RU2217136C2 - Новое применение 1,3-пропандиольных производных - Google Patents
Новое применение 1,3-пропандиольных производных Download PDFInfo
- Publication number
- RU2217136C2 RU2217136C2 RU99112577/14A RU99112577A RU2217136C2 RU 2217136 C2 RU2217136 C2 RU 2217136C2 RU 99112577/14 A RU99112577/14 A RU 99112577/14A RU 99112577 A RU99112577 A RU 99112577A RU 2217136 C2 RU2217136 C2 RU 2217136C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- formula
- acceptable salt
- recipient
- free form
- Prior art date
Links
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical class C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 4
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 3
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 2
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 claims description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 claims description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 2
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims 2
- ZULGKFFCMLIYSY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-(2-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=CC=C1CCC(N)(CO)CO ZULGKFFCMLIYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 8
- -1 nitro, amino, hydroxy Chemical group 0.000 description 8
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 3
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 15-Deoxyspergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXIWYZLGTUWLCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-tetradecylpropane-1,3-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(N)(CO)CO BXIWYZLGTUWLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical class OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101000729818 Bacillus licheniformis Glutamate racemase Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)CCCCCCNC(N)=N BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003356 suture material Substances 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/131—Amines acyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Light Receiving Elements (AREA)
Abstract
Применение соединения формулы I, где R1 обозначает необязательно замещенную прямую или разветвленную углеродную цепь с 12-22 атомами углерода, которая может быть прервана необязательно замещенным фениленом, и R2, К3, R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначает Н или низший алкил, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для предупреждения или лечения хронического отторжения алло- или ксенотрансплантата органа или ткани у реципиента или строго отторжения ксенотрансплантата у реципиента. Изобретение позволяет реализовать указанное назначение. Фармацевтическая и терапевтическая композиция, содержащие эти соединения. 4 с. и 3 з.п.ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новому применению соединений из группы, включающей 2-амино-1,3-пропандиольные производные.
Соединения, предназначенные для применения по изобретению, представляют собой соединения формулы I
(I)
где
R1 обозначает необязательно замещенную прямую или разветвленную углеродную цепь с 12-22 атомами углерода, которая может включать необязательно замещенный фенилен,
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначает Н или (низш. )алкил,
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
где
R1 обозначает необязательно замещенную прямую или разветвленную углеродную цепь с 12-22 атомами углерода, которая может включать необязательно замещенный фенилен,
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначает Н или (низш. )алкил,
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Когда углеродная цепь, такая, как R1, является замещенной, она предпочтительно замещена галогеном, нитро-, амино-, гидрокси- или карбоксигруппой. Когда углеродная цепь включает необязательно замещенный фенилен, эта углеродная цепь предпочтительно является незамещенной. Когда фрагмент фенилена является замещенным, он предпочтительно замещен галогеном, нитро-, амино-, метокси-, гидрокси- или карбоксигруппой.
Такие соединения описаны в заявке ЕР 627406 А1, описание к которой в части, касающейся указанных соединений, включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых R1 обозначает прямую или разветвленную, предпочтительно прямую алкильную цепь с 13-20 атомами углерода, необязательно замещенную нитрогруппой, галогеном, амино-, гидрокси- или карбоксигруппой, а наиболее предпочтительны соединения, в которых R1 обозначает фенилалкил, замещенный прямой или разветвленной С6-С14 алкильной цепью, необязательно замещенной галогеном, и алкильный фрагмент обозначает С1-С6 алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой. Более предпочтительно R1 обозначает фенил С1-С6 алкил, замещенный в фенильном радикале прямой или разветвленной, предпочтительно прямой С6-С14 алкильной цепью. C6-С14 алкильная цепь может находиться в орто-, мета- или пара-положении, предпочтительно в пара-положении.
Предпочтительно каждый из радикалов R2-R5 обозначает Н.
Примерами фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I являются соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, соли органических кислот, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат и бензолсульфонат, и когда присутствует карбоксигруппа, соли металлов, таких как натрий, калий, кальций и алюминий, соли аминов, таких как триэтиламин, и соли двухосновных аминокислот, таких как лизин. Соединения и соли по изобретению могут находиться в форме гидратов или сольватов.
Следует отметить, что когда соединения формулы I имеют в молекуле один или несколько асимметричных центров, то под объем настоящего изобретения подпадают различные оптические изомеры, а также рацематы, диастереоизомеры и их смеси.
Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол и, в частности, 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] -1,3-пропандиол (обозначенный далее в настоящем описании как соединение А), например, в форме гидрохлорида.
