PL188693B1 - Sposób wytwarzania analogów nukleozydowych - Google Patents
Sposób wytwarzania analogów nukleozydowychInfo
- Publication number
- PL188693B1 PL188693B1 PL96322503A PL32250396A PL188693B1 PL 188693 B1 PL188693 B1 PL 188693B1 PL 96322503 A PL96322503 A PL 96322503A PL 32250396 A PL32250396 A PL 32250396A PL 188693 B1 PL188693 B1 PL 188693B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ethoxy
- oxathiolan
- formula
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title description 7
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- -1 thionyl halide Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FJKYFKBZMRPFGI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethoxyethoxy)-4-ethoxy-5-fluoropyrimidine Chemical compound CCOC1=NC(OCC(OC)OC)=NC=C1F FJKYFKBZMRPFGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CLJNSJBNZBWLSU-BDAKNGLRSA-N 4-ethoxy-1-[(2s,5r)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(OCC)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)SC1 CLJNSJBNZBWLSU-BDAKNGLRSA-N 0.000 claims description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NLFRDKMWZHMSFP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxy-5-fluoropyrimidin-2-yl)oxyacetaldehyde Chemical compound CCOC1=NC(OCC=O)=NC=C1F NLFRDKMWZHMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NNSWGDKXSOGUOD-SFYZADRCSA-N 4-ethoxy-5-fluoro-1-[(2s,5r)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(OCC)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)SC1 NNSWGDKXSOGUOD-SFYZADRCSA-N 0.000 claims description 2
- YBPDNNKTCJHWCS-WCQYABFASA-N [(2r,5s)-5-(4-ethoxy-2-oxopyrimidin-1-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl butanoate Chemical compound C1S[C@H](COC(=O)CCC)O[C@@H]1N1C(=O)N=C(OCC)C=C1 YBPDNNKTCJHWCS-WCQYABFASA-N 0.000 claims description 2
- HCFNMJURBCTBIM-CMPLNLGQSA-N [(2r,5s)-5-(4-ethoxy-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl]methyl butanoate Chemical compound C1S[C@H](COC(=O)CCC)O[C@@H]1N1C(=O)N=C(OCC)C(F)=C1 HCFNMJURBCTBIM-CMPLNLGQSA-N 0.000 claims description 2
- HGDZDHQIQFSJIX-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-ethoxy-5-fluoropyrimidin-2-yl)oxymethyl]-1,3-oxathiolan-5-yl] acetate Chemical compound C1=C(F)C(OCC)=NC(OCC2SCC(O2)OC(C)=O)=N1 HGDZDHQIQFSJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NOMSWCCJZPAACH-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-ethoxypyrimidin-2-yl)oxymethyl]-1,3-oxathiolan-5-yl] acetate Chemical compound CCOC1=CC=NC(OCC2SCC(O2)OC(C)=O)=N1 NOMSWCCJZPAACH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims 2
- HIFHEYYHDHORTR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxypyrimidin-2-yl)oxyacetaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=NC(OCC=O)=N1 HIFHEYYHDHORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NYPNCQTUZYWFGG-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanol Chemical compound COC(CO)OC NYPNCQTUZYWFGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-VXNVDRBHSA-N (+)-norephedrine Chemical compound C[C@@H](N)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N (-)-norephedrine Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N 0.000 description 1
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical compound C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPSOOMVWYSLRP-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane;pyrimidine Chemical compound C1CSCO1.C1=CN=CN=C1 SIPSOOMVWYSLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSGAAPORUKCTIG-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC=CS1 QSGAAPORUKCTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1Cl WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXWOOXWNJNCJE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethoxypyrimidin-2-yl)oxymethyl]-1,3-oxathiolan-5-ol Chemical compound CCOC1=CC=NC(OCC2SCC(O)O2)=N1 FAXWOOXWNJNCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPOUYCSSTWMEQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-ethoxy-5-fluoropyrimidine Chemical compound CCOC1=NC(Cl)=NC=C1F HRPOUYCSSTWMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N alphachloralose Chemical compound O1C(C(Cl)(Cl)Cl)OC2C(O)C(C(O)CO)OC21 OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000160 carbon, hydrogen and nitrogen elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical class C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania analogów nukleozydowych o wzorze (I) ( I ) w którym R oznacza wodór, C 1 - 6 alkil lub fluorowiec, Y oznacza grupe hydroksylowa, aminowa, C 1 - 6 alkoksylowa, lub grupe OR1 gdzie R1 oznacza chiralna grupe pomocnicza taka jak (D)-mentyl, (I)-mentyl, (d)-8-fenylomentyl, (I)-8-fenylomentyl, (+)-norefedrynyl i (-)-norefedrynyl, znam ienny tym, ze zwiazek o wzorze (II) (II) w którym R oraz Y ma znaczenie jak wyzej, zas R2 oznacza wodór, C 1 -6 acyl, C 1 -6 alkil lub fluoro- wiec, poddaje sie reakcji z kwasem Lewisa w temperaturze 0-20°C w polarnym rozpuszczalniku aprotycz- nym, a nastepnie dziala sie zasada lub gdy R2 oznacza wodór, przeksztalca sie grupe OR w grupe odcho- dzaca na drodze reakcji z reagentem fluorowcujacym takim jak halogenek tionylu, halogenek oksalilu, halo- genek tosylu, lub halogenek mesylu. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania analogów nukleozydowych 1,3oksatiolanowych będących związkami antywirusowymi, który obejmuje reakcję wewnątrzcząsteczkowej glikozylacji w celu otrzymania wyłącznie β-diastereoizomem.
Wynalazek dotyczy także nowych związków pośrednich otrzymywanych w tym procesie.
Nukleozydy 1,3-oksatiolanowe mają dwa centra chiralne (w pozycji Cl' oraz C4' zgodnie z furanozowym systemem numeracji I zwykle istnieją jako para diastereoizomerów w formie α i β, przy czym każda forma obejmuje dwa enancjomery. Diastereoizomery α i β wykazują różną aktywność antywirusową, przy czym forma β zwykle jest bardziej aktywna. Podobnie pary enancjomeryczne każdego diastereoizomeru wykazują różne właściwości.
Diastereoizomery β tradycyjnie są wytwarzane na drodze otrzymania mieszaniny diastereoizomerycznej, po czym prowadzi się żmudną separację formy β na drodze fizycznej takiej jak selektywne rozpuszczanie lub chromatografia. Powoduje to, że całkowita wydajność procesu jest zwykle niższa niż 50%.
Międzynarodowe zgłoszenie WO 91/11186 przedstawia proces, w którym nukleozydy 1,3-oksatiolanowe można otrzymać z wysoką selektywnością β-diastereoizomeru przez kondensowanie węglowodanu lub cząsteczki podobnej do węglowodanu, z zasadą heterocykliczną w obecności specyficznego kwasu Lewisa, zwykle chlorku cynowego. Proces jest następnie zilustrowany w WO 92/14743.
Następne diastereoselektywne procesy wytwarzania analogów nukleozydowych wymagające kondensacji węglowodanów lub podobnych cząsteczek z zasadą purynową lub pirymidynową, są opisane w zgłoszeniach WO 92/20669 oraz WO 95/29174.
Obecnie wynaleziono nowy skuteczny sposób który dostarcza wyłącznie βdiastereoizomeru 1,3-oksatiolanowego nukleozydu pirymidyny bez zanieczyszczeń formą a. Krytycznymi etapami wymaganymi w syntezie są cyklizacja odpowiedniego acetaldehydu heterocyklicznego z 1,4-ditiano-2,5-diolu dla uzyskania „5'-związanego” 1,3-oksatiolanowego analogu nukleozydowego, który następnie poddaje się glikozylacji wewnątrzcząsteczkowej na tej samej stronie węglowodanowego pierścienia dla otrzymania wyłącznie 1'-związanego β-diastereoizomeru. Glikozylacja wewnątrzcząsteczkowa 5'-związanego nukleozydu furanozy jest znana z patentu Japonii nr 06263792-A, ale stan techniki nie zawiera informacji o zastosowaniu takiej metody otrzymywania antywirusowych 1,3-oksatiolanowych nukleozydów. Otrzymany β-diastereoizomer może być poddany hydrolizie do odpowiedniego analogu cytydynowego lub może też być rozkładany każdą znaną odpowiednią techniką, na przykład przez estryfikację, po której następuje selektywna hydroliza enzymatyczna, usuwanie „niepożądanego” enancjomeru i hydroliza estru o pożądanej konfiguracji enancjomerycznej.
