PL187732B1 - Zastosowanie pochodnej rapamycyny w waskulopatii i przeszczepach międzygatunkowych - Google Patents
Zastosowanie pochodnej rapamycyny w waskulopatii i przeszczepach międzygatunkowychInfo
- Publication number
- PL187732B1 PL187732B1 PL97328659A PL32865997A PL187732B1 PL 187732 B1 PL187732 B1 PL 187732B1 PL 97328659 A PL97328659 A PL 97328659A PL 32865997 A PL32865997 A PL 32865997A PL 187732 B1 PL187732 B1 PL 187732B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- treatment
- monoclonal antibodies
- rapamycin
- pharmaceutical composition
- graft
- Prior art date
Links
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical class C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 title claims description 11
- 230000006439 vascular pathology Effects 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 15
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 25
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims description 10
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 10
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 8
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 7
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 7
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 claims description 7
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 7
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 claims description 7
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 7
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 6
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 6
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 5
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 5
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 5
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 5
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 15-Deoxyspergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 4
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 claims description 4
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 claims description 4
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 claims description 4
- BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)CCCCCCNC(N)=N BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 2
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 claims description 2
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 claims 2
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 claims 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 claims 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 claims 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 claims 1
- 208000034706 Graft dysfunction Diseases 0.000 claims 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 claims 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 claims 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 claims 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 claims 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 claims 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 claims 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 claims 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 claims 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 claims 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 claims 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 claims 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 claims 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 claims 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 claims 1
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 claims 1
- 230000029547 smooth muscle hypertrophy Effects 0.000 claims 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 claims 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 claims 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 abstract description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 5
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 5
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 5
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- RSKPLCGMBWEANE-UHFFFAOYSA-N cacodyl Chemical group C[As](C)[As](C)C RSKPLCGMBWEANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M dimethylarsinate Chemical compound C[As](C)([O-])=O OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003566 sealing material Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie 40-0-(2-hydroksyetylo)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia proliferacji i zgrubienia nowotworzonej blony wewnetrznej. 2. Zastosowanie 40-0-(2-hydroksyetylo)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia choroby naczyn przeszczepu. 3. Zastosowanie 40-0-(2-hydroksyetylo)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia nawrotu zwezenia i/lub zatkania naczyn krwionosnych w nastepstwie uszkodzenia naczynia. 4. Zastosowanie 40-0-(2-hydroksyetylo)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub zwalczania ostrego lub przewleklego odrzucenia przeszczepionego narzadu lub tkanki heteroprzeszczepu u biorcy. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia proliferacji i zgrubienia nowotworzonej błony wewnętrznej.
Korzystnie przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia choroby naczyń przeszczepu.
W kolejnym przypadku korzystnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 40-0-(2hydroksyetylo)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia nawrotu zwężenia i/lub zatkania naczyń krwionośnych w następstwie uszkodzenia naczynia.
W innym przypadku korzystnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 40-0-(2hydroksyetylo)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub zwalczania ostrego lub przewlekłego odrzucenia przeszczepionego narządu lub tkanki heteroprzeszczepu u biorcy.
W jeszcze innym przypadku korzystnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 40O-(2-hydroksyetylo)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia proliferacji i zgrubienia nowotworzonej błony wewnętrznej bądź choroby naczyń przeszczepu, charakteryzujące się tym, że kompozycję farmaceutyczną stosuje się w kombinacji z cyklosporyną A, FK-506, azatiopryną, metotreksatem, kwasem mykofenolowym, mykofenolanem mofetylu, 15-dezoksyspergualiny, CTLA4-Ig lub przeciwciałami monoklonalnymi wobec receptorów leukocytowych lub ich ligandów.
Jako przeciwciała monoklonalne korzystnie stosuje się przeciwciała monoklonalne wobec MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45 lub CD58 oraz przeciwciała monoklonalne wobec ligandów MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45 lub CD58.
W zastosowaniach według wynalazku pacjentowi wymagającemu takiego leczenia podaje się 40-O-(2-hydroksyetylo)rapamycynę w ilości skutecznej terapeutycznie.
Do wspomnianych powyżej chorób naczyń zaliczają, się np. waskulopatie przeszczepów, stwardnienie tętnic, miażdżyca tętnic.
Przez objawy przewlekłego odrzucenia przeszczepu rozumie się stany wynikające z reakcji immunologicznej wobec przeszczepu i odpowiedzi ścian naczyń krwionośnych przeszczepionego narządu lub tkanki, jak to opisano powyżej. Związek A jest użyteczny do łagodzenia objawów przewlekłego odrzucenia przeszczepu lub do poprawy stanów wynikających z przewlekłego odrzucenia przeszczepu.
Przeszczep narządu lub tkanki można przeprowadzić od dawcy do biorcy tego samego gatunku lub różnych gatunków. Przykładowo, do takich przeszczepianych narządów lub tkanek należy serce, wątroba, nerka, śledziona, płuco, jelito cienkie i trzustka, bądź kombinacja powyższych organów7.
187 732
Wspomniane powyżej uszkodzenie naczynia może przykładowo powstać na skutek zabiegów angioplastycznych.
Z kolei wspomniane powyżej heteroprzeszczepy narządów lub tkanek obejmują np. heteroprzeszczepy serca, wątroby, nerki, śledziony, płuca, jelita cienkiego, trzustki (w całości lub częściowo np. wysp Langerhansa), skóry i szpiku kostnego.
