PL184660B1 - Nowe pochodne podstawionych oksindoli jako modulatory kanałów potasowych i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Nowe pochodne podstawionych oksindoli jako modulatory kanałów potasowych i kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL184660B1 PL184660B1 PL96314672A PL31467296A PL184660B1 PL 184660 B1 PL184660 B1 PL 184660B1 PL 96314672 A PL96314672 A PL 96314672A PL 31467296 A PL31467296 A PL 31467296A PL 184660 B1 PL184660 B1 PL 184660B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dihydro
- chloro
- indol
- compound
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- -1 3-substituted oxyindoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 53
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 title claims description 17
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 title claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 50
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 144
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 49
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 19
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZSPAOAPLLNBMFL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C(C(F)(F)F)=C21 ZSPAOAPLLNBMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102000005702 Calcium-Activated Potassium Channels Human genes 0.000 claims description 7
- 108010045489 Calcium-Activated Potassium Channels Proteins 0.000 claims description 7
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GMUVMLWENGMHNR-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-6-(trifluoromethyl)-1h-indol-2-one Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C1(O)C2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2NC1=O GMUVMLWENGMHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LMNFTYDGFXTVRA-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-hydroxy-6-(trifluoromethyl)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1(O)C2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2NC1=O LMNFTYDGFXTVRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MZGPSXLTFZINIS-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-1h-benzo[g]indol-2-one Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C1(O)C(C=CC=2C3=CC=CC=2)=C3NC1=O MZGPSXLTFZINIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GEYOEKOXFSCBMN-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C1C2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2NC1=O GEYOEKOXFSCBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QAVRDQQMAIVCGV-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-6-phenyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C1C2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)C=C2NC1=O QAVRDQQMAIVCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 claims description 4
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- FCPRKBFQOPHRDS-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C1C2=CC=C(C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=C2NC1=O FCPRKBFQOPHRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGQUFORQQVDHPI-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-6-iodo-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C1C2=CC=C(I)C=C2NC1=O DGQUFORQQVDHPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VJDXVMJACMMMCA-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-hydroxy-6-iodo-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1(O)C2=CC=C(I)C=C2NC1=O VJDXVMJACMMMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RRSDYHBCICNUFM-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2NC1=O RRSDYHBCICNUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OHAHFRKJFGRKKC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-[2-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-6-(trifluoromethyl)-1h-indol-2-one Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C1(O)C2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2NC1=O OHAHFRKJFGRKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CXDFALXRSFUORC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-fluoro-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1(F)C2=CC(Br)=CC=C2NC1=O CXDFALXRSFUORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YTXQRQMSYHJJSQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-hydroxy-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1(O)C2=CC(Br)=CC=C2NC1=O YTXQRQMSYHJJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- HWSLMIXAPNOWGU-AWEZNQCLSA-N (3s)-1-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-fluoro-6-(trifluoromethyl)-3h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1N1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2[C@H](F)C1=O HWSLMIXAPNOWGU-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- MUODZNLVEGXDBR-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C1C2=CC=CC=C2NC1=O MUODZNLVEGXDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XGCSULREPXRXOA-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-1h-benzo[e]indol-2-one Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1N1C(C=CC=2C3=CC=CC=2)=C3CC1=O XGCSULREPXRXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DFBIBOOZNWQXJY-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-4-(trifluoromethyl)-1h-indol-2-one Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C1(O)C2=C(C(F)(F)F)C=CC=C2NC1=O DFBIBOOZNWQXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- USCWSDIHYKLHSN-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-6-(4-methylphenyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(C(C(=O)N2)C=3C(=CC=C(Cl)C=3)O)C2=C1 USCWSDIHYKLHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQTNYUZSSKVGJE-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-fluoro-5-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1(F)C2=CC(C)=CC=C2NC1=O YQTNYUZSSKVGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LRGSTGSXMFWWKO-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-fluoro-6-iodo-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1(F)C2=CC=C(I)C=C2NC1=O LRGSTGSXMFWWKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NYUYNFYXPTXKPX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-1h-indol-2-one Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C1(O)C2=C(Cl)C=C(Cl)C=C2NC1=O NYUYNFYXPTXKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVGWICVJRKZXKB-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-fluoro-7-(trifluoromethyl)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1(F)C(C=CC=C2C(F)(F)F)=C2NC1=O LVGWICVJRKZXKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PAMMIXSSIGTOAK-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 PAMMIXSSIGTOAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 50
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 description 40
- 108010092555 Large-Conductance Calcium-Activated Potassium Channels Proteins 0.000 description 29
- 102000016469 Large-Conductance Calcium-Activated Potassium Channels Human genes 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 9
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N indolone Natural products C1=CC=C2C(=O)C=NC2=C1 FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001049859 Homo sapiens Calcium-activated potassium channel subunit alpha-1 Proteins 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 4
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 4
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 4
- VDNVVLOBNHIMQA-UHFFFAOYSA-N iberiotoxin Chemical compound C1SSCC(C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C1NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)CNC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)CNC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC1=O)CSSCC1NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CO)NC1=O)CSSCC1NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=CC=C1 VDNVVLOBNHIMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010068927 iberiotoxin Proteins 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 4
- KEUMRDNHQQLLKV-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1CC(O)=O KEUMRDNHQQLLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 2-ethoxy-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C([O-])=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 3
- 201000001034 autosomal recessive chronic granulomatous disease cytochrome b-positive type III Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HWSLMIXAPNOWGU-CQSZACIVSA-N (3r)-1-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-fluoro-6-(trifluoromethyl)-3h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1N1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2[C@@H](F)C1=O HWSLMIXAPNOWGU-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(O)=O IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDQZBWKUIMWHDK-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-1,3-dihydrobenzo[f]indol-2-one Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C1C2=CC3=CC=CC=C3C=C2NC1=O PDQZBWKUIMWHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTRUEJHCDYYQPV-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-1,3-dihydrobenzo[g]indol-2-one Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(C=CC=2C3=CC=CC=2)=C3NC1=O NTRUEJHCDYYQPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXWDZGUIOOOKPW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-1h-benzo[f]indol-2-one Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C1(O)C2=CC3=CC=CC=C3C=C2NC1=O FXWDZGUIOOOKPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULYONBAOIMCNEH-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-fluoro-6-(trifluoromethyl)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1(F)C2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2NC1=O ULYONBAOIMCNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWASCLWHVWAJSD-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-fluoro-6-phenyl-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1(F)C2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)C=C2NC1=O YWASCLWHVWAJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXRXYRHNKJAVJS-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-hydroxy-1h-benzo[f]indol-2-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1(O)C2=CC3=CC=CC=C3C=C2NC1=O WXRXYRHNKJAVJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJSHYNUSRWUTAS-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroindol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C(F)=C21 UJSHYNUSRWUTAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCMAYJIYODXAKG-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylindol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C(SC)=C21 YCMAYJIYODXAKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVVUJMDRAGUQW-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C1C2=C(Cl)C=C(Cl)C=C2NC1=O AFVVUJMDRAGUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPWOVCCSRKCACI-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-(methylamino)imidazo[1,2-a]pyrazine-2-carbonitrile Chemical compound CNC1=NC(Br)=CN2C=C(C#N)N=C12 HPWOVCCSRKCACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNZLTPCWOLWBNJ-UHFFFAOYSA-M Br[Mg] Chemical compound Br[Mg] BNZLTPCWOLWBNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023073 Calcium-activated potassium channel subunit alpha-1 Human genes 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 2
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- VGEREEWJJVICBM-UHFFFAOYSA-N phloretin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O VGEREEWJJVICBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- GBBJBUGPGFNISJ-YDQXZVTASA-N (4as,7r,8as)-9,9-dimethyltetrahydro-4h-4a,7-methanobenzo[c][1,2]oxazireno[2,3-b]isothiazole 3,3-dioxide Chemical compound C1S(=O)(=O)N2O[C@@]32C[C@@H]2C(C)(C)[C@]13CC2 GBBJBUGPGFNISJ-YDQXZVTASA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZWTDXYUDJYDHJR-UHFFFAOYSA-N (E)-1-(2,4-dihydroxyphenyl)-3-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-propen-1-one Natural products OC1=CC(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O ZWTDXYUDJYDHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLDFCCHSOZWKAA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1F HLDFCCHSOZWKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XHORCFOVPVATAY-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[f]indole-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(C(=O)N3)=O)C3=CC2=C1 XHORCFOVPVATAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTUPWENJOYTVOJ-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[g]indole-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(NC(C3=O)=O)=C3C=CC2=C1 FTUPWENJOYTVOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAVDIRFZAFLSOZ-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2,3-dione;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 HAVDIRFZAFLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISSVLCQDNIJCS-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(F)=CC2=C1 QISSVLCQDNIJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEINETSKRAZANU-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(SC)=CC2=C1 SEINETSKRAZANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIDGWDGQGVCIB-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CDIDGWDGQGVCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRNDORVENRYOCP-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1(O)C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2NC1=O MRNDORVENRYOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNNUZIGIVYACR-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-6-(trifluoromethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(F)C(=O)NC2=C1 WHNNUZIGIVYACR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHXLRGYCYYYJJB-UHFFFAOYSA-N 4,6-bis(trifluoromethyl)-1h-indole-2,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 MHXLRGYCYYYJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHIANQJNIOBETN-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)-1h-indole-2,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 RHIANQJNIOBETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyindole Chemical class OC1=CC=CC2=C1C=CN2 NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYVMRSKFRIKMQL-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1h-indole-2,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 CYVMRSKFRIKMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHKAOEGXBSERHX-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-1h-indole-2,3-dione Chemical compound IC1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 PHKAOEGXBSERHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXLDJTXXAYVWDF-UHFFFAOYSA-N 7-(trifluoromethyl)-1h-indole-2,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC2=C1NC(=O)C2=O MXLDJTXXAYVWDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000034573 Channels Human genes 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000983583 Homo sapiens Procathepsin L Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- YQHMWTPYORBCMF-UHFFFAOYSA-N Naringenin chalcone Natural products C1=CC(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O YQHMWTPYORBCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 102100026534 Procathepsin L Human genes 0.000 description 1
- APTGPWJUOYMUCE-UHFFFAOYSA-N S-Ethyl thioacetate Chemical compound CCSC(C)=O APTGPWJUOYMUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- 241000269368 Xenopus laevis Species 0.000 description 1
- QJODDYFWZJFOHI-UHFFFAOYSA-N [K].O=C1N=C2C=CC=CC2=C1 Chemical compound [K].O=C1N=C2C=CC=CC2=C1 QJODDYFWZJFOHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000003433 aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000004387 flavanoid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- KRPXAHXWPZLBKL-UHFFFAOYSA-L magnesium;diphenoxide Chemical class [Mg+2].[O-]C1=CC=CC=C1.[O-]C1=CC=CC=C1 KRPXAHXWPZLBKL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000012241 membrane hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 230000010291 membrane polarization Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003666 myelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000001423 neocortical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N nitryl chloride Chemical compound [O-][N+](Cl)=O HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- XJDQUPFWVIUWNZ-UHFFFAOYSA-N o-ethyl propanethioate Chemical compound CCOC(=S)CC XJDQUPFWVIUWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCYHCMUUDWKVPN-UHFFFAOYSA-N potassium;bis(trimethylsilyl)azanide;oxolane Chemical compound [K+].C1CCOC1.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C ZCYHCMUUDWKVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000036390 resting membrane potential Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- KZZHPWMVEVZEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-phenylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1 KZZHPWMVEVZEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe pochodne 3-podstawionych oksindoli jako modulatory kanalów potaso- wych o ogólnym wzorze 1, w którym: R oznacza atom wodoru, fluoru lub grupe hydroksylowa; R1 , R2, R3 i R4 niezaleznie od siebie oz- naczaja atom wodoru, grupe C 1-4alkilowa, atom chlorowca, grupe trifluorometylowa, fenylowa, p-metylofenylowa, p-trifluorome- tylofenylowa; lub tez R 1 i R2, R2 i R3 , lub R3 i R4 sa ze soba polaczone, tworzac skonden- sowany pierscien benzo; R5 oznacza atom wodoru lub grupe C 1 -4 alkilowa; a R6 oznacza atom chloru lub grupe tri- fluorometylowa; lub tez nietoksyczne, farma- kologicznie dopuszczalne sole, solwaty albo wodziany tych zwiazków. Wzór 1 PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 3-podstawionych oksindoli i kompozycja farmaceutyczna. Nowe związki są modulatorami dużych, aktywowanych wapniem przewodnościowych kanałów potasowych (Maxi-K) i są w związku z tym użyteczne do ochrony komórek neuronowych, szczególnie w leczeniu i zapobieganiu udarów wynikających z niedokrwienia.