Alternatywnie możliwe jest przykładowo zastosowanie pomocniczego środka chiralnego w celu otrzymania faktycznie enancjomerycznie czystych związków pośrednich, które mogą być przeniesione do otrzymania pożądanego produktu o czystości enancjomerycznej.
188 693
Zgodnie z wynalazkiem opracowano sposób wytwarzania związku o wzorze (I)
O)
HI w którym R oznacza wodór, alkil lub fluorowiec, Y oznacza grupę hydroksylową, aminową, alkoksylową lub grupę OR1, gdzie R1 oznacza chiralną grupę pomocniczą taką jak (D)-mentyl, (l)-mentyl, (d)-8-fenylomentyl, (l)-8-fenylomentyl, (+)-norefedrynyl i (-)-norefedrynyl, polegający na tym, ze związek o wzorze (Π)
w którym R oraz Y ma znaczenie jak wyżej, zaś R2 oznacza wodór, Ci-6 acyl, Ci_6 alkil lub fluorowiec, poddaje się reakcji z kwasem Lewisa w temperaturze 0-20°C w polarnym roz puszczalniku aprotycznym, a następnie działa się zasadą, lub gdy R2 oznacza wodór, przekształca się grupę OR2 w grupę odchodzącą na drodze reakcji z reagentem fluorowcującym takim jak halogenek tionylu, halogenek oksalilu, halogenek tosylu, lub halogenek mesylu.
Zgodnie z odmianą wynalazku opracowano sposób wytwarzania związku o wzorze la
w którym R oznacza wodór, alkil lub fluorowiec, a Y oznacza grupę hydroksylową, aminową Ci-6 alkoksylową lub OR1 gdzie R1 oznacza chiralną grupę pomocniczą polegający na tym, że związek o wzorze (IIa)
188 693
Υ
w którym R, Y i R są określone jak wyżej, poddaje się reakcji z kwasem Lewisa w temperaturze 0-20°C w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, a następnie traktuje się zasadą, lub gdy R2 oznacza wodór, przekształca się grupę OR2 w grupę odchodzącą w reakcji z reagentem fluorowcującym takim jak halogenek tionylu, halogenek oksalilu, halogenek tosylu, lub halogenek mesylu.
Korzystnie jako kwas Lewisa stosuje się chlorek cynowy lub trifluorometanosulfonian trimetylosililowy zwłaszcza chlorek cynowy.
Korzystnie związek o wzorze (II) otrzymuje się w reakcji związku o wzorze (III)
w którym R oznacza wodór, C1- alkil, lub fluorowiec, a Y oznacza grupę hydroksylową, aminową, C1- alkoksylową, lub OR1 gdzie R1 oznacza chiralną grupę pomocniczą taką jak (D)-mentyl, (1)-mentyl, (d)-8-fenylomentyl, (1)-8-fenyłomentyl, (+)-norefedrynyl i (-)-norefedrynyl, z 1,4-ditian-2,5-diolem w podwyższonej temperaturze w niepolarnym rozpuszczalniku aprotycznym.
Korzystnie reakcję z l,4-ditian-2,5-diolem prowadzi się w temperaturze 100°C w bezwodnym toluenie.
Korzystnie związek o wzorze (IIa) w którym R oznacza H, a Y oznacza OR, wytwarza się z mieszaniny izomerów, poddaje się, ewentualnie w roztworze, działaniu środka takiego jak alkohol wybrany spośród metanolu, etanolu, n-propanolu, i-propanolu, n-butanolu, i-butanolu oraz t-butanolu, lub takiego jak zasada organiczna, zdolnego do skutecznej interkonwersji izomerów, bez całkowitego tłumienia krystalizacji pożądanego pojedynczego enancjomeru (IIa), w którym R oznacza H, a Y oznacza OR1
Specyficzne związki pośrednie powstające w procesie wytwarzania są także przedmiotem wynalazku i obejmują związki takie jak:
2-(2,2-dimetoksyetoksy)-4-etoksy-5-fluoropirymidyna,
2-(2,2-dimetoksyetoksy)-4-etoksy-5-pirymidyna,
2-[(4-etoksy-5-fluoro-2-pirymidynylo)oksy]acetaldehyd,
2-[(4-etoksy-2-pirymd}Tiylo)oksy]-acetaldehyd,
2- {[(4-etoksy-5-fluoro-2-pirymidynylo)oksy)metylo} -1,3-oksatiolan-5ol,
2-{ [(4-etoksy-2-pirymidynylo)oksy]metylo} -1,3-Okaitiolan-5-ol, octan 2-{ [(4-etoksy-5-fluoro-2-pirymidynylo)oksy]-metylo } -1,3-oksatiolarn--5-ylu, octan 2- {[(4-etoksy-2-pirymidynylo)oksy]-metylo}-1,3-oksatiolan-5-ylu.
(2S*,5R*)-4-etoksy-5-fluoro-1-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo]pirymidyn-2-on, (2S*,5R*)-4-etoksy-1-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo]pirymidyn-2-on, (2S*,5R*)netoksy-5-fluoro-1-(2-butanoiloksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo]pirymidyn-2-on.
(2S*,5R*)-4-etoksy-1-[2-(butanoiloksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo)-pirymidyn-2-on, (2S,5R)-4-etoksy-5-fluoro-1-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo]pirymidyn-2-on.
188 693 (25,5R)-4-etoksy-1-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo]-pirymidyn-2-on, (2R,5S)-4-etoksy-5-fluoro-1-[2-(butanoiloksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo]pirymidyn-2-on, i (2R,5S)-4-etoksy-1-[2-(butanoiloksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo]pirymidyn-2-on.
Odpowiednie kwasy Lewisa obejmują przykładowo chlorek cynowy lub trifluorometanosulfonian trimetylosililowy.
Reakcję z kwasem Lewisa odpowiednio prowadzi się w obniżonej temperaturze (np. 0°C do -20°C) w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku, po której następuje obróbkę zasadą.
Gdy R2 oznacza wodór, wówczas grupa OR2 może być dogodnie przekształcona w odchodzącą grupę poprzez reakcję ze środkiem chlorowcującym takim jak halogenek tionylu, halogenek oksalilu, lub halogenek tosylu albo halogenek mesylu. Inne metody przekształcenia grupy OR2 w grupę odchodzącą (t.j. grupę która może być łatwo zastąpiona przez azot pierścienia pirymidyny) będą oczywiste dla specjalisty.
Gdy różne grupy R występują więcej niż raz w ogólnym wzorze, mogą to być takie same grupy w każdej pozycji, lub też mogą to być różne grupy. Stosowany tu halogenek oznacza chlor, brom, fluor lub jod, zwłaszcza chlor lub fluor, a najkorzystniej fluor.
Termin „chiralna grupa pomocnicza” oznacza cząsteczkę asymetryczną która jest stosowana do przeprowadzenia rozdziału chemicznego mieszaniny racemicznej. Takie chiralne grupy pomocnicze mogą mieć jedno centrum chiralne, takie jak α-metylobenzyloamina, lub kilka centrów chiralnych jak mentol. Celem zastosowania chiralnej grupy pomocniczej raz wbudowanej do materiału wyjściowego, jest umożliwienie prostej separacji otrzymanej mieszaniny diastereoizomerów (patrz np. J. Jacques i inni, Enantiomers, Racemats and Resolutions, str.251-369; John Wiley and Sons, Nowy Jork, 1981).