Użyteczność związku A w leczeniu chorób i stanów chorobowych wymienionych powyżej można zademonstrować w testach na zwierzętach, na przykład według metod opisanych poniżej w przykładach:
Przykład 1: Przewlekłe odrzucenie alloprzeszczepu
Nerka męskiego osobnika szczura DA (RTla) jest przeszczepiona ortotopowo biorcy męskiemu Lewis (RT11). Przeszczepu dokonano w sumie u 24 zwierząt. Wszystkim zwierzętom podawana jest cyklosporyna A w ilości 7,5 mg/kg/dzień do pyska przez 14 dni, rozpoczynając od dnia przeszczepu, w celu uniknięcia ostrego odrzucenia komórkowego. Nie przeprowadza się kontralateralnego wycięcia nerki. Każda grupa eksperymentalna poddawana działaniu określonej dawki związku A lub placebo składa się z sześciu zwierząt.
Poczynając od 53-64 dnia po przeszczepie zwierzętom-biorcom przez następne 69-72 dni podawano do pyska związek A lub placebo. W 14 dni po przeszczepie zwierzęta poddawane są ocenie stanu przeszczepu według odwzorowania przy pomocy rezonansu magnetycznego (MRI) z pomiarem perfuzji nerek (z porównaniem nerki przeszczepionej z własną, kontralateralną nerką). Powtórzono to 53-64 dni po przeszczepie oraz na koniec eksperymentu. Następnie przeprowadzono sekcję zwierząt. Określono i poddano analizie statystycznej parametry odrzucenia takie, jak wynik badania MRI, względną szybkość perfuzji w przeszczepionej nerce i histologiczną ocenę alloprzeszczepu nerki ze względu na odrzucenie komórkowe i zmiany naczyniowe. W tym badaniu zwierzęta, którym do pyska podawano 2,5 mg/kg/dzień związku A wykazały znacząco niższy wynik badania odrzucenia metodą MRI, oceny histologicznej odrzucenia komórkowego i zmian naczyniowych oraz znacząco mniejsze obniżenie szybkości perfuzji ocenianej przy użyciu metody MRI niż zwierzęta z grupy, której podawano placebo.
Przykład 2: Przeszczep aorty
W tym modelu przeszczepu aorty u szczura allogeniczna odpowiedź na przeszczep nie niszczy go, lecz wywołuje zmiany patologiczne przypominające zmiany przy przewlekłym odrzuceniu w transplantacji klinicznej. Zmiany te obejmują naciek do przydanki naczyniowej komórek jednojądrzastych (limfocyty, makrofagi, niektóre komórki plazmy) oraz zgrubienie błony wewnętrznej.
Aorta dawcy o długości około 1 cm pobierana jest z męskiego osobnika szczura DA (RTla) między odgałęzieniem aorty nerkowej i początkiem krezkowej aorty ogonowej przeszczepiana ortotopowo męskiemu osobnikowi szczura Lewis (RT11). Tydzień po przeszczepie rejestruje się ciężar ciała. Podczas sekcji usuwa się przeszczep z częścią aorty biorcy nieco powyżej i poniżej przeszczepu. Poddaje się go perfuzji ex vivo solanką z buforem fosforanowym z dodatkiem 2% paraformaldehydu i 2,5% aldehydu glutarowego przez około 2 minuty, następnie przez 24 godziny utrwala się go przez zanurzenie utrwalające w tym samym roztworze, a potem utrwalany w 4% buforowanej formalinie. Fragmenty przeszczepu zatapia się w parafinie, w taki sposób, że wykonany jest zarówno przekrój poprzeczny jak i podłużny przeszczepionej aorty i własnej aorty biorcy. Wycinki o grubości 4 pm barwi się hematoksyliną-eozyną, barwnikiem elastica-von-Gieson oraz kwasem nadjodowym i odczynnikem Schiffa. Oprócz zwykłej mikroskopii obrazy rejestruje się także we współogniskowej skaningowej mikroskopii laserowej. Z każdego wycinka skanuje się cztery obszary, zaś na każdym z tych obszarów w pięciu miejscach mierzy się grubość błony wewnętrznej i grubość błony wewnętrznej z mięśniówką.
Podczas sekcji dokonuje się pomiaru ciężaru i oceny histologii grasicy, śledziony, wątroby, nerki, jąder i pęcherzyków nasiennych.
Pierwsze doświadczenie obejmuje 4 grupy, każdą zawierającą po 4 zwierzęta. W jednej grupie dokonuje się przeszczepu izogenicznego (Lewis do Lewis), a zwierzęta otrzymują mikroemulsję placebo; w pozostałych grupach przeprowadza się przeszczepy allogeniczne,
187 732 a zwierzęta otrzymują do pyska mikroemulsję placebo albo związek A w mikroemulsji w dawce 2,5 mg/kg/dzień. Doświadczenie kończy się 7 tygodni po przeszczepie.
Drugie doświadczenie obejmuje 4 grupy, każdą zawierającą po 4 zwierzęta. We wszystkich przypadkach dokonuje się przeszczepu allogenicznego, a zwierzęta otrzymują doustnie mikroemulsję placebo albo związek A w mikroemulsji w dawce 0,63, 1,25, 2,5 lub 5,0 mg/kg/dzień. Doświadczenie kończy się 11 tygodni po przeszczepie.
W obydwu doświadczeniach, związek A w sposób szczególny hamuje infiltrację przeszczepu i wytwarzanie nowej błony wewnętrznej.
