowić lipazy uzyskane z bakterii lub kultury grzybów, jak pleśniaki, przykładowo szczepu Rhizopus Jako proteazy w mieszaninach enzymów trawiennych nie zawierających pankreatyny wchodzą w grę proteazy uzyskiwane ze zwierząt lub roślin, jak też proteazy z mikroorganizmów jak bakterie lub kultury grzybów jak pleśniaki, przykładowo szczepu Aspergillus.
Preparaty farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać obok mieszaniny enzymów trawiennych i kompleksowych lipidów dodatkowe rozpuszczalne w wodzie farmaceutyczne środki pomocnicze i/lub dodatki. Przykładowo mogą zawierać nośniki, takie jak węglowodany, przykładowo mannit, lub rozpuszczalne białka jak też środki konserwujące.
Preparaty farmaceutyczne mieszanin enzymów trawiennych zawierających pankreatynę w znaczeniu wynalazku mogą stanowić proszek rozpuszczalny w wodzie, który obok pankreatyny, w szczególności F-pankreatyny, zawiera kompleksy lipidów w ilości wystarczającej do stabilizowania lipolitycznej aktywności pod wpływem wilgoci i w szczególności dodatkowo znane rozpuszczalne w wodzie środki pomocnicze i/lub dodatki.
W celu wytworzenia proszku rozpuszczalnego w wodzie mieszanina enzymów może w dużym stopniu być uwolniona od nierozpuszczalnych w wodzie części składowych. W tym celu można poddać wodny preparat F-pankreatyny obróbce za pomocą odpowiedniego, znanego sposobu oddzielania części stałych, przykładowo odwirowywaniu lub filtracji, w celu oddzielenia części stałych i otrzymane roztwory, w szczególności po dodaniu dalszych środków pomocniczych i/lub dodatków sterylizować na drodze znanych metod, przykładowo filtracji sterylizującej. Na koniec można zawarte substancje z uzyskanego przezroczystego, w szczególności sterylnego roztworu odzyskać ponownie w postaci ciała stałego na drodze znanych procesów suszenia, przykładowo suszenia przez liofilizację. Tak otrzymane preparaty nadają się do wytwarzania stabilnych przez wiele godzin, na przykład do ośmiu godzin, roztworów, w szczególności wolnych od wzrostu mikroorganizmów, nadających się do ciągłego równomiernego podawania zołądkowo-jelitowego dla pacjentów, na przykład za pomocą sondy.
Pod pojęciem ciągłego podawania rozumie się zasadniczo nieprzerwane aplikowanie, w tym przypadku sterylnych wodnych roztworów otrzymanych z preparatów farmaceutycznych według wynalazku, w przeciągu okresu czasu od jednej godziny do wielu godzin, przykładowo 8 godzin, prawie przez całą noc. Ciągła aplikacja roztworu może odbywać się korzystnie przez sondę wprowadzoną do traktu pokarmowego, przykładowo do żołądka lub jelita cienkiego.
Działanie dodatku lecytyny jest w dużym stopniu niezależne od stosunku zawartości proteaz do lipaz w mieszaninie enzymów. Nadają się przykładowo mieszaniny enzymów, w których stosunek lipaza/proteaza sumaryczna, mierzony kazdorazowo stosunkiem aktywno190 140 ści, dokonywanym według przepisów „Federation Internationale Pharmaceutique” (w skrócie określanym jako FIP), (patrz R. Ruyssen i A. Lauwers, Pharmaceutical Enzymes, Scientific Publishing Company, Gent 1978, strony 74-82, cytowany następnie jako „Lauwers”) i podawany następnie w jednostkach umownych aktywności, w skrócie jako FEP-E/g może wynosić od około 5:1 do około 30:1.
Zasadniczo, dodatek kompleksowych lipidów według wynalazku, do preparatów farmaceutycznych mieszanin enzymów trawiennych zawierających lipazy i proteazy, w szczególności enzymów trawiennych zawierających pankreatynę, działa jako stabilizator przeciw zmniejszaniu lipolitycznej aktywności pod wpływem wilgoci. Pod nazwą wilgoć powinno się rozumieć głównie wodną wilgoć, która może się rozciągać od bardzo niewielkiej zawartości wilgoci w proszku mieszaniny enzymów trawiennych az do wodnego preparatu z tego proszku.
Dodatek kompleksowych lipidów według wynalazku okazał się w dużym stopniu pożyteczny podczas uzyskiwania i przetwórstwa do postaci preparatów farmaceutycznych stosowanych mieszanin enzymów trawiennych, zawierających pankreatynę, w celu stabilizacji lipolitycznej aktywności podczas takich etapów procesu wytwarzania i uzyskiwania, w których może zachodzić dezaktywacja lipazy, jak przykładowo nawadnianie mieszaniny enzymów.
W wodnym roztworze preparatu farmaceutycznego zawierającego mieszaninę enzymów trawiennych, stabilizujące działanie dodanego kompleksu lipidu, w szczególności lecytyny, jest miedzy innymi także niezalezne od wartości pH występującej w preparacie. Korzystne okazały się według wynalazku wartości pH w zakresie 3,5-9,0, bardziej korzystne w zakresie 4,0-7,0, a szczególnie korzystne w zakresie 5,0-6,5.
W celu uzyskania zauważalnej stabilizacji aktywności lipolitycznej w preparatach farmaceutycznych mieszaniny enzymów trawiennych, rozpuszczalnych w wodzie i wodnych roztworów wytworzonych z tych preparatów do podawania sondą konieczne jest dodanie określonej minimalnej ilości kompleksowego lipidu. Zwykle, w preparatach farmaceutycznych według wynalazku, stosowane mieszaniny enzymów trawiennych, mogą wykazywać zawartość lipazy wyrażoną w jednostkach aktywności od przykładowo 2.000 do 200.000 FlP-E/g, jeśli zawierają tylko lipazę z wydzieliny trzustki ssaków, oraz od 2.000 do 500.000 FIP-E/g, jeśli zawierają albo samą lipazę z mikroorganizmów lub w zestawie z lipazą z trzustki. Odpowiednia tu do osiągnięcia zauwazalnej stabilizacji jest ilość przynajmniej 1% wagowych kompleksu lipidu w przeliczeniu na zastosowaną ilość stałej mieszaniny enzymów trawiennych, zawierającej pankreatynę, przykładowo ilość od 1 do 10%o wagowych. Dodatek większej ilości kompleksu lipidu jest możliwy, nie powoduje on jednak żadnego dalszego oznaczalnego polepszenia stabilizacji lipolitycznej aktywności Tak więc przykładowo do stabilizacji mieszanin pankreatyny lub mieszanin pankreatyny zawierających dodatkowe lipazy z kompleksami lipidów, w szczególności lecytyną, nadaje się dodatek przynajmniej 1% wagowego, korzystnie 2 do 5% wagowych, szczególnie korzystnie około 3% wagowych lecytyny.
Z pomocą zastosowania kompleksowych lipidów według wynalazku, pozwalają się stabilizować takie wodne roztwory wytworzone z farmaceutycznych preparatów mieszanin enzymów trawiennych, zawierających pankreatynę, które mają skłonność do szybkiego zmniejszania lipolitycznej aktywności, w taki sposób, ze lipolityczną aktywność zawartych w mieszaninie lipaz przez dłuzszy czas zmniejsza się tylko nieznacznie. Tak więc wodny roztwór F-pankreatyny stabilizowanej przez dodatek lecytyny po 8-godzinnej inkubacji w temperaturze pokojowej wykazuje lipolityczną aktywność końcową wynoszącą 85% początkowej aktywności wyjściowej. W jednym z wodnych roztworów F-pankreatyny, stabilizowanym przez dodatek kompleksu lipidu pozwala się oznaczyć po 24-godzinnym czasie inkubacji jeszcze 50% lipolitycznej aktywności wyjściowej. W przeciwieństwie do tego w niestabilizowanym roztworze porównawczym w identycznych warunkach, lipolityczną aktywność po 8 godzinach obniżyła się do poniżej 20% aktywności wyjściowej.