Kanały potasowe odgrywają kluczową rolę w regulacji potencjału błony komórkowej i w modulacji pobudliwości komórkowej. Kanały potasowe są w szerokim zakresie regulowane przy pomocy napięcia, metabolizmu komórkowego, a także procesów przebiegających za pośrednictwem wapnia oraz receptorów'. [Cook, N.S., Trends in Pharmacol. Sciences (1988), 9, 21 oraz Quast, U. et al, Trends in Pharmacol. Sciences (1989), 10,431]. Kanały potasowe aktywowane wapniem (Kca) stanowią odmienną grupę kanałówjonowych, których wspólną cechąjest uzależnienie ich aktywności od wewnątrzkomórkowych jonów wapnia. Aktywność kanałów Kca regulowana jest za pomocą wewnątrzkomórkowego stężenia [Ca2+], potencjału błony komórkowej oraz fosforylacji. W zależności od wartości jednokanałowego przewodnictwa w symetrycznych roztworach K+ kanały Kca dzielimy na trzy podgrupy: kanały o dużym przewodnictwie (Maxi-K) > 150 pS; kanały o pośrednim przewodnictwie 50 -150 pS i kanały o małym przewodnictwie < 50 pS. Kanały potasowe aktywowane wapniem o dużym przewodnictwie (Maxi-K) są obecne w wielu wzbudzalnych komórkach, takich jak neurony, komórki sercowe czy różne rodzaje komórek włókien mięśniowych gładkich [Singer, J. et al., Pflugers Archiv. (1987) 408, 98; Baro, I., et al., Pflugers Archiv. (1989) 414 (Soppl.1), S168 and Ahmed, F., et al., Br. J. Pharmacol. (1984) 83,227].
Jony potasu odgrywają dominującą rolę w regulacji spoczynkowego potencjału błony komórkowej większości wzbudzalnych komórek oraz utrzymująnapięcie międzybłonowe w pobliżu równowagowego potencjału (Ek) jonów K+ wynoszącego -90 mV. Zostało wykazane, że otwarcie kanałów potasowych powoduje przesunięcie potencjału błony komórkowej w kierunku równowagowego potencjału potasu (Ek), a w konsekwencji hiperpolaryzację cząsteczki [Cook, N.S., Trends in Pharmacol. Sciences (1988) 9, 21]. Hiperspolaryzowane komórki wykazują zmniejszoną wrażliwość na potencjalnie niszczące bodźce depolaryzujące. Kanały Maxi-K, które sąregulowane zarówno za pomocą napięciajaki i stężenia międzykomórkowego Ca2+ działają w kierunku ograniczenia depolaryzacji i dopływu wapnia i mogą być szczególnie skuteczne w blokowaniu niszczących bodźców-'. Hiperpolaryzacja komórki na drodze otwarcia kanałów Maxi-K może więc chronić komórki nerwowe w warunkach niedokrwienia.
Do tej pory zaprezentowana została spora liczba związków; zarówno syntetycznych jak i naturalnych, powodujących otwarcie kanałów Maxi-K. Piron wyekstrahowany z owsa zwyczajnego został zidentyfikowany jako czynnik otwierający kanały Maxi-K przy za pomocą dwuwarstwowej techniki lipidowej [Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 93/08800, opublikowane 13 maja 1993]. 6-Bromo-8-(metyloamino)imidazo[1,2-a]pirazyno-2-karbonitryl (SCA-40) został ujawniony jako czynnik otwierający kanały Maxi-K przy użyciu bardzo ograniczonej ilości eksperymentów elektrofizjologicznych. [Laurent, F. et al., Br. J. Pharmacol. (1993) 108, 622-626]. Stwierdzono za pomocą połączeń zewnętrznych, że flawanoid floretyna zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanałów potasowych aktywowanych jonami Ca2+ w mielinowanych włóknach nerwowych Xenopus laevis [Koh, D-S., i wsp., Neuroscience Letters. (1994) 165, 167-170],
Wiele podstawionych oksindoli zostało opisanychjako czynniki neuroanaboliczne przez H Kucha i współpracowników w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 542 148, wydanym 17 września 1985 roku oraz nr 4 614 739, wydanym 30 września 1986 roku.
W europejskim zgłoszeniu patentowym EP-477819 opublikowanym 4 stycznia 1992 roku oraz w odpowiadającym mu opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 200 422, wydanym 6 kwietnia 1993 roku Olesenowi i współpracownikom, niektóre pochodne benzoimidazolu zostały scharakteryzowane jako czynniki otwierające kanały Maxi-K przy użyciu eksperymentów polegających na blokowaniu pojedynczych kanałów a także całych połączeń komórkowych w komórkach mięśni gładkich aorty. Dalsze prace przedstawione przez Olesena i współpracowników znajdują się w publikacji European J. Pharmacol., 251, 53-59 (1994).
184 660
Udar jest obecnie uznawany za trzecią w kolejności przyczynę inwalidztwa ludzi dorosłych, a także zgonów zarówno w Stanach Zjednoczonych Ameryki jak i w Europie. W ostatnim dziesięcioleciu wprowadzono wiele sposobów terapeutycznej minimalizacji uszkodzeń mózgu spowodowanych udarem, takich jak podawanie inhibitorów kainianu AMPA, N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) oraz spowalniaczy ponownego wychwytu adenozyny. To właśnie przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki, które modulują kanały potasowe, a w szczególności aktywowane wapniem kanały potasowe o dużej przewodności (Maxi-K) i w związku z tym są użyteczne przy minimalizowaniu uszkodzeń tkanki nerwowej podczas udaru spowodowanego niedokrwieniem.
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 3-podstawionych oksindoli jako modulatory kanałów potasowych o ogólnym wzorze 1, w którym:
R oznacza atom wodoru, fluoru lub grupę hydroksylową;
R1, R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę C^alkilową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową, fenylową, p-metylofenylową, p-trifluorometylofenylową: lub też R1 R2, R2 i R3, lub R3 i R4 są ze sobąpołączone, tworząc skondensowany pierścień benzo;
R5 oznacza atom wodoru lub grupę C^alkilową; a
R6 oznacza atom chloru lub grupę trifluorometylową; lub też nietoksyczne, farmakologicznie dopuszczalne sole, solwaty albo wodziany tych związków··.
Korzystny jest związek według wynalazku wybrany z grupy obejmującej związki:
(±)-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-4,6-dichloro-1,3-dihydro-3-hydroksy-2H-indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-7-(tifluorometylo)-2H-indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-4-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;
(±)-1,3-dihydro-3-hydroksy-3-[2-hydroksy-5-(trifluorometylo)fenylo]-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-4,6-ózs(trifluorometylo)
-2H-indol-2-on;
(-)-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;
(+)-3-(ó-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-6-(trinuorometylo)-2H-indol-2-on;
(-)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-fluoro-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;
(3S)-(+)-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-l,3-dihydro-3-fTuoro-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;
(3R)-(-)-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-fluoro-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-2H-benzo[g]indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-6-fenylo-2H-indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-2H-benzo[g]indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-fluoro-6-fenylo-2H-indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-fluoro-6-jodo-2H-indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-6-(4-metylofenylo)-2H-indol-2-on;
(±)-3 -(5 -chloro-2-metoksyfenylo)-1, 3-d ihy dro-3 -fluoro-7-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;
184 660 (±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-i,3-dihydro-2H-benzo[e]indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-i,3-dihydro-3-fluoro-5-metylo-2H-indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-i,3-dihydro-3-fluoro-4,6-bi's(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;
(±)-5-bromo-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-fluoro-2H-indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-i,3-dihydro-6-[4-(trifluorometylo)fenylo]-2H-indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;.
(±)-5-bromo-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-i,3-dihydro-3-hydroksy-2H-indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-4,6-dichloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-i,3-dihydro-3-hydroksy-6-jodo-2H-indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-i,3-dihydro-6-jodo-2H-indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-i,3-dihydro-3-hydroksy-2H-benzo[f]indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-2H-benzo[f]indol-2-on oraz (±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-i,3-dihydro-2H-benzo[f]indol-2-on.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku wybrany z grupy obejmującej związki:
(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-i,3-dihydro-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-i,3-dihydro-3-hydroksy-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-i,3-dihydro-3-fluoro-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;
(3S)-(+)-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-fluoro-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;
(3R)-(-)-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-fluoro-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-2H-benzo[g]indol-2-on;
(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-6-fenylo-2H-indol-2-on oraz (±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-i,3-dihydro-2H-benzo[e]indol-2-on.
Korzystny wariant wynalazku stanowi związek o ogólnym wzorze 2, w którym:
Ri, R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę Ci„alkilową, atom chlorowca, grupę trinuorometylowąlub w którym Ri i R, oznacząjąatom wodoru, a R2 lub R3 oznacza grupę fenylową, p-metylofenylową, p-trifluorometylofenylową; lub też R1 i R2, r2 i R3, lub R3 i R, są ze sobą połączone tworząc skondensowany pierścień benzo;
R5 oznacza atom wodoru lub grupę Ci „alkilową; a
R6 oznacza atom chloru lub grupę trifluorometylową; lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
Korzystnyjest związek według wynalazku o wzorze 2, w którym Ri, R2, R3 i R, niezależnie od siebie oznacząjąatom wodoru, grupę CMalkilową atom chlorowca, grupę trifluorometylową lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze 2, w którym Ri, R3 i R, oznaczają atom wodoru, a R2 oznacza atom chlorowca lub grupę trifluorometylową lub fenylową lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
Korzystnyjest związek według wynalazku o wzorze 2, w którym Ri i R2, R2 i R3, lub R3 i R’ są ze sobą połączone tworząc skondensowany pierścień benzo lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
Korzystnyjest związek według wynalazku, w którym R5 oznacza atom wodoru lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze 2, w którym R6 oznacza atom chloru lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
Korzystny wariant wynalazku stanowi związek o ogólnym wzorze 3, w którym
Ri, R2, R2 i Ri niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę CMalkilową atom chlorowca, grupę trifluorometylową lub w którym Ri i R’ oznaczają atomy wodoru, a R2 lub R3
184 660 oznacza grupę fenylową, p-metylofenylową, p-trifluorometylofenylową; lub też R1 i R2, r2 i r3, lub R3 i R4 są ze sobą połączone tworząc skondensowany pierścień benzo;
R5 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-4 atomach węgla; a
R6 oznacza atom chloru lub grupę trifluorometylową; lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
Korzystnyjest związek według wynalazku o wzorze 3, w którym R1 R2, r3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę metylową, atom chlorowca lub grupę trifluorometylową lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze 3, w którym R1, R3 i R4 oznaczają atom wodoru, a R2 oznacza atom chlorowca albo grupę trifluorometylową lub fenylową lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
Korzystnyjest związek według wynalazku o wzorze 3, w którym R1 i R2, R2i R3, lub R3 i R4 są ze sobą połączone tworząc skondensowany pierścień benzo lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze 3, w którym R5 oznacza atom wodoru lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze 3, w którym R6 oznacza atom chloru lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
Korzystny wariant wynalazku stanowi związek o ogólnym wzorze 4, w którym:
R1, R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę ^^alkilową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową lub w którym R1 i R4 oznaczają atomy wodoru a R2 lub R3 oznacza grupę fenylową, p-metylofenylową, p-trifluorometylofenylową; lub też R1 i R2, R2 i R3, lub R3 i R4 są ze sobą połączone tworząc skondensowany pierścień benzo;
R5 oznacza atom wodoru lub grupę C^alkilową; a
R6 oznacza atom chloru lub grupę trifluorometylową; lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
Korzystnyjest związek według wynalazku o wzorze 4, w którym R\ R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru, grupę metylowa, atom chlorowca lub grupę trifluorometylową lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze 4, w którym R1, R3i R4 oznaczają atomami wodoru, a R2 oznacza atom chlorowca albo grupę trifluorometylową lub fenylową lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
Korzystnyjest związek według wynalazku o wzorze 4, w którym R1 i R2, R2 i R3, lub R3 i R4 są ze sobą połączone tworząc skondensowany pierścień benzo lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze 4, w którym R5 oznacza grupę metylową lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze 4, w którym R6 oznacza atom chloru lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
Przedmiotem wynalazkujest także kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń wrażliwych na czynniki otwierające kanały potasowe aktywowane wapniem o dużej przewodności zawieraj ąca znane substancje pomocnicze oraz substancj ę czynną, która według wynalazku, j ako substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze ogólnym 1, w którym: R, R1, R2, R3, R4, R5 i R6 mająwyżej podane znaczenie lub też nietoksyczne, farmakologicznie dopuszczalne sole, solwaty albo wodziany tych związków.