Gdy R1 oznacza chiralną grupę pomocniczą, może ona być wybrana spośród (d)-mentylu, (1)-mentylu, (d)-8-fenylomentylu, (1)-8-fenylomentylu, (+)-norefedryny, oraz (-)-norefedryny. Korzystnie R1 oznacza (1)-mentyl lub (d)-mentyl, najlepiej (1)-mentyl.
Związki w których R2 jest inne niż wodór, mogą być otrzymywane z odpowiedniego hydroksyzwiązku przez tworzenie pochodnych z zastosowaniem każdej standardowej procedury, przykładowo przez działanie zasadowym chlorkiem alkanoilu lub zasadowym bezwodnikiem kwasowym.
Reakcja związku c wzorze III z 1,4-ditiano-2,5-diolem daje w efekcie mieszaninę izomerów związku o wzorze II w którym r2 oznacza wodór.
Gdy Y oznacza OR.1 związki o wzorze IIa mogą selektywnie krystalizować z mieszaniny diastereoizomerów.
W następnym lub alternatywnym aspekcie obecny wynalazek dostarcza sposobu otrzymywania związku o wzorze IIa, w którym R oznacza wodór, oraz Y oznacza OR1 z mieszaniny izomerów przez traktowanie tej mieszaniny co najmniej częściowo w roztworze, za pomocą środka zdolnego do skutecznej interkonwersji izomerów bez całkowitego tłumienia krystalizacji pożądanego pojedynczego enancjomeru o wzorze IIa, w którym R oznacza wodór, zaś Y oznacza Or1
Inne związki o wzorze IIa mogą być otrzymywane konwencjonalnymi metodami ze związków o wzorze IIa, w których R stanowi wodór, a Y oznacza OR1
Środki zdolne do skutecznej interkonwersji izomerów bez całkowitego tłumienia krystalizacji izomerów trans obej mują przykładowo alkohole takie jak metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, i-butanol, t-butanol i zasady organiczne, zwłaszcza aminy trzeciorzędowe, np. pirydyna i trietyloamina, oraz zasada Huniga. Korzystnym środkiem jest trietyloamina.
Interkonwersja izomerów może być prowadzona w każdym odpowiednim rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, które inaczej nie reagują z alkoholami o wzorze II w warunkach stężenia i temperatury pozwalających na krystalizację pożądanego izomeru lub izomerów. Odpowiednie rozpuszczalniki mogą obejmować przykładowo węglowodory alifatyczne lub aromatyczne, etery, estry i węglowodory chlorowcowane. Interkonwersja będzie korzystnie prowadzona w temperaturze od -20°C do 120°C, zwłaszcza w przedziale około -10°C do 80°C, najlepiej od około 0°C do około 50°C.
Wybór rozpuszczalnika, temperatury, środka konwertującego i zwłaszcza jego^ ilości, jest najlepiej dokonywany jako połączone zadanie zależne od rodzaju grup R, R1 i R obecnych w izomerach. Gdy jako środek konwertujący stosowana jest zasada organiczna, preferuje
188 693 się jej ilość zasadniczo mniejszą niż dwa równoważniki moli licząc na całość izomerów o wzorze II.
Interkonwersję izomerów można prowadzić oddzielnie od otrzymywania mieszaniny izomerycznej, aczkolwiek można bez problemów prowadzić ją równocześnie z otrzymywaniem tej mieszaniny. Procedurę interkonwersji można także stosować do zwiększenia czystości izolowanego izomeru IIa.
Dzięki procesowi interkonwersji wydajność wydzielonego pożądanego izomeru IIa może być podniesiona do powyżej 50% teoretycznej (licząc na wszystkie powstałe stereoizomery), zwykle do wielkości z przedziału około 60% - 90% teoretycznej wydajności, ale nie jest to regułą, że można osiągnąć wydajności zbliżające się do 100%.
Związki o wzorze III można otrzymać w reakcji związku o wzorze IV
(IV) w którym R (które mogą być takie same lub różne) oraz Y są określone wyżej z wodnym roztworem kwasu trifluorooctowego (90%) w podwyższonej temperaturze.
Związki o wzorze IV można otrzymać w reakcji związków o wzorze V
(V) w którym R i Y są określone powyżej, a Z jest odpowiednią grupą odchodzącą, przykładowo chlorem, ze związkiem o wzorze VI
OR (VI) w którym R (takie samo lub różne), są zdefiniowane powyżej, w obniżonej temperaturze w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, w obecności zasady.
Związki o wzorze V można otrzymać w reakcji związków o wzorze VII z
N Tt
(VII) którym R i Z (takie samo lub różne) są jak zdefiniowano powyżej, z odpowiednim nukleofilem, przykładowo w przypadku gdy Y oznacza związek o wzorze V, nukleofilem może być etoksyl, EtO' (NaOH/EtOH).
Związki o wzorze VI i VIII mogą być otrzymywane komercyjnie, lub mogą być uzyskane z komercyjnie dostępnych substancji wyjściowych znanymi metodami, przykładowo
188 693 w przypnOku gOy R w związku o wzorze VII stanowi fluor, a Z stanowi chlor, w reakcji 5flurrouzrcylu z oksychlorkiem fosforowym w poOwyższonej temperaturze, w obecności z^Oy.
Jak wskazano, związki o wzorze I w których Y w pozycji C4 oznacza alkoksyl lub grupę OR-, mogą być przekształcone Oo analogu cytyOyny (Y=NH2) przez ogrzewanie z amoniakalnym metanolem, lub gOy stanowią racemat, mogą być rozszczepiane każdą inną oOpowieOnią techniką znaną specjalistom, pryykłnOowo za pomocą proceóbw enzymatycznych opisanych w WO 92/14743.
ZgoOnie z taką pr^eOrną racemiczny Oinótereoizomez (I) estryfikuje się w pozycji C5 stosując np. bezw^^k masłowy i zncemicyny ester o wzorze VIII traktuje się odpowiednim enzymem, zwykle esterazą świńskiej wątroby, aby preferencyjnie shyOrrliyownć „nieprżąOnną” stronę ennncjrmezu Oo poc^Onej 5'-OH związku o wzorze IX który jest rozpuszczalny w w^zie i może być ^Ozieto^ oO prżąOnnogr (nieshyOrolizowanego) enancjomeru o wzorze X. Drugi enancjomer przekształca się Oo prchrOnej 4-NH2; 5'-OH związku o konfiguracji pożoOnnego enancjomeru przez ogrzewanie z amoniakalnym metanolem.
Ri
HI
Ν'
Y
(VIII) (IX)
Pp^bb weOług wynalazku ynnjOuje szczeg^ne zastosowanie Oo wytwarzania (2R,5P)5-fluorr-1-[2-(hyOroksymotylr)-1,3-oksntirlnn-5-ylr]-cytozyny, (2R,5P)-1-[2-(hyOzoksymetylo)-1,3-rkóntirlnn-5-ylo]-hytryynγ, (±)-cis-5-fluorr-1-[2-(hyOroksymetylo)-1,3-okóntirlnn-5-ylr]-hytryyny rzny (±) -cis-1-[2-(hyOzrksymety]o)-1,3-okóntirlnn-5-ylrl-hytrzyny.
Poniższe przykłaOy ilustrują wynalazek. We wszystkich pzzypnOknch wiOmo H NMR i analiza elementarna C, H, N były zgoOne z proponowaną strukturą.
188 693
Przykład I.
Otrzymywanie (2R,5S)-5-fluoro-1-[2-(hydroksymetylo)]-1,3-oksatiolan-5-ylo]cytozyny a) 2,4-Dichloro-5-fluoropirymidyna
Do zawiesiny 5-fluorouracylu (Aldrich, 8.00 g, 61.5 mmol) w oksychlorku fosforu (25.0 mL, 41.12 g, 268 mmol) dodano N,N-dietyloaniliny (12.6 mL,11.81 g, 80 mmol) i mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 1.5 h. Rozpuszczalnik odpędzono pod próżnią i pozostałość wlano do zimnej mieszaniny IŁO/Et^O (400 mL, 1:1). Fazę wodną ekstrahowano Et2O połączone fazy wodne suszono Na2SO4, odparowano (stosując pompę wodną ssącą, 35°C) do otrzymania żądanego produktu (10.2 g, 99%) stanowiącego żółtawe ciało stałe: tt. 34-36°C (lit. 35-36°C).