Stabilizacja według wynalazku farmaceutycznych preparatów rozpuszczalnych w wodzie, mieszanin enzymów trawiennych zawierających lipazy i proteazy, zapobiegająca zmniejszaniu lipolitycznej aktywności w wodnym medium otwiera możliwość zaopatrywania pacjentów w tego rodzaju mieszaniny enzymów trawiennych w postaci wodnego roztworu przez wprowadzanie w sposób ciągły do traktu pokarmowego. Te wprowadzane tu wodne roztwory powinny naturalnie być wolne od zarazków, korzystnie być nawet sterylne. Roztwory wolne
190 140 od zarazków mogą stanowić przykładowo roztwory, w których namnazanie zarazków, samomnozących się będzie wstrzymywany przez dodatek środków konserwujących.
Przedmiotem wynalazku jest również jak to wyżej wskazano zestaw do wytwarzania, nadającego się do ciągłego wprowadzania do traktu pokarmowego za pomocą sondy, wolnego od zarazków wodnego roztworu stabilizowanego przeciw zmniejszaniu lipolitycznej aktywności, z mieszaniny enzymów trawiennych, charakteryzujący się tym, ze zawiera-
a) stały, rozpuszczalny w wodzie, wolny od zarazków preparat farmaceutyczny z mieszaniny enzymów trawiennych, zawierających lipazy i proteazy, który w celu stabilizacji przed zmniejszeniem lipolitycznej aktywności wytwarzanego roztworu może zawierać wystarczającą ilość kompleksowego lipidu i
b) wystarczającą do wytworzenia wodnego roztworu ilość rozpuszczalnika, wolnego od zarazków, który obok wody może zawierać dopuszczalne fizjologicznie sole i środki pomocnicze i w przypadku jeśli stały preparat farmaceutyczny wymieniony w punkcie a) nie zawiera wystarczającej do stabilizacji wodnego roztworu przeciw zmniejszaniu lipolitycznej aktywności, ilości kompleksowego lipidu, dodatkowo zawiera wystarczającą ilość tego kompleksowego lipidu do stabilizacji przeciw zmniejszaniu lipolitycznej aktywności.
W szczególności można wytwarzać stosowany w zestawie liofilizowany stały preparat
a) mieszaniny enzymów trawiennych, zawierający lipazy i proteazy, który zawiera komleksowe lipidy. Korzystnie chodzi tu o mieszaniny enzymów trawiennych zawierających pankreatynę.
Wodne roztwory, wolne od zarazków, mogą być uzyskane przez dodatek znanego środka konserwującego, przykładowo parabenu. Roztwory sterylne, które przedstawiają sobą roztwory nie wykazujące namnażania się zarazków, mogą być uzyskane znanymi sposobami sterylizacji, przykładowo na drodze filtracji sterylizującej.
Te lipidy zawarte w zestawie mogą stanowić korzystnie dodatki zawarte na gotowo juz w mieszaninie enzymów trawiennych (część składowa a)). Aby wytworzyć proszek enzymów trawiennych zawierający juz komplekowe lipidy, można przykładowo zmieszać w danym przypadku wolny od zarazków roztwór kompleksowego lipidu z wolnym od zarazków roztworem mieszaniny enzymów trawiennych i w końcu wysuszyć w znany sposób, przykładowo przez liofilizację. Aby z niego otrzymać roztwór nadający się do aplikacji za pomocą sondy, proszek zawierający kompleksowe lipidy jak tez mieszaninę enzymów trawiennych musi być zmieszany z rozpuszczalnikiem, zawartym w zestawie, w danym wypadku w warunkach wolnych od zarazków lub o małej ilości zarazków. Komplekowe lipidy mogą być jednak także juz rozpuszczone w rozpuszczalniku (część składowa b)), przykładowo jako koloid. Aby uzyskać roztwory nadające się do stosowania przez sondę, w tym przypadku wodny roztwór lub koloid, zawierający kompleksowe lipidy musi być w sterylnych warunkach zmieszany z mieszaniną enzymów trawiennych (część składowa a)).
Przykłady wykonania
1. Stabilizacja lipolitycznej aktywności wodnych roztworów pankreatyny za pomocą lecytyny sojowej
Aby określić różne zmiany aktywności lipolitycznej z dodatkiem i bez dodatku kompleksu lipidu w wodnych roztworach preparatów pankreatynowych, przygotowywano odpowiednie próbki i inkubowano w 30°C. Na podstawie inkubowanych próbek określano zmiany aktywności lipaz w zalezności od czasu metodą według „Federation Internationale Pharmaceutiąue/European Pharmakopeia” (w dalszym ciągu skrótowo określaną jako FlP/Ph. Eur., patrz Lauwers, strony 74-82). W tej standardowej metodzie badania pozwala się oddziaływać aktywności lipazy badanych próbek w hydrolitycznych warunkach, na trójglicerydy oleju z oliwek i miareczkuje uwolnione kwasy karboksylowe wodorotlenkiem sodowym do pH wynoszącego 9. Aktywność lipolityczną próbek określana jest przy tym, przez porównanie szybkości, z jaką hydrolizuje próbka emulsji oleju z oliwek, z szybkością z którą hydrolizuje ten sam substrat w tych samych warunkach z suspensją proszku referencyjnego pankreatyny.
1. 1 Badanie stabilności lipazy bez dodatku lecytyny
79,35 mg rozpuszczalnej w wodzie, liofilizowanej F-pankreatyny o aktywności lipolitycznej 50473 FIP-E/g rozpuszczono w 4,0 ml lodowatej wody o najwyzszej czystości (Nanopur® firmy Bamstead), nastawiono pH za pomocą In HC1 na 6,2 i dopełniono wsad do 5,0 ml
190 140 wodą o najwyzszej czystości. Z tego wsadu pobrano natychmiast próbkę do określenia lipolitycznej aktywności wyjściowej (próba „czasu zero-minut”). Pozostały wsad inkubowano w 30°C w kąpieli wodnej. W celu pobierania próbek wsad dobrze mieszano, pobierano próbkę za pomocą odpowiedniej pipety i rozcieńczano lodowatym rozcieńczalnikiem lipazy tak, że do dyspozycji powstawało do określania lipazy między 0,5 a 1,5 ml roztworu badawczego o aktywności lipolitycznej od 8 do 16 FIP/E. Jako rozpuszczalnik lipazy, zgodnie z FIP/Ph.Eur stosowano roztwór 10,0 g NaCl, 6,06 (tris-hydroksymetylo)aminometanu (określanego dalej krótko jako „TRIS”) i 4,9 g bezwodnika kwasu maleinowego w 900 ml wody o najwyzszej czystości, którego pH nastawione było na wartość 7,0 za pomocą 4 n ługu sodowego i w końcu dopełnionego do 1000 ml wodą o najwyzszej czystości.
Aby określić przebieg aktywności lipazy w czasie pobierano po 15, 30, 60, 120 i 180 minutach dalsze próbki z termostatowanego wsadu, i w nich określano kazdorazowo w ciągu 30 minut aktywność lipazy według metody FIP/Ph.Eur. (Lauwers, str. 78).
Określona w „czasie zero-minut” aktywność lipazy w jednostkach FIP-E/ml stanowiła wartość 100% a dalsze wartości aktywności zmierzone podczs dalszego czasu inkubacji przeliczano procentowo w stosunku do tej wartości. Wyniki podano w tabeli 2.
