PL190034B1 - Nowe pochodne heterocykliczne i kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe pochodne heterocykliczne - Google Patents
Nowe pochodne heterocykliczne i kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe pochodne heterocykliczneInfo
- Publication number
- PL190034B1 PL190034B1 PL96326000A PL32600096A PL190034B1 PL 190034 B1 PL190034 B1 PL 190034B1 PL 96326000 A PL96326000 A PL 96326000A PL 32600096 A PL32600096 A PL 32600096A PL 190034 B1 PL190034 B1 PL 190034B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- group
- cycloalkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 66
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 63
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 25
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 10
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 147
- -1 hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 claims description 83
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- DIORMHZUUKOISG-UHFFFAOYSA-N sulfoformic acid Chemical compound OC(=O)S(O)(=O)=O DIORMHZUUKOISG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 claims 1
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 27
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 7
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 134
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 50
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 37
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 29
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 29
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 28
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 15
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 8
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 8
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 7
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 6
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 6
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- UWLHSHAHTBJTBA-UHFFFAOYSA-N 1-iodooctane Chemical compound CCCCCCCCI UWLHSHAHTBJTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N methyl cyanate Chemical compound COC#N JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLQWVVFEAFYRHX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-acetyl-4,6-dimethyl-2,3-dihydroindol-3-yl)ethyl acetate Chemical compound CC1=CC(C)=C2C(CCOC(=O)C)CN(C(C)=O)C2=C1 WLQWVVFEAFYRHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101001030470 Homo sapiens Sodium/calcium exchanger 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 101000956900 Mesobuthus martensii HMG-CoA reductase inhibitor bumarsin Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100038538 Sodium/calcium exchanger 2 Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical class C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CN1 NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- NLMJDESEQMYNPS-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6-dimethyl-1h-indol-3-yl)ethanol Chemical compound CC1=CC(C)=C2C(CCO)=CNC2=C1 NLMJDESEQMYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POQNSFURIRMSBS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-acetyl-7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-4,6-dimethyl-2,3-dihydroindol-3-yl]ethyl acetate Chemical compound CC1=CC(C)=C(NC(=O)C(C)(C)C)C2=C1C(CCOC(=O)C)CN2C(C)=O POQNSFURIRMSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSDYPBOOABIZMP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-decyl-7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-4,6-dimethyl-2,3-dihydroindol-5-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=C(C)C(CC(O)=O)=C(C)C2=C1N(CCCCCCCCCC)CC2 QSDYPBOOABIZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQBHQZQVDVOCFX-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-1-dodecyl-4,6-dimethyl-2,3-dihydroindol-5-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=C(C)C(CC(O)=O)=C(C)C2=C1N(CCCCCCCCCCCC)CC2 BQBHQZQVDVOCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJXJBDKYMWQPJK-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-1-heptyl-4,6-dimethyl-2,3-dihydroindol-5-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=C(C)C(CC(O)=O)=C(C)C2=C1N(CCCCCCC)CC2 RJXJBDKYMWQPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXHWJBPZDZTSA-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-1-hexyl-4,6-dimethyl-2,3-dihydroindol-5-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=C(C)C(CC(O)=O)=C(C)C2=C1N(CCCCCC)CC2 NJXHWJBPZDZTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLKLYKRETIYWEH-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-4,6-dimethyl-1-nonyl-2,3-dihydroindol-5-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=C(C)C(CC(O)=O)=C(C)C2=C1N(CCCCCCCCC)CC2 ZLKLYKRETIYWEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXIIZHHIOHVWJD-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-4,6-dimethyl-1-octyl-2,3-dihydroindol-5-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=C(C)C(CC(O)=O)=C(C)C2=C1N(CCCCCCCC)CC2 TXIIZHHIOHVWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPYUCRFLSBWHIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-4,6-dimethyl-1-octyl-2,3-dihydroindol-5-yl]acetic acid;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC(C)(C)C(=O)NC1=C(C)C(CC(O)=O)=C(C)C2=C1N(CCCCCCCC)CC2 QPYUCRFLSBWHIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVOIQYAOQHOPIF-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-4,6-dimethyl-1-undecyl-2,3-dihydroindol-5-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=C(C)C(CC(O)=O)=C(C)C2=C1N(CCCCCCCCCCC)CC2 RVOIQYAOQHOPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WUCQJZHJZJSFLU-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-1h-indole Chemical compound CC1=CC(C)=C2C=CNC2=C1 WUCQJZHJZJSFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNAIXFJXDCOFNQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-7-methyl-7-nitro-1,2,3,6-tetrahydroindole Chemical compound [O-][N+](=O)C1(C)CC(Br)=CC2=C1NCC2 UNAIXFJXDCOFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVHDTEVNOMHQML-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-7-nitro-1-octyl-2,3-dihydroindole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(C)C([N+]([O-])=O)=C2N(CCCCCCCC)CCC2=C1 MVHDTEVNOMHQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYEUNOGMYDKDNP-UHFFFAOYSA-N 7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-6-methyl-1-octyl-2,3-dihydroindole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)C(NC(=O)C(C)(C)C)=C2N(CCCCCCCC)CCC2=C1 WYEUNOGMYDKDNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100460384 Arabidopsis thaliana NHX2 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100036738 Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-11 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001072407 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-11 Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 description 1
- 240000005481 Salvia hispanica Species 0.000 description 1
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N calcium magnesium Chemical compound [Mg].[Ca] ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 230000000251 cholesterol ester accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006623 cyclooctylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000001267 familial hypocalciuric hypercalcemia 2 Diseases 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZYFOYQCUCOCLLT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-4,6-dimethyl-1-octyl-2,3-dihydroindol-3-yl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=C(C)C=C(C)C2=C1N(CCCCCCCC)CC2CCC(=O)OC ZYFOYQCUCOCLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CSVDSOYLFYDPHC-UHFFFAOYSA-N n-[1-hexyl-5-(hydroxymethyl)-4,6-dimethyl-2,3-dihydroindol-7-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=C(C)C(CO)=C(C)C2=C1N(CCCCCC)CC2 CSVDSOYLFYDPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOVELNTJTWRLR-UHFFFAOYSA-N n-[1-hexyl-5-(hydroxymethyl)-6-methyl-2,3-dihydroindol-7-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound OCC1=C(C)C(NC(=O)C(C)(C)C)=C2N(CCCCCC)CCC2=C1 DOOVELNTJTWRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBBSFMFUMBWOMI-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-hydroxyethyl)-4,6-dimethyl-2,3-dihydro-1h-indol-7-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC1=CC(C)=C(NC(=O)C(C)(C)C)C2=C1C(CCO)CN2 JBBSFMFUMBWOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JELRDLXTYPXWEB-UHFFFAOYSA-N n-[5-(hydroxymethyl)-6-methyl-1-octyl-2,3-dihydroindol-7-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound OCC1=C(C)C(NC(=O)C(C)(C)C)=C2N(CCCCCCCC)CCC2=C1 JELRDLXTYPXWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
1 Pochodna heterocykliczna o w zorze (I): w którym jeden z R 1 , R2 i R 5 oznacza C 1 -C8 -alkil lub C 2 -C8 -alkenyl podstawiony przez hydroksyl, grupe kw asow a w ybrana sposród karboksylu, sulfonianu, fosforanu, alkoksykarbonyl o od 1 do 4 ato- mach wegla w grupie alkoksylowej lub grupe o wzorze -NR 9R 1 0 , w którym R9 i R 1 0 niezaleznie o znacza- j a atom w odoru lub C 1 -C 6-alkil i inne dw a podstaw niki n iezaleznie oznaczaja atom w odoru, C 1-C6- alkil lub C 1 -C6 -alkoksyl, R 1 lub R4 oznaczaja grupe o w zorze -N H CO R7, w którym R7 oznacza C 1-C 20-alkil, C 1 -C 6 -alkoksy-C 1 -C6-alkil, C 1 -C 6 alkilotio-C 1 -C6-alkil, C 3 -C8 -cykloalkil, C3-C8-cykloalkilo-C 1 -C3-alkil, fenyl, naftyl, aryloalkil, w którym aryl oznacza fenyl lub naftyl, a alkil m a od 1 do 4 atom ów wegla lub grupe o w zorze -N H R 8, w którym R 8 oznacza C 1 -C2o-alkil, C 3-C 8-cykloalkil, C3-C 8-cykloalkilo -C 1 -C 3 -alkil, fenyl lub naftyl lub aryloalkil, w którym aryl oznacza fenyl lub naftyl, a alkil m a od 1 do 4 atom ów wegla i pozostaly oznacza atom wodoru, C 1 -C6 -alkil lub C 1 -C6 -alkoksyl, R6 oznacza C 1 -C20-alkil, C3-C 1 2 -alkenyl, C 1 -C6 -alkoksy-C1 -C6 -alkil, C 1 -C6-alkilotio-C1 -C6-alkil, C 3-C 8 -cykloalkil, C 3-C 8 -cykloalkilo-C 1-C3-alkil lub aryloalkil, w którym ary l oznacza fenyl lub naftyl i alkil ma od 1 do 4 atom ów w egla PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne heterocykliczne i kompozycje farmaceutyczne je zawierające Bardziej szczegółowo, obecny wynalazek odnosi się do nowych pochodnych heterocyklicznych zawierających pierścień indolinowy, które to pochodne wykazują aktywność hamującą acylokoenzymu' acylotransferaz.y cholesterolu (ACAT) i aktywności hamującej liponadutlenienia, i do ich farmaceutycznego zastosowania.
Dobrze znany jest fakt, ze stwardnienie tętnic jest bardzo ważnym czynnikiem powodującym różne choroby krążeniowe, i aktywne badania zostały podjęte w celu zahamowania ewolucji stwardnienia tętniczego lub jego regresji. W szczególności, chociaż znana jest użyteczność środka farmaceutycznego, który redukuje cholesterol we krwi lub ściankach naczyniowych, nie udało się opracować idealnego środka farmaceutycznego wykazującego pozytywne działanie kliniczne wraz z powodowaniem mniejszych skutków ubocznych. Środek farmaceutyczny, który bezpośrednio hamuje osadzanie cholesterolu na ściankach naczyniowych jest pożądany jako środek farmaceutyczny, który skutecznie zapobiega lub leczy stwardnienie tętnicze, a badania na tym polu są owocne Jednak, do tej pory idealny środek farmaceutyczny nie został opracowany
W ostatnich latach, wyjaśniono, że cholesterol we krwi jest gromadzony w ściankach naczyniowych w postaci estru, co powoduje znacznie stwardnienie tętnicze Zmniejszenie poziomu cholesterolu we krwi prowadzi do zmniejszenia akumulowania estru cholesterolu w ściankach naczyniowych, co jest efektywne dla stłumienia ewolucji stwardnienia tętnic i jego regresji
Cholesterol we krwi jest estryfikowany w błonie śluzowej jelita cienkiego, i przenoszony do krwi jako chilomikron. ACAT jest znany z bardzo ważnej roli w generowaniu estru cholesterolu w błonie śluzowej w jelicie cienkim Zatem, jeśli estryfikacja cholesterolu może być tłumiona poprzez inhibicję ACAT w błonie śluzowej jelita cienkiego, można prawdopodobnie zapobiec absorpcji cholesterolu poprzez błonę śluzową i poprzez krew, uzyskując ostatecznie niższy poziom cholesterolu we krwi
W ściankach tętniczych, ACAT estryfikuje cholesterol i powoduje akumulację estru cholesterolu Inhibicja ACAT w ściankach naczyniowych spowoduje oczekiwane zmniejszenie akumulacji estru cholesterolu.
Z powyższych rozważań wynika, że inhibitor ACAT będzie skutecznym farmaceutycznym środkiem w hiperlipemii i stwardnieniu tętniczym, jako wynik zaniechania absorpcji cholesterolu w jelicie cienkim i akumulowaniu cholesterolu w ściankach naczyniowych.
Były one przedstawione na przykład jako inhibitory ACAT, pochodne amidowe i mocznika [J. Med. Chem, 29.1131 (1986), japoński opis zgłoszeniowy nr 117(551/1990, 7259/1990, 234839/1992, 327564/1992 i 32666/1993] Jednakże, wytwarzanie i badania farmakologiczne nad tymi związkami są dalekie od satysfakcjonujących
Nadutlenienie lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) jest również znacząco odpowiedzialne za wewnątrzkomórkowe wprowadzanie cholesterolu akumulowanego jako ester cholesterolu w ściankach naczyniowych Ponadto, znane jest, że nadutlenienie lipidów w ciele żyjącym poważnie jest brane pod uwagę wraz z początkiem chorób niedokrwienia stwardnienia naczyniowego i naczyniowo-mózgowego i sercowo-naczyniowego.
Odpowiednio, związek wykazujący aktywność hamującą ACAT i aktywność hamującą liponadutlenienia jest bardzo użyteczny jako produkt farmaceutyczny, z uwagi na skuteczną redukcję akumulowania estru cholesterolu w ściankach naczyniowych i inhibicję liponadutlenienia w organizmach żywych, a zatem zapobiegający i leczący różne schorzenia naczyniowe nimi powodowane
A zatem przedmiotem wynalazku jest zapewnienie związku mającego aktywność inhibicji ACAT i liponadutlenienia
190 034
Wynalazcy prowadzili intensywne badania w celu osiągnięcia powyższego przedmiotu wynalazku i znaleźli, że pewne pochodne heterocykliczne zawierające pierścień indololinowy wykazują lepszą rozpuszczalność w porównaniu ze zwykłymi inhibitorami ACAT i wykazują aktywność inhibicji liponadutlenienia w dodatku do silnej aktywności inhibicji ACAT, przy czym ten związek pozwala na lepszą absorpcję doustną, osiągnięcie silnego efektu anty-hiperlipemii i efektu anty-stwardnienia naczyniowego, który pozwala na dopełnienie wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna heterocykliczna o wzorze I.
w którym jeden z R1, R2 i R5 oznacza Ci-Cg-alkil lub C2-Cg-alkenyl podstawiony przez hydroksyl, grupę kwasową wybraną spośród karboksylu, sulfonianu, fosforanu, alkoksykarbonyl o od 1 do 4 atomach węgla w grupie alkoksylowej lub grupę o wzorze -NR9Ri°, w którym R9 i Ri° niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ci-Cń-alkil, i inne dwa podstawniki niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-Cń-alkIl lub Ci-Cń-alkoksyl;
R3 lub R4 oznaczają grupę o wzorze -NHCOR7, w którym R7 oznacza Ci-C2°-alkil, Ci-Có-alkoksy-Ci-Cń-alkil, Ci-Cń alkilotio-Ci-Cń-alkil, Ca-Cg-cykloalkil, Ca-Cg-cykloalkilo-Ci-Ca-alkil, fenyl, naftyl, aryloalkil, w którym aryl oznacza fenyl lub naftyl, a alkil ma od i do 4 atomów węgla lub grupę o wzorze -NHR8, w którym R8 oznacza Ci-C2°-alkil, Ca-Cg-cykloalkil, Ca-Cg-cykloaikilo-Ci-Ca-alkil, fenyl lub naftyl lub aryloalkil, w którym aryl oznacza fenyl lub naftyl, a alkil ma od i do 4 atomów węgla i pozostały oznacza atom wodoru, Ci-Cń-alkil lub Ci-Cń-alkoksyl;
Rń oznacza Ci-C2°-alkil, C3-Ci2-alkenyl, Ci-Cń-alkoksy-Ci-Cń-alkil, Ci-Cń-alkilotio-Ci-Cń-alkil, Ca-Cg-cykloalkil, Ca-Cg-cykloalkilo-Ci-Ca-alkil lub aryloalkil, w którym aryl oznacza fenyl lub naftyl i alkil ma od i do 4 atomów węgla,
Z oznacza grupę o wzorze:
tworzącą 5-członowy pierścień razem z atomem azotu podstawionym przez Rń, atomem węgla pierścienia benzenowego, do którego atom azotu jest przyłączony i atomem węgla przyłączonym do tego atomu węgla, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól
Wynalazek również dotyczy kompozycji farmaceutycznych, inhibitorów ACAT i inhibitorów liponadutlenienia, zawierających powyżej opisaną pochodną heterocykliczną lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
W poniższym opisie, każdy z symboli ma poniższe znaczenie
Ria, R2
Ra, R4, R5, R9, r1° mogą być liniowe lub rozgałęzione i mieć
Niższy alkil Ri od i do 6 atomów węgla. Przykłady ich obejmują metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobu tyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyloheksyl i tym podobne.
Niższy alkoksyl R , R , r3, R4, r5 mogą być liniowe lub rozgałęzione i mieć od i do ń atomów węgla. Przykłady ich obejmują metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl, tert-butoksyl, pentyloksyl, izopentyloksyl, neopentyloksyl, heksylooksyl i tym podobne
Alkile R6, Rfia, r7 R7a,Rg mogą być liniowe lub rozgałęzione i mieć korzystnie od i do 20 atomów węgla Przykłady ich obejmują metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, secbutyl, tert-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, heksadecyl, heptadecyl, nonadecyl, izosyl, i,i-dimetylopropyl, i,i-dimetylobutyl, i,i-dimetyloheksyl, i,i-dimetyloheptyl, a^-dimetylobutyl,
4,4-dimetylobutyl i tym podobne
190 034
Alkoksyalkile R6, R7 i reszty alkoksylowe mają korzystnie od 1 do 6 atomów węgla i reszty alkilowe mają korzystnie od 1 do 6 atomów węgla. Przykłady alkoksyalkili obejmują etoksybutyl, etoksyheksyl, butoksybutyl, butoksyheksyl, heksyloksybutyl, heksyloksyheksyl i tym podobne.
Alkilotioalkile R®, R6c, Rz, oba alkile korzystnie zawierają 1 do 6 atomów węgla. Przykładami alkilotioalkili są etylotioetyl, etylotioheksyl, butylotiobutyl, butylotioheksyl, heksylotiobutyl, heksylotioheksyl i tym podobne
Cykloalkile R®, R®3, R', r7c, r8, korzystnie zawierają 3 do 8 atomów węgla. Przykładami sąeyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl i tym podobne
Cykloalkiloalkile R®, R®a, R7, R7a, R8, w resztach cykloalkilowych korzystnie zawierają 3 do 8 atomów węgla i alkilowe reszty korzystnie zawierają 1 do 3 atomów węgla. Przykładami cykloalkiloalkili są cyklopropylometyl, cyklobutylometyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl, cyklopropyloetyl, cyklopropylopropyl, cykloheptylometyl, cyklooktylometyl i tym podobne Przykładami aryli R7, R, R8 są fenyl, naftyl.
Aryloalkile w R®, R7, r8 i mają wyżej wymienione reszty arylowe i ich reszty alkilowe korzystnie mają 1 do 4 atomów węgla. Przykładami aryloalkili są benzyl, 1-fenyloetyl, 2-fenyloetyl, 1-fenylopropyl, 2-fenylopropyl, 3-fenylopropyl i tym podobne.
Alkenyle w R®, mogą być liniowe lub rozgałęzione i korzystnie zawierają 3 do 12 atomów węgla Przykładami ich sąpropenyl, izopropenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl, heptenyl, oktenyl, 3,3-dimetylo-2-propenyl i tym podobne
Grupy kwasowe w R‘, R2 i R5 to grypy kwasu karboksylowego, sulfonowego, kwasu fosforowego i tym podobne
Przykładami alkoksykarbonyli w R1, R2, R5, są metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, izobutoksykarbonyl, sec-butoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl i tym podobne.
Alkile podstawione w R1 r2, R2a, i r5 mogą być liniowe lub rozgałęzione i korzystnie mają 1 do 8 atomów węgla Przykładami są metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, 1,1-dimetyloetyl, 2,2-dimetylopropyl i tym podobne Przykładami podstawionych alkili są hydroksymetyl, hydroksyetyl, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, etoksykarbonylometyl, sulfometyl, fosfonometyl i tym podobne.
Alkenyl podstawiony w R1, r2 i r5 może być liniowy lub rozgałęziony i korzystnie ma 2 do 8 atomów węgl a Przykładami ich ią winyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl, heptezyl, oktezyl, 3,3-diwetylo-2-pronenol i tym podobne. Przykładami podstawionych alkenoH są kcrbeksowinyl, karboksopropbzyl, hydroksonropbnal i tym podobne.
W związkach według wynalazku, 1) gdy jeden z R, r2 i r5 oznacza alkil lub alkenal podstawiony hydroksylem, grupą kwasową, alkoksokarbonolem lub grupą o wzorze -NR9R , w którym R9 i r1° niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższy alkil, i pozostałe dwa ziezależeie oznaczają atom wodoru, niższy alkil lub niższy alkokso, związek może być (a) pochodną indolinową.
(a) Kiedy zwiozdg wdbług wynalwzku oznacza ia^doamewą zoghonoą- koreystoiz związek ma wyżej wowibziony wzór (I), w którym jeden z R1 r2 i R? oznacza alkil podstawiony hydroksylem, karbo^ylem, alkoksokarbozolbw lub grupą o wzorze -Nr9r1°, w którym r i R1° ziedależzib oznaczają niższy alkil i pozostałe dwa nibzalezmb oznaczają atom wodoru, niższy alkil lub niższy clkoknol, a R3 lub R4 oznaczają grupę o wzorze -NHCOR, w którym R7 oznacza alkil, alkoknoalkil, alkilotioalkil, οο^^ϊΙ, cokloalkilalkil, aryl, aryloalkil lub grupę o wzorze -NHR8, w którym R8 ozncczc clkil, i pozostałe oznaczają atom wodoru, niższy alkil lub niższo alkoksyl; i R® mc znaczezib podane powyżej.