Przykład 3:Angioplastyka
Badania nad angioplastyką wykonano na modelu uszkodzenia cewnika z balonikiem: cewnikowanie balonikowe przeprowadzono w dniu 0, zasadniczo tak, jak opisano przez Powell'a i innych (1989). Po znieczuleniu izofluranem wprowadzono cewnik Fogarty 2F do lewej wspólnej arterii szyjnej poprzez zewnętrzną tętnicę szyjną i nadmuchano (rozdęcie ~ 10 μΐ H2O). Nadmuchany balonik przeciągany jest wzdłuż długości wspólnej tętnicy szyjnej trzy razy, podczas dwóch ostatnich razy jest łagodnie skręcany, aby uzyskać jednorodne odśródbłonkowanie. Następnie cewnik usuwa się, a wokół zewnętrznej tętnicy szyjnej zakłada się podwiązkę aby uniknąć krwawienia i zwierzęta pozostawiono do wyzdrowienia.
Do badań wykorzystano 2 grupy szczurów 12 RoRo (400 g, w wieku około 24 tygodnie): jedną grupę porównawczą i jedną grupę otrzymującą związek A. Szczury dobiera się całkowicie losowo w trakcie wszystkich manipulacji, procedur doświadczalnych i analiz.
Związek A podaje się do pyska (przez zgłębnik) rozpoczynając 3 dni przed uszkodzeniem balonikiem (dzień -3) aż do ukończenia badania, 14 dni po uszkodzeniu balonikiem (dzień +14). Szczury trzyma się w oddzielnych klatkach z dostępem bez ograniczeń do pożywienia i wody.
Następnie szczury znieczula się izofluranem, cewnik perfuzyjny umieszcza się w lewej komorze i zabezpiecza w łuku aortalnym, a kaniulę aspiracyjnąumieszcza się w komorze prawej. Zwierzęta poddaje się perfuzji pod ciśnieniem perfuzji równym 199,98 hPa (150 mm Hg), najpierw przez 1 minutę 0,lM roztworem solanki z buforem fosforanowym (PBS, pH = 7,4), a następnie przez 15 minut 2,5% aldehydem glutarowym w buforze fosforanowym (pH = 7,4). Ciśnienie perfuzyjne wynosi 199,98 hPa (150 mm Hg) na końcu kaniuli (~ 133,32 hPa [100 mm Hg] w arterii szyjnej), jak określono we wstępnym doświadczeniu przez wprowadzenie do zewnętrznej tętnicy szyjnej kaniuli przyłączonej do przetwornika ciśnienia. Następnie tętnice szyjne wycina się, oddziela od otaczającej je tkanki i zanurza w 0,lM buforze kakodylowym (pH = 7,4), zawierającym 7% sacharozy i inkubuje się przez noc w 4°C. Kolejnego dnia tętnice szyjne zanurza się i wytrząsa przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej w 0,05% KMnO4 w 0,1Μ roztworze kakodylanu. Następnie tkanki odwadnia się w seriach o stopniowo zwiększanej zawartości etanolu; 2x10 minut w 75%, 2x10 minut w 85%, 3x10 minut w 95% i 3x10 minut w 100% etanolu. Odwodnione tętnice zatapia się następnie w preparacie Technovit 7100 zgodnie z zaleceniami producenta. Substancję zatapiającą pozostawiono do polimeryzacji przez noc w eksykatorze pod argonem, ponieważ stwierdzono, że tlen hamuje właściwe twardnienie bloków.
Wycinki o grubości 1-2 pm wycina się ze środkowego odcinka każdej tętnicy szyjnej za pomocą twardego, metalowego noża na obrotowym mikrotomie i barwi się je przez 2 minuty barwnikiem Giemsa. W ten sposób przygotowuje się około 5 wycinków z każdej tętnicy szyjnej i morfometrycznie, używając systemu analizy obrazu (MCID, Toronto, Kanada) określa się powierzchnię przekroju mięśniówki, nowotworzonej błony wewnętrznej i światła naczynia.
Zgrubienie błony wewnętrznej jest znacznie mniejsze w naczyniach szczurów, które otrzymują związek A w porównaniu do zwierząt z grupy kontrolnej np. przy 0,5 mg/kg statystyczne zahamowanie tworzenia nowej błony wewnętrznej wyniosło 50%, przy 2,5 mg/kg znaczące zahamowanie wyniosło 75%.
Przykład 4: Heteroprzeszczep serca in vivo (od chomika do szczura)
Kombinacja heteroprzeszczepu od chomika do szczura jest tzw. kombinacją trudnozgodną. Szczury nie posiadają naturalnych przeciwciał przeciw-chomikowych w ilości wystarczającej do zajścia natychmiastowego, nadmiernie ostrego odrzucenia jak to obserwowano
187 732 w kombinacjach zgodnych; jednak u nieleczonego biorcy odrzucenie przez przeciwciała w kombinacji z komplementem następuje w ciągu 3-4 dni. Znajduje to swój obraz w histologii poprzez zniszczenie naczyń krwionośnych, eksudację i wynaczynienie erytrocytów oraz poprzez dopływ granulocytów cechujących się różnokształtnością jąder komórkowych; często występują oznaki krwotoku i zakrzepicy. Skoro tylko odrzucenie zostało opanowane przez efektywne zahamowanie syntezy przeciwciał lub całkowitą ich dezaktywację, może później nastąpić odrzucenie komórkowe. Znajduje to swój obraz w histologii poprzez dopływ komórek jednojądrzastych, włącznie z limfocytami, komórki limfoblastoidalnymi i makrofagami, oraz poprzez zniszczenie miąższu włókna mięśniowego. Zahamowanie odrzucenia komórkowego wymaga większej immunosupresji niż w przypadku alloprzeszczepów.