Было обнаружено, что соединения формулы I на основе присущей им активности, например, описанной в ЕР 627406 А1, могут применяться, например, в качестве иммунодепрессантов, например для лечения острого отторжения аллотрансплантата.
Трансплантаты органов, таких как печень, почка, легкое и сердце, в настоящее время обычно применяют для лечения конечной стадии заболевания органа. Используют как аллотрансплантаты, так и ксенотрансплантаты. Однако из-за проблем, связанных с отдаленным хроническим отторжением, трансплантация органа еще не является радикальным решением проблемы, связанной с необратимым заболеванием органа. Хроническое отторжение, которое определяется как прогрессивная и необратимая дисфункция трансплантата, приводит к потере трансплантата органа, а в некоторых случаях уже через один год после операции. Клиническая проблема хронического отторжения становится очевидной на основании данных о времени выживания трансплантатов: примерно половина аллотрансплантатов почек отторгается через 5 лет после трансплантации, и аналогичная картина наблюдается у пациентов с аллотрансплантатами сердца.
Хроническое отторжение рассматривается как многофакторный процесс, в котором определенную роль играет не только иммунная реакция по отношению к трансплантату, но и реакция стенок кровеносного сосуда в трансплантированном органе на повреждение ("реакция на повреждение"). Вариантом хронического отторжения с наихудшим прогнозом является напоминающее атеросклероз изменение, которое также называют связанной с трансплантацией вазопатией сосудов трансплантата, атеросклерозом трансплантата, коронарным заболеванием трансплантата и т. д. Это повреждение сосудов характеризуется миграцией и пролиферацией клеток гладкой мускулатуры под влиянием факторов роста, которые наряду с другими веществами синтезируются эндотелием. Вероятно, это также происходит в результате повторного повреждения эндотелия, вызванного среди прочего антителами хозяина или комплексами антиген-антитело, и вследствие пролиферации и утолщения интимы происходит гипертрофическое восстановление клеток гладкой мускулатуры, что в конечном итоге приводит к постепенной облитерации полости. Определенную роль также играют так называемые неиммунологические факторы типа гипертензии, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии и т.д.
Хроническое отторжение, вероятно, является очень серьезным и неконтролируемым, поскольку отсутствует эффективное лечение или профилактический метод воздействия на него. Таким образом, сохранятся необходимость в поиске пути лечения, эффективном с точки зрения предупреждения, контроля или реверсии симптомов хронических заболеваний сосудов трансплантата.
Согласно настоящему изобретению неожиданно было установлено, что соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли ингибируют заболевание сосудов трансплантата и наиболее пригодны для предупреждения или лечения хронического отторжения трансплантированного органа.
Кроме того, также было установлено, что соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли подавляют отторжение ксенотрансплантата.
В соответствии с конкретными данными, полученными в результате проведенных при создании настоящего изобретения исследований, в изобретении предлагаются:
1.1. Способ предупреждения или лечения симптомов хронического отторжения, например, с целью избежать, уменьшить или ограничить хроническое отторжение у реципиента, которому трансплантирован алло- или ксенотрансплантат органа или ткани, например такой трансплантат, как сердце, легкое, комбинация сердце-легкое, печень, почка или поджелудочная железа, включающий введение указанному реципиенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,
1.2. Способ предупреждения или лечения сосудистых заболеваний трансплантата, например вазопатии трансплантата, артериосклероза или атеросклероза трансплантата, у реципиента, которому трансплантирован алло- или ксенотрансплантат органа или ткани, например, такой трансплантат, как сердце, легкое, комбинация сердце-легкое, печень, почка или поджелудочная железа, включающий введение указанному реципиенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
1.1. Способ предупреждения или лечения симптомов хронического отторжения, например, с целью избежать, уменьшить или ограничить хроническое отторжение у реципиента, которому трансплантирован алло- или ксенотрансплантат органа или ткани, например такой трансплантат, как сердце, легкое, комбинация сердце-легкое, печень, почка или поджелудочная железа, включающий введение указанному реципиенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,
1.2. Способ предупреждения или лечения сосудистых заболеваний трансплантата, например вазопатии трансплантата, артериосклероза или атеросклероза трансплантата, у реципиента, которому трансплантирован алло- или ксенотрансплантат органа или ткани, например, такой трансплантат, как сердце, легкое, комбинация сердце-легкое, печень, почка или поджелудочная железа, включающий введение указанному реципиенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Другими особыми или альтернативными объектами настоящего изобретения также являются:
2. Способ предупреждения или контроля острого отторжения ксенотрансплантата у реципиента, например, у пациента, которому пересажен ксенотрансплантат сердца, легкого, комбинация сердце-легкое, почки, печени, костного мозга, поджелудочной железы, кишки, кожи или роговицы, включающий введение указанному реципиенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ предупреждения или контроля острого отторжения ксенотрансплантата у реципиента, например, у пациента, которому пересажен ксенотрансплантат сердца, легкого, комбинация сердце-легкое, почки, печени, костного мозга, поджелудочной железы, кишки, кожи или роговицы, включающий введение указанному реципиенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