Bardziej korzystny jest związek o wyżej wawiyzlozow wzorze (I), w .którym R1 i R3 ποριζ leżnie oznaczają atom wodoru, niższy alkil lub eiższy alkoksyl, a. IĆ lub R5 oznaczał alkil podstawIozo hydroksylem, kcryoknolbw, clkoksokcrbozolew lub grupą o wzorze -NR9r10, w którym R i rO zϊbdclbznlb oznaczają niższy alkil, i pozostałe zraczenia to atom wodoru, niższy alkil lub niższy alkoksyl; R4 oznacza grupę o wzorze -NHCOR7, w którym R7 oznacza alkil, alkoksyalkil, clkllotloclkll, cokloclkll, cyldoalktloalkl, aryl, aryloalkil, gdzie artł oznacza fenyl, zattol lub grupę o wzorze -NHR8, w którym r8 oznacza alkil; i R? ma wyżej podane znccdyziy
Korpastzlyjnzaw związkiem jest związek o wyżej wymlyzionyw wzorze £1), w którym R1 i R3 zlyzclyżmy oznaczają atom wodoru, niższy alkil lub niższy alkoksyl, a R2 lub R oznacza
190 034 alkil podstawiony hydroksylem, karboksylem, alkoksykarbonylem lub grupą o wzorze -NR9R10, w którym R9 i R10 niezależnie oznaczają nizszy alkil, i drugi podstawnik oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupę o wzorze -NHCOR7, w którym R7 oznacza alkil, alkoksyalkil, alkilotioalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, aryl, aryloalkil, gdzie aryl oznacza fenyl, naftyl lub grupę o wzorze -NHR8, w którym R8 oznacza alkil; i R6 ma wyżej podane znaczenie.
Bardziej korzystny jest związek o wyżej wymienionym wzorze (I), w którym R1 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższy alkil; a R2 lub R5 oznacza alkil podstawiony hydroksylem, karboksylem, alkoksykarbonylem lub grupą o wzorze -NR9r10, w którym R'1 i R10 niezależnie oznaczają niższy alkil i drugi podstawnik oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupę o wzorze -NHCOR7, w którym R7 oznacza alkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, i r6 oznacza alkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil.
Bardziej korzystny jest związek o wyżej wymienionym wzorze (I), w którym R1 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższy alkil, R2 oznacza alkil podstawiony hydroksylem, karboksylem, alkoksykarbonylem lub grupę, o wzorze -NR9r10, w którym r9 i Rw niezależnie oznaczająniższy alkil, i R5 oznacza atom wodoru; R* oznacza grupę o wzorze -NHCOR7, w którym r7 oznacza alkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil; i R6 oznacza alkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil.
Bardziej korzystny jest związek o wyżej wymienionym wzorze (Ila)
(Π3) w którym Ru oznacza atom wodoru lub niższy alkil; r3J oznacza niższy alkil; r2J oznacza alkil podstawiony hydroksylem lub karboksylem; R*J oznacza grupę o wzorze -NHCOR7J, w którym R?J oznacza alkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil; i r6J oznacza alkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil
Bardziej korzystny jest związek o powyższym wzorze (IIa), w którym R1 J oznacza atom wodoru lub niższy alkil; R3J oznacza niższy alkil; r2J oznacza alkil podstawiony hydroksylem lub karboksylem; R4J oznacza grupę o wzorze -NHCOR7J, w którym r7J oznacza alkil; i r6J oznacza alkil
Przykłady najkorzystniejszych związków obejmują·
N-(1-heksylo-5-karboksylometylo-4,6-dimetyloindolin-7-il)-2,2-dimetylopropanoamid,
N-(1-heptylo-5-karboksylometylo-4,6-dimetyloindolin-7-il)-2,2-dimetylopropanoamid,
N-(1-oktylo-5-karboksylometylo-4,6-dimetyloindolin-7-il)-2,2-dimetylopropanoamid,
N-(1-nonylo-5-karboksylometylo-4,6-dimetyloindolin-7-il)-2,2-dimetylopropanoamid,
N-(1-decylo-5-karboksylometylo-4,6-dimetyloindolin-7-il)-2,2-dimetylopropanoamid,
N-(1-undecylo-5-kjrboksylometylo-4,6-dimetyloindolin-7-il)-2,2-dimetylopropanoamid,
N-(1-dodecylo-5-karboksylometylo-4,6-dimetyloindolin-7-il)-2,2-dimetylopropanoamid,
N-(1-heksylo-5-hydroksylometylo-6-metyloindolin-7-il)-2,2-dimetylopropanoamid,
N-(1-heksylo-5-hydroksyłometylo-4,6-dimetyloindolin-7-il)-2,2-dimetylopropanoamid,
N-(1-heptylo-5-hydroksylome^l^-6-met:^^oindolm-7^^1)-^:2,:2-dimetylopropanoamid,
N-(1-heptylo-5-hydroksylometylo-4,6-dimetyloindolm-7-il)-2,2-dimetylopropanoamid,
N-(1-oktylo-5-hydroksylometylo-6-metyloindolin-7-il)-2,2-dimetylopropanoamid, i
N-i'1-oktylo-5-hydroksyiometylo-4,6-dimetyloindolin-7-il)-^;2.;^^i^limet.yiopropanoamid, i tym podobne lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole
Związek (I) może tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole Kiedy związek (I) ma grupę zasadową, może tworzyć kwasowe sole addycyjne. Kwas do tworzenia takich kwasowych soli addycyjnych nie jest ograniczony tak długo, jak może wytworzyć sól z zasadową resztą i jest farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem Przykładami takich kwasów są kwasy nieorganiczne tj kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy i tym podobne, i kwasy organiczne, tj kwas szczawiowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas toluenosulfonowy i tym podobne
Kiedy związek (I) ma grupę kwasową taką jak karboksyl, może tworzyć, na przykład, sole metali alkalicznych, takie jak sole sodowe, potasowe i tym podobne; sole metali ziem
190 034 alkalicznych, takie jak sól wapnia, magnezu i tym podobne; i zasadowe sole organiczne, takie jak sól trietyloaminowa, dicykloheksyloaminowa, pirydynowa i tym podobne.
Związek (I) według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać jednym z poniższych sposobów 1 do 5.
Sposób wytwarzania 1:
R14C02H (V) lub reaktywne pochodne karboksylowe_ lub R8NCO (VI)
chlorowco--► alkilowanie
1) wprowadzenie hydroksylu,
10 gr kwasowej lub -NR R
2) zabezp. hydroksylu, gr. kwasowej lub aminowej
190 034
Sposób wytwarzania 2
1) hydroksyalkitowanie
2) redukcj a_
3) zabezp. gr. aminowej
4) chlorowcowanie
R11
1) wprowadzenie hydroksylu,
10 gr. kwasowej lub -NR R
2) zabezp. hydroksylu, * gr kwasowej lub aminowej
R1Z
1) wprowadzenie gr. nitrowej
2) redukcja gr nitrowej (XIV) R13
(XV)
R14CO2H (V) lub reaktywne pochodne karboksylowe_( lub R8NCO (VI)
COR7 (XVI I I)
190 034
Sposób wytwarzania 3 ·
1) wprowadzenie gr. cyjanowej
2) hydroliza gr. cyjanowej_
3) zabezp. karboksylu
1) redukcj a gr. nitrowej_
2) RUCO2H (V) lub reaktywne pochodne karboksylowe lub R8NCO (VI)
190 034
Sposób wytwarzania 4
1) hydroksylowam
2) zabezp. gr.
hydroksylowej
1) wprowadzenie gr. nitrowej
2) redukcj a gr. nitrowej
R14CO2H (V) lub reaktywne pochodne karboksylowe_( lub RBNCO (VI)
(XXX I V)
1)eliminacja R 2)R6-X (XI)
(XXXV) eliminacja gr. zabezp. w
190 034
Sposób wytwarzania 5 ·
__alkilowanie lub zabezp. gr. aminowej
(XXXVI)
1) wprowadzenie gr. nitrowej
2) redukcj a gr. nitrowej
R14CO2H (V) lub reaktywne pochodne karboksylowe_ lub R8NCO (VI)
COR7 (XXXV I I I) eliminacja gr.
zabezo. w R -:-►
COR7 (Ig)
190 034
W każdym z powyższych wzorach, R6, R7, R8, R9 i R10 są zdefiniowane powyżej, R11 i R12 niezależnie oznaczają atom wodoru, niższy alkil lub niższy alkoksyl, Rn oznacza zabezpieczającą grupę aminową, RK oznacza alkil, alkoksyloalkil, alkilotioalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, aryl lub aryloalkil; R15 oznacza alkil lub alkenyl podstawiony atomem chlorowca, R’6 oznacza alkil lub alkenyl podstawiony hydroksylem, zabezpieczonym hydroksylem, grupą, kwasową, zabezpieczoną grupą kwasową, alkoksylokarbonylem lub -NR18r19, w którym Rr8 i R19 niezależnie oznaczają atom wodoru, niższy alkil lub zabezpieczającą grupę aminową; R17 oznacza alkil lub alkenyl podstawiony hydroksylem, grupę kwasową, alkoksylokarbonyl lub -NR9r10, r20 oznacza zabezpieczony karboksyl, R24 oznacza zabezpieczony hydroksyl, i R22 oznacza -NR1sR19, w którym R^ i R^ są zdefiniowane powyżej.
Zabezpieczającą grupę aminową w R13, R18 i R19 oznacza, na przykład, formyl, acetyl, monochloroacetyl, dichloroacetyl, trifluoroacetyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, difenylometyloksykarbonyl, metoksymetyloksykarbonyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, trimetylosilyl, 2-metylosulfonyloetyloksykarbonyl, tertbutoksykarbonyl lub trityl
Hydroksylową grupę zabezpieczającą w R16 i R21 oznacza, np formyl, acetyl, monochloroacetyl, dichloroacetyl, trifluoroacetyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, benzoil, trityl, tetrahydropiranyl, trimetylosilyl lub tym podobne
Grupę kwasową zabezpieczającą w R*6 i r20 oznaczą, kiedy jest karboksylowa grupa zabezpieczająca, np· metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-amyl, benzyl, p-mtrobenzyl, p-metoksybenzyl, benzhydryl, p-nitrofenyl, metoksymetyl, etoksymetyl, benzyloksymetyl, metylotiometyl, trityl, 2,2,2-trichloroetyl, trimetylosilyl, difenylometoksybenzenosulfonylometyl, dimetyloaminoetyl i tym podobne.
Powyższe grupy zabezpieczające mogą być usuwane znanymi sposobami jako takimi, i sposób ich usuwania może być określony poprzez rodzaj grupy zabezpieczającej. Przykładami jest rozłożenie za pomocą kwasu, (np. kwasu takiego jak kwas solny, kwas trifluoroacetylowy i tym podobne, dla formylu, tert-butoksykarbonylu, tritylu, tetrahydropiranylu i tym podobnych), rozłożenie za pomocą zasady (np zasady takiej jak zasady sodowej, potasowej, węglanu sodu, wodorowęglanu sodu i tym podobnych dla acetylu, dichloroacetylu, trifluoroacetylu i tym podobnych), i katalityczna redukcja (np. dekompozycja za pomocą palladu na węglu i tym podobnych dla benzylu, benzyloksykarbonylu i tym podobnych). Sposoby wytwarzania przedmiotowego związku według wynalazku i materiałów wyjściowych poniżej są opisane szczegółowo
Sposób wytwarzania 1.
Związek (IV) może być wytwarzany na drodze redukcji związku (III) (J Eric Nordlander i in, J Org Chem., 46, 778-782 (1981), Robin D. Clark i in , Heterocycle, 22, 195-221 (1984), Vernon H Brown, i in , J. Heterocycle. Chem., 6(4), 539-543 (1969)] aby wprowadzić szkielet indolinowy, aminową grupę zabezpieczającą, wprowadzając grupę nitrową w pierścień benzenowy znaną metodą per se, i redukując grupę nitrową stosując katalizator, tj pallad na węglu
Związek (VII) może być wytwarzany w reakcji związku (IV) ze związkiem (V) lub jego reaktywną pochodną grupy karboksylowej, lub związkiem (VI)
Reakcja ta jest głównie prowadzona w obojętnym rozpuszczalniku. Przykładami obojętnego rozpuszczalnika są aceton, dioksan, acetonitryl, chloroform, benzen, chlorek metylenu, chlorek etylenu, tetrahydrofuran, octan etylu, Ν,Ν-dimetyloformamid, pirydyna, woda i mieszaniny tych rozpuszczalników.
Ponadto, mogą być stosowane zasady, takie jak trietyloamina, pirydyna, 4-dimetyloaminopirydyna, węglan potasu i tym podobne
Temperatura reakcji wynosi zwykle -10 - 160°C, korzystnie 0 - 60°C, i czas reakcji wynosi zwykle od 30 minut do 10 godzin
Związek (V) może być poddawany reakcji jako wolny kwas karboksylowy lub jego reaktywna pochodna To znaczy, jest stosowany w reakcji jako wolny kwas lub sól, taka jak sodowa, potasowa, wapniowa, trietylaminowa, pirydynowa i tym podobne, lub jako reaktywna pochodna, taka jak halogenek kwasowy (np chlorek kwasowy, bromek kwasowy i tym po14
190 034 dobne), bezwodnik kwasowy, mieszany bezwodnik kwasowy [np podstawiony kwas fosforowy (dialkilofosfonian i tym podobne), alkiloweglan (mono-etylowęglan i tym podobne) i tym podobne], aktywne amidy (amid z imidazolem i tym podobne), ester (ester cyjanometylowy, ester 4-nitrofenylowy etc ), i tym podobne.
Kiedy związek (V) jest stosowany jako wolny kwas lub sól w reakcji, korzystnie stosuje się środek kondensujący Przykładami środka kondensujacego są środki dehydratacyjne, takie jak N,N'-dwupodstawiony karbodiimid (np. N,N'-dicyklo-heksylokarbodiimid), związki karbodiimidowe (np 1-etylo-3-(3,-dimetyloaminopropylo)karbodiimid, N-cykloheksylo-N'-morfolinoetylokarbodiimid i N-cykloheksylo-N'-(4-dietylammo-cykloheksylo)karbodiimid); związki azolidowe (np. N,N'- karbonylodiimidazol i N,N'-tionylodiimidazol), i tym podobne. Kiedy stosowane są te środki kondensujące, uważa się, że reakcja zachodzi przez reaktywną pochodną kwasu karboksylowego
Związek (VIII) może być wytwarzany przez chlorowcoalkilowame związku (VII) [R C. Fuson i in, Org React, 1, 63 (1969), GA. 0)lah i in., „Friedel Crafts i Related Reactions” Vol 2, 659 (1964)].
Związek (IX) może być wytwarzany poprzez konwersję chlorowcoalkilu związku (VIII) w hydroksyl, grupę kwasową, taką jak karboksyl lub grupę o wzorze -NR9r1° poprzez znaną konwersję podstawienia, i jeśli jest to konieczne, wprowadzenie odpowiedniej grupy zabezpieczającej
Związek (XII) może być wytwarzany przez eliminacje zabezpieczającej grupy aminowej R13 w związku (IX) znanym sposobem z wytworzeniem związku (X) i N-alkilowanie stosując związek, (XI).
N-alkilowanie' może być zwykle prowadzone w obojętnym rozpuszczalnika
Przykładami obojętnych rozpuszczalników są aceton, dioksan, acetonitryl, chloroform, benzen, chlorek metylenu, chlorek etylenu, tetrahydrofuran, octan etylu, N,N-dimetyloformamid, pirydyna, woda i mieszaniny tych rozpuszczalników.
Ponadto, zasady, takie jak trietyloamina, pirydyna, 4-dimetyloaminopirydyna, węglan potasu i tym podobne, mogą być stosowane.
Temperatura reakcji wynosi zwykle -10 - 100°C, korzystnie 0 - 60°C, i czas reakcji wynosi zwykle od 30 minut do 10 godzin.
Związek (Ia) może być wytwarzany przez eliminacje grupy zabezpieczającej w R16 związku (XII) znaną metodą.
Sposób wytwarzania 2.
Związek (XIII) może być wytwarzany przez hydroksyloalkilowanie związku (III) [Adof H. Phlipp , i in , J Med Chem, 19(3), 391-395 (1976)], redukowanie, wprowadzenie szkieletu indolinowego, zabezpieczenie grupy aminowej, i chlorowcowanie hydroksylu.
Związek (XIV) może być wytwarzany ze związku (XIII) sposobem wytwarzania związku (IX) ze związku (VIII) jak opisano w sposobie wytwarzania 1.
Związek (XV) może być wytwarzany ze związku (XIV) przez wprowadzenie grupy nitrowej i redukowanie grupy nitrowej znanym sposobem
Związek (XVI) może być wytwarzany ze związku (XV) sposobem wytwarzania związku (VII) ze związku (IV) jak opisano w sposobie wytwarzania 1
Związek (lb) może być wytwarzany ze związku (XVI) przez związek (XVII) i związek (XVIII) sposobem wytwarzania związku (Ia) ze związku (IX) jak opisano w sposobie wytwarzania 1
Sposób wytwarzania 3
Związek (XXIX) może być wytwarzany ze związku (XXVIII) [W.G. Gall, i in., J. Org Chem., 20, 1538 (1955)] sposobem wytwarzania związku (XII) ze związku (X) jak opisano w sposobie wytwarzania 1
Związek (XXX) może być wytwarzany przez konwersję chlorowcowej pochodnej związku (XXIX) do grupy cyjanowej znanym sposobem, hydrolizę grupy cyjanowej, i wprowadzenie grupy zabezpieczającej do otrzymanego karboksylu
Związek (XXXI) może być wytwarzany ze związku (XXX) przez redukowanie grupy nitrowej związku (XXX) znanym sposobem, i sposobem wytwarzania związku (VII) ze związku (IV) jak opisano w sposobie wytwarzania 1.
190 034
Związek (Ie) może być wytwarzany przez eliminacje grupy zabezpieczającej R w związku (XXXI) znanym sposobem
Sposób wytwarzania 4
Związek (XXXII) może być wytwarzany przez konwersję grupy aminowej związku (IV) w hydroksyl znanym sposobem i wprowadzenie grupy zabezpieczającej w hydroksyl
Związek (XXXIII) może być wytwarzany ze związku (XXXII) przez wprowadzenie grupy nitrowej i redukowanie grupy nitrowej znanym sposobem
Związek (XXXIV) może być wytwarzany ze związku (XXXIII) sposobem wytwarzania związku (VII) ze związku (IV) jak opisano w sposobie wytwarzania i
Związek (XXXV) może być wytwarzany ze związku (XXXIV) sposobem wytwarzania związku (XII) ze związku (IX) przez związek (X) jak opisano w sposobie wytwarzania i
Związek (If) może być wytwarzany przez eliminacje grupy zabezpieczającej w R2i związku (XxxV) znanym sposobem.
Sposób wytwarzania 5.
Związek (XXXVI) może być wytwarzany przez alkilowanie grupy aminowej lub przez wprowadzenie grupy zabezpieczającej grypę aminową związku (IV) znanym sposobem.
Związek (XXXVII) może być wytwarzany ze związku (XXXVI) przez wprowadzenie grupy nitrowej i redukowanie grupy nitrowej znanym sposobem.
Związek (XXXVIII) może być wytwarzany ze związku (XXXVII) sposobem wytwarzania związku (VII) ze związku (IV) jak opisano w sposobie wytwarzania i.
Związek (XXXIX) może być wytwarzany ze związku (XXXVIII) sposobem wytwarzania związku (XII) ze związku (IX) przez związek (X) jak opisano w sposobie wytwarzania i
Związek (Ig) może być wytwarzany przez eliminacje grupy zabezpieczającej w R22 związku (XXXIX) znanym sposobem
Związek (I) według wynalazku wytworzony powyższymi sposobami może być oczyszczony konwencjonalnymi, znanymi sposobami, takimi jak chromatografia i rekrystalizacja
Związek (I) może być przekształcony znanym sposobem w farmaceutycznie dopuszczalne sole
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek (I) według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól może ponadto zawierać dodatki Przykładami dodatków są zarobki (np skrobia, laktoza, cukier, węglan wapnia i fosforan wapnia), substancje wiążące (np. skrobia, guma arabska, karboksylometyloceluloza, hydroksylopropylocełuloza i krystaliczna celuloza), substancje smarujące (np stearynian magnezu i talk) i substancje rozdrabniające (np karboksylometyloceluloza wapnia i talk), i tym podobne
Powyższe składniki są mieszane i mieszanina jest wytwarzana znanym sposobem w postaci preparatów doustnych, takich jak kapsułki, tabletki, drobne granulki, granulki i suche syropy, lub wyjściowe preparaty, takie jak preparaty do iniekcji i czopki
Gdy dawka związku (I) według wynalazku i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól różni się w zależności od celu podawania, symptomów itp. kiedy, np. podaje się doustnie dorosłym pacjentom w hioercholesterolemii, to oznacza zwykle 0,I mg - 5° mg/kg masy ciała na dawkę, co oznacza podawanie około i do a razy dziennie.
Związek (I) według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalna sól wykazuje lepszą aktywność inhibicji ACAT i lioonadutlenienia u ssaków (np. ludzi, bydła, koni, psów, kotów, królików, szczurów, myszy, chomików etc ) i są użyteczne jako inhibitory ACAT i inhibitory liOonadutleniema. Innymi słowy, są one użyteczne w profilaktyce i leczeniu stwardnienia naczyniowego, hiperlipemii, stwardnienia naczyniowego w cukrzycy, w chorobach naczyniowo-mózgowego i sercowo-naczyniowego niedokrwienia, i tym podobnych
Obecny wynalazek jest opisany bardziej szczegółowo w przykładach, do których nie jest ograniczony.
Przykład i
N-(1-Oktylo-5-hydroksylome'lylo-4,6-dlmetyloindorm-7-lil)2,2-dlmetylopropanoamld (i) N-(l-Acetylo-5tchlorometylo-4,6-dlmetylolndolin-7-ll)-2,2-d)metylopropanoamln (7,0 g) rozpuszczono w mieszanym rozpuszczalniku (50 ml) CH3CN/DMF=i/I Dodano octan potasu (i2,0 g) i mieszaninę mieszano w 60oC przez i godzinę. CH3CN odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i AcOEt (200 ml) dodano. Po przemyciu wodą, mieszaninę osuszono nad bezwod16
190 034 nym siarczanem sodu, i AcOEt odparowano pod zmniejszoakm ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent CHCl3/MeOH=1/0-10/1) otrzymując 7,5 g N-(1-acetylo·5·scetoksymetylo-4,6-dimetkloladclln·7-ll)-2,2-nimdtklopoopaaosmln 'H-NMR (CDCI3) δ.