1.2. Badanie stabilności lipazy z dodatkiem lecytyny
W celu sporządzenia roztworu lecytyny, 100 mg lecytyny sojowej (zawartość fosfolipidów około 98%, firmy Roth) w temperaturze pokojowej zanurzono początkowo w niewielkiej ilości wody o najwyższej czystości a następnie dopełniono do 20,0 ml. Mieszaninę napromieniowywano ultradźwiękami, z mieszaniem przez około 2 minuty do osiągnięcia jednorodnego koloidalnego roztworu. Następnie rozpuszczono 80,0 mg wodorozpuszczalnej, liofilizowanej F-pankreatyny o lipolitycznej aktywności 54694 FIP-E/gram w 4,0 ml wody o najwyższej czystości i nastawiono pH roztworu za pomocą 1 n HC1 na 6,2. Dodano 0,4 ml roztworu lecytyny (2,5% lecytyny w przeliczeniu na wprowadzony proszek F-pankreatyny) i dopełniono wsad podczas dobrego mieszania lodowatą wodą o najwyzszej czystości do 5,0 ml. Pobierania próbek i określania lipolitycznej aktywności dla każdorazowego czasu inkubacji dokonywano metodą opisaną w punkcie 1.1. Wyniki przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2
Zmiany aktywności lipolitycznej w wodnych roztworach pankreatyny z dodatkiem i bez dodatku lecytyny
| PH | Dodatek lecytyny | % haohtycaypj aktywności po upływie czasu t (min) | |||||
| 0 | 15 | 30 | 60 | 120 | 180 | ||
| 6,2 | - | 100 | 69 | 51 | 41 | 26 | 21 |
| 6,2 | 2,5% | 103 | 93 | 90 | 86 | 80 | 75 |
2. Stabilizaajj lipollitOcr^cj aktywności wodnych prepaartów pankrratyny na przceiag godzin
W wodnych preparatach aaykrekónyy, w zalezności od różnych cayyyików, jak temperatura, wartość pH i proteolityczna aktywność zawartych proteaa, występują straty liaolityczyej aktywności. Przez dodatek kompleksowych lipidów jak lecytyna, można wyraźnie stabilizować aktywność llaka w okresie czasu inkubacji ponad 8 godzin. W następującym dalej pizckładzie były więc porównywane w ciągu 8 godzin, llpdlityczye aktywności w wodnych suspensjach i roztworach F-pankreatyny kazdorazowo z dodatkiem i bez dodatku kompleksowych lipidów.
2.1. Sporządzame wsadu do iar<uitajji
W celu porównania, badano przezroczyste roztwory pankreatyny i suspensje pankreatyny z F-pankreatyny kazdorazowo z dodatkiem i bez dodatku lecytyny. Sporządzono następujące wodne preparaty:
190 140
a) Roztwór pankreatyny bez lecytyny
Rozpuszczono 77,5 mg rozpuszczalnego w wodzie, liofilizowanego proszku F-pankreatyny w lodowatej wodzie w sposób opisany w punkcie 1.1, przy czym pH nastawiono na 6,2 za pomocą 1 n HC1.
b) Roztwór pankreatyny z lecytyną
81,0 mg rozpuszczalnego w wodzie, liofilizowanego proszku F-pankreatyny domieszano w sposób opisany w punkcie 1,2, po nastawieniu pH na 6,2, do 0,94 ml roztworu lecytyny i dopełniono do 5,0 ml za pomocą lodowatej wody o najwyzszej czystości.
c) Suspensja pankreatyny bez lecytyny
Mieszano przez 30 minut 2,0 g F-pankreatyny w 100 ml lodowatej wody o najwyzszej czystości. Uzyskano mętną suspensję,
d) Suspensja pankreatyny z lecytyną
2.0 g F-pankreatyny zmieszano ze 100 mg lecytyny sojowej (firmy Roth) i mieszano przez 30 minut w 100 ml lodowatej wody o najwyzszej czystości. Uzyskano mętną suspensję.
2.2 Przebieg doświadczenia
Z wytworzonych według punktu 2.1, lodowatych roztworów lub suspensji natychmiast po wytworzeniu pobierano próbki do określenia wyjściowej aktywności lipolitycznej („próbki zerominut”). Resztę wsadu inkubowano następnie w probówkach przez 8 godzin w 25°C, w tym czasie pobierano dalsze próbki po 30 minutach, a następnie co godzinę. Pobieranie próbek, rozcieńczanie i określanie aktywności lipazy prowadzono zasadniczo jak to opisano w punkcie 1.1, jednak temperatura badania wynosiła tutaj w odróżnieniu od powyzszego przepisu, 25°C.
Aktywność lipaz (wyrażoną w FIP-E/ml) dla próbki „zero minut” dla wsadu do inkubacji ustanowiono jako 100% i zmierzone podczas dalszego czasu inkubacji wartości aktywności odnoszono w procentach w stosunku do tej wielkości. Wyniki są podane w następujących dalej tabelach 3 i 4.
Tabela 3
Przebieg stabilności lipazy w ciągu 8 godzin w roztworach pankreatyny z dodatkiem i bez dodatku lecytyny
| Wsad | % zawartości lecytyny | pH | % lipolitycznej aktywności po czasie t [h] | |||||||||
| 0 | 0,5 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |||
| a) | 6,2 | 100 | 72 | 64 | 47 | 36 | 30 | 27 | 24 | 21 | 19 | |
| b) | 5,8 | 6,2 | 100 | 97 | 98 | 96 | 98 | 94 | 92 | 89 | 85 | 85 |
Tabela 4
Przebieg stabilności lipazy w ciągu 8 godzin w suspensjach pankreatyny z dodatkiem i bez dodatku lecytyny
| Wsad | % zawartości lecytyny | pH | % lipolitycznej aktywności po czasie t [h] | |||||||||
| 0 | 0,5 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |||
| c) | 7,1 | 100 | 72 | 56 | 43 | 34 | 29 | 25 | 21 | 18 | 16 | |
| d) | 5 | 7,1 | 100 | 97 | 97 | 92 | 84 | 77 | 72 | 69 | 64 | 60 |
190 140
Stabilizacja lipazy pochodzenia mikrobiologicznego w stosunku do proteazy pochodzenia mikrobiologicznego przez dodatek kompleksowego lipidu.
W następującym dalej przykładzie pokazano, ze aktywność mikrobiologicznych lipaz w obecności aktywnych mikrobiologicznych proteaz daje się stabilizować przez dodatek kompleksowego lipidu. Sporządzono tu trzy roztwory badawcze, które zawierały mikrobiologiczną lipazę, mikrobiologiczną lipazę plus mikrobiologiczną proteazę, jak tez mikrobiologiczną lipazę z dodatkiem lecytyny plus mikrobiologiczną proteazę. Na koniec określano lipolityczną aktywność tych roztworów badawczych i zestawiono do wspólnej postaci tabelarycznej.
3.1 Przygotowanie !ovtwo:ó''wlxdl;mc^^\xh
Wytworzono następujące roztwory badawcze:
a) Roztwór lipazy
245 mg lipazy z Rhizopus oryzae (lipaza 7-AP 15, firmy Amano Pharmaceutical Co., LTD, Nagoya, Japonia) o aktywności 170 000 FIP-E/g rozpuszczono w 50 ml lodowatego 1% roztworu chlorku sodowego.
b) Roztwór proteazy
390 mg proteazy z Aspergillus (prozyme 6; Amano Pharmaceutical Co., LTD, Nagoya, Japonia) o aktywności 7.600 FIP-E/g rozpuszczono w 25 ml lodowatego 1%o roztworu chlorku sodowego.
c) Roztwór lecytyny g lecytyny (Soja-Reinlecithin, o zawartości fosfolipidów około 98%, firmy Roth) dodano do 40 ml wody o najwyższej czystości (Nanopure® firmy Bamstead) i podczas wstrząsania za pomocą ultradźwięków przez 2 minuty rozpuszczono do postaci koloidu.