Szczury autymiczne (z wrodzonym brakiem grasicy) (mu/mu) nie posiadają wydolnego (zależnego od grasicy) komórkowego systemu odpornościowego i na ogół nie są zdolne do odrzucenia alloprzeszczepu. U takich zwierząt występuje odrzucenie heteroprzeszczepu od chomika w ciągu 3-4 dni w sposób podobny jak u szczurów eutymicznych, co wskazuje na fakt że synteza (przynajmniej jej część) przeciwciał przeciw-chomikowych u szczurów zachodzi w następstwie odpowiedzi niezależnej od grasicy komórki-B. Tacy biorcy są pożyteczni w heteroprzeszczepach od chomików w celu oceny niezależnego od grasicy odrzucenia za pośrednictwem przeciwciał.
Serce chomika syryjskiego przeszczepia się heterotopowo do brzucha męskiego osobnika szczura Lewis (RTT) z zespoleniem aorty dawcy i biorcy oraz prawej arterii płucnej dawcy i dolnej żyły głównej biorcy. Przeszczep sprawdza się codziennie przez obmacywanie brzucha. Odrzucenie stwierdzane jest w przypadku ustania bicia serca. Zwierzęta waży się co tydzień. W obecnej serii doświadczeń punkt końcowy ustalono na 28 dzień. Zwierzęta poddano sekcji; oprócz przeszczepu ocenia się także ciężar i histologię grasicy, śledziony, wątroby, pęcherzyków nasiennych i jąder. Krew pobrano i uzyskano z niej surowicę w celu określenia cytolitycznych erytrocytowych przeciwciał przeciw-chomikowych i hemolitycznej aktywności komplementu.
W tej próbie zastosowanie związku A prowadzi do przedłużenia życia przeszczepu u biorcy zarówno atymicznego jak i eutymicznego.
Dzienne dawki wymagane przy zastosowaniu według niniejszego wynalazku są zróżnicowane, na przykład w zależności od gospodarza, drogi podawania i od ciężkości stanu pacjenta, który ma być poddawany leczeniu. Zakres dawki dziennej wynosi korzystnie od około 0,25 do 25 mg w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych.
Odpowiednie dawki dzienne dla pacjentów są rzędu od np. 0,2 do 25 mg doustnie, korzystnie od 5 do 25 mg. Związek A można podawać w każdy typowy sposób, w szczególności dojelitowo, np. doustnie, np. w postaci tabletek, kapsułek, roztworów do picia, donosowo, drogą płucną (przez inhalację) lub pozajelitowo, np. w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania. Odpowiednie postacie dawki jednostkowej do podawania doustnego zawierają od około 0,05 do 12,5 mg, zazwyczaj od 1 do 10 mg związku A, łącznie z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie akceptowalnych rozcieńczalników lub nośników.
Jeżeli związek A stosuje się do zapobiegania lub leczenia przewlekłego odrzucenia przeszczepu lub odrzucenia heteroprzeszczepu, jak wyszczególniono powyżej, wówczas można go podawać jako jedyny składnik aktywny lub łącznie z innymi lekami w immunomodulującym trybie postępowania. Związek A można stosować w kombinacji z cyklosporynami lub askomycynami, lub ich immunosupresyjnymi analogami, jak np. cyklosporyna A, cyklosporyna G, FK-506, itp.; z kortykosteroidami; z cyklofosfamidem; z azatiopryną; z metotreksatem; z brekwinarem; z leflunomidem; z mizorybiną; z kwasem mykofenolowym; z mykofenołanem mofetylu; z 15-dezoksyspergualiną, przeciwciałami monoklonalnymi o działaniu immunosupresyjnym, np. przeciwciałami monoklonalnymi wobec receptorów leukocytowych np. MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 lub ich ligandów; lub z innymi związkami immunomodulującymi, np. z CTLA41g.
Związek A podaje się w połączeniu z inną terapią immunospuresyjną lub immunomodulującą np. w zapobieganiu lub leczeniu przewlekłego odrzucenia przeszczepu lub odrzucenia heteroprzeszczepu, jak wyszczególniono powyżej, dawki podawanego wspólnie związku im8
187 732 munosupresyjnego lub immunomodulującego będą oczywiście różne w zależności od rodzaju zastosowanego wspólnie leku, np. czy jest to steroid czy cyklosporyna, od konkretnego zastosowanego leku, od stanu, który ma być leczony i tak dalej.
Zastosowanie związku A do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania chorób i stanów chorobowych takich, jak określono powyżej obejmuje wspólne podawanie jednocześnie lub kolejno, terapeutycznie skutecznej ilości związku A i drugiej substancji leczniczej, przy czym ta druga substancja lecznicza jest środkiem immunosupresyjnym lub lekiem immunomodulującym, np. taki, jak wskazano powyżej.
| Przykład preparatu: kapsułki | |
| Etanol | 20,0 mg |
| Glikol 1,2-propylenowy | 81,0 mg |
| Olej rafinowany | 121,5 mg |
| Cremophor RH 40 | 202,5 mg |
| Związek A | 20,0 mg |
| Całość | 500,0 mg |
Związek A jest dobrze tolerowany w dawkach wymaganych do stosowania według niniejszego wynalazku. Na przykład NTEl (dawka, przy której nie występuje efekt toksyczny) dla związku A określona w 4-tygodniowych badaniach toksyczności wynosi 0,5 mg/kg/dzień u szczurów i 1,5 mg/kg/dzień u małp.