1,27 (9H, s, -C(CH3)3), 2,04 23H, s, OCOOH3), 2,23 , 2,26, 2,3 0 29H, s x 3, -CH3 c 2, >NCOCH3), 3,00 (2H, br, indolin C3-H), 4,05 (2H, br, ianolia C2-H), 5,20 (2H, s, -CH2O-), 9,10 (1H, br, >NH).
(2) N-( 1 -Acrtklo-5-acrtoksymetklo-4,6-dimetyloindclin-7-il)-2,2-dimetylopropanoamld (7,5 g) rozpuszczono w EtOH (70 ml) i roztworze NaOH (8,3 g) w wodzie (2, ml), i poddano ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin. EtOH odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i CHCL (200 ml) dodano Po przemyciu wodą, mieszaninę osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i CHCL odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CHCL/MeO^ 1/0-10/1) otrzymując 3,0 g.
N-(5-ekdroksklomrtklo-4,6-dimrtkloindolia-7-il)-2,2-dimetylopoopαaoαmln.
1 H-NMR (CDCI3) δ·
1,35 (9H, S, -H(HH3)3), 2,23, 2,26 (6H, s x 2, -CH3 x 2), 2,99 (2H, t, J=8,5Hz, indolin C3-H), 3,58 (2H, t, J=8,5Hz, indolm C2-H), 4,65 (2H, s, -CH2OH), 7,10 (2H, br, OH, >NH).
(3) N-(5-Xkdrckskmetylo-4,6-nlmdtkloiadolin-7-il)-2,2-dimetylopropoanoamid (1,5 g) rozpuszczono w DMF (15 ml) i 1--odcoktηaie (2,6 g) i K2CO3 (1,5 g) dodano, po czym mieszano w atmosferze azotu w 50°C przez 2 godziny. AcOEt (200 ml) dodano i mieszaninę przemyto wodą i osuszono nad brzwonnkm siarczanem sodu. AcOEt odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ohekszhzoao za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (^^0 CHCh/MeOHi 1/0-10/1) otrzymując 1,0 g tytułowego zwiiEzkui
IR (Nujol) cm·'. 1652, 1600, 1508 1 H-NMR (CDCI3) δ
0,70~1,10 (3H, br, ·(CX2)7CX3), 1,10-1,70 (12H, m, ·HX2 (CX2)6CX3), 1,37 (9H, s, ·C(CH3)3), 2,14, 2,22 (6H, s x 2, -CH3 x 2), 2,87 (2H, t, J=-,5Xo, indolin C3-H), 3,14 (2H, t, J=7,5Hz, >NCH2-), 3,42 (2H, t, J=8,5Hz, ianolin C2-H), 4,62 (2H, s, -CH2OH), 6,86 (2H, br, OH, >NH)
Przykład 2
N-(1·Oktklc·5·dimetkloamlnomrtklo·4,6-dimetyloindohn-7-·i))2,2ldłmetylopropanoamin.
(1) N·(1-Ahrtklo-5-helorometklc-4,6-dlmetylomnolia·7·il)-2,2-dlmetylopropηaoαmid (2,0 g) rozpuszczono w oHC; (40 ml) i (cX3)2NXHCl (3,5 g) i K2cO3 (11,8 g) dodano, i mieszano w pokojowej temperaturze przez 4 godziny. C.ddCT, (300 ml) dodano i mieszaninę przemyto stopniowo za pomocą 2N-kwasu solnego, 2N wodnego NaOH i nasyconą solanką, i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu CHC13 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym ύΊυπΗ: CHC^/MeO^ 10,/1-1/1) otrzymując 700 mg N·(1-Acrtylo·5-dimetyloαmmometylo-4,6-nlme· tylcmnolia·7·il)·2,2·dimrtylopropsnoamln 1 H-NMR (CDCI3) δ
1,26 (9H, (, -C(CH3)3C 21)32, 2J5 26H, ( x 2, -CH, x H), X,24 26H, (6 -N(CH3(2C 21,121 (3H, s, >NCOCH3), 3,00 (2H, br, indolin C3-H), 3,35 (2H, s, >NCX2·), 4,15 (2H, br, indolin C2-H), 9,23 (1H, br, >NH) (2) N·(1·Ahetylo-5-dίmetyloaminometylo-4,6-dimrtyloindolln-7-ll1-2,2-nimrtkloprcpsnoamin (1,0 g) rozpuszczono w MeOH (10 ml) i roztwór NaOH (580 mg) w wodzie (3 ml) dodano, po czym mieszano w 60°C przez 2 godziny MeOH odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i CddCk; (100 ml) dodano Mieszaninę przemyto nasyconą solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu CHCT odparowano pod zmniejseoakm ciśnieniem otrzymując 700 mg N·(5-dlmetylosmlaomrtylo·4,6·nimetkloianolm·7·il)·2,2-dimetklopropαaoαmidυ.
Ή-NMR (CDCb) δ
1,30 (9H, s, -C3C H3)3C, (12H, 1, -CH3 x H, ,N(C HsD, (2H, t, 4 Ή5Ι1ζ. inHolin
C3-H), 3,28 (2H, s. >NCXl-), 3,55 (2H, t, J=8,5Xo, mdolm C^H), 4,40 (1H, br, >NH), 7,20 (1H, br, >NH).
190 034 (3) \^54)lnIetylonnunonmlylonϊelZmo-ykin^dolinϊ7tll)c2-2-dmΊet2-tυnWazoamloł ^^1 mg° rozpuszczono w DMF (7 ml) i NaH (P=ó0%, ió0 mg) dodano w atmosferze azotu w 5°C Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 30 minut, 1-JoRooktan (270 mg) dodano, po czym mieszano w 30°C przez 3 godziny. AcOEt (200 ml) RoRano i mieszaninę przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. AcOEt odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono zo pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CHCi3/MrOH=i0/1-3/1) otrzymując 500 mg tytułowego związku.
IR (Nujol) cm'1: 1ó54, 1ó00.
‘H-NMR (CDCla) δ:
0,70-1,10 (3H, br, -(C^bCHa), 1,10-1,70 (i2H, m, i,33 (9H, s,
-C(CH3)3), 2,00, 2,09 (óH, s x 2, -CH3 x 2), 2,23 (óH, s, ^(^3)2), 2,85 (2H, t, J=8,5Hz, indolin C3-H), 3,18 (2H, br-t, >NCH2-), 3,3i (2H, s-CH2N<), 3,38 (2H, t, J=8,5Hz, indolin C2-H), ó,84 (iH, br, >NH).
Przykład 3
N-(1-Oktelo-5-etoksykorbonelometeio-4,6-dimetylomdolln-7-ll)-2,2-dimetyloproponoamld (1) 1-Acrtelo-5-bromo-4,6-Rlmetylo-7-nltrolndoiln (30 g) rozpuszczono w mieszaninie (ó00 ml) CHCi3/MeOE[=1/1 i 5% Pd-C (5,0 g) dodano, po czym katalitycznie uwodorniono w 35°C. Osad zebrano przez filtrację razem z Pd-C, i rozpuszczono w CHCI3 (300 ml) Mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztorem wodorowęglanu sodu Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z filtratu i CHCI3 (300 ml) RoRano. Mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i połączono z warstwą powyższego CHCty. Połączoną warstwę CHCI3 przemyto nasyconą solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu CHCI3 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w CHCty (150 ml) Po czym stopniowo Rodanz w i0°C chlorku piwaioiiu (11,7 g) i Et3N (10,8 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez i godzinę i CHCI3 (200 ml) dodano Mieszaninę przemyto stopniowo zo pomocą 5% wodnego kwasu cytrynowego i wody, i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. CHC3 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i wytworzony surowy osad przemyto zimnym Et2O (100 ml) otrzymując 21 g N-( i -Aceey)o-4,6-dimety)omdolłn77cil)-2,2-dimeey)op)opanoamtdu )R (Nujol) cm'i ió7ó, ió39, i58i.
'H-NMR (CDCty) δ:
i,24 (9H, s, -C(CH3)(C 2,17 (6H, s, -CH3 x 2), 2,30 (3H, s. >NCOCH3), C,99 (219, t, J=8,5Hz, indolin C3-H), 4,10 (2H, t, J=8,5Hz, indolin C6-C), ó,87 (iH, s, indolin C5-H), 9,i0 (iH, br, >NH) (2) \-(1-Acrtelo-4,6-dlnιet.yloindzlln-7-ll)-2,2-dimeteiopropunoamlR (20,0 g) rozpuszczono w stężonym kwasie solnym (100 ml) i 35% formalinę (8,5 g) i chlorek cynku (1,8 g) RoRuno. Mieszaninę mieszano w 40-50°C przez 2 godziny podczas przepuszczania chlorowodoru przez nią Mieszaninę reakcyjną przelano do łaźni lodowej i ekstrahowano za pomocą CHCI3 (400 ml) Warstwę CHCI3 przemyto dwukrotnie nasyconą solanka i osuszono nud bezwodnym siarczanem sodu. CHCI3 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 21 g N-(i-Acrtylo-5-chlorometeiz-4,6-dlmetylzinRoiln-7-li)-2,6-dimrtyiopropunoomlR.
)R (Nujol) cm’! 1ó79, ió45, 1587 'H-NMR (CDCty) δ i,27 (9H, s, -C(CH3)3), H,25 (3^, s, 3CH3) , CHO (6H, s , £Η3, >NCOCH3), CHO (2H, b(, indolin C3-H), 4,05 ^H, br, indolin C6-C1, 4,ó8 (2H, s, -C^Cty, 9,ió (iH, br, >NH) (3) N-(1-Aceteio-5-chlzrometyk)-4,6-dlmetylolndolin-7-ll)-2,2-dllnetyloptΌpanoamld (21 g) zawieszono w Ο30ν (150 ml) i NaCN (8,1 g) i 18-korona-ó (870 mg) doRanO) po czym ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin CItyCN odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i CHCb (300 ml) dodano Mieszaninę przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu ΟΟΊό odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Wytworzony osad przemyto wrzącym MeOH otrzymując 15,5 g N-(1-Aceteio-5-cyeanometelo-4,ó-dlmetylolndolm-7-ll)-6,2-dimrtyiopropanoamid
190 034
IR (Nujol) en-4 2232, 1678, 1639.
'H-NMR (CDCla) δ:
1,27 (9H, s, -H(CH3)3), 2,2(5, 2,30, 2,40 (9H, s x 3, -CH3 x 2, >NCOCH3), 3,00 (21^, br, indolin 233H), 3,66 (2H, s, -ClkCk), 4,05 (2H, br, indolin C2-H), 9,21 (1H, br, >NH).
(4) N-O-Acetylo^-cyjanometylo^ó-dimetyloindolin^-ilj^^-dimetylopropanoamid (5,0 g) zawieszono w n-PrOH (25 ml) i roztworze NaOH (9,6 g) w wodzie (10 ml), po czym mieszano w 90°C przez 8 godzin w autoklawie w atmosferze azotu. Wodną warstwę oddzielono i organiczną warstwę zobojętniono 2N-kwasem solnym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w EtOH (200 ml), i 1 ON HCl-EtOH (7,2 ml) dodano, po czym ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. EtOH odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i mieszaninę zobojętniono za pomocą nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano za pomocą AcOEt (200 ml). Warstwę AcOEt przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu AcOEt odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CHCl3/MeOH= 1//0-20/1) otrzymując 3,0 g of N-^-etoksykarbonylometylo-4,6-dimetyloindobn373il)-2,23dimetylopropanoamidu.
IR (Nujol) cm’1, 1732, 1654 'H-NMR (CDCI3) δ·
1,34 (9H, s, ^CH-C), 2,18 (6H, s 6 H, -CH3 x CH 2,99 (2H, t, >8,5 Hz, i^olin
C3-H), 3,56 (2H, t, J-8,5HZ, indolin C93H), 3,60 (2H, s, -CH9CO33), 4,11 ^H, q, Jz7,8Hz, -C^C^), 4,20 (1H, br, >NH), 7,00 (1H, br, >NH) (5) N3(5-Etoksykarbonylometylo34i63dimetylomdohn-7-ll)-2,2-dlmetylopropanoamid (3,5 g) rozpuszczono w DMF (15 ml) i 1--odooktan (5,0 g) i KAA.b (2,9 g) dodano, po czym mieszano w atmosferze azotu w 50°C przez 2 godziny. AcOEt (200 ml) dodano i mieszaninę przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu AcOEt odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CHCb/MeOHz 1,/0-50/1) otrzymując 3,5 g tytułowego związku.
IR(Neat) cm·’: 1732, 1654, 1600.
'H-NMR (CDCI3) δ:
0,70-1,10 (3H, br, -(C^bC^), 1,10-1,70 (15H, m, -C^C^^CĄ), 1,33 (9H, s, -ąC^b), 2,04, 2,13 (6H, s x 2, -CH3 x 2), 2,87 (2H, t, Jz8,5Hz, indolin C3-H), 3,12 (2H, t, Jz7,5Hz, ^C^), 3,39 (2H, t, J=8,5Hz, indolin 29-H), 3,58 (9H, s. -CH9CO3-), 4,12 (9H, q, J=7,5Hz, -C^C^), 6,79 (1H, br, >NH).
Przykład 4
N-(l3Oktylo353karboksylometylo-4,6-dim£tyloindohn-7-·il-2,2-dimetylopropanoamid
N3(l30ktylo-5·etoksykarbonylometylo-4,63dinetyloindolm37-il)-9,93dimetylopropanoamid (3,5 g) rozpuszczono w EtOH (50 ml) i roztworze NaOH (1,6 g) w wodzie (20 ml), po czym mieszano w 60°C przez 1 godzinę. EtOH odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (20 ml) i mieszaninę przemyto AcOEt (20 ml) Wodną warstwę zobojętniono 2N-kwasem solnym i ekstrahowano za pomocą AcOEt (50 ml). W warstwę AcOEt przemyto nasyconą solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. AcOEt odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,4 g tytułowego związku
IR (Nujol) cm’1 1732,1651,1600.
'H-NMR (CDCI3) δ·
0,70-1,10 (3H, br,- (C^) 7CH3), 1,10-1,70 (12H, m, -2H9(CH9)6CH3), 1,33 (9H, s, 32)2H3)3), 2,01, 2,15 (6H, s x 2, -ΑΙ·; x 2), 9,70-3,20 (4H, m, indolin C23H, >NCH33), 3,41 (2H, t, J=8,5Hz, indolin C930), 3,56 (9Hi s, -2H9CO9H), 7,60 (1H, br, >NH), 7,90 (O, br, 3CO9H)
Przykład 5
Chlorowodorek N3)1-Oktylo-5-karbok-ylometylo-4,6-dinetylomdolm-7-il)39,2-dinetylopropanoamidu
N-)1-oktylo35-etoksykarbonylometylo-4,6-dimetyloindohn-7-ll)-2,2-dimetylopropanoanid (3,5 g) rozpuszczono w EtOH (50 ml) i roztworze NaOH (1,6 g) w wodzie (20 ml), po czym mieszano w 60°C przez 1 godzinę EtOH odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość rozpuszczono w wodzie (20 ml) i mieszaninę przemyto AcOEt (20 ml). Wodną warstwę do190 034 prowadzono do pH 1-2 kwasem solnym i ekstrahowano za pomocą AcOEt (50 ml). Warstwę
AcOEt przemyto nasyconą solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. AcOEt odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,0 g tytułowego związku.
IR (Nujol) cm’' 1722, 1654 'H-NMR (CDCb) δ:
0,70-1,10 (3H, br,-(CH2)7CH3), 1,10-1,70 (12H, m, -OH^C^CHy), 1,39 (9H, s, -C(CH3)3), 2,06, 2,26 (6H, s x 2, -CH3 x 2), 2,90-3,30 (4H, m, indolin C3-H, >NCH2-),
3.50- 3.90 (2H, br-t, indolin C2-H), 3,72 (2H, s, -CH2CO2H), 6,00-7,00 (1H, br, HCl), 9,05 (2H, br, >NH, -CO2H).
Przykład 6
Siarczan N-(1-oktylo-5-karboksylometylo-4,6-dimetylcinddlin-7-il)-2,2-dimetylopropanoamidu
N-O-oktyloO-etoksykarbonylometyloO^-dimetyloindolinO-ilj-OjO-dimetylopropanoamid (4,0 g) rozpuszczono w EtOH (57 ml) i roztworze NaOH (1,8 g) w wodzie (23 ml), po czym mieszano w 60°C przez 1 godzinę. EtOH odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość rozpuszczono w wodzie (30 ml) i mieszaninę przemyto AcOEt (30 ml) Wodną warstwę doprowadzono do pH 1-2 za pomocą kwasu siarkowego i ekstrahowano za pomocą AcOEt (50 ml). Warstwę AcOEt przemyto nasyconą solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. AcOEt odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,5 g tytułowego związku.
IR (Nujol) cn-1· 1718, 1654, 1637 'H-NMR (CDC13) δ:
0,70-1,10 (3H, br, -(CH^CHs), 1,10-1,70 (12H, m, -CH2(CH2)6CH3), 1,33 (9H, s, -C(CH3)3), 2,02, 2,16 (6H, s x 2, -CH3 x 2), 2,80-3,30 (4H, m, indolin C3-H, >NCH2-), 3,30-3.70 (2H, br-t, indolin C2-H), 3,59 (2H, s, -CH2CO2H), 6.00-7,00 (2H, br, H2SO4), 7,20 (1H, br, -CO2H), 8,30 (1H, br, >NH)
Przykład 7
Azotan N-(1-oktylo-5-karboksylometylo-4,6-dimetyloindolin-7-il)-2,2-dimetylopropanoamid.
Ν-(1-oktylo-5-etoksykarbonylometylo--,6--lmntyloinddlin-7-71il2,2-dlmntylΰpropanΰamid (3,0 g) rozpuszczono w EtOH (42 ml) i roztworze NaOH (1,4 g) w wodzie (17 ml), po czym mieszano w 60°C przez 1 godzinę. EtOH odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (20 ml) i mieszaninę przemyto AcOEt (20 ml) Wodną warstwę doprowadzono do pH 1 -2 za pomocą kwasu azotowego i ekstrahowano za pomocą AcOEt (50 ml). Warstwę AcOEt przemyto nasyconą solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu AcOEt odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,0 g tytułowego związku
IR (Nujol) cm'1· 1724, 1654.
'H-NMR (CDCb) δ·
0,70-1,10 (3H, br,- (CH2)7CH3) 1,10-1,70 (12H, m, -CH2(CH2)6CH3), 1,33 (9H, s, -C(CH3)3), 2,02, 2,21 (6H, s x 2, -CH3 x 2), 2,80-3,30 (4H, m, indolin C3-H, >NCH2-),
3.50- 3,80 (2H, br-t, indolin C2-H), 3,64 (2H, s, -CH2CO2H), 6,00-7,00 (1H, br, HNO3), 9,03 (2H, br, >NH, -CO2H).
Przykład 8
Sól sodowa N-(1-oktylo-5-karboksylometylo-4,6-dimetyloinddlm-7-il)-2,2-dimetylopropanoamidu
Ν-(1-oktylo-5-etoksykarbonylometylo--,6-dlmntylΰlnndlln-7-71il2,2-dlmntylooIΌpanoamid (3,5 g) rozpuszczono w EtOH (50 ml) i roztworze NaOH (1,6 g) w wodzie (20 ml), po czym mieszano w 60°C przez 1 godzinę EtOH odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość rozpuszczono w wodzie (20 ml) i mieszaninę zaadsorbowano na D1A ION® HP-21 (70 ml) Po przemyciu wodą, mieszaninę eluowano za pomocą 50% wodnego metanolu Przedmiotowa frakcja została zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość osuszono przez wymrozenie otrzymując 1,0 g tytułowego związku
190 034
IR (Nujol) cm·': 1630, 1605 'H-NMR (CDCb) δ·
0,70-1,10 (3H, br,- (C^yCHa), 1,10-1,70 (12H, m, -CH2(CH2)6CH3), 1,38 (9H, s, -C(CH3)3), 1,93, 2,08 (6H, s x 2, -CH3 x 2), 2,70-3,20 (4H, m, indolin C3-H, >NCH2-), 3.30-3,40 (2H, br-t, indolin C2-H), 3,15 (2H, s, -CH2CO2Na), 8,54 (1H, br, >NH).
Przykład 9
N-[(1-oktylo-3-(2-hydroksyloetylo))4,6-dimetyioinnolin-7-l·i]-2,2-dimetylopropancamid (1) 4,6-Dimetyloindol (130 g) rozpuszczono w Et2O (130 ml) i chlorek oksalilu (23,0 g) dodano kroplami 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, i Et2O odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. EtOH (200 ml) dodano do pozostałości i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin EtOH odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w CHC13 (200 ml). Po przemyciu wodą, mieszaninę osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. CHC13 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Wytworzony osad dodano do zawiesiny L1AlH4 (17,0 g) w Et2O (200 ml), po czym ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do łaźni wodnej i ekstrahowano za pomocą AcOEt (200 ml) Warstwę AcOEt przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. AcOEt odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CHCb/MeOH=50/1-10/1) otrzymując 13,0 g 3-(2-hydroksyloetylo)-4,6-dimetyloindolu.
IR (Nujol) cm-1 1456, 1377 'H-NMR (CDCl3) δ·
2,39, 2,63 (6H, s x 2, -CH3 x 2), 3,13 (2H, t, J=7,0Hz, -CH9CH2OH), 3,86 (2H, t, J=7,0Hz, -CH2CH7OH), 6,69 (1H, s, indol C5-H), 6,91 (2H, m, indol C2-H, C7-H), 6,92 (1H, br, -OH), 7,90 (1H, br, >NH).
(2) 3-(2-Hidroksyetylo)-4,6-dimetylolndol (13,0 g) rozpuszczono w AcOH (100 ml) i NaBH3CN (8,7 g) dodano porcjami (w łaźni lodowej) Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 1 godzinę, mieszaninę reakcyjną przelano do łaźni wodnej i neutralizowano za pomocą wodnego NaOH. Mieszaninę ekstrahowano za pomocą CHC13 (200 ml) Warstwę CHC13 przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu CHC13 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w benzynie (100 ml), i AC2O (15 g) i Et3N (8,3 g) dodano, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę AcOEt (200 ml) dodano i mieszaninę przemyto stopniowo za pomocą nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, 5% wodnego kwasu cytrynowego i nasyconą solanką, i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent CHCb/MeOH=50/1-10/1) otrzymując 13,0 g 1-acetylo-3-(2-acetoksyetylo)-4,6-dimetyloindolinu.