В качестве альтернативы к вышесказанному в настоящем изобретении также предлагается:
3. Соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, предназначенное для применения согласно любому способу, указанному выше в пунктах 1 или 2, или
4. Соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, предназначенное для приготовления фармацевтической композиции для применения согласно любому способу, указанному выше в пунктах 1 или 2, или
5. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения согласно любому способу, указанному выше в пунктах 1 или 2, включающая соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли вместе с одним или с несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
3. Соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, предназначенное для применения согласно любому способу, указанному выше в пунктах 1 или 2, или
4. Соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, предназначенное для приготовления фармацевтической композиции для применения согласно любому способу, указанному выше в пунктах 1 или 2, или
5. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения согласно любому способу, указанному выше в пунктах 1 или 2, включающая соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли вместе с одним или с несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
Применимость соединений формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли при хроническом отторжении, а также их применимость для лечения заболеваний и состояний, указанных выше в настоящем описании, может быть продемонстрирована в опытах на животных, например, согласно методам, приведенным ниже в настоящем описании, а также в клинических испытаниях, в которых, например, трансплантированные орган или ткань могут быть подвергнуты регулярному контролю посредством биопсии, а в случае трансплантата сердца - дополнительно ультразвуковому сканированию.
А. Предупреждение сосудистого заболевания трансплантата
Экспериментальные животные
Используют инбредные линии крыс DA (RT13, доноры) и Lewis (RT11, реципиенты аллотрансплантатов) весом 200-350 г. До и после операции животные имеют неограниченный доступ к корму и воде.
Экспериментальные животные
Используют инбредные линии крыс DA (RT13, доноры) и Lewis (RT11, реципиенты аллотрансплантатов) весом 200-350 г. До и после операции животные имеют неограниченный доступ к корму и воде.
Трансплантация сонной артерии
Крыс анестезируют с помощью изофлуорана (фирма Abbott) (4-5%-ный раствор для вводного наркоза, 1,5-2%-ный раствор для поддержания) и после вводного наркоза инъецируют подкожно 300 мкг атропинсульфата. Высвобождают левую сонную артерию. Артерию зажимают проксимально и дистально и удаляют сегмент длиной примерно 7-10 мм. Удаленный участок заменяют аллотрансплантатом, который также ранее подвергают 45-минутной ишемии с помощью холода. В качестве шовного материала используют этилон 10/0. Окончательные швы на кожу накладывают из шовного материала 4/0. При необходимости затем подкожно в спину имплантируют осмотический мининасос типа Alzet (Alza Corp., Palo Alto, Калифорния) (в альтернативном варианте животных обрабатывают оральным путем). Крыс подвергают одному из следующих режимов обработки: одно соединение формулы I в дозах 0,1-10 мг/кг или в сочетании с циклоспорином А в дозе 0,03, 0,3 или 1 мг•кг-1•день-1 вводят в течение 8 недель либо с помощью имплантированных подкожно осмотических мининасосов типа Alzet, либо в альтернативном варианте путем орального введения. Через 8 недель крыс умерщвляют и сонные артерии подвергают перфузии в течение 1 мин 0,1М забуференным фосфатом физиологическим раствором (ЗФР, рН 7,4), а затем в течение 15 мин 2,5%-ным глутаровым альдегидом в фосфатном буфере (рН 7,4). После этого сонные артерии иссекают и окрашивают в растворе Гимза для гистологического исследования.
Крыс анестезируют с помощью изофлуорана (фирма Abbott) (4-5%-ный раствор для вводного наркоза, 1,5-2%-ный раствор для поддержания) и после вводного наркоза инъецируют подкожно 300 мкг атропинсульфата. Высвобождают левую сонную артерию. Артерию зажимают проксимально и дистально и удаляют сегмент длиной примерно 7-10 мм. Удаленный участок заменяют аллотрансплантатом, который также ранее подвергают 45-минутной ишемии с помощью холода. В качестве шовного материала используют этилон 10/0. Окончательные швы на кожу накладывают из шовного материала 4/0. При необходимости затем подкожно в спину имплантируют осмотический мининасос типа Alzet (Alza Corp., Palo Alto, Калифорния) (в альтернативном варианте животных обрабатывают оральным путем). Крыс подвергают одному из следующих режимов обработки: одно соединение формулы I в дозах 0,1-10 мг/кг или в сочетании с циклоспорином А в дозе 0,03, 0,3 или 1 мг•кг-1•день-1 вводят в течение 8 недель либо с помощью имплантированных подкожно осмотических мининасосов типа Alzet, либо в альтернативном варианте путем орального введения. Через 8 недель крыс умерщвляют и сонные артерии подвергают перфузии в течение 1 мин 0,1М забуференным фосфатом физиологическим раствором (ЗФР, рН 7,4), а затем в течение 15 мин 2,5%-ным глутаровым альдегидом в фосфатном буфере (рН 7,4). После этого сонные артерии иссекают и окрашивают в растворе Гимза для гистологического исследования.