Z tych roztworów wytworzono w kąpieli lodowej następujące roztwory do inkubacji o łącznej objętości 5 ml.
Tabela 5
Roztwory do inkubacji do określania aktywności lipazy z Rhizopus
| Roztwór do inkubacji | Roztwór lipazy | Roztwór proteazy | Roztwór lecytyny | Roztwór NaCl |
| I | 3 ml | - | - | 2 ml |
| II | 3 ml | 1 ml | - | 1 ml |
| III | 3 ml | 1 ml | 1 ml | - |
Wartość pH dla wszystkich roztworów do inkubacji wynosiła po sporządzeniu 6,5 w 37°C.
3.2 PreebiegOośwjadczema
Z lodowatych roztworów do inkubacji I, II i III natychmiast po sporządzeniu pobrano próbki do określenia aktywności wyjściowej („próbka zero-minut”), pozostałość inkubowano w probówkach w kąpieli wodnej w 37°C.
W celu pobrania próbek wsad dobrze zmieszano, pobrano próbkę za pomocą odpowiedniej pipety i natychmiast rozcieńczono lodowatym rozpuszczalnikiem lipazy jak to opisano w punkcie 1.1. Te próbne roztwory pobierano każdorazowo w określonych ilościach ( w tabeli 6 oznaczono je jako „X”) i rozcieńczano 1%-wym roztworem chlorku sodowego do 5 ml. Z tych roztworów badawczych każdorazowo pobierano 0,5 ml do badania aktywności lipazy
Tabela 6
Pobrane ilości próbek do wytworzenia roztworów badawczych
| Roztwór badawczy | X pl roztworu badawczego pobranego po czasie t= | ||
| 0 min | 30 min | 60 mm | |
| I | 150 | - | 160 |
| II | 160 | 500 | 1000 |
| III | 160 | 250 | 250 |
190 140
3.3. Określenie aktywności lipazy z Rhizopus
Katalityczną aktywność lipazy z Rhizopus mierzono przez określenie ilości wolnych kwasów tłuszczowych, które utworzyły się w ciągu określonego czasu przy pH 7,0 w temperaturze 37°C z emulsji oleju z oliwek w obecności 0,025% taurocholanu sodowego. Aby upewnić się, ze wszystkie kwasy tłuszczowe zostały ujęte prowadzi się końcowe miareczkowanie przy pH 9,0. Ślepa próba miareczkowania emulsji substratu służy do określenia substancji podlegających miareczkowaniu, nie powstałych w wyniku aktywności lipazy.
Aktywność lipazy z Rhizopus substancji badanej określano przez porównanie szybkości hydrolizowanej emulsji oleju z oliwek za pomocą suspensji substancji z szybkością hydrolizowania w tych samych warunkach takiej samej emulsji oleju z oliwek za pomocą suspensji ze standardowej referencyjnej lipazy z Rhizopus.
Reagenty
1. Woda
Stosowano wodę o najwyższej czystości „Nanopure®” firmy Bamstead. Oznaczona jest ona dalej jako woda o najwyższej czystości.
2. Roztwór gumy arabskiej
110 g gumy arabskiej i 12,5 g chlorku wapnia rozpuszczono podczas mieszania (około 3 godziny) w wodzie o najwyższej czystości, dopełniono do 1.000 ml i odwirowano. Roztwór był następnie przelewany do 250 ml opakowań z tworzywa sztucznego i składowany w - 20°C. Guma arabska (guma akacjowa, DaB 10/Farmakopea Europejska) Chlorek wapnia cz.d.a.
3. Emulsja substratu
130 ml oleju z oliwek i 400 ml roztworu gumy arabskiej (2) emulgowano przez 15 minut w odpowiednim mieszalniku o wysokiej ilości obrotów. Utrzymywano temperaturę poniżej 30°C Przynajmniej 90% kropelek w emulsji posiadało średnicę poniżej 3 pm i żadna nie była większa niż 10 pm. Każdego dnia sporządzano świeżą emulsję. Olej z oliwek (składowany w lodówce) o jakości DAB.
4. 0,5 % roztwór taurocholanu sodowego (m/V)
0,5 g taurocholanu sodowego (mieszanina aktywująca lipazę, mieszanina skoniugowanych kwasów żółciowych, m.in. taurocholanu sodowego) rozpuszczono wodą o najwyższej czystości do 100 ml. Codziennie sporządzano świeży roztwór. Taurocholan sodowy (mieszanina aktywująca lipazę) FIP.
1% roztwór chlorku sodowego w wodzie o najwyższej czystości
6. Roztwór buforowy o pH 4,5 g chlorku sodowego i 9,2 g dwuwodorofosforanu sodowego rozpuszczono w około 950 ml wody o najwyższej czystości, nastawiono pH na wartość 4,5 za pomocą kwasu solnego i dopełniono do 1000 ml wodą o najwyższej czystości. Chlorek sodowy cz.d.a, dwuwodorofosforan sodowy NaH2PO4 x H2O.
7. 0,1 n ług sodowy.
Suspensja odniesienia
Standardowa referencyjna lipaza z Rhizopus była wymieszana z roztworem buforowym (6) i rozcieńczona za pomocą roztworu chlorku sodowego (5) tak, aż roztwór enzymatyczny posiadał 12 do 18 jednostek aktywności FIP-E/ml lipazy z Rhizopus. Przy standardzie o 55 000 FIP-E na 1 g rozpuszcza się 63 mg w 20 ml roztworu buforowego (6) w ciągu 15 minut w kąpieli lodowej. 10 ml tego roztworu rozcieńczono roztworem chlorku sodowego (5) do 100 ml w kąpieli lodowej. 0,5 ml tego roztworu stosuje się do testu.
Standardowa referencyjna lipaza z Rhizopus FIP (lipaza z grzybów, FlP-standard).
Roztwory badane
Stosowano badane roztwory I, II1 III.
Przebieg doświadczenia
W urządzeniu automatycznym do miareczkowania z systemem miareczkowania „ustalone pH” firmy Radiometer, nastawiono końcowy punkt miareczkowania dla miareczkowania
190 140 przy ustalonym pH na wartość 7,0. Do naczynia reakcyjnego dodano: 12,0 ml emulsji oleju z oliwek, FlP (3), 6,5 ml wody o najwyższej czystości (1), 1,0 ml roztworu taurocholanu sodowego (4). Mieszaninę ogrzano do 37,0°C. Wartość pH nastawiono za pomocą 0,1 n ługu sodowego (7) na 7,0. Następnie biuretę ustawiono na „0”.
Reakcję rozpoczęto przez dodatek 0,5 ml suspensji referencyjnej, jeśli powinno się mierzyć wartość referencyjną, łub 0,5 ml roztworu badanego, jeśli powinno się mierzyć aktywność lipazy w roztworze badanym. Po 10 minutach nastawiano punkt końcowy pH na 9,0.
Gdy osiągnięta została wartość pH 9,0 miareczkowania (ten wstępny etap trwa mniej niż 30 sekund) przerwano miareczkowanie i odczytywano zużycie 0,1n ługu sodowego
Do określenia ślepej próby ustalano od razu końcowy punkt miareczkowania na 9,0 zarówno dla suspensji referencyjnej jak i roztworu badanego.