IR (Nujol) cm-'1 1652,1460.
'H-NMR (CDCb) δ·
1,60-2,20 (2H, m, -CH2CH2O-), 2,04 (3H, s, -OCOCH3), 2,24 (3H, s, >NCOCH3), 2,24, 2,30 (6H, s x 2, -CH3 x 2), 3,34 (1H, m, indolin C3-H), 3,94 (2H, m, indolin C2-H), 4,12 (2H, t, J=7,lHz, -CH2CH2O-), 6,67 (1H, s, indolin C5-H), 7,90 (1H, s, indolin C7-H).
(3) 1-Acetilo-3·(2-acetoksietylo)-4,6-dimetyloindolin (2,0 g) rozpuszczono w AcOH (40 ml) i Br2 (1,9 g) dodano, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną przelano do łaźni wodnej i osad zebrano przez filtrację Osad rozpuszczono w CHCb, i mieszaninę przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. CHCb odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent· CHCb/MeOH=50/1-O/1) otrzymując 2,7 g surowych kryształów 1-acetylo-3-(2-acetoksyetylo)-5-bromo-4.6-dimetylomdolinu Surowe kryształy dodano porcjami do mieszaniny kwasu azotowego (0,47 ml), AcOH (10 ml) i stężonego kwasu solnego (10 ml) w łaźni lodowej i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną przelano do łaźni wodnej i osad zebrano przez filtrację Osad rozpuszczono w CHC13 Po przemyciu wodą, mieszaninę osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i CHCb odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość oczyszczono za
190 034 pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CHCl3/MeOH-5 0/1-10/1) otrzymując 1,4 g l-acetylo-3-(2-acetoksyetylo)-5-bromo-4,6-dimetylo-7-nitroindohnu.
‘H-NMR(DMSO-d6) δ:
1,60-2,20 (2H, m, -CH2CH2O-), 1,99 (3H, s, -OCOCH3), 2,21 (3H, s, >NCOCH3), 2,38 (6H, s, -CH3 x 2), 3,40 (1H, m, indolin C2-H), 4,11 (2H, t, J=7,0 Hz, -CH2CH2O-), 4,14 (2H, d, J=8,5 Hz, indolin C2-H) (4) l-Acetylo-3-(2-acetoksyetylo)-5-bromo-4,6-dimetylo-7-mtroindohn (1,4 g) rozpuszczono w benzenie (20 ml) 1 5% Pd-C (500 mg) dodano, po czym prowadzono katalityczne uwodornienie w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym Pd-C odsączono 1 benzen odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w CHC13 (50 ml) i mieszaninę przemyto stopniowo za pomocą nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i nasyconą solanką, 1 osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Chlorek piwaloilu (770 mg) i Et3N (448 mg) dodano do wytworzonego roztworu 1 mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut Mieszaninę przemyto stopniowo za pomocą 5% wodnego kwasu cytrynowego i nasyconą solanką, 1 osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu CHCI3 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent. CHCl3/MeOH=50/l-10/l) otrzymując 1,0 g N-[l-acetylo-3-(2-acetoksyetylo)-4,6-dimetylomdolin-7-il]-2,2-dimetylopropanoamidu.
IR (Nujol) cm'1: 1730, 1649.
'H-NMR (CDC13) δ.
1,27 (9H, s, -C(CH3)3), 1,60-2,20 (2H, m, -CH2CH2O-), 2,06 (3H, s, -OCOCH3), 2,17, 2,22 (6H, s, -CH3 x 2), 2,30 (3H, s, >NCOCH3), 3,10 (1H, m, indolin C3-H), 4,03 (2H, d, J=8,5 Hz, indolin C2-H), 4,14 (1H, t, J=7,0 Hz, -CH7CH2O-), 6,88 (1H, s, indolin Cs-H), 9,00 (1H, br, >NH), (5) N-[l-Acetylo-3-(2-acetoksyetylo)-4,6-dimetyloindolin-7-il]-2,2-dimetylopropanoamid (7,0 g) rozpuszczono w EtOH (40 ml) 1 roztworze NaOH (2,2 g) w wodzie (10 ml), po czym mieszano w 60°C przez 10 godzin EtOH odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i CHC13 (100 ml) dodano Po przemyciu wodą mieszaninę osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, 1 CHCI3 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent. CHCl3/MeOH=5Ó/l-10/l) otrzymując 1,6 g N-[3-(2-hydroksyloetylo)-4,6-dimetyloindolin-7-il)-2,2-dimetylopropanoamidu.
'H-NMR (CDCI3) δ·
1,34 (9H, s, -C(CH3)3), 1,60-2,20 (2H, m, -CH2CH2OH), 2,17, 2,19 (6H, s x 2, -CH3 x 2),
3,20-3,80 (7H, m, indolin C2-H, C3-H, >NH, -CH2CH2OH), 6,45 (1H, s, indolm C5-H), 7,20 (1H, br, -CONH-).
(6) N-[3-(2-Hydroksyetylo)-4,6-dimetyloindolin-7-il]-2,2-dimetylopropanoamid (1,6 g) rozpuszczono w DMF (15 ml) i 1-jodooktan (3,9 g) 1 K2CO3 (2,3 g) dodano, po czym mieszano w 70°C przez 10 godzin. AcOEt (200 ml) dodano, 1 mieszaninę przemyto wodą 1 osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu AcOEt odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: benzen/AcOEt=5/l-l/2) otrzymując 300 mg tytułowego związku
IR (Nujol) cm'1 1645, 1600 'H-NMR (CDC13) δ
0,70-1,00 (3H, brt, -(CH2)6CH3), 1,33 (9H, s, -C(CH3)3), 1,00-2,00 (14H, m, -(CH2)6CH3, -CH2CH2OH), 2,07, 2,16 (6H, s x 2, -CH3 x 2), 2,60-3,60 (8H, m, indolm C2-H, C3-H, >NCH2-, -CH2OH), 6,44 (1H, s, indolin C5-H), 6,78 (1H, br, -CONH-)
Przykład 10
N-[(l-oktylo-3-(2-metoksykarbonyloetylo)-4,6-dimetyloindolin-7-il)]-2,2-dimetylopropanoamid.
(1) l-Acetylo-3-(2-acetoksyetylo)-4,6-dimetyloindolin (2,0 gjrozpuszczono w mieszaninie CHCl3/MeOH=l/l (25 ml), i roztworze NaOH (1,5 g) w wodzie (5 ml), po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem CHC13 (100 ml) dodano, 1 mieszaninę przemyto wodą 1 osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu CHC13 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość oczyszczono za pomocą
190 034 kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CHCl3/MeOH-50/i-10/l) otrzymując i,2 g l-Acetylo-a-G-hydroksyloetylojAr-dimetyloindolinu.
'H-NMR (CDCl/) δ:
1.60- 2,00 (3H, m, -CH2CH2OH, 2,26, 2,30, 2,39 (9H, s x a, -CHa x 2, >NCOCH/), 3,50 (1H, m, indolin C/-H), /,77 (2H, t, J=7,0Hz, -CH2CH2OH), /,97 (2H, m, indolin C2-H), 6,67 (1H, s, indolin C5-H), 7,89 (1H, s, indolin C7-H).
(2) 1 -Acetylo-a-G-hydroksyloetylo^^-dimetyloindolin (7,0 g) i CBr4 (9,9 g) rozpuszczono w CH/CN (70 ml), i Ph/P (9,4g) dodano, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez /0 minut. CH/CN odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. AcOEt (100 ml) dodano, i mieszaninę przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. AcOEt odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent benzen/AcOEt=5O/i-1O/i) otrzymując 5,4 g i-acetylo-a-(2-bromoetylo)-4,6-dimetyloindolinu.
IR (Nujol) cm-': 1650, 1460.
1 H-NMR (CDCl/) δ:
1,80-2,20 (2H, m, -CH2CH2BG 2,2/, 2,26, 2,30 (9H, s x /, -CH/ x 2, >NCOCH/), /,42 (2H, t, J=7,0Hz, -CH2CH2Br), 3,20-3,60 (1H, m, indolin C/-H), 4,00 (2H, m, indolin C2-H),
6.68 (1H, s, indolin C5-H), 7 89 (1H, s, indolin C7-H).
(3) 1-Acetylo-/-(2-bromoetylo)-4,6-dimetyloindolin (5,4 g), NaCN (3,7 g) i 18-korona-6 (480 mg) zawieszono w CH3CN (50 ml) i zawiesinę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin CH/CN odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem CHCI3 (100 ml) dodano i mieszaninę przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. CHC/ odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CHCl//MeOH=50/1-10/i) otrzymując 4,5 g i-acetylo-3-(2-cyanoetyl)-4,6-dimetylomdolinu
IR (Nujol) cm*': 2/64, 1647.
Ή-NMR (CDCl/) δ.
1,70-2,20 (2H, m, -CH2CH2CN), 2,26, 2,31 (9H, s x 3, -CH/ x 2, >NCOCH/),
2.20- 2.40 (2H, m, -CH2CH2CN), 3,44 (1H, m, indolin C/-H), /,70-4,20 (2H, m, indolin C2-H).
6.69 (1H, s, indolin C5-H), 7,90 (1H, s, indolin C7-H).
(4) 1-AcetYlo-/-(2-cYjanoetylo)-4,6-dimetyloindolin (4,5 g) rozpuszczono w EtOH (150 ml), i roztworze KOH (i0,4 g) w wodzie (50 ml), po czym ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin EtOH odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i wodną warstwę doprowadzono do pH słabego kwasu 6N kwasem solnym i ekstrahowano za pomocą CHC/ (100 ml) Warstwę CHC/ przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu CHC/ odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w CHC13 (20 ml) i Ac2O (1,9 g) dodano, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę CHC/ (100 ml) dodano i mieszaninę przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. CHC/ odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CHCl/MeOIl-AO/l-lO/l) otrzymując 3,4 g 1-acetylo-/-(2-karboksYloetylo)-4,6-dimetyloindolinu.
Ή-NMR (CDCl/) δ.
1.60- 2,20 (2H, m, -CH2CH2CO2H), 2,26, 2,29 (9H, s x 3, -CH/ x 2, >NCOCH/),
2.20- 2,40 (2H, m, -CH2CH2CO2H), 3,37 (1H, m, indolin C/-H), 3,80-4,10 (2H, m, indolin C2-H), 6,68 (1H, s, indolin C5-H), 7,50 (1H, br, -CO2H), 7,88 (1H, s, indolin C7-H) (5) i-Acetylo-/-(2-karboksyloetγlo)-4.6-dlmetγloindolin (3,4g) rozpuszczono w EtOH (50 ml) i 1 ON HCl-EtOH (3,9 ml) dodano, po czym ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez /0 minut. EtOH odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i AcOEt (100 ml) dodano Po przemyciu wodą, mieszaninę osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu AcOEt odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CHCl/zMeOH=50//i-i0/i) otrzymując 3,3 g 1-acetylo-3-(2-etoksykarbonyloetYlo)-4,6-dimetylomdolinu.
Ή-NMR (CDCl/) δ·
1,24(/H, t, J=7,1Hz, -CH2CH3), 1,60-2,20 (2H, m, -CH2CH2CO2-), 2,22, 2,27, 2,30 (9H, s x /, -CH/ x 2, >NCOCH/), 2,00-2,20 (2H, m, -CH2CH2CO2-), 3,10-3,30 (1H, m, indo190 034 lin C23H)i 3,90 ^H, m, indolin C9-H), 4,10 (2H, q, Jz7,1Hz, ·CH9CH3), 6,76 (1H, s, indolin Cs-H), 7,90 (1H, s, indolin Cy-H) (6) 1-Acetylo-3-(9-etok-ykarbonyloetylo)34,6-dimetyloindolin (3,3 g) rozpuszczono w AcOH (30 ml) i Br, (0,93 ml) dodano, po czym mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną przelano do łaźni wodnej i osad surowych kryształów zebrano przez filtrację. Wytworzone kryształy rozpuszczono w CHCI3 (100 ml). Po przemyciu wodą, mieszaninę osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu CHCI3 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CHCl3/MeOHz50/1-10/1) otrzymując 3,0g l3acetylo-5-brono-33)2·etoksykarbonyloetylo)3 -4i6·dinetylomdolinu
IR (Nujol) cm’ 1729,1641.
‘H-NMR (CDCI3) δ·
194(3H, t, Jz7,1Hz, -C^C^), -,60-9,90(2¾, m, -CH9CH9CO33), 9,22~2,90 (2H, m, -CH92H9CO3-)i 2,21 (3H, s, >NCOCH3), 2,36, 2,39 (6H, s x 2, -CH, x 2), 3,10-3,60 (1H, m, indolin H2-H)i 3,90 (9H, m, indolin 29-H), 4,10 (2H, q, Jz7,1Hz, -CdECH;), 8,08 (1H, s, indolin C7-H).
(7) Do mieszaniny AcOH (10 ml), stężonego kwasu siarkowego (10 ml) i kwasu azotowego (0,55 ml) dodano porcjami l3acetylo-5-bromo-3-(2-etoksykarbonyloetylo)-4,6-dlmetylOi indolin (3,0 g) w 0°C, i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 5 godzin Mieszaninę reakcyjną przelano do łaźni wodnej i ekstrahowano za pomocą CHC13 (100 ml) Po przemyciu wodą, mieszaninę osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. CHC13 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CHCl3/MeOH=50/1-10/1) otrzymując 2,7 g 1-acetylo-53brono-2-)23etoksykarbonyloetylo)-4,6-dinetylo·7·nltrolndolinu ‘H-NMR (CDCI3) δ:
1,26 (3H, ζ H 7, 1Hz, -CH, CH3), C,60-2,20 (2¾ m, Atm, CCHOM, O20-2,20 (2¾ m, -CH9CH9CO3-), 2,23 (3H, s, ^COCTa), 2,44, 2,47 (6H, s x 2, -Ab x 2), 3,12-3,62 (1H, m, indolin G-H), 4,00 (2H, m, indolin G-H), 4,10 (2H, q, J= 7,1 Hz, -CH9HH3).
(8) 1-Acetylo-5-bromo-3-(9-etok-ykarbonyloetylo)-4,6-dlmetylo-7-nltromdolinu (2,7 g) rozpuszczono w benzenie (100 ml), i 5% Pd-C (500 mg) dodano, po czym przeprowadzono katalityczne uwodornienie w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym Pd-C odsączono i benzen odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem CHCli (122 ml) dodano do pozostałości i mieszaninę przemyto stopniowo za pomocą nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i nasyconą solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. CHC13 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w HHC2 (20 ml) i chlorek piwaloilu (790 mg) i Et3N (80 mg) dodano, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. CHC13 (100 ml) dodano, i mieszaninę przemyto stopniowo za pomocą 5% wodnego kwasu cytrynowego i nasyconą solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu CHCI3 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent CHCl3/MeOHz50/--10/1) otrzymując 2,6 g N3[1-acetylo33-(2·etok-ykarbonyloetylo)-4,6-dimetyloindolin-7-ił]32,23dimetylopropanoamidu.
'H-NMR (CDCb) δ
1,25 (9H, s, -C^M 1,26 (3H, t, Jz7,1Hz, ·C09HH3), 1i60~2,20 (2H, m, -CH9CH9CO33), 2,00-2,20 (2H, m, CH9H09H033)i 2,17, ,Λ 2,27 (9H, s x 3, -CH x 2, ^COCH)), 3,00-3,92 (1H, m, indolin C2-H), 3,90 (2H, m, indolin G-H), 4,10 (2¾ q, Jz7,1Hz, -C¾9C¾3), 6,88 (1H, s, indolin G-H), 9,00 (1H, br, -HON¾-).
(9) N3[l3Acetylo33-)9-etok-ykarbonyloetylo)34,6-dlmetylolndolin37-il]39i23dimetylopropanoamid (2,6 g) rozpuszczono w EtOH (40 ml), i roztworze KOH (1,3 g) w wodzie (10 ml), po czym ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin EtOH odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i mieszaninę doprowadzono do pH 5 2N kwasem solnym i ekstrahowano za pomocą CHCb (100 ml) Warstwę H¾Cl3 przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. CHHl3 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,5 g N-[3-(2-karboksyloetylo)34,63dinetyloindobn-7-il]-2,9-dinetylopropanoamidu
190 034 'H-NMR (CDC13) δ:
1.33 (9H, s, -C(CH3)3), 1,60-2,20 (2H, m, -CH2CH2CO2H), 2,14, 2,26 (6H, s x 3, -CH3 x 2), 2,20-2,40 (2H, m, -CH2CH2CO2H), 3,10-3,80 (3H, m, indolin C2-H, C3-H), 6,44 (1H, s, indolin C5-H), 6,74 (2H, br, -CO2H, >NH).
(10) N-p-^-Karboksyetylo^^-dimetyloindolinO-ibO^-dimetylopropanoamid (1,5 g) rozpuszczono w AcOEt (10 ml) i dodano roztworu CH2N2 w eterze. AcOEt (100 ml) dodano, i po przemyciu wodą mieszaninę osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. AcOEt odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CHCb/MeOH=50/1-10/1) otrzymując 1,0 g Ν-(3-(2-metoksykarbonyloetylo)-4,6-dimetyloindolin-7-il]-2,2-dimetylopropanoamidu.
'H-NMR (CDCb) δ:
1.34 (9H, s, -C(CH3)3), 1,60-2,20 (2H, m, -CH2CH9CO2-), 2,15, 2,23 (6H, s x 2, -CH3 x 2), 2,20-2,40 (2H, m, -CH2CH2CO2CH3), 3,10-3,80 (3H, m, indolin C7-H, C3-H), 3,64 (2H, s, -CO2CH3), 6,40 (1H, s, indolin C5-H), 7,05 (1H, br, >NH) (11) N-[3 -(2-Metoksykarbonyloetylo)-4,6-dimetyloindolm-7-il]-2,2-dimetylopropanoamid (1,0 g) rozpuszczono w DMF (10 ml) i 1-jodooktan (1,44 g) i K2CO3 (830 mg) dodano, po czym mieszano w 40°C przez 10 godzin. AcOEt (100 ml) dodano, i po przemyciu wodą, mieszaninę osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. AcOEt odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent· benzen,/Ac|^4L4Z^(04^5/1) otrzymując 1,1 g tytułowego związku.
IR (Nujol) cm-1. 1730, 1620 'H-NMR (CDCb) δ:
0,70-1,00 (3H, br-t, -(C^CHa), 1,32 (9H, s, -^CHab), 1,00-1,60 (12H, m, J(CH2)6CH3).
1,60-2,20 (2H, m, -CI RCICCO,-), 2,05, 2,18 (6H, s x 2, -CH3 x 2), 2,20-2,40 (2H, m, -CH2CH2CO2CH3), 3,10-3,80 (5H, m, indolin C2-H, C3-H, >NCH2-), 3,64 (3H, s, JCO2CH3). 6,38 (1H, s, indolin C5-H), 6,70 (1H, br, -CONR-).
Przykład 11
ΝJ[(1-oktyloJ3-(2-karboksyloetylo)-4,6-dimetyloindolmJ7-il))-2,2-dlmetylopropanoamid
Ν-[(lJoktylo-3J(2Jmetoksykarbonyloetylo)J4,6Jdimetylomdolin-7-il)]-2,2-dimetylopropanoamid (1,1 g) rozpuszczono w EtOH (10 ml) i roztworze NaOH (494 mg) w wodzie (3 ml), po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut EtOH odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i CHC13 (50 ml) dodano Po przemyciu stopniowym za pomocą 5% wodnego kwasu cytrynowego i nasyconą solanką, mieszaninę osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu CHC3 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent CI JCE/MeO!H 50/1-1 ()/1) otrzymując 800 mg tytułowego związku.
IR (Nujol) cm'- 1700, 1680 ; H-NMR (CDCb) δ:
0,70-1,00 (3H, br-t, -(CH2)7CH3), 1,38 (9H, s, -C(CH3)3), 1,00-1,60 (12H, m, -(CH2)6CH3),
1,60-2,20 (2H, m, -CH2CH2CO2H), 2,07, 2,16 (6H, s x 2, -CH3 x 2), 2,20-2,40 (2H, m, -CH2CH2CO2H), 3,10-3,80 (3H, m, indolin C2-H, C3-H), 3,27 (2H, br-t, >NCH2-), 6,45 (1H, s, indolin Cj-H), 7,20 (1H, br, -CONH-), 7,60 (1H, br, -CO2H)
Przykład 12
Ν-(1-oktylo-5Jkarboksylometylo-4,6-dlmetylomdo1-7-il)-2.2-dimetylopropanoamld.
(1) N-(5-etoksyka)yonylometylo-4,6-dlmetyloindoim-7lll)-2,2-Jłlmetylopropanoamld (1,0 g) rozpuszczono w ksylenie (75 ml) i 10% Pd-C (250 mg) dodano, po czym ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Pd-C odsączono i ksylen odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: benzene-CHCb) otrzymując 0,9 g Ν-(5-etoksykarbonylometylo-4.6Jdimetylolndol-7-il)-2,2-dlmetylopropanoamidu
IR (Nujol) cm! 1732,1629 'H-NMR (CDCb) δ
1,23 (3H, t, ,17.0Hz. -0H2CH3H CD (9H, s, -C( CH-)3), 2,32 ( 3H, s ,-CH3), 2,52 (3H, s . -CH3), 3,80 (2H, m, -2C22O2-). 4,13 (2H, q, J=7,0Hz, JCH2CC3), 6,50 (1H, t, Jz2.0Cz, indol C3-C). 7,11 1H, t, Jz2,0Hz, indol 22-C), 7,35 (1H, br, -2OΝC-), 8,88 (1H, br, >NH).