Морфометрический анализ предусматривает измерение толщины медии (средней оболочки кровеносных сосудов) и интимы (внутренней оболочки кровеносных сосудов). Количественный анализ морфологических изменений предусматривает оценку по 0-3-балльной шкале адвентициальной инфильтрации одноядерных клеток и некроза (дегенерация вакуолей, гипертрофия клеток), количества ядер клеток гладкой мускулатуры (КГМ) в медии (количества ядер 0-10, <100, >100 и >>100 соответствуют баллам 0, 1, 2 и 3), некроза КГМ (дегенерация вакуолей и гипертрофия КГМ) и инфильтрации одноядерных клеток в интиму (13).
В обоих экспериментах соединения формулы I, в частности соединение А в виде гидрохлорида, в значительной степени ингибирует инфильтрацию трансплантата и образование новой интимы.
Б. Ксенотрансплантация сердца in vivo (от хомячка к крысе)
Комбинация "ксенотрансплантат от хомячка к крысе" представляет собой так называемую трудную конкордантную комбинацию. Крысы не имеют природного антитела против хомячка в достаточных количествах для того, чтобы вызвать немедленное гиперактивное отторжение, что характерно для конкордантных комбинаций; однако отторжение у реципиентов, не подвергнутых лечению, происходит через 3-4 дня под действием антител в сочетании с комплементом. Это видно при гистологическом исследовании по деструкции кровеносных сосудов, экссудации и экстравазации эритроцитов и притоку многоядерных гранулоцитов; часто наблюдаются симптомы кровоизлияния и тромбоза. В случае когда это отторжение было преодолено эффективным ингибированием синтеза антител или инактивацией комплемента, в последующем может проявиться отторжение на клеточном уровне. Это видно при гистологическом исследовании по притоку одноядерных клеток, включая лимфоциты, лимфобластоидные клетки и макрофаги, и по деструкции паренхимы миоцитов. Для ингибирования клеточного отторжения необходимо более сильное подавление иммунного ответа, чем в случае аллотрансплантата. У крыс с врожденным отсутствием тимуса (rnu/rnu) отсутствует компетент (тимусзависимый) клеточной иммунной системы, и они обычно не способны отторгать аллотрансплантат. Такие животные отторгают ксенотрансплантат хомячка через 3-4 дня аналогично тому, как это происходит у крыс, имеющих тимус, что свидетельствует о том, что синтез антител против хомячка (по крайней мере частично) происходит у крыс в результате ответа независящих от тимуса В-клеток. Такие реципиенты пригодны для пересадки ксентрансплантатов хомячка с целью оценки отторжения, опосредованного независящими от тимуса антителами.
Комбинация "ксенотрансплантат от хомячка к крысе" представляет собой так называемую трудную конкордантную комбинацию. Крысы не имеют природного антитела против хомячка в достаточных количествах для того, чтобы вызвать немедленное гиперактивное отторжение, что характерно для конкордантных комбинаций; однако отторжение у реципиентов, не подвергнутых лечению, происходит через 3-4 дня под действием антител в сочетании с комплементом. Это видно при гистологическом исследовании по деструкции кровеносных сосудов, экссудации и экстравазации эритроцитов и притоку многоядерных гранулоцитов; часто наблюдаются симптомы кровоизлияния и тромбоза. В случае когда это отторжение было преодолено эффективным ингибированием синтеза антител или инактивацией комплемента, в последующем может проявиться отторжение на клеточном уровне. Это видно при гистологическом исследовании по притоку одноядерных клеток, включая лимфоциты, лимфобластоидные клетки и макрофаги, и по деструкции паренхимы миоцитов. Для ингибирования клеточного отторжения необходимо более сильное подавление иммунного ответа, чем в случае аллотрансплантата. У крыс с врожденным отсутствием тимуса (rnu/rnu) отсутствует компетент (тимусзависимый) клеточной иммунной системы, и они обычно не способны отторгать аллотрансплантат. Такие животные отторгают ксенотрансплантат хомячка через 3-4 дня аналогично тому, как это происходит у крыс, имеющих тимус, что свидетельствует о том, что синтез антител против хомячка (по крайней мере частично) происходит у крыс в результате ответа независящих от тимуса В-клеток. Такие реципиенты пригодны для пересадки ксентрансплантатов хомячка с целью оценки отторжения, опосредованного независящими от тимуса антителами.