Nowe związki znajdują zastosowanie w leczeniu lub łagodzeniu zaburzeń związanych z kanałami BK, takich jak niedokrwienie, drgawki, astma, nietrzymanie moczu czy urazowe uszkodzenie mózgu, które to leczenie polega na podawaniu, razem z konwencjonalnym środkiem pomocniczym, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem skutecznej ilości związku o ogólnym wzorze 1 lub też jego nietoksycznej, farmakologicznie dopuszczalnej soli, solwatu albo wodzianu.
184 660
Określenie „grupa C] ^alkilowa”, takjak jest on używany zarówno w niniejszej części jak i w zastrzeżeniach patentowych (jeśli tylko kontekst nie narzuca inaczej) oznacza prostołańcuchowąlub rozgałęzioną grupę alkilową takąjak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, t-butylowa. Zaleca się aby grupa taka zawierała od jednego do dwóch atomów węgla. O ile nie jest to sprecyzowane inaczej określenie „atom chlorowca”, tak jak jest on używany zarówno w niniejszej części jak i w zastrzeżeniach patentowych oznacza atom bromu, chloru, jodu lub fluoru, natomiast termin „halogenek” oznacza anion bromkowy, chlorkowy lub jodkowy.
Ponieważ związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku mogą zawierać asymetryczny atom węgla w pozycji 3 pierścienia oksindolowego, niniejszy wynalazek dotyczy zarówno racematu jak i poszczególnych form enancjomerycznych związków o wzorze ogólnym 1 tak jak są one opisane zarówno w niniejszej części jak i w zastrzeżeniach patentowych. Użycie pojedynczego określenia takiego jak (3R) lub (3S) oznacza zazwyczaj, że dotyczy ono jednego stereoizomeru. Mieszaniny izomerów mogą być rozdzielane na poj edyncze izomery za pomocą znanych metod, takich jak, na przykład, krystalizacja frakcjonowana, chromatografia adsorpcyjna czy inne stosowne procesy rozdzielania. Otrzymane racematy mogą być rozdzielane na swoje antypody w konwencjonalny sposób, poprzez dodanie odpowiednich związków tworzących sole, na przykład poprzez utworzenie, za pomocą optycznie czynnego reagenta solotwórczego, mieszaniny soli diastereoizomerycznych, rozdział tych soli na pojedyncze diastereoizomery i przekształcenie wydzielonych soli w wolne związki. Utworzone formy enancjometryczne mogą być także rozdzielane na drodze frakcjonowania za pomocą chiralnej wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej z użyciem kolumn. Optycznie czynne enancjomery związków o wzorze ogólnym mogąbyć alternatywnie otrzymane na drodze stereo-specyficznych procedur syntetycznych, z których niektóre są opisane poniżej. Użycie optycznie czynnych reagentów w połączeniu z odpowiednim produktem przejściowym opisanym poniżej pozwala otrzymać pożądany enancjomer związku o wzorze ogólnym 1.
Określenie „nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól”, tak jak jest ono używane w niniejszym opisie oraz w zastrzeżeniach patentowych dotyczy również nietoksycznych zasadowych soli addycyjnych utworzonych w oparciu o zasady nieorganiczne. Stosowne zasady nieorganiczne takie jak zasady metali alkalicznych czy też metali ziem alkalicznych obejmujątakie kationy jak sodowy, potasowy, magnezowy, wapniowy i im podobne.
Niektóre ze związków będących przedmiotem niniejszego wynalazku mogą istnieć zarówno w postaci niesolwatowanej jak i solwatowanej, na przykład w formie uwodnionej takiej jak monohydrat, dwuhydrat, hemihydrat, trójhydrat, czterohydrat i im podobne. Otrzymane produkty mogąbyć rzeczywistymi solwatami jak też, w innych przypadkach, mogą one zawierać pozostałości rozpuszczalnika, mogą też być mieszaniną rzeczywistego solwatu z pozostałością rozpuszczalnika. Dla wszystkich osób ze stosownym doświadczeniem powinno być oczywiste, że postacie solwatowane związków sąrównorzędne z formami niesolwatowanymi i że są one objęte zakresem niniejszego wynalazku.
W metodyce niniejszego wynalazku określenie „ilość terapeutycznie skuteczna” oznacza całkowitą ilość każdego czynnego składnika, która jest wystarczająca aby wykazać działanie korzystne dla pacjenta takie jak łagodzenie ostrych stanów charakterystyczne dla czynników otwierających aktywowane wapniem kanały potasowe o dużej przewodności lub też przyśpieszanie procesu łagodzenia takich stanów. Zastosowany do aktywnego składnika podawanego pojedynczo termin ten odnosi się tylko do tego składnika. Zastosowany do kombinacji składników, odnosi się on do kombinowanej ilości wszystkich składników czynnych, która pozwala osiągnąć efekt terapeutyczny, niezależnie od tego czy są one podawane w połączeniu, w serii czy też j ednocześnie. Określenia „leczyć, leczniczy, leczenie”, tak jak są one używane w niniejszym opisie oznaczają zapobieganie przed stanem chorobowym, uszkodzeniem tkanki czy innymi objawami związanymi z zaburzeniami przewodnictwa i polaryzacji błon komórkowych lub też poprawę powyższych stanów.
184 660
Związki o wzorze ogólnym 1 mogą być otrzymywane przy pomocy różnych procedur, takich jak te podane poniżej w przykładach przedstawionych za pomocą schematów reakcji i ich wariantów, które są oczywiste dla osób ze stosownym doświadczeniem. Liczne pochodne oksindioli o wzorze ogólnym 1 mogąbyć w sposób korzystny otrzymywane z izatynowych produktów pośrednich, które są powszechnie znane. Ogólna metoda otrzymywania tych produktów przedstawiona jest na schemacie reakcji 1, a przykład szczegółowy ilustruje schemat reakcji 2.
W procesie otrzymywania izatynowych produktów pośrednich o wzorze ogólnym 7 można zastosować powszechnie znane i popularne sposoby otrzymywania takie jak te opisane w następujących pracach: Sandmeyer, T., Helv. Chim. Acta, 2,234 (1919); Stolle, R.J., J. Prakt. Chem., 105,137 (1922); Gassman, P., I wsp., J. Org. Chem., 42,1344 (1977). Zalecanym jednak sposobem otrzymywania izatyn o wzorze ogólnym 7 z odpowiednio podstawionych anilin o wzorze ogólnym 5 jest sposób opisany przez Hewawasama i współpracowników: Hewawasam, R, i wsp., Tetrahedron Lett., 35,7303 (1994) i przedstawionym na schemacie 1. Sposób ten wydaje się być nieczuły na elektronową naturę podstawników przy pierścieniu aromatycznym i w związku z tym charakteryzuje się dużąprzewidywalnością. Na schemacie 1 przedstawiono sposób wytwarzania izatyny o wzorze ogólnym 7.
Dla specjalisty w tej dziedzinie jest oczywiste, że jeśli grupa aminowa w pochodnej aniliny o wzorze ogólnym 5 zostanie odpowiednio zabezpieczona, na przykład za pomocą grupy N-piwaloilowej lub N-(tert-butoksykarbonylowej) skieruje ona proces metalizacji w pozycję orto wzór 5a. Kiedy już utworzone zostaną dwuaniony reakcja ze szczawianem etylu w ilości około 1,2 równoważnika prowadzona w niskich temperaturach, takich jak -78°C, może być użyta do wprowadzenia grupy ketoestrowej w pozycję orto w stosunku do chronionej grupy aminowej pochodnej aniliny w celu uzyskania związku o wzorze ogólnym 6. Usunięcie grupy ochronnej i następująca po nim samorzutna cyklizacja prowadzi do utworzenia izatyny o wzorze ogólnym 7. W celu dalszego dopracowania procesu przedstawionego schematem reakcji 1 generuje się dwuaniony N-piwaloiloaniliny lub N-(tert-butoksykarbonylo) aniliny używając 2,2 do 2,4-krotnego nadmiaru różnych reagentów butylolitowych takich jak n-butylolit, s-butylolit czy t-butylolit w roztworze tHf, w temperaturach od -40°C do 0°C i w czasie od 2 do 7 godzin.
W typowej procedurze, do roztworu dwuanionu mieszanego w temperaturze -78°C i w atmosferze azotu dodaje się czysty i suchy szczawian etylu (1,2 równoważniki). Środowisko miesza się przez 30-45 minut, a następnie zatrzymuje się reakcję za pomocą 1N HCl i rozcieńcza eterem w celu uzyskania związku o wzorze ogólnym 6. Jakkolwiek przejściowe α-ketoestry mogąbyć oczyszczone w celach identyfikacyjnych, etap ten nie jest konieczny a grupy ochronne można bez problemu usuwać w celu uzyskania izatyny ze znakomitącałkowitą wydajnością używając surowego produktu. Usuwanie grup N-piwaloilowej lub N-(tert-butoksykarbonylowej) może być prowadzone przy użyciu 3N HCl/THF lub 12N HCl/DME w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin. Po odparowaniu lotnych rozpuszczalników, izatyny wytrącają się z wodnej pozostałości i są wydzielane przez odsączenie.
Alternatywny sposób wytwarzania izatyn, przy użyciu metody Gassmana i współpracowników, przedstawiono na schemacie 2, na przykładzie otrzymywania 4,6-bis(trifluorometylo)izatyny o wzorze 7a.
Jak przedstawiono na schemacie 2, chlorowanie 3,5-bzs-(trifluoro-metylo)aniliny w pozycji N za pomocą świeżo przygotowanego podchlorynu ter/-butylowego i następne dodanie metylotiooctanu etylowego i trietyloaminy daje aminoester, który ulega cyklizacji pod wpływem ogrzewania we wrzących heksanach tworząc (metylotio)indol o wzorze ogólnym 8. Chlorowanie związku o wzorze ogólnym 8 za pomocąN-chlorosukcynoimidu (NCS) prowadzi do odpowiedniego a-chloro(metylotio)indolu, który daje pożądaną izatynę o wzorze 7a na drodze hydrolizy w środowisku HgO-BF3 · OEt2 w THF-H2O.
Izatyny o wzorze ogólnym 7, przygotowane zgodnie z przedstawionymi powyżej schematami reakcji 1 i 2 lub też na drodze procedur dobrze znanych z literatury, są przekształcone w hydroksyindolony o wzorach 2a i 2b zgodnie ze schematem reakcji 3. Dodanie, w roztworze THF, związku Grignarda lub reagenta arylolitowego otrzymanego in-situ z anizolu, do soli sodo184 660 wej izatyny o wzorze ogólnym 7 otrzymanej łatwo w reakcj i z NaH w THF prowadzi do otrzymania pożądanych hydroksyindolonów o wzorze 2a. Większość hydroksyindolonów oczyszczana jest na drodze rekrystalizacji lub ucierania z odpowiednimi rozpuszczalnikami organicznymi. Odłączenie grupy metylowej ze związku o wzorze 2a za pomocą BBr3 w CH2Cl2 w warunkach temperatury uważnie kontrolowanej w zakresie od -78°C do 0°C prowadzi do otrzymania żądanych fenoli o wzorze 2b. Stwierdzono, że niekorzystnie jest ogrzewanie środowiska reakcji powyżej 0°C oraz, że po zakończeniu demetylacji konieczne jest zatrzymanie reakcji za pomocą nasyconego NaHCO3 oraz zakwaszenie rozcieńczonym HCl, a dopiero potem ekstrakcja za pomocą rozpuszczalników organicznych w celu otrzymania hydroksyindoli o wzorze 2b. Powyższe reakcje przedstawiono na schemacie 3.