(b) 2-Chloro-4-etoksy-5-fluoropirymidyna
Do roztworu produktu z etapu (a) (10.0 g, 59.9 mmol) w absolutnym EtOH (40 mL) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu dodano 1 M NaOEt/EtOH (61 mL, 61 mmol) i całość mieszano przez 1 h. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, pozostałość rozdzielono między H2O i Et2 O. Fazę wodną ekstrahowano Et2O, połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszono Na 2 SO4 i odparowano (pompa wodna ssąca, 35°C) do uzyskania żądanego produktu (8.74 g, 83%) stanowiącego żółtawe ciało stałe: tt. 30-32°C (lit. 31-32°C); analiza 'HNMR (CDCh): Λ 1.46 (t, J=7.0 Hz, 3H), 4.53 (kwartet, J=7 Hz, 2H), 8.17 (d, J=2.1 Hz, 1H); MS m/z 179 (M + 3, 17%), 177 (M+1, 50%), 149 (100%).
Analiza dla CHeClF^O:
Obliczono: C,44.8l1 H,3.42; N, 15.86.
Otrzymano: C, 40.90; H, 3.45; N, 15.81.
(c) 2-(2,2-Dimetoksyetoksy)-4-etoksy-5-fluoropirymidyna
Do zawiesiny zawierającej 60% NaH i oleju mineralnego (2.88 g, 72.2 mmol) w bezwodnym DMF (70 mL) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu dodano powoli acetal dimetylowy aldehydu glikolowego (Lancaster, 6.13 g, 57.7 mmol). Zawartość mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 h, następnie wprowadzono do roztworu produktu z etapu (b) (8.5 g, 48.1 mmol) w bezwodnym DMF (70 mL) w temperaturze -55°C w ciągu 15 minut. Mieszaninę doprowadzono do temperatury -20°C w ciągu 2 h i neutralizowano AcOH. Rozpuszczalnik odpędzono pod próżnią a pozostałość rozdzielono między H2O i CH2O2. Fazę wodną ekstrahowano CH2Cl2, a połączone fazy organiczne fazy suszono Na2SO4 i odparowano. Pozostałość rozdzielano chromatograficznie (EtOAc/heksan, 1:5) aby otrzymać żądany produkt (9.75 g, 82%) jako olej: Analiza 'H NMR (CDCh) : Λ 1,42 (t, J=7,0 Hz, 3H), 3,43 (s, 6H) , 4.32 (d, J=5,2 Hz, 2H), 4.50 (kwartet, J=7,0 Hz, 2H), 4,75 (t, J=5,2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=2,4 Hz,lH); MS m/z 215 (M - OCH3,100%).
Analiza dla C10H15FN2O4:
Obliczono: 0,44.77; H,6.14; N, 11.33.
Otrzymano: C, 44..45 H, 6.06; Ν, 1E36.
(d) 2-[(4-Etoksy-5-lluoro-2-pirymidynylo)oksacetaldehyd
Mieszaninę otrzymaną w etapie (c), 24.4 mmol) i 90% TFA/H2O (50 ml) ogrzewano w temperaturze 50°C przez 2.5 h. Rozpuszczalnik odpędzono pod próżnią, a pozostałość rozdzielono między CHCĘ i nasycony roztwór NaHCO3/H2O. Fazę wodną, dwukrotnie ekstrahowano CHCl3, a połączone ekstrakty suszono Na2SO4 i odparowano do uzyskania pożądanego produktu (4.82 g, 99%) w postaci bezbarwnego oleju który zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Rozdział chromatograficzny (EtOAc/heksan, 1:2) pozwolił na uzyskanie analitycznie czystego produktu w postaci bezbarwnego oleju: Analiza Ή NMR (CDCh): Λ 1.43 (t, J=7.0 Hz, 3H), 4.40 (kwartet, J=7.0 Hz, 2H) , 4.81 (s, 2H), 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 9.74 (s, 1 H); MS m/z 201 (M +1, 100%).
Analiza dla C8H9FN2O3xO,25H?O:
Obliczono: C, 46.95; H, 4.68,
Otrzymano: C, 46.81; H, 4.61, N.U^.
(e) 2-{[(4-Et^^k^^j^-5-ij^^^i^^^2-piiymidynylo)oksy]metylo}-1,3- oksatiolan-5-ol
Mieszaninę produktu z etapu (d)) (4.6 g, 23.0 mmol) i 1,4-ditiano-2,5-diolu (Aldrich,
1.92 g, 12.65 mmol) w bezwodnym toluenie (90 mL) ogrzewano w temperaturze 100°C przez
h. Mieszaninę filtrowano a filtrat zatężano i suszono pod próżnią do uzyskania żądanego
188 693 produktu (6.27 g, 99%) w postaci woskowatego bladożółtego ciała stałego, które zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania (stosunek diastereomerów -1:1 oznaczony na drodze analizy H NMR). Rozdział chromatograficzny (EtOAc/heksan, 1:2) dostarczył analitycznie czystego produktu w postaci białego ciała stałego: tt. 85-87°C; Analiza *H NMR (CDCb): Λ 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.42 (br s, 1H), 3.10 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J=11.0, 3.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=12.0, 3.5 Hz, 1H), 4.43 (kwartet, J=7.0 Hz, 2H), 4.77 (dd, J=12.0, 7.0 Hz, 1N), 5.70 (dd, J=7.0, 3.5 Hz, 2H), 5.92 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=2.5 Hz, 1H); Podobny zestaw sygnałów otrzymano dla innego diastereoizomeru; MS m/z 201.
(M - C2HaOS,1OO%).
Analiza dla C10H 13FN2O4S:
Obliczono: C, 43.47; H, 4.74; N, 10.14, S, 11.61.
Otrzymano: C, 43.56; H ,4.78 ; N, 10.04 S. 11.66.
(f) octan 2-{ [(4-Etoksy-5-fluoro-2-pirymidynylo)oksy]metylo} -1,3-oksatiolan-5-ylu
Do roztworu produktu z etapu (e) (1.0 g, 3.62 mmol) i pirydyny (0.8 mL, 0.78 g, 9.88 mmol) w CH2Cl2 (12 mL) w 0°C dodano AcCl (0.35 mL, 0.37 g, 4.7 mmol). Po 1h w temperaturze otoczenia, dodano nasycony roztwór NaHCO3/H2O. Fazę wodną ekstrahowano CHCK Połączone fazy organiczne przemywano solanką, suszono Na2 SO4, odparowano i suszono pod próżnią do uzyskania żądanego produktu (1.13 g, 99%) jako żółtego oleju który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania (stosunek diastereomerów ~2:1 według spektroskopii H NMR). Rozdział chromatograficzny (aceton/CH2Cl2/ 1:24) dał analitycznie czysty produkt w postaci bezbarwnego oleju: analiza ]H NMr (CDCl3): Λ 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 2.07 ss, H), 3.15 (d, J=11.5 Hz,1H) , 3.88 ddd, ==11.5 , 4.0 Hz, lii) , 4.40-4.60 (m, 4H), 5.73 (m, lii) , 6.70 (ć,, J=4.0Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.5 Hz, 1H); podobny układ sygnałów uzyskano dla drugorzędnego diastereomeru; MS m/z 259 (M - OAc, 9%), 159 (100%).