190 034 (2) N·(5-Etoksyksrboaylometylo-4,6·dlmetkloinno1-7·il)-2,2-dlmrtylopropηaoαmld (1,45 g) rozpuszczono w DMF (10 ml) i NsH(P=60%, 132 mg) nonsao w atmosferze sootu, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie, 1--odooktsn (1,06 g) dodano i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do łaźni wodnej. Mieszaninę ekstrahowano za pomocą AcOEt (100ml), przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. AcOEt odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent benoen/AhOEt=1/0·1/1) otrzymując 1,02 g N·(1·oktklo-5·rtoksykarbonkłometylo-4,6-dimrtylolnddl-7-il)·2,2·dlmetylopropsnosminυ.
IR (Nujol) cm. 1735, 1651.
‘H-NMR (CDCl3) δ:
0,7(0-4,10 (3H, br-t, ·(HX2)7HX3), 1,10-1,70 (15H, m, ·CX2CX3, ·(CH2l6HH3), 1,38 (9H, s, ·H(CX3)3), 2,21 (3H, s, -CH3), 2,47 (3H, s, -HX3), 3,79 (2H, m, -CH2CO?-), 3,90-4,30 (4H, m, -CX2CX3, >NCX2·), 6,42 (1H, t, J=3,5Hz, indol Ca-H), 6,91 (1H, t, J=3,5Hz, indol C2-H), 7,12 (1H, br, -CONH-).
(3) N-(1·oktylo-5-etoksykαrbonylomrtylo-4,6·nlmetylomdol·7·ll)·2,2-dlmdtklopropηaoamin (3,5 g) rozpuszczono w EtOH (50 ml), i roztworze NaOH (1,6 g) w wodzie (20 ml), po czym mieszano w 60°C przez 1 godzinę. EtOH odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i pozostałość rozpuszczono w wodzie (20 ml) i przemyto AcOEt (10 ml) Wodną warstwę zobojętniono za pomocą 2N HCl i ekstrahowano za pomocą AcOEt (50 ml). Warstwę AcOEt przemyto stopniowo nasyconą solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. AcOEt odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,0 g tytułowego związku.
IR (Nujol) cm-': 1705, 1647 1 H-NMR (CDCI3) δ:
0,70-^1,10 (3H, br, -(HH2)7HH3), 1,10-1,70 (12H, m, ·HX2(HX2)6CH3), 1,33 (9H, s, ·C(CX3)3), 2,10 (3H, s, -CH3), 2,39 (3H, s, -CH3), 3,65 (1H, br, -CO2H), 4,07 (2H, br-t, >NHX2·), 4,15 (2H, s, -CX2HOl-), 6,38 (1H, t, J=3,5Hz, indol C3-H), 6,89 (1H, t, J=3,5Hz, indol Hl-X), 7,25 (1H, br, -CONH-)
Przykłady 13-119
Sposobem jak opisano w każdym z powyższych przykładów 1-12, otrzymano związki z tabel 1-9
190 034
Tabela 1
R4=—NHCOR7
| R1 | R2 | R3 | R7 | R6 | |
| 1 3 | -0^3' | -CH2CO2H | •CH3 | C(CH3)3 | •(CH2)4CH3 |
| 1 4 | -CH3 | ·CH2CO2H | -CH3 | -C(CH3)3 | |
| 1 5 | <H3 | -CH2CO2H | -CH3 | ·C(CH3)b | -(CH2)2CH(CH3)2 |
| 1 6 | •CHa | <H2CO2H | -CH3 | -^^=0(013)2 | |
| 1 7 | ’ -CH3 | -CH2CO2H | •CH3 | ·C(CH3)3 | -(CH2)^OCH^H3 |
| 1 8 | -CHs | -CH2CO2H | -CH3 | -C(CH3)3 | -CH2)5CH3 |
| 1 9 | -CH3 | -CH3 | -C(CH3)3 | ||
| 2 0 | -CH3 | -CHzCOiH | -CH3 | -C(C^3)3 | -ch2R0 |
| 2 1 | -CH3 | •CH2CO2H | -CH3 | ·C(CH3)3 | ·(CS2)bCH(CH3)2 |
| 2 2 | -CH3 | -CH2CO2H | -CH3 | ^(CHias | ·CH2€H(CH2CH3)2 |
| 2 3 | -^3 | -CHCObA | -CH3 | -€(^3)3 | ·(CH2)2O(CΉ2)2CH3 |
| 2 4 | -CH3 | -CHzCOzH | -CH3 | -C(CH3)3 | -(CH2)6CH3 |
| 2 5 | -CH3 | ^H2CO2H | -CH3 | ·C(CHb)3 | -οπ2φ |
| 2 6 | -CH3 | -CHCO^ | -CH3 | ^(^3)3 | (CH2)4CH(CH3)2 |
Tabela 2
| Ri | R2 | R3 | RT | R6 | |
| 2 7 | -CHa | ·HX2H02X | -CHa | ·HHX3la | ·(CX2l2CX(HX2CXal2 |
| 2 8 | -CHa | ·HX2CO2X | O | ·C(HXa)a | ·(CX2l2O(CX2l3CXa |
| 2 9 | -CHa | ·HX2HO2X | -CHa | -H(CXa1a | |
| 3 0 | -CHa | ·HX2C02X | -CHa | -H(HX3la | ·(HX2l5CX(HXH)2 |
| 3 1 | -CHa | ·HX2CO2X | -CHa | -H{HX3l3 | -ίCX2l3CX(HX2CXal2 |
| 3 2 | -CHa | ·CX2HO2X | -CHa | ·HSHX3l3 | ·(HX2l2O(HX2l4CX3 |
| 3 3 | -CHa | ·CX2C02X | -CHa | ·C(HXH)3 | -(CXll8C.Ha |
| 3 4 | -CHa | .CX2C02X | -CH3 | -H(HXa1a | -(HX296CX(CXal2 |
| 3 5 | -CHa | ·HX2CO2H | -CHa | ·H(HX3la | -(HX2)4HX(HX2HX^3l2 |
| 3 6 | -CHa | HX2CO2X | -CHa | -H(HX3l3 | -(HX2l9HX3 |
| 3 7 | -CHa | ·HX2HO2H | -CHa | ·H(CX3la | -SCX2lτCX(CX3l2 |
| 3 8 | -CHa | ·HX2C02X | -CHa | ·H(HX3l3 | ·(HX2)lOCXa |
| 3 9 | 'CH3 | ·HX2CO2X | -CHa | -H(HX3l3 | -(HX2l8HX(HX3l2 |
| 4 0 | -CHa | ·HX2CO2H | -CHa | ·C(HX3l3 | ·(HX2lllCXa |
| 4 1 | -CHa | ·HX2CO2X | -CHa | -C(HXal3 | ·(CX2l9CX(CXal2 |
190 034
| R1 | R2 | R3 | R7 | R6 | |
| 4 2 | •CH3 | ·2¾9209¾ | ·C¾3 | ·2(2¾3)92409 | ·(2¾9)52¾2 |
| 4 3 | ·203 | ·209H09¾ | ·H¾3 | ·2(2¾3)9240^ | -(2¾9)6H¾2 |
| 4 4 | -CH | ·2¾C09¾ | ·2¾3 | ·H(2¾2)9H^¾9 | -(209)7H¾2 |
| 4 5 | ·202 | 32¾2H09¾ | ·H02 | ·H(2¾2)9260l3 | -(209)5H¾2 |
| 4 6 | ·202 | ·2¾209¾ | -)¾3 | ·2(2¾3)9260-2 | ·(2¾9)6H¾2 |
| 4 7 | ·202 | -2¾C09¾ | ·H¾2 | 32(2¾3)926¾-2 | -(2¾9)7C¾2 |
| 4 8 | ·2¾203H | ·2(2¾2)928¾l7 | ·(2¾3)52¾2 | ||
| 4 9 | ·H¾HO9¾ | ·H¾2 | ·2(2¾2)9280l7 | (2¾9)6H¾2 | |
| 5 0 | -2¾3 | ·H¾H090 | 2((C22)9H80-7 | ·(H09)7H¾2 | |
| 5 1 | ·2¾9H¾2 | ·2¾H09¾ | -2¾H¾3 | ·2(2¾2)2 | ·(H¾9)52¾2 |
| 5 2 | ·2¾202 | ·2¾209¾ | -2¾C¾3 | ·C(2¾2)3 | -(H09)62¾2 |
| 5 3 | ·2¾2¾2 | -2¾H09¾ | -H¾9H¾2 | -H(2¾2)2 | -(C¾9)7H¾2 |
| 5 4 | ·2¾92¾2 | ·2¾HO9¾ | -H¾C¾3 | ·2(2¾2)2 | -{2¾9)8H¾2 |
| 5 5 | ·2¾2¾2 | ·2¾HO9¾ | -2¾H¾2 | -H2¾3)2 | ·(2¾9)9H¾2 |
| 5 6 | ·02¾3 | -2¾H09¾ | ·OH¾2 | ·2(2¾2)2 | -(H¾9)52¾3 |
| 5 7 | ·O2¾2 | ·2¾HO9¾ | ·O2¾2 | -2(H¾2)3 | -(2¾9)62¾2 |
| 5 8 | ·02¾2 | ·2¾9HO9¾ | ·02¾2 | ·2(2¾2)3 | -(2¾9)7H¾2 |
| 5 9 | ·0203 | ·2¾92090 | -H(H¾2)2 | ·(2¾9)8H¾2 | |
| 6 0 | ·02¾3 | ·2¾C09¾ | -OCHi | -C(H¾2)3 | -(C¾2)9C¾2 |
| 6 1 | ·2¾3 | ·2¾O¾ | ·C¾2 | ·2(2¾3)3 | -(H¾9)52¾2 |
| 6 2 | ·202 | -CHOH | ·C¾3 | ·2(2¾2)3 | ·(2¾9)6H¾2 |
190 034
Tabela 4
| — | R1 | R2 | R3 | R7 | R6 |
| 6 3 | '03 | -CC6OC | •03 | -)(03)3 | -(O618CC3 |
| 6 4 | -CH3 | 'CC6OC | -03 | -C(CC31O | •(CCUCC |
| 6 5 | •CH3 | -CC6NICC3l6 | -03 | 0(003 | •(CC^C |
| 6 6 | -cc | 'CC6NICC3l6 | -03 | 'CICC31O | ·ICC616CC3 |
| 6 7 | -03 | 'CC6N(CC3l6 | •03 | •dCCk | -{CC618CC |
| 6 8 | '03 | -^ncw | -03 | -CICC31O | ·ICC6l9CC3 |
| 6 9 | •H | -CC6CO6C | -03 | (CC6l5CC3 | |
| 7 0 | -H | 'CC6CO6C | -CC | 'CICCo1o | -(CC6l6CC3 |
| 7 1 | -H | -CC6CO6C | -CC | ·CICCO13 | -(02)703. |
| 7 2 | -H | -CC6CO2C | -03 | -cICC3lo | -(COsCC |
| 7 3 | •H | -CC6CO6C | 03 | 'C(031O | -ICC6l-CCo. |
| 7 4 | -H | 'CC6OC | -03 | -cICC3lo | ·kCC6l5CHo |
| 7 Ł | -Ξ | 'CC6OC | -CC | •(COśCC | |
| 7 6 | •H | -CC6OC | -CC | -CICC3l3 | -ICC617CC3 |
| 7 7 | Ή | 'CC6OC | -CC | -CICCO13 | ·(CC6l8CC3 |
| 7 8 | •H | 'CC6OC | -03 | -C(CR31O | -(CO-CC |
| 7 9 | -H | 'CC6NIO3l6 | •03 | -CICC13 | -(O6l5CC3 |
| 8 0 | -H | -CC6NICC3l6 | -CC | -CICCO1O | 'I06l®CCo |
| 8 1 | -n | 'CC6N(C2O16 | -03 | 'CICCO)3 | . -kCC6l7CC |
| 8 2 | -H | 'CC6N(CH3l6 | -CC | -C(CC3lo | -ICH618CC3 |
| 8 3 | -H | 'CC6NICCol6 | -CC | -(CC619CCO |
190 034
R‘=—NHCOR7
| Ri | R2 | R3 | R7 | RS | R6 | |
| 8 4 | •CH3 | -H | J2C3 | ·C-CC3)b | J-2C2)2CO2C | J)CC2)5CC3 |
| 8 5 | (2C3 | -H | J2C3 | JC-CCb)b | ·-CH2)22O2C | J-CC2)6CC3 |
| 8 6 | JCCb | -H | J2H3 | JC-CCb)b | J-CH2)2OH | J-CC2)5CC3 |
| 8 7 | J2Cb | -H | (CC3 | ·C-CC3)b | J)CC2)2OC | J-CC2)6CHb |
| 8 8 | JCHb | -H | -C(CH3)3 | J(CH2)2Ν-CH3)2 | J-2C2)5CCb | |
| 8 9 | JCC3 | -H | J2Cb | -C(CH3)3 | ·)2C2)2Ν-CH3)2 | J-CC2)6CHb |
| 9 0 | -H | -CHi | JC)CHb)b | J(CC2)2Ν(CCb)2 | J)CC2)7CH3 |
—NHCONHR
| R1 | R2 | R3 | R7 | R6 | |
| 9 1 | (2C3 | JCC22O2C | J2Cb | J-CC2)3CC3 | -2C2)72C3 |
| 9 2 | J2C3 | J2C22O2C | (2Cb | J-CC2)b2C3 | J-CH2)82Cb |
| 9 3 | (CCb | JCC2CO2C | JCC3 | -(CC2)b2Hb | ((2C2)9CCb |
| 9 4 | J2C2CCb | JCC2CO2C | -2C22C3 | J)CC2)b2C3 | -(2C2)7CC^ |
| 9 5 | (2C22Cb | (CC2CO2C | J2C2CC3 | -(CC2)bCCb | J)2C2)8CC3 |
| 9 6 | -2C22H3 | (2C2CO2C | J2HCCb | J-CC2)b2C3 | ((CC2)9CCb |
| 9 7 | JOCCb | J2C2CO2C | JO2C3 | J)CC2)32Hb | J-2C2)7CC3 |
| 9 8 | JOCC3 | -2C22O2C | (O2Cb | J)CC2)b2C3 | (-2C2)82Cb |
| 9 9 | (OCCb | -2C22O2C | JOCH3 | J-CC2)3CCb | J-2C2)^C3 |
190 034
Tabela 7
R1
R4=—NHCOR7
R4
RS
| Ri | R2 | R3 | R7 | R6 | |
| 1 0 0 | CHa | -CH2CO2H | CH3 | C(CH3)3 | -(CH2)8CH3 |
| 1 0 1 | -CHa | -CH2CO2H | -CH3 | -C(CH3)3 | -(CH2)9CH3 |
| 1 0 2 | -CH2CH3 | CH2CO2H | CH2CH3 | C(CH3)3 | -(CH2)7CH3 |
| 1 0 3 | -CH2CH3 | -CH2CO2H | CH2CH3 | C(CH3)3 | -(CH2)8CH3 |
| ł 0 4 | •CH2CH3 | -CH2CO2H | -CH2CH3 | -C(CH3)3 | -(CH2)9CH3 |
| 1 0 5 | -OCH3 | CH2CO2H | -OCH3 | -C(CH3)3 | -(CH2)7CH3 |
| 1 0 6 | -OCH3 | -CH2CO2H | -OCH3 | -C(CH3)3 | -(CH2)8CH3 |
| 1 0 7 | OCH3 | -CH2CO2H | OCH3 | C(CH3)3 | dCH2)9CH3 |
| R‘ | R2 | R3 | R7 | Rl | |
| 1 0 8 | -CH3 | •CH2CO2H | CH3 | (CH2)2OCH3 | •(CH2)7CH3 |
| 109 | -CH3 | CH2CO2H | CH3 | -(CH2)2SCH3 | (CH2)7CH3 |
| 11 σ | •CH3 | CH2CO2H | -CH3 | •(CH2)7CH3 | |
| 1 1 1 | •CH3 | •CH2CO2H | -CH3 | -ch2-® | -(CH2)7CH3 |
| 1 1 2 | -CH3 | CH2CO2H | -CH3 | Ό | JCH2)7CH3 |
| 1 1 3 | -CH3 | -CH2CO2H | -CH3 | -CHa-O | -(CH2)7CHj |
| 1 1 4 | -CH3 | CH2CO2H | -CH3 | -C(CH3)3 | -CH2)2S(CR2)3CH3 |
| 1 ł 5 | -CH3 | -CH2CO2H | •CH3 | -C(CH3)3 | |
| 1 1 6 | -H | -CH2CO2Et | -CH3 | -C(CH3)3 | JCH2)7CHj |
190 034
| — | R1 | R2 | R4 | R7 | R® |
| 1 1 7 | -CH 2CO 2H | -CH3 | -CH3 | -C(CH3)3 | -(CH2)5CH3 |
| 1 1 8 | -CH 2CO 2H | -CH3 | -CH3 | -C(CH3)3 | -(CH2)8CH3 |
| 1 1 9 | -CH2CO 2H | -CH3 | -CH3 | -C(CH3)3 | -(CH2)1OCH3 |
Wartości 'H-NMR związków z przykładów 13-119 podazo poniżej.
Przykład 13
0,7-1,1 (3H, br-t), 1,1-1,7 (®H, w), 1,33 (9H, s], 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,5® (2H, s), 7,®~8,1 (2H, br)
Przykład 14
0,70-1,70 (8H, m), 1,1-1,7 (®H, w), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (3H, w), 3,41 (2H, t), 3,5® (2H, s), 7,®-8,1 (2H, br)
Przykład 15
0,87 (®H, d), 1,1-1,8 (3H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m),
3,41 (2H, t), 3,5® (2H, s), 7,®-8,1 (2H, br).
Przykład 1®
1,®5 (®H, s), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,5® (2H, s), 5,20 (1H, br-t), 7,®-8,1 (2H, br).
Przykład 17
1,59 (3H, t), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, w), 3,3-3,® (®H, m), 3,5® (2H,s), 7,®-8,1 (2H, br)
Przykład 18
0,7-1,1 (3H, br-t), 1,1-1,7 (8H, w), 1.33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,5® (2H, s), 7,®-8,1 (2H, br).
Przykład 19
0,7-1,70 (1 OH, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (3H, w), 3,41 (2H, t), 3,5® (2H, s), 7,®-8,1 (2H, br).
Przykład 20
0,7-1,70 (9H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2.70-3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,5® (2H, s), 7,®-8,1 (2H, br)
Przykład 21
0,87 (®H, d), 1,1-1,8 (5H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, w),
3,41 (2H, t), 3,5® (2H, s), 7,®-8,1 (2H, br).
Przykład 22
0,7-1,0 (®H, br-t), 1,0-1,7 (5H, w), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,5® (2H, s), 7,®-8,1 (2H, br).
Przykład 23
1,59 (3H, br-t), 1,0-1,7 (2H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m),
3,3-3,® (®H, m), 3,5® (2H, s), 7,®-8,1 (2H, br)
Przykład 24
0,7-1,10 (3H, br-t), 1,1-1,7 (1 OH, w), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, w), 3,41 (2H, t), 3,5® (2H, s), 7,®-8,1 (2H, br).
190 034
Przykład 25
0,7-1,70 (11H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t),
3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br)
Przykład 26
0,87 (6H, d), 1,1-1,8 (7H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m),
3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br)
Przykład 27
1,59 (6H, br-t), 1,1-1,7 (7H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m),
3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).
Przykład 28
1,59 (3H, br-t), 1,0-1,7 (4H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m),
3,3-3,6 (6H, m), 3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).
Przykład 29
0,7-1,70 (13H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br)
Przykład 30
0,87 (6H, d), 1,1-1,8 (9H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m),
3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).
Przykład 31
1,59 (6H, br-t), 1,0-1,7 (9H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m),
3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br)
Przykład 32
1,59 (3H, br-t), 1,0-1,7 (6H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m),
3,3-3,6 (6H, m), 3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).
Przykład 33
0,7-1,10 (3H, br-t), 1,1-1,7 (14H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br)
Przykład 34
0,87 (6H, d), 1,1-1,8 (11H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m),
3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).
Przykład 35
1,59 (6H, br-t), 1,0-1,7 (11H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m),
3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).
Przykład 36
0,7-1,10 (3H, br-t), 1,1-1,7 (16H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).
Przykład 37
0,87 (6H, d), 1,1-1,8 (13H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m),
3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).
Przykład 38
0,7-1,10 (3H, br-t), 1,1-1,7 (18H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br)
Przykład 39
0,87 (6H, d), 1,1-1,8 (15H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m),
3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).
Przykład 40
0,7-1,10 (3H, br-t), 1,1-1,7 (20H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br)
Przykład 41
0,87 (6H, d), 1,1-1,8 (17H, m), 1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m),
3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).
Przykład 42
0,7-1,10 (6H, br-t), 1,1-2,0 (20H, m), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br)
190 034
Przykład 4/
0,7-1,10 (6H, br-t), 1,0-2,0 (22H, m), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), /,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).
Przykład 44
0,7-1,10 (6H, br-t), 1,0-2,0 (24H, m), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), /,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).
Przykład 45
0,7-1,10 (6H, br-t), 1,0-2,0 (24H, m), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), /,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).
Przykład 46
0,7-1,10 (6H, br-t), 1,0-2,0 (26H, m), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-/,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), /,56 (2H, s), 7,6-8' (2H, br)
Przykład 47
0,7-1,10 (6H, br-t), 1,0-2,0 (28H, m), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), /,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).
Przykład 48
0,7-1,10 (6H, br-t), 1,0-2,0 (28H, m), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), /,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).
Przykład 49
0,7-1,10 (6H, br-t), 1,0-2,0 (30H, m), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-/,10 (4H, m), /,41 (2H, t), /,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).
Przykład 50
0,7-1,10 (6H, br-t), 1,0-2,0 (32H, m), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), /,41 (2H, t), /,56 (2H, s), 7,6-8,1 (2H, br).
Przykład 51
0,7-1,1 (3H, br-t), 1,1-1,7 (14H, m), 1,3/ (9H, s), 2,42 (2H, q), 2,46 (2H, q), 2,7-/' (4H, m), /,41 (2H, t), 3,56 (2H , t), 7,6-8,1 (2H, br)
Przykład 52
0,7-1,1 (/H, br-t), 1,0-1,7 (16H, m), 1,33 (9H, s), 2,42 (2H, q), 2,46 (2H, q), 2,7-3' (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,56 (2H, t), 7,6-8,1 (2H, br).