Po ręcznym nastawieniu pH we wsadzie reakcyjnym na 7,0 i po dodaniu 0,5 ml suspensji referencyjnej lub roztworu badanego prowadzono natychmiast miareczkowanie do pH 9,0.
Z odczytanego zużycia 0,1 n ługu sodowego wyliczano aktywność lipazy z Rhizopus w jednostkach FIP-E/ml dla badanego roztworu.
Określone dla badanych roztworów I, II i III początkowe aktywności lipazy w jednostkach FIP-E/ml, były przyjmowane jako wartości 100%.
Aktywności zmierzone dla dalszych czasów inkubacji w odstępach 1-godzinnych przeliczano następnie każdorazowo w postaci procentowej w stosunku do wartości wyjściowej i zestawiono w poniżej zamieszczonej tabeli 7.
Tabela 7
Stabilizacja aktywności lipazy z Rhizopus za pomocą lecytyny sojowej
| Roztwór badany | % lipolitycznej aktywności po czasie t= | ||
| 0 min | 30 min | 60 min | |
| I roztwór lipazy | 100 | 100 | 95 |
| 11 roztwór lipazy i proteazy | 100 | 17 | 6 |
| III roztwór lipazy z lecytyną + proteaza | 100 | 94 | 84 |
4. Przykład preparatu farmaceutycznego
A) Bierze się 20,0 g F-pankreatyny w 400 ml wody i nastawia wartość pH przez dodatek 1 n HCl szybko na wartość 6,2. W tych, warunkach ekstrahuje się przez 1 godzinę w 4°C. Odwirowywuje się górny przezroczysty ekstrakt pankreatynowy przy 53.000 g i filtruje go w końcu do sterylności przez filtr o rozmiarze porów 2 mm.
B) 1,0 g lecytyny sojowej (98% fosfatydylocholiny) rozpuszcza się w 50 ml wody i sterylizuje przez 45 minut w 140°C w zatopionej ampułce.
C) 400 ml ekstraktu pankreatyny wytworzonego według punktu A) miesza się z 25 ml roztworu lecytyny wytworzonego według punktu B) w zimnie i w sterylnych warunkach. Mieszaninę liofilizuje się, przy czym uzyskuje się 16 g proszku, którym można napełnić w sterylnych warunkach butelki do infiizji 100 ml w porcjach po 2,5 g.
5. Przykład zestawu do zastosowania farmaceutycznego
5.1. Zestaw a
A) Do 400 ml wody dodaje się 40,0 g pankreatyny i szybko nastawia pH na 6,2 przez dodatek 1 n HCl W tych warunkach ekstrahuje się przez 1 godzinę w temperaturze 4°C Odwilowywuje się przezroczystą zawartość zawierającą ekstrakt pankreatynowy przy 53.000 g i filtruje go w końcu przez filtr o rozmiarach porów 2 mm do sterylności. Ekstraktem napełnia się w sterylnych warunkach w porcjach po 25 ml butelki do infuzji o pojemności 100 ml i liofilizuje.
B) 2,0 g lecytyny sojowej (98% zawartości fosfatydylocholiny) rozpuszcza się w 20 ml wody i homogenizuje za pomocą ultradźwięków. Ten koloidalny roztwór sterylizuje się przez 45 minut w 140°C w zatopionej ampułce szklanej. Odbiera się stąd porcję 12,5 ml, którą miesza się z 1600 ml sterylizowanej wody i napełnia butelki do infuzji w porcjach po 100 ml.
190 140
W celu zastosowania, zawartość butelki z materiałem stałym uzyskanym według punktu A) rozpuszcza się w roztworze stanowiącym zawartość butelki według punktu B).
2. Zestaw 2
A) 40 g F-pankreatyny wprowadzono do 800 ml wody i szybko nastawiono pH na wartość 6,2 przez dodatek 1 n HCl. W tych warunkach ekstrahuje się przez 1 godzinę w 4°C. Odwirowuje się przezroczystą zawartość zawierającą ekstrakt pankreatyny przy 53.000 g i odrzuca osad.
B) 32,0 g mannitu rozpuszcza się w 200 ml wody, miesza się z 800 ml ekstraktu pankreatyny uzyskanego według punktu A) i filtruje połączone roztwory do sterylności.
C) 5,0 g lecytyny sojowej (98% zawartości fosfatydocholiny) rozpuszcza się w 50 ml wody i homogenizuje za pomocą ultradźwięków. Ten koloidalny roztwór sterylizuje w zatopionej ampułce szklanej przez 45 minut w l40°C.
D) 1000 ml ekstraktu pankreatyny otrzymanego według punktu B) miesza się w sterylnych warunkach z 16 ml roztworu lecytyny otrzymanego według punktu C) i liofilizuje. Otrzymanym proszkiem napełnia się sterylnie porcjami 10,0 g butelki o pojemności 200 ml.
E) Dejonizowaną i sterylnie przefiltrowaną wodą napełnia się butelki do 200 ml w warunkach sterylnych.
W celu zastosowania zawartość butelki z proszkiem otrzymanym według punktu D) rozpuszcza się w zawartości butelki napełnionej wodą według punktu E).
R1 i
O i
H —C ©
O
R2 O=P-OR3 i i
A O i i
C-C —H
R^ Η H
WZÓR 1
R5 R6 R7 i i i O O O
I I I
H-C-C-C-H
Η Η H WZÓR 2
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 4,00 zł
Claims (16)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie kompleksowych lipidów jako dodatków stabilizujących przeciw zmniejszaniu lipolitycznej aktywności pod wpływem wilgoci w rozpuszczalnych w wodzie preparatach farmaceutycznych mieszanin enzymów trawiennych zawierających lipazy i proteazy, nadających się do wytwarzania wodnych roztworów do ciągłego wprowadzania do traktu pokarmowego za pomocą sondy, przy czym jako kompleksowe lipidy stosuje się fosfolipidy z grupy składającej się z kwasów fosfatydowych, fosfatydylocholiny, fosfatydyloseryny, fosfatydyloetanoloaminy, fosfatydyloinozytu i sfingomieliny lub mieszaniny lipidów zawierających te fosfolipidy.
- 2 Zastosowanie kompleksowych lipidów według zastrz. 1, znamienne tym, ze mieszaniny enzymów trawiennych zawierające lipazy i proteazy stanowią mieszaniny enzymów trawiennych zawierające pankreatynę.
- 3. Zastosowanie kompleksowych lipidów według zastrz. 2, znamienne tym, ze wprowadza się je jako stabilizujące dodatki do preparatów farmaceutycznych mieszanin enzymów trawiennych zawierających pankreatynę, które obok pankreatyny zawierają dodatkowe lipazy wybrane z grupy składającej się z lipaz pochodzenia roślinnego, lipaz pochodzenia bakteryjnego i lipaz z kultur grzybów.
- 4. Zastosowanie kompleksowych lipidów według zastrz. 1, znamienne tym, ze jako kompleksowe lipidy stosuje się lecytynę z ziaren soi, rzepaku, kukurydzy, słonecznika, orzeszków ziemnych, jaja kurzego lub mikroorganizmów·'.
- 5 Zastosowanie kompleksowych lipidów według zastrz. 4, znamienne tym, ze jako kompleksowe lipidy stosuje się lecytynę z ziaren soi.
- 6. Zastosowanie kompleksowych lipidów według zastrz. 2 albo 3, albo 4, albo 5, znamienne tym, ze wprowadza się lipidy do pankreatyny wprowadzanej do preparatów farmaceutycznych juz podczas jej uzyskiwania lub przetwórstwa w celu stabilizacji przeciw zmniejszaniu lipolitycznej aktywności podczas etapów procesu w których stosuje się wilgoć.