Analiza dla C12H15FN2O5S:
Obliczono: C, 45.28; H, 4.75, N, 8.80; SJ 0,00
Otrzymano: C, 45.35; H, 4.76, N, 8.83; S, , 0.11 (g) (2S*,2R*)-4-Etoksy-5-fuoro-1-[2-(hydroksymetylo]-1,7-oksatiolan-2-ylo]piryml' dyn-2-on
Do mieszaniny produktu z etapu (f) (0.21 g, 0.66 mmol) i sita molekularnego 4A (0.3 g) w bezwodnym CH3CN (20 mL) w temperaturze 20°C w atmosferze azotu powoli dodawano trifluorometanosulfonian trimetylosililu (Aldrich, 0.14 mL, 0.16 g, 0.73 mmol). Po wymieszaniu mieszaniny w ciągu 2 h w temperaturze 20°C, dodano roztwór 1 M NaOH/H2O (2.0 mL, 2.0 mmol) . Po 2 h w temperaturze 0°C, mieszaninę zneutralizowano za pomocą AcOH. Rozpuszczalnik odpędzano pod próżnią, a pozostałość poddano rozdziałowi chromatograficznemu (EtO-Ac/heksan, 9:1) otrzymując żądany produkt (0.11 g, 60%) w postaci białego ciała stałego: tt. 162-164°C; Ή NMR (DmSO-Ó!): Λ 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3H), 3.29 (dd, J=12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=12.0, 5.4 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J=12.5, 5.4, 3.5 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J =12.5, 5.4, 3.5 Hz, 1H), 4.45 (kwartet, J=7.0 Hz, 2H) , 5.31 (t, J=3.5 Hz, 1H), 5.63 (t, J=5.4 Hz, 1H), 6.20 (m, 1H), 8.74 (d, J=6.7 Hz, 1H); MS m/z 277 (M + 1, 4%), 159 (100%).
Analiza dla C10H13FN2O4S:
Obliczono: C, 43.47; H, 4.74, N, 10, i 4, S, ,1.6E
Otrzymano: C, 43.54; H, 4.76, N, 10.18, 8,11.12.
(h) (2S*,5R*)“4-Etoksy-5-fuoro-1-[2-butyryloksymetylo)-1,7-oksatiołan-5-ylo]pπymidyn-2-on
Do roztworu produktu z etapu (g) (90 mg) w pirydynie (0.2 mL) dodano bezwodnik masłowy (1.0 mL) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 18 h. Następnie dodano lodowatej wody i wodny roztwór doprowadzono do pH 2 za pomocą *N HCl2O, po czym trzykrotnie ekstrahowano CHCl3. Połączone fazy organiczne przemywano nasyconym roztworem NaHCO3/H2O i solanką, suszono Na2SO4 i zatężano pod próżnią. Otrzymany olej suszono pod próżnią w 50°C w ciągu 18 h w strumieniu azotu do uzyskania żądanego produktu (100 mg) w postaci bezbarwnego ciała stałego: Analiza ]H NMR (CDCh): A 0.99 (t, 3H), 1.42 (ζ 3H),1.70 (sekset, 2H), 2.42 (t, 2H), 3.23 (d, 1H), 3.60 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1 H),
188 693
4.50 (kwartet, 2H), 4.65 (dd,lH), 5.40 (m,lH), 6.30 (m,lH) , 8.15 (d, UH); MS m/z 347 (M + 1, 25%),159 (100%).
(i) (2f<5S)A-Etoksy-5-fluoro-l1[2-(buttTykiksymceylo)-113-Olkxitiol<m-5-ylo]piirTmddn-2-on
Do roztworu produktu z etapu (h) (10 mg) w buforowanym 20% CH3CN (3.0 mL, 0.05 M, pH 8.0, fosforan) dodano PLE (esteraza świńskiej wątroby, 1.5 T.L, Sigma) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 h. Wodny roztwór ekstrahowano dwukrotnie heksanem, połączone fazy organiczne suszono Na2 SO4 i zatężano pod próżnią. Analiza HPLC (Chiral Pack AS; EtOH; 1.5 ml/min) organicznych ekstraktów wskazała obecność pojedynczego enancjomey-cznego estru masłowego (4 mg). Enancjomeryczny alkohol/wykryto w fazie wodnej. Ester: Analiza *H NMR (CDCl3): Λ 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H),1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.67 (sekset, J=7.4 Hz, 2H) , 2.40 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.23 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=12.6, 2.5 Hz, 1H), 4.52 (kwartet, J=7.0 Hz, 2H) , 4.68 (dd, J=12.6, 4.0 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 8.12 (d, J=6 Hz, 1H).
(j) (2R,5S)(5(Fluoro(1([2((hydroksy^et^^^)(1,3(oksatiolan-5(ylo]cytozyna
Roztwór estru z etapu (i) (4 mg) w NH3/MeOH (2 mL) umieszczono w stalowym re( aktorze kulistym z warstwą teflonu, zamknięto i ogrzewano w 70°C w ciągu 18 h. Rozpuszczalnik odpędzono pod próżnią otrzymując żądany produkt (2 mg) którego analiza HPLC, !H NMR i właściwości Ms były identyczne jak próbki wzorcowej.
Przyk ład II
Otrzymywanie (2R, 5S)(5-lluoro-1-[2-(hydroksymetylo)-1l3-oksatiolan-5(ylo]cytozyny (a) 2(ChlorO(4(etoksypirτmlidyna
Do roztworu 2, 4(dichloyopirymidτnτ (Aldrich, 10.0 g, 67.12 mmol)w absolutnym EtOH (120 mL) w temperaturze -3°C w atmosferze azotu dodano powoli (w ciągu 2 h) 1 M NaOEt/EtOH (68 mL, 68 mmol) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 h.
Rozpuszczalnik odpędzono pod próżnią a pozostałość rozdzielono między H2O i Et2O. Fazę wodną ekstrahowano Et2O i połączone organiczne fazy przemywano solanką, suszono Na2SO4 i odparowano (pompa wodna ssąca, 35°C). Otrzymaną pozostałość filtrowano i przemyto eterem naftowym do otrzymania żądanego produktu (8.05 g, 75%) w postaci żółtawego ciała stałego: tt. 30-31°C (lit. 35°C); analiza Ή NMR (CDCh):A 1.4D (t, J=7.2 Hz, 3H), 4.44 (kwartet, J=7.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J=5.7 Hz, 1H); MS m/z 161 (M + 3,34%), 1,59 (M + 1,100%).
Analiza dla C6H 7ON2O:
Obliczono: C, 45.44; H, 4.45; N, 17.66; Cl ,22.36.
Otrzymano: C, 45.32; H, 4.411 N, 17.60; d, 22.43.
(b) 2((2,2-Dime)oksye]oksy)-4-e]oksypirτmlidyna
Do zawiesiny 60% NaH/olej mineralny (2.55 g, 63.96 mmol) w bezwodnym DMF (70 mL) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu powoli dodano acetal dimetylowy aldehydu glikolowego (Aldrich, 5.65 g, 53.3 mmol). Produkt mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 h, po czym przeniesiono do roztworu produktu z etapu (a) (8.05 g, 50.76 mmol) w bezwodnym DMF (70 mL) w temperaturze -55OC w ciągu 15 minut. Mieszaninę ogrzano do tempe^ratury -20°C w ciągu 2 h, po czym neutralizowano za pomocą AcOH. Rozpuszczalnik odpędzano pod próżnią, a pozostałość rozdzielono między H.2O i CHECh. Fazę wodną ekstrahowano CH262 a połączone fazy organiczne suszono Na2SO4 i odparowano pod próżnią. Pozostałość rozdzielono chromatograficznie (EtOAc/heksan, 1:4) otrzymując żądany produkt (7.92 g, 69%) w postaci bezbarwnego oleju: analiza *H NMR (CDO3): Λ 1,37 (t, J=7.0 Hz, 3H), 3.44 (s, 6H), 4.36-4.43 (m, 4H), 4.78 (t, J=5.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J=6.0 Hz,1H), 8.15 (d, J=6.0 Hz, 1H); MS m/z 229 (M =1,13%), 197 (100%).
Analiza dla C10H16N 2O4:
Obliczono: C,52.622 H,7.07; N, 12.27.