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 2,00 zł
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetyło)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia proliferacji i zgrubienia nowotworzonej błony wewnętrznej.
- 2. Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia choroby naczyń przeszczepu.
- 3. Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia nawrotu zwężenia i/lub zatkania naczyń krwionośnych w następstwie uszkodzenia naczynia.
- 4. Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)rapamycyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub zwalczania ostrego lub przewlekłego odrzucenia przeszczepionego narządu lub tkanki heteroprzeszczepu u biorcy.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycję famaceutyczną stosuje się w kombinacji z cyklosporyną A, FK-506, azatiopryną metotreksatem, kwasem mykofenolowym, mykofenolanem mofetylu, 15-dezoksyspergualiny, CTLA4-Ig lub przeciwciał monoklonalnych wobec receptorów leukocytowych lub ich ligandów.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że przeciwciałami monoklonalnymi są przeciwciała monoklonalne wobec MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45 lub CD58.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, ze przeciwciałami monoklonalnymi są przeciwciała monoklonalne wobec ligandów MhC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45 lub CD58.
- 8. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że kompozycję famaceutyczną stosuje się w kombinacji z cyklosporyną A, FK-506, azatiopryną, metotreksatem, kwasem mykofenolowym, mykofenolanem mofetylu, 15-dezoksyspergualiny, CTLA4-Ig lub przeciwciał monoklonalnych wobec receptorów leukocytowych lub ich ligandów.
- 9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że przeciwciałami monoklonalnymi są przeciwciała monoklonalne wobec MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45 lub CD58.
- 10. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że przeciwciałami monoklonalnymi są przeciwciała monoklonalne wobec ligandów MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45 lub CD58.* * *187 732Niniejszy wynalazek dotyczy nowego zastosowania, w szczególności nowego zastosowania pochodnej rapamycyny o wzorze zwanej również 40-O-(2-hydroksyetylo)rapamycyną (poniżej' określanąjako związek A).Związek A ujawniono w zgłoszeniu WO 94/09010.Stwierdzono, że związek A, na podstawie zaobserwowanej aktywności, np. łączenia się z makrofiliną-12 (znaną również jako białko wiążące FK-506 lub FKBP-12), np. jak ujawniono w WO 94/09010, jest użyteczny np. jako środek immunosupresyjny, np. w leczeniu ostrego odrzucenia alloprzeszczepu.Opis EP-A-0551182 ujawnia zastosowanie rapamycyny, tj. znanego antybiotyku wytwarzanego przez Streptomyces hygroscopicus, do zapobiegania lub leczenia hiperplazji komórek mięśni gładkich błony wewnętrznej naczyń, nawrotu zwężenia i zatkania naczyń krwionośnych. Dokument US 5,362,718 opisuje grupę hydroksyestrów rapamycyny użytecznych w leczeniu lub hamowaniu odrzucenia przeszczepu włącznie z heteroprzeszczepami zastawki serca, oraz w hiperproliferacyjnych chorobach naczyniowych takich, jak nawrót zwężenia i miażdżyca tętnic.Przeszczepy narządów takich, jak wątroba, nerka, płuco i serce obecnie przeprowadza się regularnie jako leczenie końcowego stadium choroby narządu. Z powodu ciągłego niedoboru ludzkich dawców alloprzeszczepów, które nadają się do przeszczepienia, skupiono uwagę na możliwości zastosowania heteroprzeszczepów (przeszczepów pomiędzy różnymi gatunkami) do transplantacji. Jedną z głównych przeszkód w udanej transplantacji heteroprzeszczepów u ludzi jest bariera immunologiczna.Inną przeszkodą w przeszczepach wewnątrzgatunkowych i międzygatunkowych jest przewlekłe odrzucenie przeszczepu, przez co przeszczep narządu nie stanowi jeszcze klinicznie użytecznego rozwiązania przy nieodwracalnej chorobie narządu.Przewlekłe odrzucenie, które przejawia się jako postępujące i nieodwracalne zaburzenie czynności przeszczepu jest główną przyczyną utraty przeszczepionego narządu, w pewnych przypadkach już w pierwszym roku po operacji. Kliniczny problem przewlekłego odrzucenia jest zauważalny z porównania czasów przetrwania przeszczepów; około połowę alloprzeszczepów nerki traci się w ciągu 5 lat po przeszczepie, podobną wartość obserwuje się także u pacjentów z alloprzeszczepami serca.Przewlekłe odrzucenie rozważa się jako proces wieloczynnikowy, w którym rolę odgrywa nie tylko reakcja immunologiczna wobec przeszczepu, ale również odpowiedź ścian naczyń krwionośnych na uszkodzenie w przeszczepionym narządzie (reakcja „odpowiedź na uszkodzenie”). Rodzajem przewlekłego odrzucenia z najgorszą prognozą jest przemiana podobna do stwardnienia tętnic, zwana również waskulopatią przeszczepową, choroba naczyń przeszczepu, stwardnienie tętnic przeszczepu, chorobą wieńcową przeszczepu, itd. Ta patologiczna zmiana naczyniowa charakteryzuje się migracją i proliferacją komórek mięśni gładkich, prawdopodobnie pod wpływem czynników wzrostu, które są syntezowane między innymi przez komórki śródbłonka. Prowadzi to do proliferacji i pogrubienia błony wewnętrznej,187 732 poprawy hipertrofii komórkowej mięśni gładkich, a ostatecznie do stopniowego zamknięcia światła naczynia (przebudowa naczyniowa). Wydaje się, że postępuje to także poprzez powtarzające się uszkodzenie śródbłonka wywołane między innymi przez przeciwciała gospodarza