Przedstawiona na schemacie 4 reakcja fenolanów magnezowych z izatynami o wzorze ogólnym 7 stanowi alternatywne i bardziej bezpośrednie podejście do syntezy hydroksyindolonów;
W odróżnieniu od sposobu przedstawionego na schemacie 3, który obejmuje reakcję addycji Grignarda oraz następującą po niej demetylację otrzymanego eteru metylowego, w tym alternatywnym procesie wolny fenol o wzorze 2b otrzymywany jest bezpośrednio. Proces opisany schematem reakcji 4, który obejmuje reakcję fenolanów magnezowych, otrzymanych poprzez zmieszanie pożądanego fenolu z bromkiem etylo-magnezowym, z izatyną o wzorze ogólnym 7 w roztworze chlorku metylenu, toluenu lub DMF prowadzi łatwo do otrzymania pożądanego hydroksyindolonu o wzorze ogólnym 2b. Stwierdzono dalej również, że liczne fenolany magnezowe, charakteryzujące się niedoborem elektronów, mogą być dodane do izatyny o wzorze ogólnym 7 w celu łatwego otrzymania hydroksyindolonu o wzorze ogólnym 2b w jednym cyklu technologicznym.
Kiedy pożądane jest otrzymanie oksindolonów o wzorach ogólnych 3a i 3b, należy selektywnie zdehydroksylować odpowiedni hydroksyindolon o wzorze ogólnym 2a za pomocą trietylosilanu i kwasu trifluorooctowego (TFA) tak jak jest to przedstawione na schemacie 5.
Usuwanie tlenu prowadzi się ogrzewając środowisko reakcji w roztworze dwuchloroetanu przez kilka dni w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z dodatkiem niewielkiej ilości TFA w celu uzupełnienia strat. Bardziej zalecanym sposobem usuwania tlenu jest reakcja z czystym trietylosilanem oraz TFA w temperaturze 110-120°C, w szczelnie zamkniętej rurze. Zgodnie z oczekiwaniami, prędkość usuwania tlenu jest zależna od elektronowej natury podstawników obecnych w hydroksyindolonie o wzorze ogólnym 2a. Niepodstawione związki o wzorze ogólnym 2a lub też podstawione grupami bogatymi w elektrony ulegają reakcji usuwania tlenu znacznie szybciej niż związki podstawione grupami ubogimi w elektrony. Odłączenie, w związku 3a, grupy metylowej od ugrupowania metyloeterowego za pomocą BBr3 w roztworze CH2O2 w ściśle kontrolowanych warunkach temperatury od -78°C do 0°C prowadzi do otrzymania odpowiedniego fenolu o wzorze ogólnym 3b.
Alternatywny sposób otrzymania indolonu o wzorze 3a, który unika stosowania trietylosilanu i kwasu trifluorooctowego w temperaturach rzędu 110-120°C i w czasie kilku dni przedstawiony jest na schemacie 6. Proces przedstawiony na schemacie 6 ilustruje otrzymywanie szczególnego indolonu o wzorze ogólnym 3c, w którym R1 R3i R4 oznaczają atomy wodoru, R2 oznacza grupę trifluorometylową, a R6 oznacza atom chloru. Chlorowanie dostępnego w handlu kwasu 2-metoksyfenylooctowego za pomocą SO2Cl2 w kwasie octowym prowadzi do otrzymania kwasu 5-chloro-2-metoksy-fenylooctowego, który można przeprowadzić w ester metylowy o wzorze 10 przy użyciu siarczanu dwumetylowego i bezwodnego K2CO3 w, CH3CN. Reakcja enolanu potasowego estru o wzorze 10 z 4-fluoro-3-nitrobenzotrifluorkiem w obecności jednego równoważnika dodatkowego bis(trimetylosililo)amidu potasowego (KHMDS) w THF w temperaturze -78°C prowadzi do utworzenia ciemnoniebieskiego roztworu enolanu potasowego o wzorze 11, a zakwaszenie środowiska reakcj i dostarcza pożądanego estru o wzorze 11 z wydaj nością 75%. W następstwie redukcji grupy nitrowej w związku o wzorze 11 za pomocą żelaza w kwasie octowym, otrzymany anilinoester cyklizuje się samorzutnie tworząc pożądany indolon o wzorze 3c z wydajnością po rekrystalizacji równą 84%.
184 660
Kiedy pożądane jest otrzymanie fluoroindolonu o wzorze ogólnym 4, odpowiedni hydroksyindolon o wzorze ogólnym 2a poddaje się reakcji z trifluorkiem dietyloaminosiarki (DAST), tak jak jest to przedstawione na schemacie 7. Zaleca się, aby reakcja z DAST była prowadzona w rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu w temperaturze od około -78°C do 0°C. Osoby posiadające stosowne doświadczenie zdają sobie sprawę z tego, że w powyższych warunkach hydroksyindolon o wzorze ogólnym 2a utworzy odpowiedni fluoroindolon o wzorze ogólnym 4.
Dobrze oczyszczone formy enancjomeryczne fluoroindolu o wzorze ogólnym 4 można łatwo otrzymać na drodze rozdziału mieszaniny racemicznej przy użyciu chiralnych metod wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej przedstawionych w niniejszym opisie lub też przy użyciu innych dobrze znanych metod.
Jeśli jest potrzebne otrzymanie dobrze oczyszczonych form enancjomerycznych hydroksyindolonów o wzorach ogólnych 2a i 2b, należy selektywnie utlenić odpowiedni indolon o wzorze ogólnym 3a za pomocą odpowiedniej, dostępnej w handlu chiralnej (+)-(2R,8aS)- lub (-)-(2S,8aR)-(kamforosulfonylo)oksazyrydyny o wzorze ogólnym odpowiednio 9a lub 9b, zgodnie z reakcjami przedstawionymi na schemacie 8.
W procesie przedstawionym na schemacie 8 hydroksylowanie indolonu o wzorze ogólnym 3a przeprowadzona jest poprzez traktowanie bis(trimetylosililo)amidem w THF, a otrzymany enolan potasowy indolonu o wzorze ogólnym 3a utleniany j est za pomocą chiralnej oksazyrydyny o wzorze ogólnym 9a lub 9b w temperaturze około -78 °C. Stopniowe ogrzewanie do temperatury·' 0°C, a następnie zatrzymanie reakcji kwasem octowym lodowatym daje pożądane hydroksyindolony o wzorze ogólnym odpowiednio 2c i 2d o dużej czystości enancjomerycznej i z dużąwydajnością, co zostało potwierdzone za pomocą techniki NMR z wykorzystaniem przesunięcia chiralnego przy użyciu (L)-trifluorometylofenylokarbinolu jako rozpuszczalnika. W procesie hydroksylowania przedstawionym na schemacie 8, w celu uniknięcia hydroksylowania cząsteczkowym tlenem i wysokiego stopnia asymetrycznego hydroksylowania, najbardziej zalecanym sposobem jest użycie suchego i odgazowanego THF w atmosferze argonu. Wreszcie, grupy metyloeterowe hydroksyindolonów o wzorach ogólnych 2c i 2d są demetylowane przy użyciu BBr3 w roztworze chlorku metylenu w celu uzyskania odpowiednich fenoli o wzorach ogólnych 2e oraz 2f. W szczególnym przypadku opisanym poniżej, związek z przykładu 12 oraz związek z przykładu 13 zostały otrzymane ze stopniem czystości enancjomerycznej większym niż 95%.
Korzystnym wariantem niniej szego wynalazku są związki o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę metylową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową, i kiedy R] R3 i R4 oznaczająatom wodoru; R2 oznacza grupę fenylową, p-metylofenylową, p-trifluorometylofenylową; lub też Ri i R2, R2 i r3, lub R3 i R4 są ze sobą połączone tworząc skondensowany pierścień benzo; R5 oznacza atom wodoru lub grupę metylową; a R6 oznacza atom chloru lub grupę trifluorometylową; albo też nietoksyczne, farmakologicznie dopuszczalne sole, solwaty albo wodziany tych związków'.
Innym, korzystnym wariantem niniejszego wynalazku są związki o ogólnym wzorze 3, w którym R] R2, R3 i r4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę metylową, atom chlorowca, grupę trifluorowometylową, i kiedy R1, R3 i R4 oznaczająatom wodoru; R2 oznacza grupę fenylową, p-metylofenylową, p-trifluorometylofenylową; lub też R1 i R2, R2 i R3, lub R3 i R4 są ze sobą połączone tworząc skondensowany spierścień benzo; R5 oznacza altom wodora 1 nb grupę metylową; a R6 oznacza atom chloru lub grupę trifluorometylową; albo też nietoksyczne, farmakologicznie dopuszczalne sole, solwaty albo wodziany tych związków.
Jeszcze innym, korzystnym wariantem niniejszego wynalazku są związki o ogólnym wzorze 4, w którym R1 R2, r3 i r4 niezależnie od siebie oznac;^<yiąatom wodoru, grupę metylową, atom chlorowca, grupę trifluorowometylową, i kiedy R1 R3 i R4 oznaczająatom wodoru; R2 oznacza grupę fenylową, p-metylofenylową, p-trifluorometylofenylową; lub też R1 R2, R2 i R3, lub R3 i R4 są ze sobąpołączone tworząc skondensowany pierścień benzo; R5 oznacza grupę CMakilową; a R6 oznacza atom chloru lub grupę trifluorometylową; albo też nietoksyczne, farmakologicznie dopuszczalne sole, solwaty albo wodziany tych związków.
184 660
Nowe związki znajdujązastosowanie w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeń u ssaków, które można łagodzić przez otwarcie aktywowanych wapniem kanałów potasowych o dużej przewodności (kanałów BK) polegającym na podawaniu wzmiankowanym ssakom terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze ogólnym 1 albo też nietoksycznej, farmakologicznie dopuszczalnej soli, solwatu lub wodzianu tego związku. Zaleca się używać związki o wzorze ogólnym 1 do leczenia niedokrwienia, drgawek, astmy, nietrzymaniu moczu i urazowego uszkodzenia mózgu, oraz innych zaburzeń wrażliwych na działanie kanałów BK. Najbardziej zaleca się stosowanie związków o wzorze ogólnym 1 w leczeniu niedokrwienia mózgu.
W jeszcze innym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające co najmniej jeden związek o wzorze ogólnym 1 w kombinacji z farmaceutycznym środkiem pomocniczym, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Kanały potasowe stanowiązróżnicowanąstrukturalnie i funkcjonalnie rodzinę K+-selektywnych białek kanałowych, które sąwszechobecne w komórkach i które mają centralne znaczenie w regulowaniu wielu podstawowych funkcji komórki [Rudy, B., Neuroscience, 25, 729-749 (1988)]. Podczas gdy, jako klasa, kanały potasowe są szeroko rozpowszechnione ich rozprzestrzenienie jako członków tej klasy i jako rodzin jest zróżnicowane [Gehlert, D.R., et al., Neuroscience, 52, 191-205 (1993)]. W ogólności, uaktywnienie kanałów potasowych w komórkach prowadzi do hiperpolaryzacji błony komórkowej, a w przypadku komórek zdepolaryzowanych do ich repolaryzacji. Obok spełniania funkcji endogennych zacisków napięciowych błony komórkowej, kanały K+ mogą odpowiadać na ważne bodźce komórkowe, takie jak wewnątrzkomórkowe stężenie ATP czy też wewnątrzkomórkowe stężenie jonów wapnia (Ca2+). Centralna rola kanałów potasowych w regulowaniu wielu funkcji komórkowych powoduje, że są one ważnymi celami badań terapeutycznych [Cook, N.S., Kanały potasowe: Struktura, klasyfikacja, funkcje oraz potencjał terapeutyczny, Ellis Horwood, Chinchester (1990)]. Jedna z klas kanałów potasowych, a mianowicie aktywowane wapniem kanały potasowe o dużej przewodności (kanały Maxi-K lub BK) regulowane są za pomocą napięcia przezbłonowego, wewnątrzkomórkowej zawartości Ca2+ oraz całej gamy innych czynników takich jak stan fosforylacji białka kanału [Lattore, R., i wsp., Ann Rev. Physiol., 51,385-399 (1989)]. Wysoka wartość przewodnictwa na jeden kanał (generalnie > 150 pS) oraz wysoki stopień specyficzności na jony K+ kanałów BK sugeruje, że stosunkowo niewielka liczba kanałów może gruntownie wpłynąć na przewodnictwo błonowe i wzbudzalność komórki. Dodatkowo, wzrost prawdopodobieństwa otwarcia ze wzrostem zawartości wewnątrz-komórkowego Ca2+ wskazuje na udział kanałów BK w modulacji zjawisk zależnych od jonów Ca2+, takich jak wydzielanie czy skurcze mięśni [Asano, M., i wsp., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267, 1277-1285 (1993)].