Otrzymano: C, 52.45; H, 7.01;
(c) 2- [(4(Etoksy-2-pirymidynylnjoksy] acetaldehyd
Mieszaninę produktu z etapu (b) (6.0 g, 24.4 mmol) i 90% TFA/^O (45 ml) ogrzewano w temperaturze 50°C przez 2 h. Rozpuszczalnik odpędzono pod próżnią, a pozostałość rozdzielono między CHCl 3 i nasycony roztwór NaHCO3/H2O. Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie CHCf, połączone fazy organiczne suszono nad Na2SO4 i odparowano pod próżnią
188 693 otrzymując żądany produkt (4.48 g, 94%) jako bezbarwny olej: analiza *H NMR (CDCb): Λ 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H), 4.37 (kwartet, J=7.0 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.40 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=6.0 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H); MS m/z 183 (M + 1100%).
Analiza dla CgHi()N2O3x0, 25 H2O:
Obliczono: C, 51.47; H,5.67; N, 15.01.
Otrzymano: C, 51.38; H, 5.69; N, 14.76.
(d) 2-{[(4-Etoksy-2-pirymidynylo)oksy]metylo}-1,3-oksatiolan-5-ol
Mieszaninę produktu z etapu (c) (4.0 g, 22.0 mmol) i 1,4-ditian-2,5-diolu (Aldrich,1.67 g 11,0 mmol) w bezwodnym toluenie (80 mL) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 h. Mieszaninę filtrowano, filtrat zatężano i suszono pod próżnią otrzymując żądany produkt (6.27 g, 99%) jako woskowaty bladożółty olej który zastosowano w następnym etapie bez oczyszczania, (według analizy *H NMR stosunek diastereomerów ~1:1). Na drodze rozdziału chromatograficznego (EtO-Ac/heksan, 2:3) otrzymano analitycznie czysty produkt jako bezbarwny olej: analiza *H NMR (CDCb): Λ 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H), 3.07 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 3.26 (dm, J=11.0 Hz, 1H), 4.38-4.58 (m, 3H), 4.85 (dd, J=12.0, 6.0 Hz, 1H), 5.72 (dd, J=6.0, 4.5Hz, 1H), 5.92 (m, 1H), 6.39 (d, J=6.0 Hz 1H), 8.15 (d, J=6.0 Hz, 1H). Podobny zestaw sygnałów otrzymano dla innego diastereomeru. MS m/z 197 (M - C2H5O, 41%), 133 (100%).
Analiza dla C10H14N2O4S:
Obliczono: C, 46.50, H, 5.46, N, 10.85; S, 12.41.
Otrzymano: C, 46.40, H, 5.44, N, 10.79; S, H.44.
(e) octan 2-{ [(4-Etoksy-2-pirymidynylo)oksy} metylo} -1,3-oksatiolan-5-ylu
Mieszaninę produktu z etapu (d) (1.0 g, 3.9 mmol)/ pirydyny (0.7 mL, 0.68 g, 8.65 mmol) i AC2O (2.0 mL, 2.26 g, 5 21.2 mmol) mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 1.5 h. Następnie dodano lodowatej wody i otrzymaną mieszaninę dalej mieszano przez 15 minut. Mieszaninę EtOAc połączonych ekstraktów przemywano nasyconym roztworem NaHCO3/H2O, suszono nad Na2 SO4, odparowano i suszono pod próżnią otrzymując żądany produkt (1.15 g, 99%) jako pomarańczowy olej który zastosowano w następnym etapie bez oczyszczenia (stosunek diastereomerów ~2:1 oznaczony metodą spektroskopii 1H NMR). Analiza Ή NMR(CDCb): Λ 1.40 (t, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.08 (d, 1H), 3.27 (dd, 1H), 4.40-4.70 (m, 4H), 5.79 (m, H) , 6.38 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 8.18 (d, 1H) ; podobny zettaw sygnałów orrzymano dla drugorzędnego diastereomeru; MS m/z 241 (M - OAc, 4%), 141 (100%).
Analiza dla Cul I1N2OS:
Obliczono: C, H, 5.37, N,9.33, S, 10.68.
Otrzymano: C, 47.88, H, 5.43, N, 9.22, S, 10.60.
(f) (25* ,5R*)-4-Etnksz-1-[2-(hydroksymetylo)-h3-oksatiolaa-5-ylo]pirymidya-2-orl
Do roztworu produktu z etapu (e) (0.20 g, 0.66 mmol) w bezwodnym CH3CN (12 mL) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu powoli dodano chlorku cynowego (Aldrich, 0.12 mL, 0.27 g, 1.05 mmol). Po okresie mieszania w ciągu 2 h w temperaturze 0°C, dodano 1 M roztwór NaOH/EbO (5.5 ml, 5.5 mmol) Po upływie 1 h w 0°C, mieszaninę neutralizowano AcOH. Rozpuszczalnik odpędzono pod próżnią, a pozostałość rozdzielono między CHCb i wodę. Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie CHCb, a połączone ekstrakty suszono Na2 SO4 i zatężano pod próżnią. Uzyskaną, substancję rozdzielano metodą chromatograficzną (EtOAc/heksan, 2:1, potem EtOAc) otrzymując żądany produkt (0.10 g, 60%) jako białe ciało stałe: tt 117-118°C; analiza 1h NMR (DMSO-df,): Λ 1.26 (t, J=7.0 Hz, 3H), 3.15 (dd, J=12.0, 3.5 Hz,1H), 3.51 (dd, J=12.0, 5.5 Hz,1H), 3.71-3.84 (m, 2H), 4.26 (kwartet, J=7.0 Hz, 2H), 5.22 (t, J=4.0 Hz,1H), 5.40 (t, J=6.0 Hz,1H), 6.0 (d, J=7.4 Hz,1H), 6.18 (dd, J=5.5, 3.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.4 Hz, 1H); MS m/z 259 (M+1, 4o/a), 141 (100%).
Analiza dla C10H14N2O4S:
Obliczono: C, 46.59, H , 5.46, N, 10.85, S, H.4L
Otrzymano: C, ,46.58 , H, 5.49 , N, 10.84, S, (g) (2S*,5R*)-4-Etokey-1-[2-(butannilnkeymetylo)-1,3-oksatinlan-7-yln)pirymidyn-2-nn
Do roztworu produktu z etapu (f) (0.30 g, 1.16 mmol) w pirydynie (0.19 mL, 0.18 g,
2.32 mmol) dodano bezwodnika masłowego (0.37 mL, 0.36 g, 2.32 mmol) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 2 h. Następnie dodano nasycony roz14
188 693 twór NaHCO3/H2O i po 1h mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie EtOAc, połączone ekstrakty suszono Na2SO4, zatężano i rozdzielano metodą chromatografii (EtO-Ac/'heksan, 1:1) otrzymując żądany produkt (0.21 g, 55%) jako żółtawe ciało stałe: tt. 59-61°C; analiza ’H NMR CDCla): Λ 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.36 (t, J=7. 1 Hz, 3H), 1.08 (sekset, J=7.4 Hz, 2H), 1.80 (br s, 1H), 2.36 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.14 (dd, =12.3, 3.5 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=12.3, 5.2 Hz, 1H), 4.40 m, 3H), 4.59 (dd, J=12.3, 5.2 Hz, 1H), 5.36 (dd, J=5.2, 3.4 Hz, 1H), 5.89 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=5.2, 3.9 Hz,1H), 7.91 (d, J=7.3 Hz, 1H); MS m/z 329 (M = 1, 11%), 141 (100%).
Analiza dla C14H20N2O5S:
Obliczono: 0,5^13^(-, H,6.14; N, 8.55; S, 9.76.
Otrzymano: C, 51.08; H;6.15 ; N, 839; S, 9.69.