- 7. Rozpuszczalne w wodzie preparaty farmaceutyczne mieszanin enzymów trawiennych zawierających lipazy i proteazy, które nadają się do wytwarzania wodnych roztworów do ciągłego wprowadzania do traktu pokarmowego za pomocą sondy, znamienne tym, ze w celu stabilizacji przeciw zmniejszaniu aktywności lipolitycznej pod wpływem wilgoci zawierają wystarczającą ilość fosfolipidów z grupy składającej się z kwasów fosfatydowych, fosfatydylocholmy, fosfatydyloseryny, fosfatydyloetanoloaminy, fosfatydyloinozytu i sfingomieliny lub mieszaniny lipidów zawierających te fosfolipidy.
- 8 Preparaty farmaceutyczne według zastrz. 7, znamienne tym, że jako mieszaniny enzymów trawiennych zawierające lipazy i proteazy zawierają mieszaniny enzymów trawiennych zawierające pankreatynę.
- 9 Preparaty farmaceutyczne według zastrz. 8, znamienne tym, że mieszaniny enzymów trawiennych obok pankreatyny zawierają dodatkowe lipazy wybrane z grupy składającej się z lipaz pochodzących z roślin, lipaz pochodzących z bakterii i lipaz z kultur grzybów.
- 10. Preparaty farmaceutyczne według zastrz. 7, znamienne t^m, ze zawierają taką ilość kompleksowego lipidu, aby zapewnić stabilizację lipolitycznej aktywności wodnych roztworów preparatów w taki sposób, aby wyjściowa lipolityczna aktywność wodnego roztworu w przeciągu 8 godzin spadła najwyżej o 20%.190 140
- 11 Preparaty farmaceutyczne według zastrz. 7, znamienne tym, ze zawierają taką ilość kompleksowego lipidu, ze wyjściowa lipolityczna aktywność wodnych roztworów preparatów w przeciągu 24 obniża się najwyżej o 50%.
- 12. Preparaty farmaceutyczne według zastrz. 7, znamienne tym, ze zawierają kompleksowe lipidy w celu stabilizacji przeciw obniżeniu lipolitycznej aktywności w stężeniu 1 do 10% wagowych, korzystnie 2 do 5% wagowych w przeliczeniu na mieszaninę enzymów.
- 13. Preparaty farmaceutyczne według zastrz. 7 albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, znamienne tym, ze jako pankreatynę zawierają autolitycznie przetworzoną pankreatynę.
- 14. Zestaw do wytwarzania wodnych roztworów enzymów trawiennych, wolnych od zarazków, stabilizowany przeciw zmniejszaniu lipolitycznej aktywności, nadający się do ciągłego wprowadzania do traktu pokarmowego za pomocą sond, znamienny tym, ze jako części składowe zawiera:a) stały, rozpuszczalny w wodzie, wolny od zarazków preparat farmaceutyczny mieszaniny enzymów trawiennych zawierających lipazy i proteazy, który w szczególności w celu stabilizacji przeciw obniżaniu lipolitycznej aktywności wytworzonego wodnego roztworu może zawierać wystarczającą ilość fosfolipidów z grupy składającej się z kwasów fosfatydowych, fosfatydylocholiny, fosfatydyloseryny, fosfatydyloetanoloaminy, fosfatydyloinozytu i sfingomieliny lub mieszaniny lipidów zawierających te fosfolipidy ib) wystarczającą do sporządzenia wodnego roztworu ilość wodnego, wolnego od zarazków rozpuszczalnika, który obok wody może zawierać fizjologicznie dopuszczalne sole i środki pomocnicze i w przypadku gdy wymieniony w punkcie a) stały preparat farmaceutyczny nie zawiera wystarczającej ilości fosfolipidów do stabilizacji wytworzonego roztworu przeciw zmniejszaniu lipolitycznej aktywności, dodatkowo zawiera wystarczającą ilość fosfolipidów z grupy składającej się z kwasów fosfatydowych, fosfatydylocholiny, fosfatydyloseryny, fosfatydyloetanoloaminy, fosfatydyloinozytu i sfingomieliny lub mieszaniny lipidów zawierających te fosfolipidy do stabilizacji wytworzonego wodnego roztworu przed zmniejszaniem lipolitycznej aktywności.
- 15. Zestaw według zastrz. 14, znamienny tym, ze stały preparat a) stanowi liofilizowaną mieszaninę enzymów trawiennych, zawierająca lipazy i proteazy, która w szczególności zawiera fosfolipidy z grupy składającej się z kwasów fosfatydowych, fosfatydylocholiny, fosfatydyloseryny, fosfatydyloetanoloaminy, fosfatydyloinozytu i sfingomieliny lub mieszaniny lipidów zawierających te fosfolipidy.
- 16. Zestaw według zastrz. 15, znamienny tym, że liofilizowana mieszanina enzymów trawiennych zawiera pankreatynę.Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania kompleksowych lipidów, jako dodatków stabilizujących przeciw zmniejszaniu lipolitycznej aktywności pod wpływem wilgoci w rozpuszczalnych w wodzie preparatach farmaceutycznych, mieszanin enzymów trawiennych, zawierających mieszaniny lipazy i proteazy, w szczególności zawierających pankreatynę, nadających się do sporządzania wodnych roztworów do ciągłego wprowadzania do traktu pokarmowego za pomocą sond. Wynalazek dotyczy następnie rozpuszczalnych w wodzie preparatów farmaceutycznych mieszanin enzymów trawiennych zawierających lipazy i proteazy, w szczególności mieszanin enzymów trawiennych zawierających pankreatynę, stabilizowanych przez dodatek kompleksowego lipidu przeciw zmniejszaniu lipolitycznej aktywności pod wpływem wilgoci i nadających się do sporządzania wodnych roztworów wprowadzanych do traktu pokarmowego ssaków i ludzi za pomocą sond. Wynalazek dotyczy również zestawu do wytwarzania wodnych roztworów enzymów trawiennych, wolnych od zarazków, stabilizowanego przeciw zmniejszaniu lipolitycznej aktywności, nadającego się do ciągłego wprowadzania do traktu pokarmowego za pomocą sond.U ssaków, a w szczególności u ludzi, może wystąpić brak enzymów trawiennych, przykładowo wywołany przez chorobliwą zmianę trzustki w następstwie chronicznego zapalenia trzustki, niewydolnością trawienia po operacjach żołądka, chorobami wątroby lub pęcherzyka żółciowego. Znane jest szeroko, ze tego rodzaju objawy negatywne można leczyć za pomocą190 140 podawania mieszanin enzymów trawiennych pochodzących spoza własnego organizmu, na przykład enzymów trzustki, w szczególności pankreatyny, które mogą dodatkowo zawierać dodatek lipaz. Enzymy trzustki przyjmowane są zwykle doustnie w postaci stałych preparatów. Ponieważ podczas doustnego przyjmowania, aplikowana mieszanina enzymów ulega niepożądanie, w znacznym stopniu, już w żołądku, pod działaniem znajdujących się tam kwasów żołądkowych i enzymów proteolitycznych, takich jak pepsyna, nieodwracalnej denaturacji, należy mieszaninę enzymów powlekać powłoką odporną na działanie soku żołądkowego. Tego rodzaju powłoka umożliwia przedostanie się nienaruszonej mieszaniny enzymów przez żołądek do miejsca jej działania, do dwunastnicy, gdzie w panujących tam neutralnych do lekko alkalicznych, warunkach, usuwana jest warstwa ochronna a enzymy mogą zostać uwolnione Tak jak dla enzymów trzustki z własnego organizmu u ludzi zdrowych, enzymy przyjmowane doustnie mogą tam rozwinąć swoje działanie enzymatyczne, w szczególności aktywność amylolityczną, lipolityczną oraz proteolitycznąTakie stałe receptury pankreatynowe w postaci mikrogranulek powlekanych powłoką odporną na soki żołądkowe opisane zostały w opisie niemieckim DOS 