Czynniki otwierające kanały BK oddziaływyąna komórki zwiększając prawdopodobieństwo otwarcia tych kanałów [McKay, M.C., i wsp., J. Neurophysiol., 71,1873-1882 (1994) i Olesen, S.-P., Exp. Opin. Invest. Drugs, 3, 1181-1188 (1994)]. To zwiększenie się otwarcia poszczególnych kanałów BK prowadzi w następstwie do hiperpolaryzacji błony komórkowej, w szczególności w komórkach zdepolaryzowanych, spowodowanej znacznym wzrostem przewodnictwa całej komórki zależnego od kanałów BK.
Zdolność związków będących przedmiotem niniejszego wynalazku do otwierania kanałów BK i powiększenia regulowanych tymi kanałami prądów całej komórki została zbadana w warunkach przyłożonego stałego napięcia przez określenie ich zdolności do zwiększania prądu regulowanego kanałami BK w komórkach ssaków klonowanych (mSlo lub hSlo) heterologicznie w komórkach jajowych gatunku Xenopus [Butler, A., i wsp., Science, 261,221-224 (1993); Dworetzki, S.I., i wsp., Mol. Brain Res., 27,189-193 (1994)]. Obie formy BK użyte w badaniach stanowią niemal jednakowe strukturalnie białka a ich identyczne zachowanie farmakologiczne zostało wykazane w naszych testach. W celu oddzielenia prądów związanych z kanałami BK od ogólnej wartości prądu (prąd tła, prądy nie związane z kanałami BK) zastosowano w bardzo dużych stężeniach (50 nM) iberiotoksynę (IBTX), silną i specyficzną toksynę blokującą kanały BK [Galvez, A., i wsp., J. Biol. Chem., 265, 11083-111090 (1990)]. Względny udział prądów związanych z kanałami BK w całkowitym prądzie komórkowym został określony przez odjęcie
184 660 prądu pozostałego w obecności IBTX (czyli prądu nie związanego z kanałami BK) od całkowitej wartości prądu otrzymanego w innych warunkach eksperymentalnych (próbki kontrolne, próbki z lekami, próbki przepłukane). Ustalono, że stosowane stężenia testowanych związków nie wpływały na wartości prądów nie związanych z kanałami BK w komórkach jajowych. Do testowania każdego ze związków użyto przynajmniej 5 komórek jajowych, a wyniki podawane sądla pojedynczego stężenia wynoszącego 20 M. Wpływ wybranego związku o wzorze ogólnym 1 na prąd związany z kanałami BK wyrażony jest w procentach, w stosunku do prądu wrażliwego na IBTX, a wyniki przedstawione są w tabeli I. Pomiarów dokonano używając standardowej techniki dwuelektrodowej przy stałym napięciu [Stuhmer, W., i wsp., Methods in Enzymology, 207, 319-339 (1992)]. Przyłożone napięcie miało charakter schodkowy o stopniach depolaryzacji trwających od 500 do 750 ms, począwszy od stałego potencjału wynoszącego -60 mV a skończywszy na potencjale wynoszącym +140 mV, w odstępach co 20 mV. Pomiary prowadzono w środowisku zmodyfikowanego roztworu Bartha składającego się z: 88 mM NaCl, 2,4 mM NaHCO3, 1,0 mM KCl, 10 mM HEPES, 0,82 mM MgSO4,0,33 mM Ca(NO3)2 i 0,41 mM CaC^, pH 7,5.
Tabela
Wpływ wybranych związków na kanały BK
| Przykład numer | Prąd BK* | Przykład numer | Prąd BK* |
| 1 | + | 14 | ++ |
| 3 | ++ | 15 | +++ |
| 4 | +++ | 16 | -H-+ |
| 6 | + | 22 | +++ |
| 7 | + | 25 | + |
| 9 | ++ | 31 | + |
| 13 | ++ | 33 | +++ |
* prąd przy stężeniu 20 mM mierzony w procentach prądu próbki kontrolnej:
+ = 100-125%, ++= 125-150%, +++ = > 150%.
Związek z przykładu numer 3 był także przebadany za pomocąjednokanałowych wycinków komórek COS transfekowanych stabilnie z mSlo a także wycinków komórek jajowych zawierających hSlo i w obu przypadkach skutecznie podnosił prawdopodobieństwo otwarcia przy stężeniu 1 M. Inne związki były badane przy zastosowaniu technik wykorzystujących zarówno całe komórki jak i ich jednokanałowe wycinki w środowisku HEK 293 przejściowo a także stabilnie określających kanały hSlo BK w swych stanach wysokich. Dla ilustracji, związki z przykładów 14,37 oraz 3 8 okazały się skutecznymi i bardzo silnymi czynnikami otwierającymi kanały hSlo BK w warunkach pomiarowych wykorzystujących zarówno całe komórki jak i ich wycinki.
W celu określenia zdolności badanych związków do zmniejszania strat komórek nerwowych spowodowanych ich niedokrwieniem zastosowano standardowy model permanentnego i zogniskowanego niedokrwienia spowodowanego zamknięciem środkowej tętnicy mózgu u szczura z samorzutnym nadciśnieniem (model MCAO) [Tamura, A., i wsp., Journal of Celebral Blood Flow and Metabolism, 1, 53-60, (1981)].
Wybrane związki przebadano w modelu zogniskowanego udaru związanego z zamknięciem środkowej tętnicy mózgu (MCAO) u szczura z samorzutnym nadciśnieniem. Taka procedura związana jest z zawałem kory nowej o dużej objętości, która jest mierzona wyłączeniem barwienia przeżyciowego w serii warstwowych wycinków pobieranych z mózgu 24 godziny po MCAO. W omawianym teście, badane związki podawane były dożylnie lub dootrzewnowo dwie godziny po zamknięciu tętnicy. Dla ilustracji, związek stanowiący przykład 4 w powyższym mo184 660 delu zmniejszył objętość zawału korowego o około 18% przy podaniu dożylnym (0,3 mg/kg) i około 26% przy podaniu dootrzewnym w formiejednej dawki (10 mg/kg) podanej dwie godziny po zamknięciu tętnicy w porównaniu do zwierząt kontrolnych którym podano sam nośnik (2% DMSO, 98% PG). W tym samym modelu związek z przykładu 14 zmniejszył objętość zawału korowego o około 18% przy podaniu dożylnym (0,3 mg/kg) w formie jednej dawki podanej dwie godziny po zamknięciu tętnicy w porównaniu do zwierząt kontrolnych którym podano sam nośnik (2% DMSO, 98% PG).
Wyniki powyższych testów in vitro oraz in vivo wykazują, że związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku stanowią silne czynniki otwierające aktywowane wapniem kanały potasowe o dużej przewodności (kanały Maxi-K lub BK). W konsekwencji związki będące przedmiotem niniejszego wynalazku sąużyteczne w leczeniu u ludzi stanów wynikających z zaburzeń polaryzacji i przewodnictwa błony komórkowej i wskazane sąprzy leczeniu niedokrwienia, drgawek, astmy, nietrzymaniu moczu, urazowego uszkodzenia mózgu i innych związanych czułych na działanie kanałów BK. Najbardziej zaleca się stosowanie związków o wzorze ogólnym 1 przy leczeniu niedokrwienia mózgu.
Związki o wzorze ogólnym 1, a także ich kompozycje farmaceutyczne są więc użyteczne w leczeniu, łagodzeniu lub eliminacji powyższych zaburzeń lub innych zaburzeń związanych z kanałami BK. Zaburzenia powyższe obejmują niedokrwienie, drgawki, astmę, nietrzymanie moczu, urazowe uszkodzenie mózgu oraz inne stany czułe na czynniki otwieraj ące kanały BK.
W innym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające jeden co najmniej związek o wzorze ogólnym 1 w połączeniu z środkiem pomocniczym, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Tak więc, związki według wynalazku znajdujązastosowanie w leczeniu zaburzeń czułych na otwarcie kanałów potasowych u ssaka lub też zapobiegania tym zaburzeniom, które to leczenie polega na podawaniu temu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku o ogólnym wzorze 1 lub jego nietoksycznej, farmakologicznie dopuszczalnej soli, solwatu lub wodzianu.
A zatem, związki według wynalazku znajdują zastosowanie w leczeniu stanów niedokrwienia u ssaka polegającym na podawaniu temu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze ogólnym 1 lub jego nietoksycznej, farmakologicznie dopuszczalnej soli, solwatu lub wodzianu.
Do użytku leczniczego farmakologicznie czynne związki o wzorze ogólnym 1 są normalnie podawane w postaci kompozycji farmaceutycznej zawierającej co najmniej jeden taki związek jako podstawowy składnik czynny w połączeniu z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem stałym lub ciekłym oraz jeśli to jest wskazane, z farmakologicznie dopuszczalnym środkiem wspomagającym lub zaróbkąprzy zastosowaniu standardowych i konwencjonalnych technik.
Kompozycje farmaceutyczne obejmują stosowne formy dawkowania przy podawaniu doustnym oraz pozajelitowym (włącznie z podskórnym, domięśniowym, śródskórnym i dożylnym), dooskrzelowym lub donosowym. Tak więc jeśli używany jest nośnik w formie stałej, preparat może być tabletkowany, umieszczony w twardych kapsułkach żelatynowych w formie proszku lub granulek, wreszcie podany w formie kołaczyka lub tabletki do ssania. Nośnik stały może zawierać konwencjonalne dodatki takie jak substancje wiążące, wypełniacze, środki smarujące, rozdrabniające, nawilżające i tym podobne. Jeśli jest to pożądane tabletka może być pokryta warstwą ochronnąza pomocą konwencjonalnych technik. Jeśli używany jest nośnik ciekły preparat może mieć formę syropu, emulsji, miękkiej kapsułki żelatynowej, zarobki sterylnej do zastrzyków, wodnej lub niewodnej zawiesiny ciekłej, lub też może być suchym produktem przeznaczonym do rekonstytucji przed użyciem za pomocą wody lub innej stosownej zarobki. Preparaty ciekłe mogą zawierać konwencjonalne dodatki takie jak środki emulgujące czy stabilizujące zawiesinę, czynniki zwilżające, zarobki niewodne (włącznie z jadalnymi olejami), środki konserwujące, a także środki zapachowe oraz barwniki. Do podawania pozajelitowego zaróbka normalnie zawiera zazwyczaj sterylną wodę choć roztwory soli czy też glukozy mogą być również używane. Można również używać zawiesin nadających się do wstrzyknięcia, w którym to przy16
184 660 padku stosuje się konwencjonalne środki stabilizujące zawiesinę. Konwencjonalne środki konserwujące, buforujące, a także inne mogą również być stosowane przy pozajelitowych formach dawkowania. Szczególnie użyteczne jest podawanie związku o ogólnym wzorze 1 bezpośrednio w preparatach pozajelitowych. Kompozycje farmaceutyczne są przygotowywane za pomocą konwencjonalnych technik stosownych do wytworzenia pożądanych preparatów zawierających stosowne ilości czynnego składnika, to znaczy związku o ogólnym wzorze 1 będącego przedmiotem niniejszego wynalazku. Dla przykładu patrz, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company Easton, PA, 17-te wydanie, 1985.