Сердце сирийского хомячка гетеротопикально трансплантируют в брюшную область самцов крыс линии Lewis (RT11) с помощью анастомозов между аортой донора и реципиента и правой легочной артерией донора и нижней полой веной реципиента. Трансплантат обследуют каждый день путем пальпации брюшной области. Заключение об отторжении делают в случае прекращения ударов сердца. Животных еженедельно взвешивают. Серии данных экспериментов прекращают к 28 дню. Животных подвергают аутопсии; помимо трансплантата взвешивают и производят гистологическое исследование тимуса, селезенки, печени, семенных пузырьков и яичка. Берут анализ крови и подвергают обработке с получением сыворотки с целью определения цитолитической активности эритроцитарных антител против хомячка и гемолитической активности комплемента.
Соединения растворяют в воде и вводят каждый день орально в дозе 2 мл/кг веса тела. Введение 5-30 мг/кг/день соединения формулы I, например соединения А в форме гидрохлорида, приводит к удлинению жизни трансплантата как у реципиентов без тимуса, так и у крыс, имеющих тимус.
Суточные дозы, необходимые для практического осуществления способа по настоящему изобретению, могут существенно варьироваться в зависимости, например, от конкретно используемого соединения формулы I, хозяина, метода введения, серьезности состояния, подлежащего лечению, и необязательно сопутствующего использования лекарства с иммуносупрессивной активностью, например, CysA. Предпочтительный диапазон суточных доз составляет приблизительно 0,03-2,5 мг/кг/день, в частности 0,1-2,5 мг/кг/день, например 0,5-2,5 мг/кг/день в виде однократной дозы или разделенных доз. Пригодные суточные дозы для пациентов составляют, например от 1 до 100 мг перорально. Пригодные стандартные дозируемые формы для орального введения включают приблизительно 1-50 мг, как правило, 5-30 мг действующего вещества, например соединения А, например, в форме гидрохлорида, вместе с одним или с несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями. В альтернативном варианте соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли также может вводиться дважды или трижды в неделю, например, в дозе, указанной выше.
Соединения формулы I могут вводиться любым обычным методом, в частности энтерально, например орально, например в форме растворов для питья, таблеток или капсул, или парентерально, например в форме растворов либо суспензий для инъекций. Фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I, могут быть изготовлены по общепринятой технологии, например, как это описано в ЕР 627406 А1.
Соединения формулы I могут вводиться в качестве единственного действующего вещества или вместе с другими лекарствами, применяемыми в иммуномодулирующих режимах, или с другими противовоспалительными агентами. Например, соединения формулы I могут применяться в сочетании с циклоспоринами, рапамицинами или аскомицинами либо их аналогами, обладающими иммуносупрессивной активностью, например, с циклоспорином А, циклоспорином G, FK-506, рапамицином, 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицином и т.д., с кортикостероидами, циклофосфамидом, азатиопреном, метотрексатом, брехвинаром, лефлуномидом, мизорибином, микофенольной кислотой, микофенолятом мофетила, 15-дезоксиспергуалином, с иммуносупрессивными моноклональными антителами, например моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например, к МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, В7, CD40, CD45 или CD58 или к их лигандам, или совместно с другими иммуномодулирующими соединениями, например, CTLA4-Ig.
Когда соединения формулы I используют в сочетании с другой иммуносупрессивной/иммуномодулирующей терапией, например, для предупреждения или лечения хронического отторжения, как указано выше в настоящем описании, дозы применяемого совместно иммунодепрессанта или иммуномолулирующего соединения, как очевидно, должны варьироваться в зависимости от типа совместно применяемого лекарства, например, от того, представляет он собой стероид или циклоспорин, от конкретного используемого лекарства, от состояния, подлежащего лечению, и т.д. Согласно вышеизложенному в настоящем изобретении также предлагается:
6. Способ, как определено выше, включающий совместное введение, например, одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества соединения формулы I и второго лекарственного средства, которое представляет собой иммунодепрессант или иммуномодулирующее лекарство, например, из указанного выше ряда,
7. Набор или упаковка для использования в любом способе, указанном выше в пунктах 1 или 2, включающие соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и по крайней мере одну фармацевтическую композицию, включающую иммунодепрессант или иммуномодулирующее лекарство; при этом указанные набор или упаковка могут содержать инструкции по их применению.