lub kompleksy antygen-przeciwciało; odgrywają tu również rolę tak zwane czynniki nieimmunologiczne takie, jak nadciśnienie, hiperlipidemia, hipercholesterolemia itp.Wydaje się, że przewlekłe odrzucenie jest nieuniknione i nie poddaje się kontroli, ponieważ nie ma skutecznego sposobu leczenia bądź zapobiegania. Tak więc wciąż istnieje potrzeba leczenia skutecznego w zapobieganiu, kontrolowaniu lub osłabianiu objawów przewlekłych chorób naczyniowych przeszczepu.Występuje również ciągła potrzeba zapobiegania lub leczenia nawrotu zwężenia lub zamknięcia naczyń jako konsekwencji proliferacji i migracji komórek mięśni gładkich błony wewnętrznej, np. wywołanych przez operacje naczyń takie, jak angioplastyka.W związku z niniejszym wynalazkiem, niespodziewanie stwierdzono, że związek A hamuje waskulopatie takie, jak przebudowa naczyń i jest szczególnie wskazany w zapobieganiu lub zwalczaniu przewlekłego odrzucenia przeszczepionych narządów.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9606452.2A GB9606452D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-03-27 | Organic compounds |
| PCT/EP1997/001548 WO1997035575A1 (en) | 1996-03-27 | 1997-03-26 | Use of rapamycin derivatives in vasculopathies and xenotransplantation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL328659A1 PL328659A1 (en) | 1999-02-15 |
| PL187732B1 true PL187732B1 (pl) | 2004-09-30 |
Family
ID=10791127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97328659A PL187732B1 (pl) | 1996-03-27 | 1997-03-26 | Zastosowanie pochodnej rapamycyny w waskulopatii i przeszczepach międzygatunkowych |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6384046B1 (pl) |
| EP (3) | EP2008657B1 (pl) |
| JP (2) | JP2000507226A (pl) |
| KR (2) | KR100836971B1 (pl) |
| CN (1) | CN1124135C (pl) |
| AT (1) | ATE224194T1 (pl) |
| AU (1) | AU716514B2 (pl) |
| BR (1) | BR9708358A (pl) |
| CA (1) | CA2247275C (pl) |
| CY (1) | CY2404B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ292483B6 (pl) |
| DE (1) | DE69715611T2 (pl) |
| DK (2) | DK2008657T3 (pl) |
| ES (2) | ES2184078T3 (pl) |
| GB (1) | GB9606452D0 (pl) |
| HK (1) | HK1018688A1 (pl) |
| HU (1) | HU226422B1 (pl) |
| ID (1) | ID17195A (pl) |
| IL (1) | IL125812A (pl) |
| MY (1) | MY117798A (pl) |
| NO (1) | NO316667B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ331463A (pl) |
| PL (1) | PL187732B1 (pl) |
| PT (2) | PT893996E (pl) |
| RU (1) | RU2214247C2 (pl) |
| SI (1) | SI2008657T1 (pl) |
| SK (1) | SK284343B6 (pl) |
| TR (1) | TR199801919T2 (pl) |
| WO (1) | WO1997035575A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA972719B (pl) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9606452D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| NZ333657A (en) | 1996-07-30 | 2000-05-26 | Novartis Ag | A pharmaceutical composition comprising cyclosporin A and 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin |
| US6890546B2 (en) | 1998-09-24 | 2005-05-10 | Abbott Laboratories | Medical devices containing rapamycin analogs |
| JP2002544167A (ja) * | 1999-05-10 | 2002-12-24 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 有機化合物 |
| US7807211B2 (en) | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
| US20070032853A1 (en) | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
| US6790228B2 (en) | 1999-12-23 | 2004-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable devices and a method of forming the same |
| US20030229393A1 (en) * | 2001-03-15 | 2003-12-11 | Kutryk Michael J. B. | Medical device with coating that promotes cell adherence and differentiation |
| US20070141107A1 (en) * | 2000-03-15 | 2007-06-21 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor Endothelial Cell Capturing with a Drug Eluting Implantable Medical Device |
| US8088060B2 (en) | 2000-03-15 | 2012-01-03 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
| IL151501A0 (en) | 2000-03-15 | 2003-04-10 | Orbus Medical Technologies Inc | Coating that promotes endothelial cell adherence |
| US20070055367A1 (en) * | 2000-03-15 | 2007-03-08 | Orbus Medical Technologies, Inc. | Medical device with coating that promotes endothelial cell adherence and differentiation |
| US9522217B2 (en) | 2000-03-15 | 2016-12-20 | Orbusneich Medical, Inc. | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same |
| US8460367B2 (en) * | 2000-03-15 | 2013-06-11 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
| US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| US20050002986A1 (en) * | 2000-05-12 | 2005-01-06 | Robert Falotico | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| US6670355B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
| EP1709974A3 (en) * | 2000-06-16 | 2006-12-06 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease using rapamycin |
| US20020013335A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-01-31 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiovascular disease |
| EP1322235B2 (en) | 2000-09-29 | 2010-08-11 | Cordis Corporation | Coated medical devices |
| ES2705016T3 (es) * | 2001-02-19 | 2019-03-21 | Novartis Int Pharmaceutical Ag | Derivado de rapamicina para el tratamiento de cáncer de pulmón |
| US8741378B1 (en) | 2001-06-27 | 2014-06-03 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods of coating an implantable device |