Dawkowanie związków o ogólnym wzorze 1 nakierowane na osiągnięcie efektu leczniczego i będzie zależało nie tylko od takich czynników jak wiek, waga i płeć pacjenta oraz sposób podawania, lecz także od pożądanego stopnia zaktywowania kanałów potasowych oraz mocy poszczególnych związków używanych przy poszczególnych zaburzeniach czy stanach chorobowych. Bierze się także pod uwagę fakt, że poszczególne związki mogą być podawane w formie dawki jednostkowej i że taka dawka jednostkowa będzie dobrana przez specjalistę w tej dziedzinie tak aby odzwierciedlała względny poziom aktywności. Decyzja dotycząca szczegółowego dawkowania, które ma być zastosowane (oraz ilości dawek jednostkowych podawanych dziennie) należy do uznania lekarza i może być zmieniona poprzez jej dostosowanie do szczególnych okoliczności niniejszego wynalazku tak aby osiągnąć pożądany efekt terapeutyczny.
Dawką związku o ogólnym wzorze 1 lub jego farmaceutycznej kompozycji stosowana u ssaków, w tym człowieka, które cierpiąna stany opisane w niniejszym opisie, jest dawka od 0,1 g/kg do 100 mg/kg wagi ciała. W przypadku podawania pozaj elitowego dawka ta może być w zakresie od 1 g/kg do 10 mg/kg wagi ciała dla podawania dożylnego. Składnik czynny powinien być podawany w równych dawkach od jednego do czterech razy dziennie. Zazwyczaj jednak rozpoczyna się od mniejszej dawki, a następnie dawka jest stopniowo zwiększana tak aby osiągnąć poziom optymalny dla danego pacjenta.
Następujące poniżej przykłady podane sąjedynie jako ilustracja i nie jest ich intencjąw żaden sposób ograniczyć zasięg niniejszego wynalazku ponieważ w duchu tego wynalazku możliwe jest wiele jego wariantów..
W następujących przykładach wszystkie temperatury podane są w stopniach Celsjusza. Temperatury topnienia mierzono za pomocąkapilarnego aparatu do pomiaru temperatury topnienia Gallenkampa, temperatury zaś wrzenia mierzono pod specyficznym ciśnieniem przy czym temperatur tych dalej nie korygowano. Widma magnetycznego rezonansu jądrowego, zarówno protonowego (H nMr) jak i węglowego (13C NMR) otrzymane były za pomocą aparatu Bruker AC 300, widma zaś fluorowego magnetycznego rezonansu jądrowego (19F NMR) otrzymane były za pomocą aparatu Bruker AM 300, wyposażonego w sondę QNP. Wszystkie widma otrzymane były dla próbek rozpuszczonych w rozpuszczalnikach, które sąkażdorazowo przytoczone, a przesunięcia chemiczne przedstawione są w jednostkach w kierunku niższych pól od sygnału wewnętrznego standardu, tetrametylosilanu (TMS), natomiast stałe sprzężenia między protonami przedstawione są w Hertzach (Hz). Rozszczepienie linii oznaczone jest jak następuje: s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kwartet; m, multiplet; br, szeroki sygnał; dd, podwójny dublet; bd, szeroki dublet; dt, podwójny triplet; bs, szeroki singlet; dq, podwójny kwartet. Widma w podczerwieni (IR) otrzymano stosuj ąc spektrometr Perkin Elmer 781 w zakresie między 4000 cm4 a 400 cm' 1, kalibrowano do linii 1601 cm'1 absorpcji błonypolistyrenu i przedstawiono w liczbach falowych (cm'1). Skręcenie płaszczyzny polaryzacji optycznej [a]25Doznaczano używając polarymetru Perkin Elmer 41 i roztworów we wskazanych rozpuszczalnikach. Widma masowe małej rozdzielczości (MS) oraz wartości mas pozornych (MH+) lub (M-H) otrzymane były za pomocąaparatu Finnigen TSQ 7000. Wyniki analizy elementarnej przedstawione są w procentach wagowych.
Następujące przepisy preparatywne o numerach od 1 do 5 na wybranych przykładach ilustrują sposoby otrzymywania produktów pośrednich oraz metody otrzymywania produktów końcowych będących przedmiotem niniejszego wynalazku. Dla specjalistów w tej dziedzinie powinno być również oczywiste, że odpowiednie zastąpienie zarówno materiałów jak i metod
184 660 przedstawionych w niniejszym opisie będzie także prowadzić do otrzymania związków opisanych w przykładach oraz innych związków, objętych zakresem niniejszego wynalazku.
Przepis nr 1
6-(Tri fl u orome tyl °)-1 H-indolo-2,3-dion
Czystą mieszaninę fluorku 3-aminobenzylidynu (82,4 g, 0,51 mola) i (Boc)2O (123 g, 0,56 mola) ogrzewano mieszając w temperaturze 80°C w ciągu 2-3 godzin aż do zakończenia wydzielania dwutlenku węgla. Mieszaninę odstawiono do schłodzenia, a następnie odparowano t-BuOH metodą rotacyjną. Otrzymane ciało stałe koloru białego przekrystalizowano z heksanów i otrzymano białe igły (119 g, 89%) fluorku N-(/ert-butoksykarbonylo)aminobenzylidynu.
Sec-BuLi (338 ml, 0,44 mola, 1,3M roztwór w cykloheksanie) dodano mieszając, w ciągu 20 minut, do zimnego (-78°C) roztworu fluorku N-Boc-aminobenzylidynu (52,25 g, 0,2 mola) w suchym THF (200 ml) w atmosferze azotu. Powstały żółty roztwpr ogrzano do temperatury -45° -40°C i utrzymywano w tej temperaturze przez dwie godziny. Otrzymany gęsty szlam koloru żółtego zawierający dwuanion ochłodzono do temperatury -78°C i gwałtownie dodano do niego czysty i suchy szczawian etylu (35,1 g, 0,24 mola). Powstały pomarańczowo-brązowy roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C. Mieszanina została następnie rozcieńczona 200 ml eteru, reakcję zatrzymano za pomocą 3N HCl (150 ml) i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Warstwa organiczna została następnie oddzielona, przemyta wodą a następnie solankąi osuszona za pomocąNa2SO.(. Po odparowaniu rozpuszczalników pozostała złoto-żółta oleista ciecz, która została oczyszczona za pomocą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy/CH2Cl2) i uzyskano czysty keto-ester (61,1 g, 85%): IR (warstwa, cm'1) 33^^0,1740, 1670,1540, 1370,1340, 1250, 1140; *HNMR (300 MHz, CDCy δ 1,40 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,51 (9H, s), 4,45 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,25 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,86 (1H, s), 10,40 (1H, brd s); MS m/e 362 (MH+).
Poddawany mieszaniu roztwór keto-estru (57 g, 0,158 mola) w THF (1L) orzz 3N HC 1 (250 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Mieszaninę odstawiono do ochłodzenia, a THF odparowano na wyparce rotacyjnej. Powstałąpomarańczową zawiesinę odstawiono do ochłodzenia. Faza stała została odfiltrowana, przemyta wodą a następnie osuszona przez noc w celu uzyskania pożądanej 6-(trifluorometylo)izatyny (29,6 g, 87°/o):t.t. 196-198^111(^,^)3100,1750,1710, 1320,1170,1125; JHNMR(300 MHz. DMSO-d6) δ 7,09 (1H, s), 7,39 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,68 (1H, d, J=7,7 Hz), 11,26 (1H, brd s); MS m/e 216 (MH+).
Skład elementarny:
obliczony dla C9H4F3NO2: C, 50,28; H, 1,91; N, 6,47.
Znaleziony: C, 50,25; H, 1,87; N, 6,51.
Zgodnie z powyższym przepisem została także otrzymana następująca izatyna: 5-(triflurometylo)-1-H-indolo-2,3-dion o temperaturze topnienia 188-190°C.
Przepis nr 2
4,6-bis-(Trifuorometylo)-1H-indolo-2,3-dion
Świeżo otrzymany t-BuOCl (2,2 g, 20 mmoli) wkroplono, mieszając, do zimnego (-65°C) roztworu 3,5-bis(trifluorometylo) aniliny (4,58 g, 20 mmoli) w bezwodnym CH2O2 (25 ml). Po upływie 10 minut dodano czysty metylotiooctan etylu (2,68 g, 20 mmoli), a powstałą mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -65°C. Następnie dodano trietyloaminę (2,68 g, 20 mmoli) i pozwolono mieszaninie ogrzać się do temperatury pokojowej. Reakcję zatrzymano za pomocą wody, warstwę organiczną oddzielono i odparowano na wyparce rotacyjnej. Pozostała oleista ciecz (6,35 g) została rozpuszczona w heksznach, ogrzewana w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplitu przez kilka godzin i odstawiona do ochłodzenia. Wytrącony beżowy osad został odsączony, przemyty heksanami w celu uzyskania 3,67 g czystego produktu pośredniego, (metylotio)indolon.u.
N-chloroimid kwasu bursztynowego (1,31 g, 9,8 milimola) dodano, mieszając do roztworu (metylotio)indolonu (2,95 g, 9,4 milimola) w CCI4 (150 ml). Powstałą mieszaninę mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Zawiesinę przesączono, przemyto CCI4 a przesącz
184 660 odparowano na wyparce rotacyjnej w temperaturze 25-30°C. Pozostałą jasnobrązową oleistą ciecz rozpuszczono w niewielkiej objętości (-5-10 ml) CG4 i pozostawiono w kąpieli lodowej. Wytrącone w ten sposób ostatnie ślady sukcynimidu przesączono i przemyto heksanami. Odparowanie przesączu dało α-chlorooksindol w postaci czerwono brązowej oleistej cieczy (3,56 g), która została użyta w następnym etapie syntezy bez oczyszczania.
Czysty BF3 · OEt2 (1,16 ml, 9,4 milimola) dodano, mieszając, do zawiesiny HgO w 100 ml mieszaniny THF-H2O o proporcjach 4:1. Następnie dodano roztwór α-chlorooksindolu (3,56 g) w 20 ml THF a powstałąmieszaninę mieszano przez 2 do 3 dni. Otrzymaną zawiesinę przesączono przez warstwę celitu, a przesącz przemyto nasyconą solanką i osuszono za pomocą Na2SO4. Odparowanie THF pozwoliło otrzymać 3,2 g surowej izatyny, która po przekrystalizowaniu z eteru dała 1,27 g czystego 4,69-/^5-( nanuorometylo)-1II-indolo-2,3- dionu: temperatura topnienia 200-203°C; IR (KBr, cm’1) 1778, 1748, 1278, 1138; Ή NMR (300 MHz, DMSO^) δ 7,40 (1H, s), 7,61 (1H, s), 11,52 (1H, s); MS m/e 284 (MH+). Następujące izatyny zostały otrzymane według przepisów znanych z literatury, P.M. Maginny, i wsp., J. Am. Chem. Soc., 73, 3579 (1951) oraz C.S. Maravel, I wsp., Organic Synthesis Coll. Vol. 1, 327-330.
4-(Trifłuorometylo)-1H-indolo-2,3-dion o temp. topn. 210-212°C
7-(Trifluorometylo)-1H-indolo-2.3-dion o temp. topn. 190-192°C
4.6-Dichloro-1H-indolo-2.3-dion o temp. topn. 258-260°C
Następujące izatyny mogą być także otrzymane za pomocą metod przedstawionych w cytowanych odnośnikach
1H-Benzo[g]indolo-2,3-dion o temp. topn. 256-259°C (rozkład) [H. Cassebaum, Chem. Ber., 90, 2876(1957)].
1H-Benzo[f]indolo-2,3-dion o temp. topn. 250-255°C (rozkład) [A. Etienne i wsp., Bull. Het. Chem. Fr., 6, 743-748 (1954)].
1H-Benzo[e]indolo-2,3-dion o temp. topn. 252-254°C (rozkład) [W. Wendelin I wsp., J. Het. Chem., 24, 1381 (1987)].
6-Fenylo-1H-indolo-2,3-dionotemp. topn. 230-235°C [P.W. Sadler, J. Org. Chem. 21,169 (1956)].
6-Jodo-1H-indolo-2,3-dion o temp. topn. 196-198°C [von W. Langebeck, I wsp., J. Prakt. Chemie, 4, IV, 136-1146 (1959)].