6. Способ, как определено выше, включающий совместное введение, например, одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества соединения формулы I и второго лекарственного средства, которое представляет собой иммунодепрессант или иммуномодулирующее лекарство, например, из указанного выше ряда,
7. Набор или упаковка для использования в любом способе, указанном выше в пунктах 1 или 2, включающие соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и по крайней мере одну фармацевтическую композицию, включающую иммунодепрессант или иммуномодулирующее лекарство; при этом указанные набор или упаковка могут содержать инструкции по их применению.
Пример препаративной формы: капсулы с мягким покрытием, состав, мг:
Соединение формулы I, например соединение А - 30
Полиэтиленгликоль 300 - 300
Полисорбат 80 - 20
Всего - 350
Соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли хорошо переносятся в дозах, необходимых для применения согласно изобретению. Например, значение ЛД50 в остром опыте составляет >10 мг/кг при пероральном введении крысам и обезьянам.
Соединение формулы I, например соединение А - 30
Полиэтиленгликоль 300 - 300
Полисорбат 80 - 20
Всего - 350
Соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли хорошо переносятся в дозах, необходимых для применения согласно изобретению. Например, значение ЛД50 в остром опыте составляет >10 мг/кг при пероральном введении крысам и обезьянам.
Claims (7)
1. Применение соединения формулы I
где R1 обозначает необязательно замещенную прямую или разветвленную углеродную цепь с 12-22 атомами углерода, которая может быть прервана необязательно замещенным фениленом;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначает H или низший алкил,
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для предупреждения или лечения сосудистых заболеваний у реципиента, имеющего алло- или ксенотрансплантат органа или ткани.
2. Применение соединения формулы I
где R1 обозначает необязательно замещенную прямую или разветвленную углеродную цепь с 12-22 атомами углерода, которая может быть прервана необязательно замещенным фениленом;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо друг от друга обозначает Н или низший алкил,
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для предупреждения или контроля острого отторжения ксенотрансплантата у реципиента.
3. Применение по п.1 или 2, где соединение формулы I представляет собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]-1,3-пропандиол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
4. Фармацевтическая композиция, предназначенная для предупреждения или лечения сосудистых заболеваний у реципента, имеющего алло- или ксенотрансплантат органа или ткани, или для предупреждения, или контроля острого отторжения ксенотрансплантата у реципиента, включающая соединение формулы I по п.1 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
5. Композиция по п.4, где соединение формулы I представляет собой 2-амино-2-[2-(октилфенил)этил]-1,3-пропандиол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
6. Композиция по п.5 для использования в комбинации с циклоспорином А, рапамицином, 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицином, микофеноловой кислотой, мофетилмикофенолятом, 15-дезоксипергуалином, моноклональными антителами в отношении рецепторов лейкоцитов, выбранных из CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, В7, CD40, CD45, или их лигандам, или CTLA4-Ig.
7. Терапевтическая композиция, включающая 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]-1,3-пропандиол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и рапамицин, 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицин или CTLA4-Ig.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB96240038.7 | 1996-11-19 | ||
| GBGB9624038.7A GB9624038D0 (en) | 1996-11-19 | 1996-11-19 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99112577A RU99112577A (ru) | 2001-05-27 |
| RU2217136C2 true RU2217136C2 (ru) | 2003-11-27 |
Family
ID=10803173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99112577/14A RU2217136C2 (ru) | 1996-11-19 | 1997-11-17 | Новое применение 1,3-пропандиольных производных |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6274629B1 (ru) |
| EP (2) | EP1312359B1 (ru) |
| JP (2) | JP4004070B2 (ru) |
| CN (2) | CN1293876C (ru) |
| AT (2) | ATE275947T1 (ru) |
| AU (1) | AU728420B2 (ru) |
| BR (1) | BR9713105A (ru) |
| CA (1) | CA2270952C (ru) |
| CZ (1) | CZ174999A3 (ru) |
| DE (2) | DE69738033T2 (ru) |
| DK (1) | DK1312359T3 (ru) |
| ES (2) | ES2227726T3 (ru) |
| GB (1) | GB9624038D0 (ru) |
| HK (1) | HK1022639A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0000343A3 (ru) |
| ID (1) | ID21568A (ru) |
| IL (1) | IL129824A (ru) |