42,27,385.4.Dla pacjentów z niewydolnością trawienia, w szczególności pacjentów lezących z dłużej trwającą niewydolnością, przykładowo z chroniczną niewydolnością trzustki, pożądane byłoby podawanie enzymów trawiennych nie pochodzących z własnego organizmu także w postaci ciekłej przez dłuzszy okres czasu, przykładowo na drodze ciągłego podawania za pomocą sond, zamiast w postaci stałej mieszanki wspomagającej.Ciekłe postaci wspomagające mieszanin enzymów trawiennych zawierających pankreatyny, w szczególności pankreatynę, dotychczas nie mogły być oddane do dyspozycji, ponieważ ciekłe wodne środki tego rodzaju mieszanin enzymów nie są stabilne w ciągu dłuzszego czasu Okazało się, ze szczególnie aktywność lipaz zawartych w mieszaninie, obniża się szybko pod wpływem proteolitycznego ataku zawartych w mieszaninie proteaz, jak trypsyny lub chemotrypsyny w obecności wody. Tak więc może dojść w ciągu krótkiego czasu, w przypadku wodnych dawek pankreatyny, w zalezności od zewnętrznych warunków (temperatura, wartość pH) do znacznej utraty aktywności lipazy.Aby wodne roztwory mieszanin enzymów trawiących, zawierające lipazy i proteazy, a w szczególności mieszaniny enzymów trawiących zawierające pankreatynę nadawały się do ciągłego podawania do traktu pokarmowego drogą wprowadzania za pomocą sondy, muszą być stabilne w przeciągu większej ilości godzin, przykładowo 8 godzin. W szczególności nie mogą w roztworach powstawać lub znajdować się żadne cząstki zatykające sondę. Istotnym wymaganiem dla tego rodzaju roztworów jest, aby podawana aktywność wszystkich zawartych enzymów trawiących pozostawała możliwie na wysokim i równomiernym poziomie przez cały czas podawania. Jest następnie konieczne, aby roztwory nadające się do ciągłego podawania zołądkowo-jelitowego, mogły być w dużym zakresie przygotowane na gotowo, jako wolne od mikroorganizmów, tak więc przykładowo, aby zabezpieczone były od wzrostu mikroorganizmów, korzystnie sterylizowane.Z opisu patentowego JP 591 69491 znana jest możliwość stabilizacji różnych, w danym wypadku oddzielonych od siebie pojedynczych enzymów (proteazy lub lipazy) przeciw utlenianiu poprzez powlekanie fosfolipidami pojedynczych rodzajów enzymów, przy czym wytworzone warstwy powlekające zapobiegają dostępowi tlenu z powietrza.W opisie tym nie ma informacji na temat problemu stabilizacji lipaz w mieszaninach enzymów (proteazy i lipazy) do wytwarzania wodnych roztworów do ciągłego wprowadzania do traktu pokarmowego za pomocą sondy, bowiem problem ten w ogóle nie występuje w przypadku pojedynczych enzymów (proteazy lub lipazy) niezaleznie od tego czy są powleczone czy niepowleczone.Zadaniem wynalazku było oddanie do dyspozycji farmaceutycznych preparatów mieszanin enzymów trawiennych, rozpuszczalnych w wodzie, zawierających lipazy i proteazy, stabilizowane przeciw utracie aktywności lipolitycznej pod wpływem wilgoci, które znajdowałyby się w postaci wodnego roztworu i pozostawały stabilne w ciągu dłuzszego okresu czasu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19634752 | 1996-08-28 | ||
| DE19724845A DE19724845A1 (de) | 1996-08-28 | 1997-06-12 | Verwendung von komplexen Lipiden als stabilisierende Zusätze zu pharmazeutischen Zubereitungen von Verdauungsenzymgemischen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL321825A1 PL321825A1 (en) | 1998-03-02 |
| PL190140B1 true PL190140B1 (pl) | 2005-11-30 |
Family
ID=26028823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97321825A PL190140B1 (pl) | 1996-08-28 | 1997-08-27 | Zastosowanie kompleksowych lipidów jako dodatków stabilizujących przeciw zmniejszaniu lipolitycznejaktywności pod wpływem wilgoci w rozpuszczalnych w wodzie preparatach farmaceutycznych mieszanin enzymów trawiennych, rozpuszczalne w wodzie preparaty farmaceutyczne mieszanin enzymów trawiennych oraz zestaw do wytwarzania wodnych roztworów enzymów trawiennych |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5993806A (pl) |
| EP (1) | EP0826375B1 (pl) |
| JP (1) | JP4593697B2 (pl) |
| CN (1) | CN1199694C (pl) |
| AR (1) | AR008807A1 (pl) |
| AT (1) | ATE284225T1 (pl) |
| AU (1) | AU722151B2 (pl) |
| BR (1) | BR9704554B1 (pl) |
| CA (1) | CA2213151C (pl) |
| CZ (1) | CZ295329B6 (pl) |
| DE (2) | DE19724845A1 (pl) |
| DK (1) | DK0826375T3 (pl) |
| EE (1) | EE04179B1 (pl) |
| ES (1) | ES2235206T3 (pl) |
| HK (1) | HK1005224A1 (pl) |
| HU (1) | HUP9701437A3 (pl) |
| NO (1) | NO973940L (pl) |
| NZ (1) | NZ328616A (pl) |
| PL (1) | PL190140B1 (pl) |
| PT (1) | PT826375E (pl) |
| SK (1) | SK284639B6 (pl) |
| TR (1) | TR199700872A3 (pl) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6074689A (en) * | 1998-03-10 | 2000-06-13 | Immucell Corporation | Colonic delivery of protein or peptide compositions |
| KR100367659B1 (ko) * | 2000-05-08 | 2003-01-14 | 주식회사 바이넥스 | 선택적 안정화제의 첨가에 따른 자가분해(autolysis)를 통한 고역가 판크레아틴의 제조방법 |
| GB0019118D0 (en) * | 2000-08-03 | 2000-09-27 | Danisco | Solid phase glycerolysis |
| RU2299074C2 (ru) * | 2000-11-02 | 2007-05-20 | Цилиан Аг | Применение полученных из инфузорий ферментов в качестве способствующих пищеварению лекарственных средств |
| US20030099626A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-05-29 | Health Education Corporation | Nutrient absorption enhancing compositions and methods |
| PT1729797E (pt) | 2004-03-22 | 2008-12-17 | Solvay Pharm Gmbh | Composições farmacêuticas orais de produtos contendo lipase, em particular de pancreatina, contendo tensioactivos |
| US7153504B2 (en) * | 2004-07-30 | 2006-12-26 | Can Technologies, Inc. | Stabilized pancreas product |
| WO2007012069A2 (en) * | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Brophy James S | Modification of particle morphology to improve product functionality |
| CA2616943C (en) | 2005-07-29 | 2016-04-12 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Processes for the manufacture of sterilized pancreatin powder |
| US9198871B2 (en) | 2005-08-15 | 2015-12-01 | Abbott Products Gmbh | Delayed release pancreatin compositions |
| US11266607B2 (en) | 2005-08-15 | 2022-03-08 | AbbVie Pharmaceuticals GmbH | Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores |
| US10072256B2 (en) | 2006-05-22 | 2018-09-11 | Abbott Products Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| US20110183050A1 (en) * | 2006-07-20 | 2011-07-28 | Brophy James S | Modification of particle morphology to improve product functionality |
| US8444967B2 (en) | 2010-07-09 | 2013-05-21 | Master Supplements, Inc. | Treatment including prebiotic composition for use with probiotics |
| US20090130063A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-21 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| PL2391382T3 (pl) | 2009-01-29 | 2014-11-28 | Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co Kg | Preparat farmaceutyczny zawierający lipazę pochodzenia bakteryjnego |