Przepis nr 3
Ogólny sposób otrzymywania l,3-dihydro-3-hydroksy-3-(2-hydroksyarylo)-2H-indol-2-onów o ogólnym wzorze 2e lub 2f:
Metoda A: W atmosferze azotu do zimnego (-20°C) roztworu soli sodowej izatyny w THF dodano, mieszając, 1 do 2 równoważniki związku Grignarda (2-metoksyarylo) w roztworze w THF. Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na czas potrzebny do zużycia całej izatyny (1-2 godziny). Następnie mieszaninę reakcyjnąrozcieńczono eterem, ochłodzono w kąpieli lodowej i zatrzymano reakcję za pomocą 1N HCl. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto kolejno 0,5N NaOH, wodą, solanką, a następnie osuszono nad Na2SO4. Surowy stały produkt otrzymany po odparowaniu rozpuszczalników roztarto z CH2Cl2 w celu otrzymania czystego 1,3-dihydro-3-hydroksy-3-(2-hydroksyarylo)-2H-indol-2-onu z wydajnością 70-95%.
Usunięcie grupy metylowej z powyższego produktu przeprowadzono za pomocą BBr3 w CH2Cl2. Do poddawanego mieszaniu zimnego (-78°C) roztworu 1,3-dihydro-3-hydroksy -3-(2-hydroksy-arylo)-2H-indol-2-onu w bezwodnym CH2G2 w atmosferze azotu dodano BBr3 (3 równoważniki; 1M roztwór w CH2Cl2). Mieszaninę ogrzano w kąpieli lodowej i utrzymywano w tej kąpieli tak długo aż zniknął materiał wyj ściowy (1 -2 godziny), co zostało sprawdzane za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Reakcję zatrzymano za pomocą nasyconego roztworu NaHCO3 i zakwaszono 1N HCl. Jeśli produkt był rozpuszczalny w CH2Cl2 oddzielano warstwę organiczn<ą przemyto solanką i osuszono nad MgSO^,. Jeśli produkt był nierozpuszczalny w CH2Cl2 warstwę organiczną odparowywano na wyparce rotacyjnej w temperaturze pokojowej, a pozostały wodny roztwór ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto następnie solanką i osuszono nad Na2SO4. Odparowanie rozpuszczalnika dało 1,3-dihydro-3-hydroksy-3-(2-hy184 660 droksyarylo)-2H-indol-2-on. Surowy produkt był oczyszczany za pomocą roztarcia lub też rekrystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika i uzyskano czysty produkt z wydajnością 80-95%.
Metoda B: Na drodze reakcji 1 równoważnika fenolu w eterze z 1 równoważnikiem roztworu eterowego bromku etylomagnezowego w temperaturze 0°C otrzymano fenolan bromomagnezowy. Z otrzymanej zawiesiny fenolanu bromomagnezowego odparowano do sucha eter na wyparce rotacyjnej w temperaturze 25°C, a pozostałość rozpuszczono w bezwodnym CH2O2. Do otrzymanego roztworu dodano roztwór izatyny (1 równoważnik) w CH2Ci2, a powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej tak długo aż cała izatyna została zużyta (od 1 do 24 godzin). Reakcja została następnie zatrzymana za pomocą nasyconego roztworu Ni^Cl lub 1N HCl, a produkty wyekstrahowano CH2Cl2. Surowy produkt był oczyszczany za pomocąrozcierania lub też rekrystalizacj i z odpowiedniego rozpuszczalnika i uzyskano czysty 1,3 -dihydro-3-hydroksy-3-(2-hydroksyarylo)-2H-indol-2-on.
Przepis nr 4
Ogólny sposób otrzymywania 1,3-dihydro-3-(2-hydroksyarylo)-2H-indol-2-onów o ogólnym wzorze 3b:
Dobrze wymieszana mieszanina 1,3-dihydro-3-hydroksy-3-(2-metoksyarylo)-2H-indol2-onu, trietylosilanu (3 równoważniki) oraz kwasu trifluorooctowego (3 równoważniki) została ogrzana do 110-120°C w szczelnie zamkniętej rurze aż do całkowitej dezoksydacji, co zostało sprawdzane za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Nadmiar Et3SiH oraz TFA odparowano na wyparce rotacyjnej a pozostałość poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy/3% MeOH w CH2Cl2) w celu uzyskania 1,3-dihydro-3-(2-metoksyaryio)-2H-indol-2-onu z wydajnością 80-90%). Usunięcie grupy metylowej z podstawnika eterowego przeprowadzono za pomocą BBr3 (3 równoważniki) w temperaturze pomiędzy -78°C a 0°C i kolejno rutynowych czynności, opisanych w przepisie 3 tak, aby otrzymać tytułowy produkt.
Przepis nr 5
Ogólny sposób otrzymywania 1,3-dihydro-3-fluoro-3-(2-metoksy-arylo)-2H-indol-2-onów o ogólnym wzorze 4:
Czysty trifluorek dietyloaminosiarki (DAST) wkroplono, mieszając, do zimnego (-78°C) roztworu lub zawiesiny 3-arylo-1,3-dihydro-3-hydroksy-2H-indol-2-onu w atmosferze azotu. Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury 0°C. Postęp reakcji badano za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Reakcję zatrzymano za pomocą wody w temperaturze 0°C. Jeśli produkt był rozpuszczalny w CH2Cl2 oddzielano warstwę organiczną, przemywano solanką i suszono nad MgSO,:.}. Jeśli produkt był nierozpuszczalny lub częściowo rozpuszczalny w CH2Cl2, warstwę organiczną odparowywano na wyparce rotacyjnej w temperaturze pokojowej, a pozostały wodny roztwór ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto następnie solanką i osuszono nad Na2SO..(. Odparowanie rozpuszczalnika dało 3-arylo-1,3-dihydro-3-fluoro-2H -indol-2-ony. Surowe produkty były oczyszczane za pomocą rozcierania lub też rekrystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika w celu uzyskania czystego produktu z wydajnością 90-95%.
Przepis Nr 6
-Chloro-2-(metoksyfenylo)octan metylu.
Czysty SO2Cl2 (30,5 g, 18 ml, 0,225 mola) wkroplono w przeciągu 30 minut do zimnego (5°C) częściowego roztworu kwasu 2-metoksyfenylooctowego (25 g, 0,15 mola) w kwasie octowym lodowatym (500 ml). Powstałą mieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie, energicznie mieszając, przelano do 2,5 litra zimnej wody. Powstały biały osad pozostawiony został w temperaturze pokojowej przez 2-3 godziny, następnie odsączony, przemyty wodą i wysuszony na powietrzu przez całą noc w celu uzyskania 19,8 g kwasu (5-chloro-2-metoksyfenylo)octowego (66%).
Zawiesina kwasu 5-chloro-2-metoksyfenylooctowego (10 g, 0,05 mola), bezwodnego K2CO3 (8,3 g, 0,06 mola) i siarczanu dimetylowego (7,6 g, 0,06 mola) w bezwodnym CH3CN (60 ml) była mieszana i jednocześnie ogrzewana w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplitu w atmosferze azotu przez dwie godziny. Mieszanina reakcyjna została następnie pozostawiona do wychłodzenia a nadmiar siarczanu dimetylu zneutralizowano za pomocą Et3N (1 ml)
184 660 i przefiltrowano. Przesącz odparowano na wyparce rotacyjnej, suchąpozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny z wodą, którąnastępnie ekstrahowano eterem, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wodą, solanką i osuszono nad Na2SO4. Przesączenie i odparowanie eteru dało bezbarwną oleistą ciecz, która została przedestylowana pod próżnią i uzyskano 10,1 g 5-chloro-2-(metoksyfenylo) octanu metylu (94%): temperatura wrzenia 96-98°C/66,66 Pa; IR (film, cm'1) 1742, 1250, 1150, 1028; ’HNMR (300 MHz, CDC^) δ 3,56 (2H, s),3,66(3H, s),3,76(3H, s), 8,75 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,13 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,6 i 2,5 Hz); MS m/e 215 (MH+).
Przykład 1 (±)-3-(5-Chloro-2-metoksyfenyło)-1,3-dihydro-3-hydroksy-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on:
temperatura topnienia 207-210°C; IR (KBr, cm'1) 3400,1730,1320,1250,1125,1170; *H NMR (300 MHz, DMSO^) δ 3,41 (3H, s), 6,91 (1H, d, J=0,73 Hz), 6,94 (1H, s), 7,05 (2H, m,), 7,19 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,35 (1H, dd, J=8,6 i 2,7 Hz), 7,80 (1H, d, J=2,7 Hz), 10,67 (1H, s); l3C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 55,95, 74,25, 105,21, 113,52, 118,45, 122,28, 124,27, 124,46, 126,83, 128,70, 129,47 (q), 131,31, 136,60, 143,88, 154,30, 177,29; MS m/e 358 (MH+).
Skład elementarny obliczony dla C16H11ClF3NO3: C ,53,72 , H, 3,09, N, 3,83
Otrzymany: C , 53,43; H , 2,99; N, 3,83
Przykład 2 (±)-3-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on:
Zawiesinę (5-chloro-2-metoksyfenylo)[2-nitro-4-(trifluorometylo)fenylooctanu metylu (2,02 g, 5 mmoli) i sproszkowanego żelaza (1,18 g, 20 mmoli) w lodowatym kwasie octowym ogrzewano, mieszając, w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Następnie odstawiono zawiesinę do ochłodzenia i przelano, mieszając intensywnie, do 100 ml zimnej wody. Produkt został wyekstrahowany eterem, przemyty 6N HCl, wodą, solanką, a następnie wysuszony nad Na2SO4. Odparowanie eteru dało beżowe ciało stałe (1,8 g), które roztarte z eterem pozwoliło uzyskać pożądany produkt w postaci brudno białego ciała stałego. (1,61 g, 95%): temperatura topnienia 210-213°C; IR (KBr, cm'1) 3200, 1710, 1320, 1250, 1170, 1120, 1050;1H NMR (300 MHz, DMSO-d) δ 3,57 (3H, s), 4,91 (1H, s), 7,02 (1H, d, J=8,8 Hz), &,06 (2H, m), &,21 (1H, dd, J=7,7 i 0,6 Hz), 7,35 (2H, m), 10,77 (1H, s); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 48,25, 56,07, 105,05, 113,58, 118,26, 122,42, 124,18, 126,03, 127,38, 128,60(q), 128,70, 130,65, 134,37, 143,58, 156,09, 176,73; MS m/e 342 (MH+).
Skład elementarny obliczony dla C16H11ClF3NO2: C , 56,24, H, 3,24, N, 4,09
Otrzymany: C , 56,37, H, 3,25, N, 4,07
Przykład 3 (±)-3-(5-Chloro-2-hydroksytenylo)-1,3 -dihydro-3 -hydroksy-6w(tnnuorometylo)-2I· i-indol-2-on:
temperatura topnienia 210-213°C; IR (KBr, cm'1) 3300,1ΊΊ5,1320,1140; Ή NMR (300 MHz, DMSO^) δ 6,61 (1H, dd, J=8,5 i 2,6 Hz), 6,81 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,05 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,17 (2H, m), 7,71 (1H, d, J=2,7 Hz), 9,72 (1H, s), 10,60 (1H, s); nCNMR(75 MHz, DMSO-d6) δ 74,37, 105,17, 116,48, 118,30, 122,34, 124,32, 125,92, 126,84, 128,33, 129,14, 129,26(q), 136,87, 144,11, 152,37, 177,30; MS m/e 344 (MH+).
Skład elementarny obliczony dla C,5H9ClF3NO3: C, 52,42, H, 2,64 , N, 4,08
Otrzymany: C, 52,19, H, 2,57 , N, 3,97
Przykład 4 (±)-3-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-6-(trifluorometylo)-2H-indolo-2-on:
Roztwór BBr3 (12 ml, 12 mimoli, 1M w CH2O2) dodano, mieszając, do zimnego roztworu (±)-3-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-onu (1,37 g, 4 mmole) w bezwodnym CH2O2 (20 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury
184 660 pokojowej przez dwie godziny. Reakcję zatrzymano nasyconym roztworem NaHCO3, a następnie zakwaszono 1N HCl. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką a następnie osuszono nad MgSO4. Odparowanie Cł l2Cl2 dało pożądany produkt w postaci brudno białego ciała stałego, które zostało roztarte z gorącym CH2Cl2 w celu uzyskania tytułowego związku (1,21 g, 93%): temperatura topnienia 266-268°C; IR (KBr, cm'1) 3320, 1690, 1310, 1250, 1160, 1125; ’H NMR (300 MHz, DMSO-d,) δ 4,85 (1H, s), 6,75 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,04 (1H, s), 7,11 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,6 i 2,6 Hz), &,22 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,26 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,82 (1H, s), 10,73 (1H, s); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d,) 848,47, 104,94, 116,84, 118,30, 122,27, 124,20, 125,61, 126,06, 128,05, 128,41, 130,76, 136,87, 134,72,143,69, 154,26,176,92; MS m/e 328 (MH+).