Przykład 5/
0,7-1' (3H, br-t), 1,0-1,7 (18H, m), 1,3/ (9H, s), 2,42 (2H, q). 2,46 (2H, q), 2,7-3' (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,56 (2H, t), 7,6-8,1 (2H, br).
Przykład 54
0,7-1' (/H, br-t), 1,0-1,7 (20H, m), 1,33 (9H, s), 2,42 (2H, q), 2,46 (2H. q), 2,7-3' (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,56 (2H, t), 7,6-8,1 (2H, br).
Przykład 55
0,7-1,1 (3H, br-t), 1,0-1,7 (22H, m), 1,33 (9H, s), 2,42 (2H, q), 2,46 (2H, q), 2,7-3' (4H, m), 3,41(2H, t), 3,56 (2H, t), 7,6-8,1 (2H, br).
Przykład 56
0,7-1,1 (3H, br-t), i'-1,7(8H, m), 1,33 (9H, s), 2,50-3,10 (4H, m), 3,32 (2H, t), 3,45 (2H, s), /,7/ (3H, s), 3,77 (/H, s), 7,6-8' (2H, br)
Przykład 57
0,7-1,1 (3H, br-t), 1,0-1,7 (10H, m). 1,3/ (9H, s), 2,50-3,10 (4H, m), 3,32 (2H, t), /,45 (2H, s), 3,7/ (/H, s), /,77 (/H, s), 7,6-8,1 (2H, br)
Przykład 58
0,7-1' (3H, br-t), 1,0-1,7 (12H, m), 1,33 (9H, s), 2.50-3,10 (4H, m), 3,32 (2H, t), /,45 (2H, s), 3,73 (3H, s), /,77 (3H, s), 7,6-8' (2H, br)
Przykład 59
0,7-1' (3H, br-t), '0-1,7 (14H, m), 1,33 (9H, s), 2,50-3,10 (4H, m), 3,/2 (2H, t), 3,45 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7,6-8,1 (2H, br)
Przykład 60
0,7-1,1 (3H, br-t), '0-1,7 (16H, m), 1,33 (9H, s), 2,50-3,10 (4H, m), 3,32 (2H, t), /,45 (2H, s), /,7/ (3H, s), /,77 (3H, s), 7,6-8,1 (2H, br)
190 034
Przykład 61
0,7-1,1 (d, br-t), ’,1-1,7(9¾, m), 1,33 (9H, s), 2,14 (3H, s), ,,22 (3H, s), 2i7033i12 (4H, m), 3,41 (,,, t), 4,62 (2H, s), 6,86 (,,, br)
Przykład 62
0,73l,- (d, br-t), 1,1-1,7 (1 OH, m), 1,33 (9H, s), 2,14 (3H, s), 2,22 (3H, s), ,^^,Ό (4H, m), 3,41 (2H, t), 4,6, (2H, s), 6,86 (,,, br).
Przykład 63 (d, br-t), 1,1-1,7 (14H, m), 1,33 (9H, s), ,,14 (d, s), 2,22 (3H, s), 9i72-3,12 (4H, m), 3,41 (,, t), 4,6, (,,, s), 6,86 (,,, br).
Przykład 64
0,7-1,’ (3H, br-t), 1,1-1,7 (‘ÓH, m), 1,33 (9H, s), 2,14 (3H, s), 2,22 (d, s), 2,7033,-0 (4H, m), 3,41 (,, t), 4,6, (2H, s), 6,86 (,,, br).
Przykład 65
0,7-1,’ (3H, br-t), 1,1-1,7 (8H, m), 1,33 (9H, s), 2,00 (6H, )), 2,09 (3H, s), (d, s), (4H, m), 3,31 (,,, s), 3,38 (,,, t), 6,84 (‘H, br)
Przykład 66
2i73-,1 (3H, br-t), 1,1-1,7 (1 OH, m), 1,33 (9H, s), 2,00 (6H, s), 2,09 (d, s), 2,23 (3H, s), 2i70-3,20 (4H, m), 3,31 (,,, s), 3,38 (,,, t), 6,84 (‘H br).
Przykład 67
0,7-1,’ (2H, br-t), 1,1-1,7 (‘4H, m), 153 (9H, s^ 2,00 (^1^, s), 2,,^^ (3H, s), 2,23 (3H, s),
2.72- 2i20 (4H, m), 3,3’ (,,, s), 3,38 (,, tt, (1H, bO
Przykład 68 ^-Μ (d, br-t), 1,1-1,7 (’Ó¾, m), 153 (d, ss» 2,00 (6H, s), 2,^^ (3H, s), ,^ (3H, s),
9.72- 3,22 (4H, m), 3,31 (,H, s), 3,38 (,,, 0, 6,84 (1H, Βγ).
Przykład 69
0,7-1,0 (d, br), 1,0-1,7 (8H, m), ‘53 (9H, s), 1,97 (3H, s), ,^,’ (4H, m), 3,35 (,,, t),
3,47 (,,, s), 6,90 (1H, s), 7,6-8,’ φ, br)
Przykład 70
0,7-1,0 (d, br), ’,0-’,7 (1 OH, m), 1,33 (9H, s), 1,97 (d, s), 2,7-3,1 (4H, m), 3,35 (2H, t),
3,47 (,H, s), 6,90 (‘H, s), 7,6-8,1 ^H, br)
Przykład 71
0i7-1,2 (2H, br), ‘,0-1,7 (Μ,, m), 1,33 (9H, s), 1,97 (3H, s), 2,7-3,’ (4H, m), 3,35 (2H, t),
3,47 (,,, s), 6,90 (‘H, s), 7i638,’ (2H, br)
Przykład 72
0,7-1,0 (d, br), 1,0-1,7 (MH, m), 1,33 (9H, s), ‘97 (d, s), 9,7·3,1 (4H, m), 3,35 (,, t),
3,47 (2H, s), 6,90 (‘H, s), 7,6-8,’ ^H, br)
Przykład 73
0,7-1,0 OH, br), ‘,0-1,7 (‘6¾, m), ‘53 (9H, s), 1,97 (d, s), ,^,’ (4H, m), 3,35 (2H t),
3,47 (,,, s), 6,90 (M, s), 7,6-8,1 (,, br)
Przykład 74
0,73’,0 (d, br), ‘,0-1,7 (8H, m), 1,33 (9H, s), ,,07 (Μ, s), ,,89 t), 3,09 (2H, t),
3,40 (2H, t), 4,5’ (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,0-7,4 (2H, br).
Przykład 75
0,7-1,0 (d, br), 1,0-1,7 (’ OH, m), ’,33 (9H, s), ,,07 (d, s), ,,89 (2H, t), 3,09 (,ΙΙ, t),
3,40 (2H, t), 4,5’ (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,0-7,4 (,, br)
Przykład 76
0,7-‘,2 (d, br), 1,0-1,7 (MH, m), 153 (9¾ sH s.S, (3(3, s), 9,89 (221. t), 3,09 (2H, t),
3,40 (,H, t), 4,5’ (2¾ s), 6,90 ((H, s\ 7,0-7,4 (2H, b,
Przykład 77
2,7-1,0 (d, br), ’,03’,7 ((4H, m), 153 (9¾ 9, s.O, φΗ, s), 2,88 ( 2H, t ), 3,09 (2H, t),
3,40 (2¾ t), 4,51 (2¾ s), 6,90 ((14, sb 7,0-7,4 (2H, b,).
Przykład 78
0,7·’,2 (d, br), 1,0-1,7 ((6H, m), 153 (9¾ 9, s.02 φΗ, s), 2,88 (2¾ tt, 3,09 (2H, t),
3,40 (,H, t), 4,51 (2H, s), 6,90 ((14, sb 79-7,4 (2H, b,).
190 034
Przykład 79
0,7-1,0 (3H, br), 1,0-1,7 (8H, m), 1,33 (9H, s), 2,08 (3H, s), 2,23 (6H, s), 2,89 (2H, t),
3,14 OH, t), 3,30 OHO, 3,38 (2H, t), 6,84 OH s), 6,90 (1H, br).
Przykład 80
0,7-1,0 OH br), 1/01,7 (1 OH, m), 1,33 (9H, s), 2,08 OH s), 2,23 (6H, s). 2,89 (2H, t),
3,14 (2H, t), 3,30 (2H, sb 3,38 (2H, tb 6,84 , 1H, s), H90 (IH, b(b
Przykład 81
0,7-1,0 (3H, br), 1,0-1,7 (12H, m), 1,33 (9H, s), 2,08 (3H, s), 2,23 (6H, s), 2,89 (2H, t),
3,14 (2H, t), 3,30 (2H, sb 3,38 (2H, t), ^^^4 , 1H, s), , 1H, b(b
Przykład 82
0,7-1,0 (3H, br), 1,0-1,7 (14H, m), 1,33 (9H, s), 2,08 (3H, s), 223 (6H, s), 2,89 (2H, t),
3,14 (2H, t), 3,30 (2H; sb 3,^^ (2H, tb 6,84 , IH, sb (IH, b^.
Przykład 83
0,7-1,0 (3H, br), 1,0-1,7 (16H, m), 1,33 (9H, s), 2,08 (3H, s), 2,23 (6H, s), 2,89 (2H, t),
3,14 (2H, t), 3,30 (2H, sb 3,^^ (2H, tb 6,84 , IH, s), , 1H, b(b
Przykład 84
0,7-1,0 (3H, br-t), 1,00-1,60 (8H, m), 1,38 (9H s), 1,60-2,20 (2H, m), 2,07 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2.20J2.40 (2H, m), 3,10-3,80 (3H, m), 3,27 (2H br-t), 6,45 (1H, s), 7,20-7,60 (2H, br)
Przykład 85
0,7-1,0 (3H, br-t), 1,00-1,60 (1 OH, m), 1,38 (9H, s), 1,60-2,20 (2H m), 2,07 (3H s), 2,16 OH, s), 2,20-2,40 (2H, m), 3,10-3,80 OH m), 3,27 (2H, br-t), 6,45 (Ή, s), 7,20-7,60 (2H, br)
Przykład 86
0,7-1,0 (3H, br-t), 1,0-2,0 (1 OH, m), 1,33 (9H, s), 2,07 (3H s), 2,16 OH s), 2,60-3,60 (7H m), 6,44 (1H, s), 6,78 (2H, br)
Przykład 87
0,7-1,0 (3H br-t), 1,0-2,0 (12H, m), 1,33 (9H s), 2,07 (3H, s), 2,16 OH s), 2.60-3,60 (7H m), 6,44 OH s), 6,78 (2H, br)
Przykład 88
0,7-1,0 (3H br-t), 1,0-2,0 (1 OH, m), 1,35 (9H s), 2,07 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,19 (6H, s),
2,21 (2H t), 2,6-3,6 (5H m), 6,45 (1H, s), 7,2 (1H, br)
Przykład 89
0,7-1,0 (3H, br-t), 1,0-2,0 (12H, m), 1,35 (—, s), 2,07 (3H, s), 2,16 (3H s), 2,19 (6H, s),
2,21 (2H t), 2,6-3,6 (5H, m), 6,45 OH s), 7,2 OH br).
Przykład 90
0,7-1,0 (3H br-t), 1,0-2,0 (14H, m), 1,35 (9H, s), 2,07 (3H, s), 2,16 OH s), 2,19 (6H, s),
2,21 (2H t), 2,6-3,6 (5H m), 6,45 OH, s), 7,2 (1H, br)
Przykład 91
0,70-100 (6H m), 1,10-1,90 06H, m), 2,10 (6H, s), 1,80-2,00 (2H, br-t), 2,00-4,00 (6H m), 3,55 (2H, s), 4,80 (1H, br), 5,50 OH br), 6,40 OH, br).
Przykład 92
0,70-1,10 (6H, m), 1,10-1,90 (18H, m), 2,10 (6H, s), 1,80-2,00 (2H, br-t), 2,00-4,00 (6H m), 3,55 (2H, s), 4,80 OH br), 5,50 (1H, br), 6,40 (1H br)
Przykład 93
0,70-1,10 (6H, m), 100-1,90 (20H, m), 2,10 (6H s), 1,80-2,00 (2H, br-t), 2,00-4,00 (6H, m), 3,55 (2H, s), 4,80 (1H, br), 5,50 OH, br), 6,40 OH br)
Przykład 94
0,70-1,10 (ÓH, m), 100-1,90 (22H, m), 2,09 (4H, br-t), 1,80-2,00 (2H, br-t), 2,00-4,00 (6H, m), 3,55 (2H, s), 4,80 (1H, br), 5,50 (1H, br), 6,40 OH, br)
Przykład 95
0,70-1,10 OH, m), 1,10-1,90 (24H, m), 2,09 (4H, br-t), 1,80-2,00 (2H, br-t), 2,00-4,00 (6H, m), 3,55 (2H, s), 4,80 (1H, br), 5,50 (1H, br), 6,40 OH, br)
Przykład 96
0,70-1,10 (6H m), 1,10-1,90 (26H, m), 2,09 OH, br-t), 1,80-2,00 (2H, br-t), 2,00-4,00 (6H m), 3.55 (2H, s), 4,80 OH br), 5,50 OH, br), 6,40 OH, br)
190 034
Przykład 97
0,70-1,10 (6H, m), 1,10-1,90 (16H, m), 1,80-2,00 (2H, br-t), 2,00-4,00 (6H, m), 3,35 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,80 (1H, br), 5,50 (1H, br), 6,40(1H, br)
Przykład 98
0,70-1,10 (6H, m), 1,10-1,90 (18H, m), 1,80-2,00(2H, br-t), 2,00-4,00 (6H, m), 3,35 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,80 (1H, br), 5,50 (1H, br), 6,40 (1H, br).
Przykład 9,
0,70-1,10 (6H, m), 1,10-1,90 (20H, m), 1,80-2,00 (2H, br-t), 2,00-4,00 (6H, m), 3,35 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,80 (1H, br), 5,50 (1H, br), 6,40 (1H, br).
Przykład 100
0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (14H, m), 1,33 (HH, s), 2,10 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,71 (2H, br), 3,99 (2H, br-t), 4,15 (2H, s), 6,38 (1H, d), 6,89 (1H, d).
Przykład 101
0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (1 OH, m), 1,33 (9H, s), 2,10 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,71 (2H, br), 3,99 (2H, br-t), 4,15 (2H, s), 6,38 (1H, d), 6,89 (1H, d)
Przykład 1θ2
0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (18H, m), 1,33 (9H, s), 2,08 (2H, q), 2/ł6 (2H, q), 3.^1 (2H, br), 3,99 (2H, br-t), 4,15 (2H, s), 6,38 (1H, d), 6,89 (1H, d)
Przykład 103
0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (20H, m), 1,33 (9H, s), 2,08 (2H, q), 2/ł4 (2H, q), 3,/71 (2H, br), 3,99 (2H, br-t), 6,15 (2H, s), 6,38 (1H, d), 6,89 (1H, d).
Przykład 1θ4
0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (22H, m), 1,33 (9H, s), 2,42 (2H, q), 22,-4 (2H, q), 3,^1 (2H, br), 3,99 (2H, br-t), 4,15 (2H, s), 6,38 (1H, d), 6,89 (1H, d)
Przykład 1θ5
0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (12H, m), 1,33 (9H, s), 3.60 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,71 (2H, br), 3,99 (2H, br-t), 4,15 (2H, s), 6,15 (1H, d), 6,70 (1H, d).
Przykład 1θ6
0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (14H, m), 1,33 (9H, s), 3,60 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,71 (2H, br), 3,99 (2H, br-t), 4,15 (2H, s), 6,15 (1H, d), 6,70 (1H, d).
Przykład 1θ7
0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (16H, m), 1,33 (9H, s), 3,60 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,71 (2H, br), 3,99 (2H, br-t), 4,15 (2H, s), 6,15 (1H, d), 6,70 (1H, d)
Przykład 108
0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10- 2,00 (15H, m), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H. s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,37 (3H, s), 3,40 (2H, t), 3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,60-8,10 (2H, br)
Przykład 109
0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-2,00 (15H, m), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, 2,17 ^^Hl, s), :2445 (2H, s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,60-8,10 (2H, br)
Przykład 110
0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-2,00 (23H, m), 2,01 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,60-8,10 (2H, br).
Przykład 111
0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-2,00 (25H, m), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (6Hι m),
3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,60-8,10 (2H, br)
Przykład 112
0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (12H, m), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 ^H, m),
3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 7,30-7,80 (3H, m), 7,60-8,10 (2H, br), 8,12 (2H, d).
Przykład 113
0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,70 (12H, m), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m),
3,41 (2H, t), 3,53 (2H, s), 3,56 (2H, s), 7,30 (5H, s), 7,60-8,10 (2H, br)
Przykład 114
1,59 (3H, br-t), 1,-0, 1/70 (4H, πα , ,33 (9H, s(, H, 01 (2H‘ s(, H, 15 (3K s), H, ΙΟ^δΟ (4H, m), 2,70-3,10 (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,56 OH, s), 7,60-8,10 (2H, br)
190 034
Przykład 115
1,33 (9H, s), 2,01 (3H, s), 2,15 (3H, s), 3,02 (2H, t), 3,41 (2H, t), 3,56 (2H, s), 4,30 (2H, s), 7,30 (5H, s), 7,60-8,10 (2H, br).
Przykład 116
0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-1,60 (15H, m), 1,34 (9H, s), 2,02 (3H, s), 2,90 (2H, t), 3,13 (2H, t), 3,38 (2H, t), 3,50 (2H, s), 4,12 (2H, q), 6,80 (1H, br), 6,85 (1H, s).
Przykład 117
0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-2,00 (8H, m), 1,23 (9H, s), 2,07 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,39 (2H, t), 3,35 (2H, s), 6,60-7,50 (2H, br).
Przykład 118
0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-2,00 (12H, m), 1,23 (9H, s), 2,07 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,39 (2H, t), 3,35 (2H, s), 6,60-7,50 (2H, br).
Przykład 119
0,70-1,10 (3H, br-t), 1,10-2,00 (16H, m), 1,23 (9H, s), 2,07 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,70-3,10 (4H, m), 3,39 (2H, t), 3,35 (2H, s), 6,60-7,50 (2H, br)
Przykład 120
N-C-oktylo^-karboksyloetylo^^-dimetyloindolm^-il^^-dimetylopropanoamid (1) N-(1-oktylo-5-chloroetylo-4,6-dimetylomdolin-7-il)-2,2-dimetylopropanoamid (3,0 g) rozpuszczono w CH3CN (30 ml), i NaCH (3,7 g) i 18-korona-6 (0,1 g) dodano, po czym ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 17 godzin w atmosferze azotu. CH3CN odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano wodę (100 ml) do wytworzonego osadu. Mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie za pomocą AcOEt (100 ml). Warstwę AcOEt przemyto nasyconą solanką (100 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i AcOEt odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Wytworzony osad oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent· AcOEt/benzen= 1/10-1/5) otrzymując 1,14 g N-(1-oktylo-5-cyjanoetilo-4,6·dimetyloindolm-7-il)-2,2-dimetyłopropanoamidu.
IR (Nujol) cm-1 2243,1647,1601.
(CDCI3) δ·
0,88 (3H, br-t, J=6,0Hz, -(CH2)7(CH3), 1,10-1,90 (12H, m, -CH2 (CH2)6CH3), 1,33 (9H, s, -C(CH3)3), 2,05, 2,15 (3H x 2, s x 2, indolin C4,6 -CH3), 2,38 (2H, t, J=7Hz, -CH2CN), 2,70-3,30 (6H, m, indolin CvH2 >NCH2-, -CH2CH2CN), 3,41 (2H, t, J=9Hz, indolin C2-H2), 6,81 (1H, br, -CONH-).
(2) N-('-oktylo-5-cijanoetylo-4.6-dlmetylolndolln-7-il)-2,2-dimetylopropJnoamld (1,17 g) rozpuszczono w EtOH (26 ml), i roztworze NaOH (1,1 g) w wodzie (7,5 ml), po czym ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 14 godzin w atmosferze azotu. EtOH odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzony osad rozpuszczono w ciepłej wodzie (30 ml) i przemyto AcOEt (30 ml). Wodną warstwę zobojętniono za pomocą 2N HCl i ekstrahowano za pomocą CHC13 (50 ml). Warstwę CHC13 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 830 mg tytułowego związku.
IR (Nujol) cm'1. 1724, 1655, 1618.
'H-NMR (CDCI3) δ·
0,86 (3H, br-t, J=5,0Hz, -(CH2)7CH3), 1,10-2,10 (12H, m, -CH2(CH2)6CH3), 1,42 (9H, s, -C(CH3)3), 2,12, 2,26 (3H x 2, s x 2, indolin C4,6 -CH3), 2,30--2,60 (2H,m,-CH2CO2-), 2,90-3,40 (6H, m, indolin C2-H2, >NCH2-, -CH2CH2CO2-), 3,78 (1H, br, indolin C2-H2), 7,70 (1H, br -CO2H), 9,91 (1H, br, -CONH-)
190 034
Przykłady 121-123.
Związki z tabeli 10 wytworzono sposobem z powyższego przykładu 120.
R4 =-NHCOR7
| R1 | R2 | R3 | R7 | R9 | |
| 1 2 t | -CH3 | -CH2CO2H | -CH3 | -C(CH3)3 | -(CH2)eS(CH2)3CH3 |
| 1 2 2 | -CH3 | -CH2CO2H | -CH3 | -C(CH3)3 | -(CH2)3S(CH2)3CH3 |
| 1 2 3 | -CH3 | -(CH2)3CO2H | -CH3 | -C(CH3)3 | -(CH2)7CH3 |
Wartości 1 H-NMR związków z powyższych przykładów 121-123 podano poniżej
Przykład 121
0,91 (3H, br-t), 1,00-1,80 (12H, m), 1,37 (9H, s), 1,93 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,47 (4H, br-t), 3,00 (4H, br), 3,30-3,90 (4H, m), 8,60-9,90 (2H, br)
Przykład 122
0,90 (3H, br-t), 1,00-1,80 (6H, m), 2.08 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,48 (4H, br-t), 2,90-3,40 (4H, m), 3,40-3,80 (2H, m), 3,61 (2H, s), 7,34 (1H, br), 8,48 (1H, br).