| DE102009006594A1 (de) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutisches Präparat |
| CN103221036A (zh) | 2010-10-01 | 2013-07-24 | 阿普塔利斯制药有限公司 | 肠溶包衣的低强度胰脂肪酶制剂 |
| CA2920844A1 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Digestive enzyme composition suitable for enteral administration |
| EP3613429A1 (en) * | 2013-11-05 | 2020-02-26 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | High potency pancreatin pharmaceutical compositions |
| JP2014193909A (ja) * | 2014-06-04 | 2014-10-09 | Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co Kg | 医薬調製物 |
| RU2712142C2 (ru) * | 2014-11-05 | 2020-01-24 | Эбботт Лабораторис Гмбх | Способы получения композиций с улучшенным профилем безопасности, содержащих панкреатин, и композиции, пригодные для фармацевтического применения |
| US20180028454A1 (en) | 2015-02-04 | 2018-02-01 | Abbvie Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of use thereof to treat pancreatic enzyme insufficiency |
| DE102015114862A1 (de) * | 2015-09-04 | 2017-03-09 | Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine bakterielle Lipase |
| DE102015114857A1 (de) | 2015-09-04 | 2017-03-09 | Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Getränk, enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3956483A (en) * | 1968-10-24 | 1976-05-11 | Wilson Pharmaceutical & Chemical Corporation | Preparing pancreatin |
| US3991180A (en) * | 1972-03-06 | 1976-11-09 | Rohm And Haas Company | Stabilization of internally administered pancreatic lipase |
| DE2512746C3 (de) * | 1975-03-22 | 1980-04-24 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Verfahren zur Herstellung von keimarmem, faserfreiem Pankreatin |
| GB1603640A (en) * | 1977-07-20 | 1981-11-25 | Gist Brocades Nv | Enzyme particles |
| JPS58148814A (ja) * | 1982-03-01 | 1983-09-05 | Fujimoto Seiyaku Kk | 消化酵素軟カプセル剤 |
| JPS59169491A (ja) * | 1983-03-15 | 1984-09-25 | Duskin Franchise Co Ltd | 酵素の安定化法 |
| JPH0229950A (ja) * | 1988-07-18 | 1990-01-31 | Nec Corp | 光ディスク |
| JP2679852B2 (ja) * | 1989-11-29 | 1997-11-19 | 株式会社サム研究所 | 経口及び局所投与用生物活性蛋白組成物 |
| GB9007052D0 (en) * | 1990-03-29 | 1990-05-30 | Skua Investments Ltd | Pharmaceutical formulations |
| NZ241359A (en) * | 1991-01-24 | 1994-08-26 | Martek Corp | Supplementation of infant formula by the addition of at least two different polyunsaturated fatty acids obtained from at least two different microbial sources; compositions comprising such oils |
| DE4200002A1 (de) * | 1992-01-02 | 1993-07-08 | Rudolf V Dipl Chem Dr Noronha | Reinigungstablette fuer die zahnprothesen |
| WO1995007688A1 (en) * | 1993-09-15 | 1995-03-23 | Unilever Plc | Skin care method and composition |
| JPH09125096A (ja) * | 1995-10-30 | 1997-05-13 | Koei Sangyo:Kk | 液状天然油脂洗剤 |
-
1997
- 1997-06-12 DE DE19724845A patent/DE19724845A1/de not_active Withdrawn
- 1997-07-09 CZ CZ19972184A patent/CZ295329B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-01 AR ARP970103511A patent/AR008807A1/es unknown
- 1997-08-18 CA CA002213151A patent/CA2213151C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-20 PT PT97114330T patent/PT826375E/pt unknown
- 1997-08-20 DE DE1997512108 patent/DE59712108D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 ES ES97114330T patent/ES2235206T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 DK DK97114330T patent/DK0826375T3/da active
- 1997-08-20 AT AT97114330T patent/ATE284225T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 EP EP97114330A patent/EP0826375B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 US US08/916,325 patent/US5993806A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 SK SK1159-97A patent/SK284639B6/sk unknown
- 1997-08-25 JP JP22800897A patent/JP4593697B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-25 HU HU9701437A patent/HUP9701437A3/hu unknown
- 1997-08-27 NO NO973940A patent/NO973940L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-08-27 AU AU35309/97A patent/AU722151B2/en not_active Ceased
- 1997-08-27 PL PL97321825A patent/PL190140B1/pl unknown
- 1997-08-27 CN CNB971177007A patent/CN1199694C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-27 NZ NZ328616A patent/NZ328616A/xx unknown
- 1997-08-28 EE EE9700249A patent/EE04179B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-28 BR BRPI9704554-3A patent/BR9704554B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-28 TR TR97/00872A patent/TR199700872A3/tr unknown
-
1998
- 1998-04-30 HK HK98103695A patent/HK1005224A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL190140B1 (pl) | Zastosowanie kompleksowych lipidów jako dodatków stabilizujących przeciw zmniejszaniu lipolitycznejaktywności pod wpływem wilgoci w rozpuszczalnych w wodzie preparatach farmaceutycznych mieszanin enzymów trawiennych, rozpuszczalne w wodzie preparaty farmaceutyczne mieszanin enzymów trawiennych oraz zestaw do wytwarzania wodnych roztworów enzymów trawiennych | |
| ES2180541T5 (es) | Nueva fosfolipasa a1, procedimiento para su preparacion y uso de la misma. | |
| KR101226787B1 (ko) | 포스파티딜세린의 안정화된 제제 | |
| Fink et al. | Fat digestion in the stomach: stability of lingual lipase in the gastric environment | |
| Panaiotov | Enzymatic reactions at interfaces: interfacial and temporal organization of enzymatic lipolysis | |
| SI9620013A (en) | Application of phospholipases in animal feed. | |
| EP0422241B1 (en) | Use of lysophospholipids as surfactants | |
| JP6025143B2 (ja) | ２−アシル−リゾホスファチジルセリン含有組成物及びその製造方法 | |
| AU727469B2 (en) | Specific pancreatic lipase inhibitors and their applications | |
| HIRANO et al. | Role of alkaline phosphatase in phosphate uptake into brush border membrane vesicles from human intestinal mucosa | |
| Marinetti | In vitro lipid transformations in serum | |
| Miller et al. | Specificity of lipoprotein lipase and hepatic lipase toward monoacylglycerols varying in the acyl composition | |
| Groen et al. | An appraisal of the role of biliary phospholipases in the pathogenesis of gallstone disease | |
| Wells et al. | 4 Glyceride Digestion | |
| EP0375785B1 (en) | Lipid composition having enough safety and strong surface activity | |
| JPH03280880A (ja) | 非水系高活性酵素 | |
| JP2007106679A (ja) | 血液凝固反応促進剤 | |
| JP2007091625A (ja) | 血液凝固反応促進剤 | |
| Triantafyllou et al. | Lipolytic and esterolytic activities in posterior lingual glands of rat: a histochemical study | |
| Patelski | Enzyme-substrate-product interac tions in the metabolism and accumulation of lipids in the arterial wall | |
| JPH04131082A (ja) | 非水系高活性酵素の製造方法 | |
| Patelski | Arterial Metabolism of Cholesteryl Esters: Mechanism of Action of Polyunsaturated Phosphatidylcholine | |
| Lopez-Amaya et al. | Phospholipases: University of Guelph, Guelph, Ontario, Canada |