(h) (2R,5S)-4-Etoksy-1-[2-butanoiloksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo]pirymidyn-2-on
Do roztworu produktu z etapu (g) (10 mg) w 20% CH3CN/bufor (3.0 mL, 0.05 M. pH 8.0, fosforan) dodano PLE (esteraza świńskiej wątroby, 1.5 TL, Sigma) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 24 h. Wodny roztwór ekstrahowano dwukrotnie heksanem, a połączone fazy suszono Na2SO4 i zatężano pod próżnią otrzymując żądany produkt. Analiza HPLC organicznej fazy wskazuje obecność pojedynczego enancjomeru estru masłowego. Enancjomeryczny alkohol wykryto w fazie wodnej.
(I) (2R,5S)-1-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo]cytozyna
Roztwór estru z etapu (h) (4 mg) w NHj/MeOH (2 mL) umieszczono w stalowym reaktorze z warstwą teflonową, zamknięto i ogrzewano w temperaturze 70°C przez 18 h. Rozpuszczalnik odpędzono pod próżnią otrzymując żądany produkt o charakterystyce HPLC, Ή NMR i MS identycznej jak próbka wzorcowa.
Przykład III (2S*,5R*)-5-Fluoro-1-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo]cytozyna
Roztwór produktu z etapu (g) (10 mg) w NIT/MeOH (2 mL MeOH nasycony gazowym NH3 w temperaturze 0°C przez 45 minut) umieszczono w stalowym reaktorze z warstwą teflonową, zamknięto i ogrzewano w temperaturze 70°C przez 18 h. Rozpuszczalnik odpędzono pod próżnią i dodano aceton otrzymując żądany produkt (8.8 mg, 99%) jako białe ciało stałe: tt. 195-196°C; analiza !H NMR (DMSO-d6): Λ 3.10(dd, J=12.0, 4.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J=12.0, 5.3Hz, IH), 3.70 (ddd, J=12.0, 5.5, 3.5Hz, 1H), 3.77(ddd, J=12.0, 5.5, 3.5Hz,1H), 5.16 (t, J=3.5 Hz, 1H), 5.39 (t, J=5.5 Hz, 1H), 6.11 (m, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 8.17 (d, J=7.4Hz, 1H) ; MS m/z 248 (M - 1.34%), 130 (100%).
Analiza dla C 8H10FN3O3S:
Obliczono: C, 38.86; H; 4.08; N , 17.00 ; S, 12.97.
Otrzymano: C, 38.97; H,4.05; N, 16.96; S,12.95.
Przykład IV (25*, 5R*)-1 - [2-(h y drok symetylo)-1,31 -oksatiolan-5-yio]cytozyna
Roztwór (2S*,5R*)-4-etoksy-1-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo]pIrymidyn-2-onu (0.21 g) w NIT/MeOH (8 mL metanolu nasyconego gazowym amoniakiem w temperaturze 0°C przez 45 minut) umieszczono w stalowym reaktorze z warstwą teflonową, zamknięto i ogrzewano w temperaturze 70°C przez 18 h. Rozpuszczalnik odpędzono pod próżnią, a pozostałość poddano rozdziałowi chromatograficznemu otrzymując żądany produkt (0.16g, 89%) jako białe ciało stałe: tt 184-185°C; analiza ’H NMR (DMSO-dć): Λ 3.00 (dd, J= 11.8, 5.0 Hz, 1H), 3.38 (dd, J=11.8, 5.5 Hz, 1H), 3.63-3.80 (m, 2H), 5.15 (t, J=4.5 Hz. 1H), 5.30 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J=7.3 Hz, 1H); 6.18 (t, J=5.0 Hz, 1H), 7.20 (brd, 2H, NH2), 7.79 (d, J=7.3 Hz, 1H); MS m/z 229.8 (M + 1.4%). 112 (100%).
Analiza dla C8H11N3O3S:
Obliczono: C, 41.91; H,4.84; N, 18.33 ; S,13.99.
Otrzymano: C, 41.97; H; 4.83; N.18.24 ; S, 13.93
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sppsób wytwarzznia annlooów nnkleooydowych o wzzrzz (I) w którym R oznacza woObr, C-- alkil lub flkorowieh, Y oznacza grupę hydroksylową, aminową, Ci-6 alkoksylową, lub grupę ORi gdzie Ri oznacza chininą grupę pomocniczą taką jak (D)-mentyl, (l)-mentyl, (O)-8-fenylomentyl, (1)-8-fenylomentyl, (+)-norefeOrynyl i (-)-norefeOrynyl, znamienny tym, że związek o wzorze (II) w którym R oraz Y ma znaczenie jak wyżej, zaś R2 oznacza woObr, C— acyl, C-- alkil lub fluorowiec, poOOnjo się reakcji z kwasem Lewisa w temperaturze 0-20°C w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, a następnie Oziała się ynsnOą, lub gOy r2 oznacza woObr, przekształca się grupę OR2 w grupę oOch^zącą na OroOze reakcji z reagentem flkorrwcująhym takim jak halogenek tionylu, halogenek oksalilu, halogenek tosylu, lub halogenek mesylu.
- 2. SposPb webSwg Oastrz. s, znamieanyitym, że wy^wytw aię związek o wzorce oia) (Ia) w którym R oznacza woObr, alkil lub fluorowiec, a Y oznacza grupę hyOrokóylowo, aminową, C-- alkoksylową lub OR- gOzie R- oznacza chiralną grupę pomocniczą, polegający na tym, że związek o wzorze (Ila)188 693Υ w którym R, Y i R2 są określone jak wyżej, poddaje się reakcji z kwasem Lewisa w temperaturze 0-20°C w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, a następnie traktuje się zasadą, lub gdy r2 oznacza wodór, przekształca się grupę OR2 w grupę odchodzącą w reakcji z reagentem fluorowcującym takim jak halogenek tionylu, halogenek oksalilu, halogenek tosylu, lub halogenek mesylu.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas Lewisa stosuje się chlorek cynowy lub trifluorometano-sulfonian trimetylosililowy.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas Lewisa stosuje się chlorek cynowy.
- 5. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że związek o wzorze (II) otrzymuje się w reakcji związku o wzorze (III) w którym R oznacza wodór, alkil, lub fluorowiec, a Y oznacza grupę hydroksylową, aminową, CM, alkoksylową, lub OR1 gdzie R1 oznacza chiralną grupę pomocniczą taką jak (D)-mentyl, (1)-mentyl, (d)-8-fenylomentyl, (1)-8-fenylomentyl, (+)-norefedrynyl i (-)-norefedrynyl, z 1,4-ditian 2,5-diolem w podwyższonej temperaturze w niepolarnym rozpuszczalniku aprotycznym.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że reakcję z 1,4-ditian-2,5-diolem prowadzi się w temperaturze 100°C w bezwodnym toluenie.
- 7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że związek o wzorze (IIa) w którym R oznacza H, a Y oznacza OR1 wytwarza się z mieszaniny izomerów, którą poddaje się, ewentualnie w roztworze, działaniu środka takiego jak alkohol wybrany spośród metanolu, etanolu, n-propanolu, i-propanolu, n-butanolu, i-butanolu oraz t-butanolu, lub takiego jak zasada organiczna, zdolnego do skutecznej interkonwersji izomerów, bez całkowitego tłumienia krysta lizacji pożądanego pojedynczego enancjomeru (IIa) w którym R oznacza H, a Y oznacza OR1.
- 8. Związek wybrany z 2-(2,2-dimetoksyetoksy)-4-etoksy-5-fluoropirymidyny i 2-(2,2dnmetoksYetoksy)-4-etoksy-5-piy'rnidyny.
- 9. Związek wybrany z 2-[(4-etoksy-5-fluoro-2-pirymidynylo)oksy]acetaldehydu i 2[(4-etoksy-2-pirymidynylo)oksy]-acetaldehydu.
- 10. Związek wybrany z 2-{[(4-etoksy-5-ffuoro-2-piryinidynylo)oksy)metylo}-1,3-oksatiolan5-olu i 2-{[(4-etoksy-2-pirymidynylo)oksy]metylo}-1,3-oksatiolan-5-olu, octanu 2-{[(4-etoksy-5fluoro-2-pirymidynylo)oksy]-metylo}-1,3-oksatiolan-5-ylu i octanu 2-{[(4-etoksy-2-pirymidynlo)oksy]-metylo}-1,3-oksatiolan-5-ylu.