| NO (1) | NO992259D0 (ru) |
| NZ (1) | NZ335629A (ru) |
| PL (1) | PL190348B1 (ru) |
| PT (2) | PT1312359E (ru) |
| RU (1) | RU2217136C2 (ru) |
| SI (1) | SI1312359T1 (ru) |
| SK (1) | SK284806B6 (ru) |
| WO (1) | WO1998022100A2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8809304B2 (en) | 2005-12-15 | 2014-08-19 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Amine compound and use thereof for medical purposes |
| RU2663833C2 (ru) * | 2013-03-05 | 2018-08-10 | Биокон Лимитед | Способ получения соединений 2-амино-1,3-пропандиола и их солей |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69923579T2 (de) | 1998-11-11 | 2006-01-12 | Novartis Ag | Herstellung von 2-amino-2(2-(4-alkylphenyl)äthyl)propan-1,3-diolen |
| SK8332002A3 (en) * | 1999-12-16 | 2003-04-01 | Teva Pharma | Novel processes for making- and a new crystalline form of leflunomide |
| AU2001285331B2 (en) | 2000-08-31 | 2006-04-06 | Merck & Co., Inc. | Phosphate derivatives as immunoregulatory agents |
| CN100479814C (zh) * | 2001-02-22 | 2009-04-22 | 诺瓦提斯公司 | 促淋巴细胞归巢剂在制备用于治疗移植物功能恢复延迟的药物中的用途 |
| CA2444278C (en) * | 2001-04-20 | 2011-11-22 | Debiopharm S.A. | Modified cyclosporine which can be used as a pro-drug and use thereof |
| EP1429845B1 (en) * | 2001-06-08 | 2009-03-11 | Novartis AG | Treatment or prophylaxis of insulin-producing cell graft rejection |
| GB0117921D0 (en) * | 2001-07-23 | 2001-09-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7780993B2 (en) * | 2001-09-07 | 2010-08-24 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Therapeutic transplantation using developing, human or porcine, renal or hepatic, grafts |
| US20040136972A1 (en) * | 2001-09-07 | 2004-07-15 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods of treating disease by transplantation of developing allogeneic or xenogeneic organs or tissues |
| GB0125443D0 (en) * | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| AU2003202495B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-20 | Sankyo Company, Limited | Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these |
| GB0217777D0 (en) * | 2002-07-31 | 2002-09-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
| IL165425A0 (en) * | 2004-11-28 | 2006-01-15 | Yeda Res & Dev | Methods of treating disease by transplantation of developing allogeneic or xenogeneic organs or tissues |
| PE20150676A1 (es) | 2003-04-08 | 2015-05-17 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica que contiene un agonista del receptor s1p y un alcohol de azucar |
| EP1484057A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-08 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Use of 2-amino-1-3-propanediol derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of various types of pain |
| US7524887B2 (en) | 2003-06-06 | 2009-04-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | 2-amino-1,3-propanediol compounds for the treatment of acute pain |
| US7838562B2 (en) * | 2003-06-24 | 2010-11-23 | University Of Connecticut | Methods of inhibiting vascular permeability and apoptosis |
| US7074659B2 (en) * | 2003-11-13 | 2006-07-11 | Volterra Semiconductor Corporation | Method of fabricating a lateral double-diffused MOSFET (LDMOS) transistor |
| NZ549162A (en) | 2004-02-24 | 2009-12-24 | Sankyo Co | Amino-pyrrol alcohol compounds |
| US20080096972A1 (en) * | 2004-07-30 | 2008-04-24 | Thitiwan Buranachokpaisan | Compound formulations of 2-amino-1, 3-propanediol compounds |
| JO3177B1 (ar) | 2011-04-01 | 2018-03-08 | Novartis Ag | تركيبات تتالف من 2-أمينو-2- [ 2- ( 4- أكتيل فينيل ) إثيل ] بروبان - 3, 1- ديول |
| RU2496486C1 (ru) | 2012-07-11 | 2013-10-27 | Александр Васильевич Иващенко | Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение |
| US20180250235A1 (en) | 2015-09-18 | 2018-09-06 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Fingolimod capsule composition |
| EP4353709A1 (en) * | 2021-05-31 | 2024-04-17 | Shanghai Yonsun Biotechnology Co., Ltd. | Pharmaceutical salt of fingolimod, preparation method therefor, pharmaceutical composition containing same and use thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904679A (en) * | 1972-05-23 | 1975-09-09 | Upjohn Co | 15-Methyl and 15-ethyl prostaglandin F{HD 2{331 {0 {B analogs |
| DK0605442T3 (da) * | 1991-07-25 | 2003-08-04 | Idec Pharma Corp | Rekombinante antistoffer til human terapi |
| US6136310A (en) * | 1991-07-25 | 2000-10-24 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Recombinant anti-CD4 antibodies for human therapy |
| US5747034A (en) * | 1992-07-09 | 1998-05-05 | Chiron Corporation | Methods and materials for the induction of T cell anergy |
| GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| DE122011100012I1 (de) * | 1992-10-21 | 2011-10-20 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 2-Amino-1, 3-propandiolverbindung und immunosuppressium. |
| SK282225B6 (sk) * | 1995-12-28 | 2001-12-03 | Welfide Corporation | Použitie 2-amino-2[2-(4-oktylfenyl)etyl]-propán-1,3-diolu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej adičnej soli s kyselinou na výrobu farmaceutického prostriedku |
| JP2002241272A (ja) * | 1996-07-18 | 2002-08-28 | Mitsubishi Pharma Corp | 医薬処方組成物 |
| US6476004B1 (en) * | 1996-07-18 | 2002-11-05 | Mitsubishi Pharma Corporation | Pharmaceutical composition |
| PT990440E (pt) * | 1997-02-27 | 2009-02-05 | Novartis Ag | Composição farmacêutica compreendendo 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, uma lecitina e um sacárido |
-
1996
- 1996-11-19 GB GBGB9624038.7A patent/GB9624038D0/en active Pending
-
1997
- 1997-11-17 SK SK659-99A patent/SK284806B6/sk unknown
- 1997-11-17 AT AT97951219T patent/ATE275947T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 ES ES97951219T patent/ES2227726T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 BR BR9713105-9A patent/BR9713105A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-17 RU RU99112577/14A patent/RU2217136C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 CA CA002270952A patent/CA2270952C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-17 WO PCT/EP1997/006408 patent/WO1998022100A2/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-17 IL IL12982497A patent/IL129824A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 AT AT02025422T patent/ATE369846T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 EP EP02025422A patent/EP1312359B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 AU AU54831/98A patent/AU728420B2/en not_active Ceased
- 1997-11-17 HU HU0000343A patent/HUP0000343A3/hu unknown
- 1997-11-17 JP JP52320098A patent/JP4004070B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-17 CZ CZ991749A patent/CZ174999A3/cs unknown
- 1997-11-17 DE DE69738033T patent/DE69738033T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-17 NZ NZ335629A patent/NZ335629A/en unknown
- 1997-11-17 ID IDW990370A patent/ID21568A/id unknown
- 1997-11-17 PT PT02025422T patent/PT1312359E/pt unknown
- 1997-11-17 EP EP97951219A patent/EP0941082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 DE DE69730727T patent/DE69730727T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-17 PT PT97951219T patent/PT941082E/pt unknown
- 1997-11-17 PL PL97333463A patent/PL190348B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 SI SI9730772T patent/SI1312359T1/sl unknown
- 1997-11-17 US US09/308,098 patent/US6274629B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 DK DK02025422T patent/DK1312359T3/da active
- 1997-11-17 CN CNB2004100059961A patent/CN1293876C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-17 ES ES02025422T patent/ES2289041T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-17 CN CNB971998582A patent/CN1146411C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-05-10 NO NO992259A patent/NO992259D0/no unknown
-
2000
- 2000-03-10 HK HK00101496A patent/HK1022639A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-03 US US09/898,143 patent/US6486209B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-09-30 US US10/261,536 patent/US20030069315A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-05-21 JP JP2004152002A patent/JP2004256554A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KUNTTOMO A. et al. Design, synthesis and structur-activity relationships of 2-substituted-2-amino-l,3-propanediols: discovery of a novel immunosuppressant, FTY 720, Bioorganic and medicinal Chemistry Letters, 1995, v.5, № 8, p.853-856. MEDLINE, реферат, Suzuki S. et al., A novel immunosuppressant, FTY 720, with a unique mechanism of action, induces long-term graft acceptance in rat and dog allotransplantation. Transplantation, 1996, Jan.27, 61(2): 200-205. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8809304B2 (en) | 2005-12-15 | 2014-08-19 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Amine compound and use thereof for medical purposes |
| RU2663833C2 (ru) * | 2013-03-05 | 2018-08-10 | Биокон Лимитед | Способ получения соединений 2-амино-1,3-пропандиола и их солей |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2217136C2 (ru) | Новое применение 1,3-пропандиольных производных | |
| RU2214247C2 (ru) | Применение производных рапамицина при вазопатиях и ксенотрансплантации | |
| JP2009102349A6 (ja) | 血管疾病および異種移植におけるラパマイシン誘導体の使用 | |
| US20080015261A1 (en) | Use of accelerated lymphocyte homing agents for the manufacture of a medicament for the treatment of delayed graft function |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20061118 |