Przykład 123
0,86 (3H, br-t), 1,00-1,50 (12H, m), 1,42 (9H, s), 2,00-2,90 (6H, m), 2,11 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,90-3,30 (4H, m), 3,70 (2H, br), 6,10 (1H, br), 9,21 (1H, br)
Przykład 124
N-(l-oktylo-5-karboksylo-6-metyloindolin-7-il)-2,2-dimetylopropanoamid.
(1) 5-Bromo-7-metylo-7-nitroindolin (3,6 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (36 ml), i dodano wodorotlenku sodu (677 mg), po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny 1-Jodooktan (3,7 g) dodano do mieszaniny reakcyjnej i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 27 godzin. Octan etylu (200 ml) dodano do mieszaniny reakcyjnej i mieszaninę przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Octan etylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii żelowej (eluent. octan etylu/n-heksan=l/100-l/50) otrzymując 7,0 g oleistego l-oktylo-5-bromo-6-metylo-7-mtroindolinu
IR (Nujol) cm'1; 1610, 1568.
'H-NMR (CDC13)ó
0,88 (3H, br-t, J=7Hz, -(CH2)7CH3), 1,00-1,70 (12H, m, -CH2 (CH2)6-), 2,25 (3H, s, indolin C6-CH3), 2,93 (2H, t, J=8Hz, indolin C3-H2), 2,97 (2H, t, J=7Hz, >NCH2-), 3,57 (2H, t, J=8Hz, indolm C2-H2), 7,19 (1H, s, indolin C4-H).
(2) l-oktylo-5-bromo-6-metylo-7-mtroindolinu (7,0 g) rozpuszczono w N-metylopirolidonie (40 ml), i cyjanek miedzi (1,9 g) dodano, po czym mieszano w 190°C przez 1 godzinę Octan etylu (100 ml) i wodę (100 ml) dodano do mieszaniny reakcyjnej. Nierozpuszczalny osad odsączono Warstwę octanu etylu przemyto woda 1 osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu Octan etylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent. octan etylu/n-heksan=l/5-l/3) otrzymując 2,4 g oleistego 1 -oktylo-5-cyjano-6-metylo-7-nitroindolinu.
IR (Nujol) cm, 2214, 1620 'H-NMR (CDCI3) δ
0,88 (3H, br-t, J=7Hz, - (CH2)7CH3), 1,00-1,70 (12H, m, -CH2(CH2)6-) 1 2,38 (3H, s, indolin C6-CH3), 3,03 (2H, t, J=8Hz, indolin C3-H2), 3,04 (2H, t, J=7Hz, >NCH2-), 3,73 (2H, t, J=8Hz, indolin C2-H2), 7,15 (1H, s, indolin C4-H).
190 034 (3) i-oktelo-5-cyJono-ó-mrtyio-7-nitroinRoim (2,4 g) rozpuszczono w n-propanolu i roztworze NaOH (3,0 g) w wodzie (10 ml), po czym ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. n-Propanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i octan etylu (100 ml) dodano do pozostałości Mieszaninę przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Octan etylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowem (eluent: octan etylu/benzenM/5-1/1) otrzymując 1,4 g i-oktelo-5-korbok3ylo-6-meteio-7-nitroindolinu w postaci kryształów )R (Nujol) cm''; 1ó79, 1ó20 ‘H-NMR (CDCty) δ:
0,88 OH, br-t, J=7Hz, -ICH6)7CC3), i ,00-1,70 Ii2C, m, -CC6(CC2)ó-) 2,47 (3H, s, indolin C6-CC3), 3,02 ^H, t, J=8Hz, indolin C3-H2), 3,03 (2H, t, J=7Hz, >NOr), 3,ó9 ^H, t, J=8Hz, indolin C6-C2), 5,00 (iH, br, -CO6H), 7,73 (iH, s, indolin C4-H).
(4) 1-oktel(>5-karboks4o-6-meteio-7-nitIΌilrdoiin (1,4 g) rozpuszczono w metanolu (30 ml), i stężonego kwasu siarkowego (4,1 g) dodano, po czym ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny Metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Octan etylu (100 ml) dodano do pozostałości. Mieszaninę przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu Octan etylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono zo pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent chioroform/metunoi=1/0-10/1) otrzymując 750 mg i-zktelo-5-metok3ykurbonylo-6-mrtylo-7-nltroinRoilnu w postaci kryształów )R (Nujol) cm'', 1ó79, 1620 1 H-NMR (CDCb) δ·
0,88 OH, br-t, J=7Hz, -(CC6)7CC3), 1,00-1,70 (12H, m, -CH6(CH2)6-1, 2,43 (3H, s, inRolln Có-03), 3,00 ^H, t, J=8Hz, indolin ΟΟ), O)02 ^H, t, J=7Hz, >NCH2-), O,6ó ^H, t, J=8Hz, indolin C6-C2), 3,82 C3H, s, -CO6CH3), 7,ó2 (1H, s, indolin CO).
(5) i-oktylz-5-metok3ekorbonyio-6-mrtylo-7-nltrolnRolin (750 mg) rozpuszczono w etanolu (50 ml), i dodano 10% pallad-węglel (150 mg), po czym uwodorniono w 40°C przez 15 godzin. 10% pallad-węglel odsączono i etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Chloroform (100 ml) dodano do pozostałości Mieszaninę przemyto wodai osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu Chloroform odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzony 1-okt^do-7-ummo-5-metok3ekarbonyiz-6-metelomRzlin rozpuszczono w chloroformie (10 ml). Chlorek piwalollu (310 mg) i tπrtyloammę (28Ó mg) dodano w warunkach łaźni wodnej, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez i godzinę Chloroform (50 ml) RoRono do mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę przemyto stopniowo za pomocą 5% wodnego kwasu cytrynowego i wody i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Chloroform odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono zo pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: chlorofonm/metanol:=1/0-20/1) otrzymując 580 mg oleistego N-(1-oktylo-5-metoksekarbonyio-ó-meteiolnRolln-7-ii1-2,2-Rimetyiopropunoumldu.
)R (Nujol) cm , 1708, ió5i.
(CDCty) δ·
0,87 OH, br-t, J=7Hz, -ICH6)7CC3)) 1,00-1,70 m, -CC6ICC2)ó-), i,34 (-H, s,
-0(03)3), 2,39 C3H, s, indolin C6-O31, 2)9O (2H, t, J=8Hz, indolin C3-H2), 3,25 ^H, t, J=7Hz, >NCC2-1, 3,51 (2H, t, J=8CZ) indolin C6-C2)) 3,79 OH, s, -CO6CH3), ó,7ó (iH, br, -CONCl), 7,55 (1H, s, indolin C4-H).
(ó) N-( 1 -okey)o-5-metoksykarbony)o-6-meeylomdolm-7-l1--2,2-dimtey)oproprnommd (580 mg) rozpuszczono w metanolu (10 ml) i roztworze NoOH (290 mg) w wodzie (5 ml), po czym mieszano w ó0°C przez 7 godzin. Metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Wodę (50 ml) doRanz do pozostałości i mieszaninę przemyto octanem etylu (20 ml) Wodną warstwę doprowadzono do pH ó-7 za pomocą 2N kwasu siarkowego i ekstrahowano za pomocą chloroformu (100 ml) Warstwę chloroformową przemyto wodą i osuszono nud bezwodnym siarczanem sodu. Chloroform odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 380 mg tytułowego związku.
190 034
IR (Nujol) cm’1; 1668, 1645, 1615.
Ή-NMR (CDC13) δ:
0,79 (3H, br, -(CH,)7CH3), 0,80-1,80 (12H, m, -CH2 (CH2)6), 1,34 (9H, s, -C(CH3)3), 2,38 (3H, s, indolin C6-CH3), 2,94 (2H, t, J=8Hz, indolm C3-H2), 3,27 (2H, t, J=7Hz, >NCH2-),
3,54 (2H, t, J=8Hz, indolin C2-H2), 6,80 (2H, br, -CONH-, -CO2H), 7,67 (IH, s, indolm C4-H)
Przykłady 125-129
Związki z tabeli 11 wytworzono sposobem z przykładu 124
| Erampta | R1 | R2 | R3 | R7 | R6 |
| 1 2/5 | -H | -CO2H | -CH3 | -C(CH3)3 | -(CH2)5CH3 |
| 1 QjQ> | -H | -CO2H | -CH3 | -C(CH3)3 | -(CH2)9CH3 |
| l 24 | -CH3 | -CO2H | -CH3 | -C(CH3)3 | ~(CH2)5CH3 |
| i 2,8 | -CH3 | -CO2H | -CH3 | -C(CH3)3 | -(CH2)7CH3 |
| t C9 | -CH3 | -CO2H | -CH3 | -C(CH3)3 | -(CH2)9CH3 |
Wartości 'H-NMR związków z powyzszych przykładów 156-160 podano poniżej.
Przykład 125
0,79 (3H, br-t), 0,80-1,80 (8H, m), 1,34 (9H, s), 2,38 (3H, s), 2,94 (2H, t), 3,27 (2H, t),
3,54 (2H, t), 6,80 (2H, br), 7,67 (IH, s)
Przykład 126
0,79 (3H, br-t), 0,80-1,80 (16H, m), 1,34 (9H, s), 2,38 (3H, s), 2,94 (2H, t), 3,27 (2H, t),
3,54 (2H, t), 6,80 (2H, br), 7,67 (IH, s)
Przykład 127
0,79 (3H, br-t), 0,80-1,80 (8H, m), 1,33 (9H, s), 2,40 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,95 (2H, t),
3,26 (2H, t), 3.54 (2H, t), 6,80 (2H, br).
Przykład 128
0,79 (3H, br-t), 0,80-1,80 (12H, m), 1,33 (9H, s). 2,40 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,95 (2H. t),
3,26 (2H, t), 3,54 (2H, t), 6,80 (2H, br).
Przykład 129
0,79 (3H, br-t), 0,80-1,80 (16H, m), 1,33 (9H, s), 2,40 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,95 (2H, t),
3,26 (2H, t), 3,54 (2H, t), 6,80 (2H, br)
W celu pokazania polepszonych właściwości związku według wynalazku oznaczono aktywność inhibicji ACAT, efekt redukcji surowicy całkowitego cholesterolu, aktywność inhibicji łiponadutlemema plazmy in vitro, aktywność inhibicji liponadutlenienia plazmy eks vivo, rozpuszczalność w wodzie w pH 6 8 i stężenie plazmy podczas podawania doustnego
Przykład doświadczalny 1
Aktywność inhibicji ACAT
Żywność o wysokiej zawartości cholesterolu [żywność z dodatkiem cholesterolu (1%), Clea Japan, Inc ] podawano białym królikom japońskim ważącym 2-2,5 kg po 100 g dziennie i króliki hodowano przez 4 tygodnie Króliki uśmiercono przez upuszczenie krwi pod narkozą i jelito cienkie usunięto Błonę śluzową jelita cienkiego oczyszczono i shomogemzowano. Homogenat odwirowano w 4°C i przy 10,000 obrotach na minutę przez 15 minut Wytworzo42
190 034 ny nasącz dalej odwirowano w 4°C i przy 71,000 obrotach na minutę przez 30 minut otrzymując rozdrobsaπone frakcje Rozdrobnioną zawiesinę jako próbkę enzymu, nimetklosυlfotlenek (DMSO, 5 μΐ) lub związek testowy rozpuszczono w DMSO (roztwór związku testowego 5 μΐ) i subssta) reakcjj [1- C)-oreoll CoA dodano do 0,15 M bufom ffrforanowego do ca)ł kowitej ilości 500 μΐ Po inkubacji w 37°C przez 7 minut, dodano mieszaninę chloroform-metanol do zatrzymania reakcji Dodano wodę i mieszano, i warstwę chloroformową oddzielono. Rozpuszczalnik odparowano do sucha i pozostałość rozpuszczono w n-heksanie Mieszaninę poddano chromatografii cienkowarstwowej z zastosowaniem płytki z żelem krzemionkowym Plamki oleinianu chold)terklowego zebrano z płytki z żelem krzemionkowym i zmierzono ilościowo za pomocą licznika scyntylacyjnego. Aktywność inhibicji ACAt testowanego związku wyrażono jako stosunek (%) inhibicji oRmianu ceolr)trrklowrgo, tzn stosunek inhibicji olemianu hholesterylowrgo wytworzonego w porównaniu do próbki kontrolnej, czego wyniki zamieszczono w tabeli 12.
Tabela 12
| Związek testowy | Inhibicja ACAT (%) |
| Przykład 1 | 99.2 |
| Przykład 3 | 92,5 |
| Przykład 4 | 93,6 |
| Przykład 36 | 94,0 |
| Przykład 40 | 92,7 |
| Przykład 76 | 94,7 |
| Przykład 116 | 92,0 |
| Przykład 420 | 92,3 |
| Przykład 121 | 92,5 |
| Przykład 422 | 92,0 |
| YM-750 | 92,0 |
YM-750 1-cykldeeptylo-1-1(2-flυdreakld)metkld]-3-(2,6,6-tπmetklofeaylo1mdcoalk
Przykład doświadczalny 2
Efekt redukcji surowicy całkowitego cholesterolu.
Szczury Wistefa ważące 180-200 g hodowano z wolnym dostępem do żywności o wysokiej zawartości cholesterolu [z dodanym cholesterolem (1%), kwasem żółciowym (0,5%) i οΙ^εΐΏ kokosowym (10%), Clea Japan, Inc.] przez 3 dni, podczas tego czasu testowany związek (3 mg/kg i 10 mg/kg) zawieszono w 5% roztworze gumy arabskiej, co na siłę podawano raz dziennie doustnie przez 3 dni. Tylko 5% roztwór gumy arabskiej podawano zwierzętom kontrolnie Po końcowym podawaniu, testowane zwierzęta pościły, a krew została pobrana 5 godzin później Poziom surowicy całkowitego cholesterolu ooaahooad za pomocą handlowo dostępnego zestawu pomiarowego (cholesterol-CII-Test Wako, Wako Pure Ceemihsl Industo-ies, Ltd ) Aktywność testowanego związku wyrażono jako stosunek (%) redukcji poziomu surowicy całkowitego cholesterolu, tzn., stosunek redukcji surowicy całkowitego cholesterolu w porównaniu do próby kontrolnej, wyniki pokazano w tabeli 13
190 034
Tabela 13
| Związek testowy | Redukcja (%) surowicy całkowitego cholesterolu | |
| 3 mg/kg/dzień | 10 mg/kg/dzień | |
| Przykład 1 | 52,8 | 57,1 |
| Przykład 3 | 54,2 | 61,2 |
| Przykład 4 | 58,8 | 57,5 |
| Przykład 18 | 45,1 | 56,6 |
| Przykład 25 | 45,0 | 52,3 |
| Przykład 36 | 60,0 | 58,9 |
| Przykład 40 | 51,3 | 56,2 |
| Przykład 71 | 26,5 | 52,3 |
| Przykład 81 | 31,7 | 53,8 |
| Przykład 116 | 26,5 | 50,9 |
| Przykład 120 | 45,8 | 44,6 |
| Przykład 121 | 37,8 | 48,1 |
| Przykład 122 | 38,2 | 50,0 |
| Przykład 124 | 55,2 | 58,5 |
| Przykład 128 | 53,8 | 57,5 |
| YM-750 | 37,7 | 46,4 |
YM-1750 1-cykloheptylo-1-[(2-fluoreny]o)metylo]-3-(2,4,6-tπmetylofenylo)mocznik,
Przykład doświadczalny 3
Aktywność inhibicji liponadutlenienia plazmy in vitro.
Pod narkozą eterową, pobrano krew ze szczurów Wistefa ważących 160-190 g, które pościły przez 16 godzin i plazmę heparinizowaną oddzielono konwencjonalnymi metodami. DMSO (10 pl) lub testowy związek (końcowe stężenie 10-5 M) rozpuszczono w DMSO (roztwór testowego związku 10 μΐ) dodano do plazmy (1,0 ml), i mieszaninę inkubowano w 37°C przez 5 minut. Dodano wodę destylowaną (10 μΐ) lub wodny roztwór (10 μΐ) siarczanu miedzi (końcowe stężenie 1 M), po czym inkubowano w 37°C przez 4 minuty. Po inkubacji, stężenie nadtlenku lipidów w próbce oznaczono za pomocą handlowo dostępnego zestawu pomiarowego (Lipoperoxide Test Wako, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Zwłaszcza, nadtlenek lipidów w próbce pozwala na pojawienie się barwy w metodzie tiobarbituranowej i mierzonej jako malondialdehyd. Aktywność testowego związku wyrażono jako stosunek (%) inhibicji malondialdehydu wytworzonego, tzn. stosunek inhibicji malondialdehydu wytworzonego w porównaniu do próbki kontrolne), wyniki pokazano w tabeli 14.
190 034
Tabela 14
| Związek testowy | Inhibicja (%) liponadutlenienia plazmy |
| Przykład 1 | 51,7 |
| Przykład 3 | 49,2 |
| Przykład 4 | 51,2 |
| Przykład 11 | 44,5 |
| Przykład 18 | 44,0 |
| Przykład 25 | 63,5 |
| Przykład 36 | 41,5 |
| Przykład 71 | 48,1 |
| Przykład 76 | 51,7 |
| Przykład 81 | 471 |
| Przykład 116 | 45,5 |
| Przykład 121 | 41,6 |
| Przykład 124 | 47,7 |
| Przykład 128 | 48,3 |
Przykład doświadczalny 4
Aktywność inhibicji liponadutlenienia pljzmy ex vivo.
Testowany związek zawieszony w 5% roztworze gumy arabskiej jako rozdrobniony podawano doustnie dla szczurów Wister'a ważących 160-190 g, które głodzono przez 16 godzin Tylko 5% roztwór gumy arabskiej podawano kontrolnie zwierzętom. W 1 godzinę po podaniu pobrano krew pod narkozą eterową i plazmę heparinizowaną oddzielono konwencjonalnym sposobem Plazmę (1,0 ml) poddano obróbce w ten sam sposób, jak w przykładzie doświadczalnym 3 i oznaczono ilość wytwarzanego malondialdehydu Aktywność testowego związku wyrażono jako stosunek (%) inhibicji malondialdehydu wytworzonego, tzn , stosunek inhibicji malondialdehydu wytworzonego w porównaniu do próby kontrolnej, wyniki pokazano w tabeli 15
Tabela 15
| Dawka | Inhibicja (%) liponadutlenienia plazmy | |||
| Przykład 4 | Przykład 18 | Przykład 36 | Probukol | |
| 10 mg/kg | 39,0 | 27,1 | 41,6 | |
| 100 mg/kg | - | - | - | 15,4 |
Probukol 4,4-izopropyloldenodltlobls(2.6-dl-t-butylofenol)
Przykład doświadczalny 5 Rozpuszczalność.
Sproszkowany testowy związek (10 mg) dodano do buforu (1 ml, pH 6,8) i mieszaninę wstrząsano przez 1 godzinę w 25°C. Mieszaninę przepuszczono przez filtr membranowy
190 034 i oznaczono stężenie testowego związku w filtracie za pomocą wysokosprawnej chromatoraai fu cieczowej, wyniki podano w tabeli 16.
Tabela 16
| Związek testowy | Rozpuszczalność (mg/ml) |
| Przykład 4 | 6,9 |
| Przykład ’8 | 7,3 |
| Przykład 25 | 0,8 |
| Przykład 36 | 4,2 |
| Przykład 71 | 0,1 |
| YM-750 | <0,01 |
YM-750 '-cykloheptylo-’-[(2-fluorenylo)metylo)-3-(2,4,63tπmetylofenylo)mocznlk.
Przykład doświadczalny 6
Podawanie doustne.
Testowy związek (30 mg/kg) zawieszony w 5% roztworze gumy arabskiej w postaci rozdrobnionej podawano doustnie szczurom Wister'a ważącym 900·25O g, które głodzono przez ’6 godzin. W 0,5, 1, 2, 4 i 6 godzinach po podaniu, pobrano krew i heparinizowaną plazmę oddzielono konwencjonalnym sposobem Stężenie testowego związku w plaźmie oznaczono za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej, wyniki podano w tabeli 17.
Tabela ’7
| Związek testowy | Najwyższe stężenie w plazmie (ąg/ml) |
| Przykład 4 | 1,4 |
| Przykład 36 | 2,2 |
Przykład doświadczalny 7
Podawanie doustne.