- 11. Związek wybrany z (2S*,5R*)-4-etoksy-5-fluoro-1-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan5-ylo]pirymidyn-2-onu i (2S*, 5R*)-4-etoksy-1-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo]pirymidyn-2-onu.
- 12. Związek wybrany z (2S*, 5R*)-4-etoksy-5-fluoro-1-(2-butyryloksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo]pirymidyn-2-onu oraz (2S*,5R*)-4-etoksy-1-[2-(butyryloksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo)-pirymidyn-2-onu.188 693
- 13. Związek wybrany spośród (2S, 5R)-4-etoksy-5-fluoro-1-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo]pirymidyn-2-onu i (2S, 5R)-4-etoksy-1-[2-(hydroksymetylo)~L3-oksatiolan-5-ylo]pirymidyn-2-onu.
- 14. Związek wybrany z (2R, 5S)-4-etoksy-5-fluoro-1-[2-(butyryloksymetylo)-1,3oksatiolan-5-ylo]pirymidyn-2-onu i (2R,5S)-4-etoksy-1 -[2-(butyryloksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo]pi- rymidyn-2-onu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9506644.5A GB9506644D0 (en) | 1995-03-31 | 1995-03-31 | Preparation of nucleoside analogues |
| PCT/EP1996/001353 WO1996030369A1 (en) | 1995-03-31 | 1996-03-26 | Process for the synthesis of nucleoside analogues |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL322503A1 PL322503A1 (en) | 1998-02-02 |
| PL188693B1 true PL188693B1 (pl) | 2005-03-31 |
Family
ID=10772237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96322503A PL188693B1 (pl) | 1995-03-31 | 1996-03-26 | Sposób wytwarzania analogów nukleozydowych |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6143748A (pl) |
| EP (1) | EP0817784B1 (pl) |
| JP (1) | JP4173195B2 (pl) |
| CN (2) | CN1290845C (pl) |
| AT (1) | ATE241619T1 (pl) |
| AU (1) | AU5497396A (pl) |
| BR (2) | BR9607850B1 (pl) |
| DE (1) | DE69628424T2 (pl) |
| DK (1) | DK0817784T3 (pl) |
| ES (1) | ES2200060T3 (pl) |
| GB (1) | GB9506644D0 (pl) |
| HK (1) | HK1009451A1 (pl) |
| HU (1) | HU223100B1 (pl) |
| NO (1) | NO316174B1 (pl) |
| PL (1) | PL188693B1 (pl) |
| PT (1) | PT817784E (pl) |
| WO (1) | WO1996030369A1 (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9506644D0 (en) * | 1995-03-31 | 1995-05-24 | Wellcome Found | Preparation of nucleoside analogues |
| KR100856416B1 (ko) | 1998-08-12 | 2008-09-04 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 1,3-옥사티올란 뉴클레오시드의 제조 방법 |
| US6979561B1 (en) | 1998-10-09 | 2005-12-27 | Gilead Sciences, Inc. | Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures |
| CN110156699A (zh) * | 2019-05-22 | 2019-08-23 | 南京合巨药业有限公司 | 一种4-乙氧基-1h-嘧啶-2-酮的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| ZA923640B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
| GB9116601D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
| JP3499896B2 (ja) * | 1993-03-12 | 2004-02-23 | 財団法人野口研究所 | ２’−デオキシヌクレオシド類の製造方法 |
| IL113432A (en) * | 1994-04-23 | 2000-11-21 | Glaxo Group Ltd | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
| GB9506644D0 (en) * | 1995-03-31 | 1995-05-24 | Wellcome Found | Preparation of nucleoside analogues |
-
1995
- 1995-03-31 GB GBGB9506644.5A patent/GB9506644D0/en active Pending
-
1996
- 1996-03-26 WO PCT/EP1996/001353 patent/WO1996030369A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-26 CN CNB961930160A patent/CN1290845C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-26 PT PT96911954T patent/PT817784E/pt unknown
- 1996-03-26 EP EP96911954A patent/EP0817784B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-26 JP JP52893296A patent/JP4173195B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-26 AU AU54973/96A patent/AU5497396A/en not_active Abandoned
- 1996-03-26 PL PL96322503A patent/PL188693B1/pl unknown
- 1996-03-26 ES ES96911954T patent/ES2200060T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-26 AT AT96911954T patent/ATE241619T1/de active
- 1996-03-26 BR BRPI9607850-2A patent/BR9607850B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-26 HU HU9801576A patent/HU223100B1/hu active IP Right Grant
- 1996-03-26 US US08/930,224 patent/US6143748A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-26 DK DK96911954T patent/DK0817784T3/da active
- 1996-03-26 BR BRPI9607850A patent/BRPI9607850B8/pt unknown
- 1996-03-26 DE DE69628424T patent/DE69628424T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-26 CN CN200710001872XA patent/CN1995022B/zh not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-09-29 NO NO19974512A patent/NO316174B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-04 HK HK98110455A patent/HK1009451A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-28 US US09/340,123 patent/US6066733A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996030369A1 (en) | 1996-10-03 |
| BR9607850A (pt) | 1998-07-14 |
| DE69628424D1 (de) | 2003-07-03 |
| NO974512L (no) | 1997-09-29 |
| BRPI9607850B8 (pt) | 2019-11-05 |
| HK1009451A1 (en) | 1999-09-10 |
| PT817784E (pt) | 2003-10-31 |
| US6066733A (en) | 2000-05-23 |
| DE69628424T2 (de) | 2004-03-18 |
| NO974512D0 (no) | 1997-09-29 |
| DK0817784T3 (da) | 2003-09-08 |
| JPH11502826A (ja) | 1999-03-09 |
| ES2200060T3 (es) | 2004-03-01 |
| CN1180356A (zh) | 1998-04-29 |
| GB9506644D0 (en) | 1995-05-24 |
| US6143748A (en) | 2000-11-07 |
| HUP9801576A3 (en) | 2000-07-28 |
| HUP9801576A2 (hu) | 1999-05-28 |
| NO316174B1 (no) | 2003-12-22 |
| HU223100B1 (hu) | 2004-03-29 |
| JP4173195B2 (ja) | 2008-10-29 |
| AU5497396A (en) | 1996-10-16 |
| EP0817784B1 (en) | 2003-05-28 |
| CN1995022A (zh) | 2007-07-11 |
| CN1995022B (zh) | 2013-01-02 |
| ATE241619T1 (de) | 2003-06-15 |
| PL322503A1 (en) | 1998-02-02 |
| CN1290845C (zh) | 2006-12-20 |
| BR9607850B1 (pt) | 2010-11-30 |
| EP0817784A1 (en) | 1998-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4056558B2 (ja) | ヌクレオシド類似体のジアステレオ選択的合成法 | |
| RU2163909C2 (ru) | Производные пиримидиновых 2,3-дидезоксинуклеозидов и способ их получения | |
| AU706328B2 (en) | Method and compositions for the synthesis of dioxolane nucleosides with beta-configuration | |
| US8304540B2 (en) | Process for stereoselective synthesis of lamivudine | |
| PL188693B1 (pl) | Sposób wytwarzania analogów nukleozydowych | |
| ES2284613T3 (es) | Sintesis estereoselectiva de analogos de nucleosido. | |
| KR100304072B1 (ko) | 바이시클릭중간체를이용한뉴클레오시드유사체의입체선택적합성방법 | |
| CZ293942B6 (cs) | Způsob zvýšení výtěžku jednoho z enanciomerů alkoholů | |
| KR101157468B1 (ko) | 1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 제조방법 | |
| JP4560407B2 (ja) | １，３−ジオキソランヌクレオシドの調製方法 | |
| JPH02237986A (ja) | オキセタノシン重要中間体の製造方法 | |
| KR20010039189A (ko) | 뉴클레오시드 유사체의 입체선택적 합성방법 |