| US7682387B2 (en) | 2002-04-24 | 2010-03-23 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| US6939376B2 (en) * | 2001-11-05 | 2005-09-06 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| US20040024450A1 (en) * | 2002-04-24 | 2004-02-05 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| EP1505931A1 (en) * | 2002-05-20 | 2005-02-16 | Orbus Medical Technologies, Inc. | Drug eluting implantable medical device |
| US8109987B2 (en) | 2003-04-14 | 2012-02-07 | Tryton Medical, Inc. | Method of treating a lumenal bifurcation |
| US7279174B2 (en) | 2003-05-08 | 2007-10-09 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stent coatings comprising hydrophilic additives |
| US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
| US7220755B2 (en) | 2003-11-12 | 2007-05-22 | Biosensors International Group, Ltd. | 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same |
| US9114198B2 (en) | 2003-11-19 | 2015-08-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same |
| EP1740219B1 (en) * | 2004-04-30 | 2015-03-04 | OrbusNeich Medical, Inc. | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods of using same |
| EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| US8709469B2 (en) | 2004-06-30 | 2014-04-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device |
| US7901451B2 (en) | 2004-09-24 | 2011-03-08 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| EP1838288A4 (en) * | 2004-12-20 | 2010-08-04 | Ariad Pharma Inc | THERAPEUTIC MATERIALS AND METHODS |
| EP1962839A4 (en) | 2005-11-14 | 2010-08-25 | Ariad Pharma Inc | ADMINISTRATION OF A MNTOR INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF PATIENTS WITH CANCER |
| EP1948079A1 (en) * | 2005-11-17 | 2008-07-30 | Access Plus Co., Ltd. | A tube for connecting marteriovenous and interposition for medical operation |
| US20070173923A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Savage Douglas R | Drug reservoir stent |
| US7867988B2 (en) | 2006-09-13 | 2011-01-11 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
| US20080097591A1 (en) | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Biosensors International Group | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
| US8067055B2 (en) * | 2006-10-20 | 2011-11-29 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
| US20080103584A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-01 | Biosensors International Group | Temporal Intraluminal Stent, Methods of Making and Using |
| KR100930167B1 (ko) * | 2007-09-19 | 2009-12-07 | 삼성전기주식회사 | 초광각 광학계 |
| US8661630B2 (en) | 2008-05-21 | 2014-03-04 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Coating comprising an amorphous primer layer and a semi-crystalline reservoir layer |
| CN101918051B (zh) | 2007-11-14 | 2013-08-21 | 生物传感器国际集团有限公司 | 自动化涂覆设备和方法 |
| WO2009089549A1 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals |
| US20100086579A1 (en) * | 2008-10-03 | 2010-04-08 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
| US8382818B2 (en) | 2009-07-02 | 2013-02-26 | Tryton Medical, Inc. | Ostium support for treating vascular bifurcations |
| US8685433B2 (en) | 2010-03-31 | 2014-04-01 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Absorbable coating for implantable device |
| UA104738C2 (ru) | 2011-05-18 | 2014-03-11 | Олег Миколайович Лазаренко | Композиция для повышения биосовместимости имплантатов и клеток для трансплантации с организмом реципиента и способ ее приготовления |
| CN102268015B (zh) * | 2011-08-30 | 2013-08-28 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种依维莫司的合成方法 |
| US10682415B2 (en) | 2013-07-22 | 2020-06-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Thermogel formulation for combination drug delivery |
| KR101723265B1 (ko) | 2013-08-16 | 2017-04-04 | 가톨릭대학교 산학협력단 | mTOR/STAT3 신호억제제 처리된 면역조절능을 갖는 간엽줄기세포 및 이를 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 세포치료제 조성물 |
| JP6749239B2 (ja) | 2013-09-24 | 2020-09-02 | ガイナー ライフ サイエンシズ，インク． | 細胞インプラントのガス処理用システム |
| JP6529012B2 (ja) | 2013-10-08 | 2019-06-12 | エイアイ・セラピューティクス・インコーポレーテッド | リンパ脈管筋腫症の処置のためのラパマイシン |
| EP3104891A1 (en) | 2014-02-11 | 2016-12-21 | Lam Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
| US10307371B2 (en) | 2014-02-11 | 2019-06-04 | AI Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
| CA2944075C (en) | 2014-04-04 | 2022-06-28 | Lam Therapeutics, Inc. | An inhalable rapamycin formulation for treating age-related conditions |
| RU2732908C2 (ru) | 2014-10-07 | 2020-09-24 | ЭйАй ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | Ингаляционная лекарственная форма рапамицина для лечения легочной гипертензии |
| MA40910A (fr) | 2014-11-07 | 2017-09-12 | Civitas Therapeutics Inc | Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire |
| WO2016130645A1 (en) | 2015-02-10 | 2016-08-18 | Lam Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
| BR112019002689A2 (pt) | 2016-08-10 | 2019-05-14 | Univ Texas | terapia com rapamicina tópica |
| WO2018050916A1 (en) | 2016-09-19 | 2018-03-22 | Biotronik Ag | Polymer-free drug eluting vascular stents |
| CN110167613B (zh) | 2016-11-15 | 2022-01-11 | 吉纳生命科学公司 | 适合用于皮下植入物的经皮气体扩散装置 |
| WO2018114992A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Biotronik Ag | Drug releasing coatings for medical devices and methods of making same |
| CA3062412A1 (en) | 2017-05-04 | 2018-11-08 | Giner Life Sciences, Inc. | Robust, implantable gas delivery device and methods, systems and devices including same |
| UY37900A (es) | 2017-09-26 | 2019-04-30 | Novartis Ag | Nuevos derivados de rapamicina |