Związek testowy (30 mg/kg) zawieszony w 5% roztworze gumy arabskiej w postaci rozdrobnionej podawano doustnie szczurom SD ważącym 200-250 g, które głodzono przez ’6 godzin. W 0,5, 1, ,, 4 i 6 godzin po podaniu, pobrano krew i heparinizowaną plazmę oddzielono konwencjonalnym sposobem. Stężenie testowego związku w plaźmie oznaczono za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej, wyniki podano w tabeli 18
Tabela 18
| Związek testowy | Najwyższe stężenie w plaźmie (ąg/ml) |
| Przykład 4 | 13,6 |
| Przykład 36 | 12,2 |
190 034
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 6,00 zł
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna heteroc^yd^liczna o wzorze (I):iR3 (I) w którym jeden z R1, R2 i R5 oznacza Ci-C8-aikći iub C2-C8-aikenyi podstawiony przez hydroksyl, grupę kwasową wybraną spośród karboksyiu, sulfonianu, fosforanu, alkoksykarbonyi o od 1 do 4 atomach węgla w grupie aikoksyiowej iub grupę o wzorze -NR9r1°, w którym R9 i Ri° niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ci-Ce-alkil i inne dwa podstawniki niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-Có-alkil lub Ci-Có-alkoksyl;R3 lub R4 oznaczają grupę o wzorze -NHCOR7, w którym R7 oznacza Cl-C2°-aikci, C-0,-alkoksy-Ci-Có-alkil, Ci-Có alkilono-Ci-Ce-alkil, C3-C8-cykioaikii, C3-C8-cykioalklio-Cl-C3-alkil, fenyl, naftyl, aryloalkil, w którym aryl oznacza fenyl lub naftyl, a alkil ma od i do 4 atomów węgla lub grupę o wzorze -NHR8, w którym R8 oznacza Ci-C2°-alkcl, C3-C8-cykloalkil, C3-C8-cykioalkllo-Cl-C3-alkCi, fenyl lub naftyl lub aryloalkil, w którym aryl oznacza fenyl lub naftyl, a alkil ma od i do 4 atomów węgla i pozostały oznacza atom wodoru, Ci-Có-alkil lub Ci-Có-alkoksyl;Ró oznacza Ci-C2°-olkil, C3-Ci2-alkenyl, Ci-Có-alkoksy-Ci-Có-alkcl, Ci-Có-alkilotio-Ci-Có-alkil, C^^C8-cykloalkil, C3-C8-cykloaiklio-Cl-C3-alkll lub aryloalkil, w którym aryl oznacza fenyl lub naftyl i alkil ma od i do 4 atomów węgla;Z oznacza grupę o wzorze:tworzącą 5-członowy pierścień razem z atomem azotu podstawionym przez R6, atomem węgla pierścienia benzenowego, do którego atom azotu jest przyłączony i atomem węgla przyłączonym do tego atomu węgla, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól
- 2. Pochodna heterocykUczna według zastrz . 1, o -wzorze (I), w którym jeden zR\ R2 i R' oznacza Ci-C^-alkil podstawiony przez hydroksyl, karboksyl, alkoksykorbonyi o od i do 4 atomach węgla w grupie oikoksyiowej lub grupę o wzorze -Nr9r1°, w którym r9 i R*° niezależnie oznaczają Ci-Cń-alkil i pozostałe dwa niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-Có^lm lub Ci-Có-alkoksyl, a R3 lub R4 oznacza grupę o wzorze -NHCOR7, w którym R7 oznacza Ci-C2°-alkń, Ci-Có-alkoksy--C]-Có-alkil, Ci-Có-aikliotio-Ci-Có-alkii, C3-C8-cykloalkil, C3-C8-cykioalkcio-Ci-Cs-alkil, fenyl lub naftyl, aryloaikil, w którym aryl oznacza fenyl lub naftei, a alkil ma od i do 4 atomów węgla, lub grupę o wzorze -NHR8, w którym r8 oznacza Ci^o-alkil, a pozostały oznacza atom wodoru, Ci-Có-alkil lub Ci-Có-aikoksyi, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 3 Pochodna heterocykliczna według zastrz. 2, o wzorze ()), w którym Ri i R3 nirIoieżnir oznaczają atom wodoru, Ci-Gó-alkil lub Cl-Có-aikoksyi, a R2 lub R' oznacza Ci^-alkil podstawiony przez hydroksyl, korboksel, alkoksekorbonel o od i do 4 atomach węgla w grupie alkoksylowej lub grupę o wzorze -Nr9r, w którym r9 i R*° niezoirżnie oznaczają (’ι-Ο,-ηΙΙΠ, a pozostały oznacza atom wodoru, ^-^-οΙ^ϊΙ lub Cl-Có-aikzksei i R4 oznacza grupę o wzorze -NHcOR7, w którym R7 oznacza Ci^o-alkil, Cl-Có-aikoksy-Cl-Có-aikil, Ci-Có-aikilotio-Cl-Có-alkii,190 034C3-Cg-cykloalkil, C3-C8-cykloalkilo-Ci-C3-alkil, fenyl lub naftyl, aryloalkil, w którym aryl oznacza fenyl lub naftyl, a alkil ma od 1 do 4 atomów węgla, lub grupę o wzorze -NHR-, w którym R- oznacza Ci-C20-alkil, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 4. Pochodna heterocykliczna według zastrz. 3, o wzorze (I), w którym R2 lub R5 oznacza CrCg-alki i podstawiony przez hydroksyl, karboksyl, alkoksykarbonyl o od 1 do 4 atomach węgla w grupie alkoksylowej lub grupę o wzorze -NR9R1°, w którym R9 i Rw niezależnie oznaczają Ci-C6-alkil, a pozostały oznacza atom wodoru, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 5. Pochodna heterocykliczna według zastrz. 4, o wzorze (I), w którym Ri i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ci-C6-alkil, a r2 lub R5 oznacza Ci-C6-alkil podstawiony przez hydroksyl, karboksyl, alkoksykarbonyl o od 1 do 4 atomach węgla w grupie alkoksylowej lub grupę o wzorze -NR9r1(0, w którym r9 i Rw niezależnie oznaczają Ci-C6-alkil, i pozostały oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupę o wzorze -NHCOR7, w którym R7 oznacza Ci-C20-alkil, C3-C8-cykloalkil lub C3-C8-cykloalkilo-Ci-C3-alkil i r6 oznacza Ci-C20-alkil, C3-C8-cykloalkil lub C3-C8-cykloalkilo-Ci-C3-alkil, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 6. Pochodna heterocykliczna według zastrz. 5, o wzorze (I), w którym RZ oznacza Ci-CR-alkil podstawiony przez hydroksyl, karboksyl, alkoksykarbonyl o od 1 do 4 atomach węgla w grupie alkoksylowej lub grupę o wzorze -Nr9r1°, w którym r9 i Ri niezależnie oznaczają Ci-C6-alkil, i R5oznacza atom wodoru, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól
- 7 Pochhdna heterocykliczna wedłuu zzstrz. 6,o wzorze (Ila);w którym Ru oenahzs atom wodoru lub Ci-C6-alkil, R3) oznacza Ci-C6-alkil, r2) oznacza Ci-C--alkil podstawiony przez hydroksyl lub karb^s^, R^1 oznacza grupę o wzorze -NHCOR7), w którym R') oznacza Οι^2ο-)11;ι1, C3-C--cykloalkil lub C3-C--cykloalkilo-Ci-C3-alkil, i R^ oznacza Ci-C20-alkil, C3-C8-hykloalkil lub C3-C8-hkkloalkilo-Cl-C3-slkll, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól
- 8 Pochodna heterocykliczna według zastrz. 7, o wzorze (IIa), w którym Ri oznacza atom wodoru lub Ci-C6-alkil, r3) oznacza Ci-C6-alkil, r2) oznacza Ci-C--alkil podstawiony przez hydroksyl lub kart^ks^, R4) oznacza grupę o wzorze -NHCOR7), w którym r7) oznacza Ci-C20-alkil, i r6) oznacza Ci-C20-alkil, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 9. Pochodna heterocykliczna według zastrz. 8, który to związek o wzorze (IIa) wybrany jest z grupy obejmującej (1) N-( 1 -heksylo-5-ksrboksylomrtklo-4,6-dimetkloindolln-7-ylo)-2,2-dlmetylopropanoamln, (2) N-( 1 -hdptklo-5-ksoboksklcmetklo^^,6-dimetyloindolin-7-klo)-2,2-dimetylopropηadsmin, (3) N-( 1 -oktylo-5-karboksklomrtklo-4,6-nlmetyloinndlin-7-ylo)-2,2-dimetylopropanosmid, (4) N-( 1 -nonklo-5-ksoboksylometyło-4,6-nimetyloinddlin-7-klo)-2,2-dlmetylopropsnoamln, (5) N-( 1 -ddCklo-5-karboksylometylo-4,6-dimetyloindolin-7-klo)-2,2-dimetylopropsnosmin, (6) N-( 1 -uanecklo-5-ksoboksylcmetylo-4,6-dimetyloindolin-7-ylo)-2,2-dimetylopropaaosmin, (7) N-( 1 -nonrcklo-5-kαrboksylometylo~4,6-dimetklolndolin-7-klo)-2,2-dimetylopropαnosmin, (-)N-(1-heksklo-5-hknroksklometylo-6-metylomnolin-7-klo)-2,2-dłmetylopropsnos.min, (9) N-( 1 -heksklo-5-eknroksyłometylo-4,6-dlmetyloindohn-7-ylo)-2,2-dimetylopropαnoamid, (10) N-( 1 -heptylo-5-hknroksylometylc-6-metyloindolm-7-ylo)-2,2-dimetylopropandsmin, (11) N-( 1 -edptklo-5-hknooksylometklo-4,6-dimetyloindolln-7-ylo)-2,2-dlmetylopropαaosmln, (12) N-(1-oktylo-5-hynroksylomrtklo-6-metyloinnolin-7-ylo)-2,2-dimetylopropandamid, i (13) N-(1-dktklo-5-eknroksylomrtklo-4,6-dimetylolnnolin-7-ylo)-2,2-dlInetylopropsnoαmld, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 10 KompocycJa ΗιπηΗΟΊΐΐγγ'ζηα. znaniienna tym. ze zawi eza pechodną heterocye klRzną jak przedstawiono w zastrz 1 lub jej faomaheutkhznlr dopuszczalną sól, i farmaceutycznie dopuszczalny dodatek190 034
- 11 Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 10, znamienna tym, ze stanowi acylokoenzym inhibitor acylotransferazy cholesterolu
- 12 Kompozycja farmaceutyczna według zastrz 10, znamienna tym, ze stanowi inhibitor liponadutlenienia
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25908295 | 1995-10-05 | ||
| JP5801896 | 1996-03-14 | ||
| JP19433196 | 1996-07-24 | ||
| PCT/JP1996/002852 WO1997012860A1 (fr) | 1995-10-05 | 1996-09-30 | Nouveaux derives heterocycliques et leur utilisation medicinale |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL326000A1 PL326000A1 (en) | 1998-08-17 |
| PL190034B1 true PL190034B1 (pl) | 2005-10-31 |
Family
ID=27296460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96326000A PL190034B1 (pl) | 1995-10-05 | 1996-09-30 | Nowe pochodne heterocykliczne i kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe pochodne heterocykliczne |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | USRE38970E1 (pl) |
| EP (1) | EP0866059B1 (pl) |
| KR (1) | KR100388345B1 (pl) |
| CN (2) | CN1097043C (pl) |
| AT (1) | ATE210116T1 (pl) |
| BR (1) | BR9610846A (pl) |
| CZ (1) | CZ292632B6 (pl) |
| DE (1) | DE69617731T2 (pl) |
| DK (1) | DK0866059T3 (pl) |
| ES (1) | ES2164920T3 (pl) |
| HK (2) | HK1048989B (pl) |
| HU (1) | HUP9900617A3 (pl) |
| IL (1) | IL123939A (pl) |
| NO (1) | NO310818B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ318874A (pl) |
| PL (1) | PL190034B1 (pl) |
| PT (1) | PT866059E (pl) |
| TR (1) | TR199800655T2 (pl) |
| TW (1) | TW429250B (pl) |
| WO (1) | WO1997012860A1 (pl) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3720395B2 (ja) | 1994-09-20 | 2005-11-24 | 京都薬品工業株式会社 | 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途 |
| AR008331A1 (es) * | 1997-01-23 | 1999-12-29 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos antagonistas de un receptor de il-8, uso de los mismos para la fabricacion de medicamentos, procedimiento para su obtencion, composicionesfarmaceuticas que los contienen |
| US5929250A (en) * | 1997-01-23 | 1999-07-27 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
| AR015425A1 (es) * | 1997-09-05 | 2001-05-02 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos de benzotiazol, composicion farmaceutica que los contiene, su uso en la manufactura de un medicamento, procedimiento para su preparacion,compuestos intermediarios y procedimiento para su preparacion |
| EP1070054A1 (en) * | 1998-04-08 | 2001-01-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Amine compounds, their production and their use as somatostatin receptor antagonists or agonists |
| BR9815951A (pt) * | 1998-07-23 | 2001-03-06 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistas do receptor de il-8 |
| FR2783519B1 (fr) | 1998-09-23 | 2003-01-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| SK2552003A3 (en) * | 2000-09-01 | 2003-08-05 | Sankyo Co | Medicinal compositions for the treatment and prevention of xanthoma and atherosclerosis |
| TW200600497A (en) * | 2001-02-02 | 2006-01-01 | Sankyo Co | Preparation of indoline derivative |
| WO2002072147A1 (fr) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Sankyo Company, Limited | Compositions medicinales contenant un inhibiteur de transporteur d'acide biliaire |
| EP2335700A1 (en) * | 2001-07-25 | 2011-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure |
| BR0212254A (pt) * | 2001-08-28 | 2004-10-19 | Sankyo Co | Composição farmaceutica |
| US20050119314A1 (en) * | 2002-04-05 | 2005-06-02 | Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent |
| JP2004002365A (ja) * | 2002-04-05 | 2004-01-08 | Sankyo Co Ltd | Ａｃａｔ阻害剤とインシュリン抵抗性改善剤とからなる医薬組成物 |
| WO2003084572A1 (fr) * | 2002-04-05 | 2003-10-16 | Sankyo Company, Limited | Composition médicale comprenant un inhibiteur de l'acat et agent améliorant la résistance à l'insuline |
| PL374919A1 (pl) * | 2002-07-17 | 2005-11-14 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Nowy związek indolinowy i jego zastosowanie w medycynie |
| PL373383A1 (pl) * | 2002-07-18 | 2005-08-22 | Sankyo Company, Limited | Kopozycja medyczna do leczenia stwardnienia tętnic |
| US20050192245A1 (en) * | 2002-07-18 | 2005-09-01 | Sankyo Company, Limited | Medicinal composition for treating arteriosclerosis |
| US7098231B2 (en) * | 2003-01-22 | 2006-08-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| US7223785B2 (en) * | 2003-01-22 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| EP1689383B1 (en) | 2003-11-19 | 2012-10-31 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
| WO2005077359A1 (ja) * | 2004-02-17 | 2005-08-25 | Sankyo Company, Limited | インドリン化合物を含有する安定化された医薬組成物 |
| RS52931B (en) * | 2004-02-20 | 2014-02-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | VIRAL POLYMERASE INHIBITORS |
| EP1809759B1 (en) | 2004-10-06 | 2013-09-11 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment |
| NZ555325A (en) * | 2004-10-27 | 2009-07-31 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Benzene compound having 2 or more substituents |
| JP5015154B2 (ja) * | 2005-08-12 | 2012-08-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ウイルスポリメラーゼインヒビター |
| WO2007146230A2 (en) * | 2006-06-14 | 2007-12-21 | Merck & Co., Inc. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| FR2918890A1 (fr) * | 2007-07-19 | 2009-01-23 | Galderma Res & Dev | Utilisation du pactimibe pour la preparation d'un medicament destine a prevenir ou a traiter une maladie due a un dysfonctionnement des glandes sebacees chez l'homme ou l'animal |
| WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
| US8343706B2 (en) | 2010-01-25 | 2013-01-01 | International Business Machines Corporation | Fluorine-free fused ring heteroaromatic photoacid generators and resist compositions containing the same |
| WO2011161964A1 (ja) * | 2010-06-24 | 2011-12-29 | 興和株式会社 | Ａｃａｔ阻害剤を有効成分とするインスリン抵抗性改善剤 |
| US9650375B2 (en) * | 2013-03-14 | 2017-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| JP2018052818A (ja) * | 2015-01-28 | 2018-04-05 | 武田薬品工業株式会社 | スルホンアミド化合物 |
| CN108440373B (zh) * | 2018-03-23 | 2021-05-14 | 昆明学院 | 一种铁催化的氰烷基吲哚啉及其制备方法 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4803218A (en) * | 1982-09-29 | 1989-02-07 | Mcneilab, Inc. | 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives |
| US4956372A (en) * | 1987-10-02 | 1990-09-11 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclic anthranilic acid derivatives and process for their preparation |
| JPH02117651A (ja) * | 1988-01-20 | 1990-05-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ジウレア誘導体及びその製造法 |
| CN1021819C (zh) | 1988-01-20 | 1993-08-18 | 山之内制药株式会社 | 作为药物有用的双脲衍生物的制备方法 |
| JPH0753714B2 (ja) * | 1988-07-12 | 1995-06-07 | 武田薬品工業株式会社 | Ａｃａｔ阻害剤、キノリン誘導体及びその製造法 |
| IE892088L (en) | 1988-07-12 | 1990-01-12 | William Henry Deryk Morris | Quinoline derivatives, their production and use |
| US4958485A (en) | 1988-12-22 | 1990-09-25 | Springs Industries, Inc. | Corespun yarn for fire resistant safety apparel |
| US5153226A (en) * | 1989-08-31 | 1992-10-06 | Warner-Lambert Company | Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia |
| FR2654335A1 (fr) | 1989-11-10 | 1991-05-17 | Oreal | Compositions tinctoriales pour fibres keratiniques contenant des precurseurs de colorants par oxydation et des coupleurs derives du 4-hydroxyindole, et procede de teinture les mettant en óoeuvre. |
| ATE115558T1 (de) | 1990-03-12 | 1994-12-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Harnstoffderivate, deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| JPH0466568A (ja) * | 1990-06-29 | 1992-03-02 | Takeda Chem Ind Ltd | 中枢性抗酸化剤化合物 |
| US5143919A (en) | 1990-08-17 | 1992-09-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine derivatives and their pharmaceutical use |
| JP3086295B2 (ja) * | 1990-08-17 | 2000-09-11 | 武田薬品工業株式会社 | チエノピリジン誘導体、その製造法およびａｃａｔ阻害剤 |
| GB9025848D0 (en) | 1990-11-28 | 1991-01-09 | Erba Carlo Spa | Imidazol-2-yl derivatives of substituted bicyclic compounds and process for their preparation |
| FR2673625B1 (fr) | 1991-03-08 | 1993-05-07 | Adir | Nouveaux derives d'acylaminophenol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2674522B1 (fr) * | 1991-03-26 | 1993-07-16 | Lipha | Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
| IL101785A0 (en) | 1991-05-10 | 1992-12-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Urea derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| CN1068000A (zh) * | 1991-06-27 | 1993-01-13 | 重庆人民广播电台 | 动平衡开关调幅浮动载波广播电视发射机 |
| CA2121391A1 (en) * | 1993-04-28 | 1994-10-29 | Atsuyuki Kojima | Indoloylguanidine derivatives |
| US5952354A (en) | 1993-07-21 | 1999-09-14 | American Home Products Corporation | Tris carbamic acid esters: inhibitors of cholesterol absorption |
| JP3720395B2 (ja) * | 1994-09-20 | 2005-11-24 | 京都薬品工業株式会社 | 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途 |
| CA2160600A1 (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-19 | Masahumi Kitano | Indoloylguanidine derivatives |
| JPH08208602A (ja) * | 1994-10-18 | 1996-08-13 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | インドロイルグアニジン誘導体 |
| US5767129A (en) * | 1995-08-24 | 1998-06-16 | Warner-Lambert Company | Substituted quinolines and isoquinolines as calcium channel blockers, their preparation and the use thereof |
| EP0793140B1 (en) * | 1996-03-04 | 2000-08-09 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Processing composition for silver halide photographic light-sensitive material, developer and processing method using the same |
-
1996
- 1996-09-30 KR KR10-1998-0702462A patent/KR100388345B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-30 ES ES96932060T patent/ES2164920T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-30 TR TR1998/00655T patent/TR199800655T2/xx unknown
- 1996-09-30 EP EP96932060A patent/EP0866059B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-30 DK DK96932060T patent/DK0866059T3/da active
- 1996-09-30 US US10/609,224 patent/USRE38970E1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-30 CZ CZ1998996A patent/CZ292632B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-30 DE DE69617731T patent/DE69617731T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-30 BR BR9610846A patent/BR9610846A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-09-30 AT AT96932060T patent/ATE210116T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-30 PL PL96326000A patent/PL190034B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-09-30 IL IL12393996A patent/IL123939A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-09-30 NZ NZ318874A patent/NZ318874A/xx unknown
- 1996-09-30 CN CN96198670A patent/CN1097043C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-30 WO PCT/JP1996/002852 patent/WO1997012860A1/ja active IP Right Grant
- 1996-09-30 HU HU9900617A patent/HUP9900617A3/hu unknown
- 1996-09-30 PT PT96932060T patent/PT866059E/pt unknown
- 1996-09-30 US US09/051,202 patent/US6063806A/en not_active Ceased
- 1996-10-04 TW TW085112125A patent/TW429250B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-01 NO NO19981485A patent/NO310818B1/no unknown
-
1999
- 1999-03-05 HK HK03100740.0A patent/HK1048989B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-05 HK HK99100913A patent/HK1015781A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-18 US US09/506,839 patent/US6200988B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-30 CN CNB011429577A patent/CN1193018C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL190034B1 (pl) | Nowe pochodne heterocykliczne i kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe pochodne heterocykliczne | |
| US4503066A (en) | Spiro-linked pyrrolidine-2,5-diones active as enzyme aldose reductase inhibitors | |
| US5164404A (en) | Hydrazone derivatives and their use | |
| JP2004513164A (ja) | ３−置換オキシインドールβ３アゴニスト | |
| KR20040087335A (ko) | 질소 함유 복소환 화합물 | |
| EP0362695A1 (de) | Pyrrolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| JPH08311067A (ja) | 新規な複素環式スピロ化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| JPH0325432B2 (pl) | ||
| HU192052B (en) | Process for preparing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI57104B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av befruktningshindrande nya s-triatsolo(5,1-a)isokinolinderivat | |
| JPH0536436B2 (pl) | ||
| US4057560A (en) | 1,2,2A,3,4,5 Hexahydrobenz[c,d]indol-1-yl-2-guanidines | |
| US4292323A (en) | Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof | |
| DK168953B1 (da) | 5- eller 6-benzyloxysubstituerede beta-carbolin-3-carboxylsyreestere samt fremgangsmåde til fremstilling heraf | |
| US4313944A (en) | Cycloheptindoles, compositions and use | |
| FR2580648A1 (fr) | Nouveaux derives du triazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0136198A1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
| RU2173316C2 (ru) | Новые гетероциклические производные и их фармацевтическое использование | |
| US4851411A (en) | 5-monoaryl as.-triazin-3-ones substituted in 2-position, and their use as medicaments | |
| EP0469992B1 (fr) | Dérivés d'alkyl-6 pyridazine, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| FR2653430A1 (fr) | Nouveaux derives de dihydro-1,2 oxo-2 quinoxalines, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| FR2639944A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2968050B2 (ja) | 新規ヘテロ環誘導体およびその医薬用途 | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| BE896159A (fr) | 1h-pyrazolo (1,5,-a) pyrimidines substituees et leur preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080930 |