| EP3927319A1 (en) | 2019-02-20 | 2021-12-29 | AI Therapeutics, Inc. | Topical rapamycin formulations and their use in treating facial angiofibromas and other skin disorders |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5639724A (en) * | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
| US5364612A (en) * | 1991-05-06 | 1994-11-15 | Immunomedics, Inc. | Detection of cardiovascular lesions |
| CA2086642C (en) * | 1992-01-09 | 2004-06-15 | Randall E. Morris | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| US5516781A (en) * | 1992-01-09 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Method of treating restenosis with rapamycin |
| CA2094858C (en) * | 1992-04-28 | 2004-06-15 | Robert D. Mitchell | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| US5747034A (en) * | 1992-07-09 | 1998-05-05 | Chiron Corporation | Methods and materials for the induction of T cell anergy |
| US5283257A (en) * | 1992-07-10 | 1994-02-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| BR9408323A (pt) * | 1993-12-17 | 1997-08-19 | Sandoz Ag | Derivados de rapamicina |
| US5362718A (en) * | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
| US6265427B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-07-24 | The Proctor & Gamble Company | Pharmaceutical composition for the method of treating leukemia |
| KR100400620B1 (ko) * | 1995-06-09 | 2004-02-18 | 노파르티스 아게 | 라파마이신유도체 |
| GB9606452D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
-
1996
- 1996-03-27 GB GBGB9606452.2A patent/GB9606452D0/en active Pending
-
1997
- 1997-03-25 ID IDP970980A patent/ID17195A/id unknown
- 1997-03-25 MY MYPI97001258A patent/MY117798A/en unknown
- 1997-03-26 PT PT97915441T patent/PT893996E/pt unknown
- 1997-03-26 HU HU0001267A patent/HU226422B1/hu unknown
- 1997-03-26 TR TR1998/01919T patent/TR199801919T2/xx unknown
- 1997-03-26 ES ES97915441T patent/ES2184078T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 PT PT80173362T patent/PT2008657E/pt unknown
- 1997-03-26 EP EP08017336.2A patent/EP2008657B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 PL PL97328659A patent/PL187732B1/pl unknown
- 1997-03-26 SI SI9730801T patent/SI2008657T1/sl unknown
- 1997-03-26 SK SK1327-98A patent/SK284343B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 CZ CZ19983070A patent/CZ292483B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 RU RU98119312/14A patent/RU2214247C2/ru active
- 1997-03-26 EP EP01116262A patent/EP1149581A3/en not_active Withdrawn
- 1997-03-26 AT AT97915441T patent/ATE224194T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 DE DE69715611T patent/DE69715611T2/de not_active Revoked
- 1997-03-26 AU AU22918/97A patent/AU716514B2/en not_active Expired
- 1997-03-26 WO PCT/EP1997/001548 patent/WO1997035575A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-03-26 ES ES08017336T patent/ES2421455T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 KR KR1020057005463A patent/KR100836971B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 CN CN97193278A patent/CN1124135C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 DK DK08017336.2T patent/DK2008657T3/da active
- 1997-03-26 JP JP9532077A patent/JP2000507226A/ja not_active Withdrawn
- 1997-03-26 EP EP97915441A patent/EP0893996B1/en not_active Revoked
- 1997-03-26 KR KR1020077008212A patent/KR20070083654A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-03-26 CA CA2247275A patent/CA2247275C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 IL IL12581297A patent/IL125812A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 NZ NZ331463A patent/NZ331463A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 BR BR9708358A patent/BR9708358A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-26 DK DK97915441T patent/DK0893996T3/da active
- 1997-03-27 ZA ZA972719A patent/ZA972719B/xx unknown
-
1998
- 1998-09-18 NO NO19984340A patent/NO316667B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-31 HK HK99103744A patent/HK1018688A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-14 US US09/712,359 patent/US6384046B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-07 US US10/092,639 patent/US20020127248A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-01-08 CY CY0400004A patent/CY2404B1/xx unknown
-
2008
- 2008-12-10 JP JP2008314494A patent/JP5124431B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-03-01 US US12/715,007 patent/US20100152105A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-01-24 US US13/357,199 patent/US20120177690A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-03-05 US US14/197,368 patent/US20140187574A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL187732B1 (pl) | Zastosowanie pochodnej rapamycyny w waskulopatii i przeszczepach międzygatunkowych | |
| RU2217136C2 (ru) | Новое применение 1,3-пропандиольных производных | |
| JP2009102349A6 (ja) | 血管疾病および異種移植におけるラパマイシン誘導体の使用 | |
| KR100616020B1 (ko) | 맥관장애및이종이식술에서의라파마이신유도체의용도 | |
| TW550074B (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating vasculopathies and chronic rejection | |
| Salvadori et al. | KIDNEY GRAFT SURVIVAL RATE DON'T IMPROVE BY ERA: THE IMPACT OF FACTOR “AGE”: 2105 | |
| Durlik et al. | EFFECTIVE PROPHYLAXIS OR TREATMENT WITH BISPHOSPHONATES IN SOLID ORGAN RECIPIENTS NON-INVASIVELY MONITORED WITH BONE TURNOVER MARKERS: 2104 | |
| Ott et al. | ANEMIA AFTER RENAL TRANSPLANTATION–AN UNDERESTIMATED PROBLEM?: 2103 |