Skład elementarny obliczony dla C15H9ClF3NO2: C, 54,98, H, 2,77; N, 4,27
Otrzymany: C , 54,84; H, 2,64; N, 4,16
Przykład 5 (±U3-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydiO-3-hydroksy-5-(trinuorometylo)-2H-indol-2-on:
temperatura topnienia 156-158°C; IR (KBr, cin1) 3350,1740,1325,1260,1160,1120; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d,) δ 6,62 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,80 (1H, s), 6,98 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,09 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,5 i 2,7 Hz), 7,56 (1H, dd,J=8,1 i 1,2 Hz), 7,73 (1H, d, J=2,7 Hz), 9,73 (1H, s), 10,72 (1H, s); I3CNMR(75 MHz,DMSO-d6) 874,37,109,41,11<^,^^, 120,16, 121,75(q), 1'22i,37,126,42, n6^,75,128,37,129,28,133,33,146,94,152,36, 177,56; MS m/e 344 (MH+).
Skład elementarny obliczony dla C15H9GF3NO3: C ,52,42 , H, 2,^^; N, 4,08
Otrzymany: (3,5219 ; H, 2,48; N, 4,13
Przykład 6 (±)-3-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-4,6-dichloro-1,3-dihydro-3-hydroksy-2H-mdol-2-on: temperatura topnienia 232-235°C; IR (KBr, αη1) 3400, 1730, 1275; Ή NMR (300 MHz,
DMSO-d,) δ 6,61 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,79 (1H, d, J=1,7 Hz), 6,81 (1H, s,), 6,94 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,14 (1H, dd, J=8,5 i 2,7 Hz), 7,71 (1H, d, J=2,7 Hz), 9,71 (1H, s), 10,71 (1H, s); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d,) δ 74,77, 108,31, 116,32, 121,22, 122,07, 127,55, 128,20, 128,39, 130,40, 134,05, 146,26, 152,27, 178,89; MS m/e 344 (MH+).
Skład elementarny obliczony dla C14H8Cl3NO3: C, 48,80; H; 2,34; N, 4,06
Otrzymany: C, 48,70; H, H, 353 N, 4,01
Przykład 7 (±)-3-(5-Chl^^.^^^^:h;^(^:r(^l^^:^:fe!^;^:^^)^1,3-dihydro-3-hyd:rol<s^-7-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on:
temperatura topnienia 205-207°C; IR (KBr, cm'1) 3250,1745,1340, 1240, 11^7^, 1120; JH NMR (300 MHz, DMSO-d,) δ 6,59 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,99 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,10 (1H, d, 3=7,1 Hz), 7,16 (1H, dd, J=8,5 i 2,7 Hz), 7,44 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,72 (1H, d, J=2,7 Hz), 9,79 (1H, s), 10,79 (1H, s); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d,) δ 73,41, 110,10(q), 116,37, 121,43, 122,27, 125,16, 125,61, 126,83, 127,53, 128,30, 129,37, 134,40, 140,72, 152,38, 178,02; MS m/e 344 (MH+).
Skład elementarny obliczony dla C15H9ClF3NO3 · 0,2H2O: C, 51,88; H,2,33 ; N, 4,03
Otrzymany: C, 51,87; H, 2^5 ; N, 3,98
Przykład 8 (±)-3-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-1 ^-dihydro^-hydroksy^^trifluorometylo^H-indol-2-on:
temperatura topnienia 239-242°C; IR (KBr, cm-) 3300, 1725, 1330,12^^53,1170,1140; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d,) 86,56 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,76 (1H, s), 7,07-7,13 (3H, m,), 7,39 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,66 (1H, s), 9,57 (1H, s), 10,71 (1H, s); I3C NMR (75 MHz, DMSO-d,) δ 74,93,
184 660 ii3,23, 116,01, 118,26, 121,60, 121,84, i25,50(q), 127,77, i27,95, 128,76, 129,57, 129,73, 145,00, 152,40, 176,89; MS m/e 344 (MH+).
Skład elementarny obliczony dla Ci5H9ClF3NO3: C, 52,44; Η, N, 4,08
Otrzymany: C, 5^2 11^; H, 2,88; N, 4,06
Przykład 9 (±)-l,3-Dihydro-3-hydroksy-3-[2-hydroksy-5-(trifluorometylo)fenylo]-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on:
temperatura topnienia 175-177°C; *H NMR (300 MtH, DMSO-d66 δ 6,77 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,02-7,09 (2H, m), 7,19 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,51 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,08 (1H, s), 10,40 (1H, s), 10,67 (1H, s); MS m/e 378 (MH+).
Skład elementarny obliczony dla C16H9F6NO3: C, 50,94; H, 2,40; N, 3,71
Otrzymany: C, 50,85; H, 2,34; N, 3,1(6
Przykład 10
3±)-3-(2-Chloro-2-hydroksyfenylo)-l,0-dihydro-0-hydroksy-4,6-bis-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on:
temperatura topnienia 191-193°C; IR(KBr, cm'1) 3700-^-^:550), 1740,1280,1170,1130; *H NMR (300 MHz, DMSO^) δ 6,59 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,06 (1H, s), 6,98 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,15 (1H, dd, J=8,5 i 2,6 Hz), 7,34 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=2,6 Hz), 9,74 (1H, s), 11,07 (1H, s); MS m/e 412 (MH+).
Skład elementarny obliczony dla C16H8ClF6NO3: C, 46,24; H, 2,05; N, 3,37
Otrzymany: C, 46,24; H, 2,18; N, 3,27
Przykład 11
3-)-3-35-Chloro-2-metoksyfenylo)-1,0·dihydro-3-hydroksy-6-3trifluorometylo)-2H-indol-2-on
Roztwór bis(trimetylosililo)amidu potasowego (2,2 ml, 1,1 mmola, 0,5M w toluenie) wkroplono, mieszając, do zimnego (-78°C) roztworu 3±)-0-(5-Chloro-2-hydro)kyffnylo) -1,3-dihydro-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-onu (342 mg, 1 mmol) w suchym i odgazowanym THF (3 ml) w atmosferze argonu. Otrzymany jasno-żółty roztwór enolanu potasowego mieszano przez 30 min. w temperaturze -78°C. Następnie do roztworu enolanu przez pięć minut i w temperaturze -78°C wkroplono roztwór (1S)-(+)-(10-kamforo-sulfonylo)oksazyrydyny (252 mg, 1,1 mmola) w suchym i odgazowanym THF (2 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C, a następnie pozostawiono do ogrzania w łaźni lodowej (0-5°C). Reakcję zatrzymano za pomocą kwasu octowego lodowatego i rozcieńczono eterem (25 ml). Następnie dodano 10 ml nasyconego roztworu NH’Cl. Warstwę organiczną, oddzielono, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wodą, solanką i wysuszono nad Na2SO’. Przesączenie i odparowanie rozpuszczalników dało 0,54 g surowego produktu, który został roztarty z eterem w celu usunięcia nierozpuszczalnych produktów ubocznych kamforosulfonyloiminy na drodze filtracji. Odparowanie przesączu dało 0,39 g produktu lekko zanieczyszczonego produktem ubocznym. Surowy produkt (0,39 g) został roztarty z wrzącym w celu otrzymania 230 mg czystego pożądanego hydroksyindolonu. Zatężenie cieczy macierzystej, a następnie ponowne roztarcie z CH2G2 pozwoliło uzyskać dodatkowe 72 mg dając łącznie 302 mg (84%) produktu; temperatura topnienia 244-245°C; [cip D 166,78° (CHC^); IR (KBr, cm·1) 3300-3100, 1722, 1320, 1250, 1125; Ή NMR (300 MHz, DMSO^) δ 3,42 (3H, s,), 6,90 (1H, s), 6,93 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,04 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,05 (1H, s), 7,19 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,35 (1H, dd, J-8,7 i 2,7 Hz), 7,79 (1H, d, J=2,7 Hz), 10,67 (1H, brd s); MS m/e 358 (MH+).
Skład elementarny obliczony dla C16HnClF3NO3: C, 53/22 ( H,3,10( N, 3,92
Otrzymany: C , 53,71 ( H( 2,95 ( N, 3,95
184 660
Przykład 12 (+)-3-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on
RoztwórBB^ (1,4 ml, 1M wC^C^) wkroplono, mieszając, do zimnego (-78°C) roztworu (-)-3-(5-jhloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-onu [otrzymanego w przykładzie 11] (170 mg, 0,475 mmola) w bezwodnym CH2O2 (10 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzano w łaźni lodowej, gdzie pozostawiono jąprzez dwie godziny. Reakcję zatrzymano za pomocą nasyconego roztworu NaHCO3 a następnie zakwaszono 1N HCl. Mętną warstwę organiczną oddzielono, odparowano na wyparce rotacyjnej, ponownie rozpuszczono w octanie etylu (25 ml) i połączono z warstwą, wodną. Warstwę organicznąnastępnie oddzielono, przemyto wodą, solanką, a następnie osuszono nad Na2SO4. Po osaczeniu i odparowaniu otrzymano 198 mg surowego produktu, który oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej (silikażel/10% MeOH w CH2O2) w celu wytworzeniem 164 mg (100%) czystego związku tytułowego w postaci białego proszku: temperatura topnienia 200-201°C; [ąpD +29,90° (CI ICf); IR (KBr, cm-) 3540,3350, 1725,1320,1160, 1130; 1H NMR (300 MHz, DMSO^) δ 6,60 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,82 (1H, brd s), 7,02 (1H, s), 7,05 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,17 (2H, m,), 7,71 (1H, d, J=2,7 Hz), 9,75 (1H, s), 10,61 (1H, s); MS m/e 344 (MH+).
Skład elementarny obliczony dla C^C^NOj: C, 52,42; H, 2,64, N, 4,08
Otrzymany: C, 512,62; H, 2,48 ; N, 4,04
Przykład 13 (-)-3-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-6-(trifluorometylo--2H-indol-2-on:
temperatura topnienia 198-200°C; [α]^ -22,18° (CHC^); IR (KBr, cm-) 3540, 3300, 1725,1320,1125; 'HNMR(300 MHz, DMSO^) δ6,60 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,82 (1H, brd s), 7,02 (1H, s), 7,05 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,34 (1H, s), 7,17 (2H, m), 7,72 (1H, d, J=2,7 Hz), 9,75 (1H, brd s), 10,61 (1H, s); MS m/e 344 (MH+).
Skład elementarny obliczony dla C15H9ClF3NO3: C, 52,42; H, 2,64 ; N, 4,08
Otrzymany: C, 52,40; H , 2,59 ; N, 4,01
Przykład 14 (±)-3-(5-Ci^<^^^-^-ime^^^s^^^i^^^lo)-1,3-dihydro-3-fluoro-6-(trifluorometylo)-2H-indol2-on:
temperatura topnienia 168-170°C; IR (KBr, cm-) 3200, 1734, 1320,1268, 1132; ’HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,53 (3H, s), 6,76 (1H, dd, J=8,7 i 1,0 Hz), 7,14 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,18 (1H, dd, J=7,8 i 2,0 Hz), 7,26 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,7 i 2,6 Hz), 7,78 (1H, dd, J=2,6 i 1,0 Hz), 9,00 (1H, s); 19F NMR (282 MHz, CDCy δ - 63,10 (6-CF3) -159,87 (3-F); MS m/e 360 (MH+).
Skład elementarny obliczony dla C16H10ClF4NO2; C, 53,43; H, 2,80; N, 3,89
Otrzymany: C, 53,44; H, 2,79 ; N, 3,84
Przykład 15 (±)-3-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-2H-benzo[g]indol-2-on: temperatura topnienia 170-172°C; *H NMR (300 MHz, DMSO^) δ 6,58 (1H, d, J=8,5
Hz), 6,66 (1H, s), 7,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J=8,5 i 2,6 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,45-7,53 (2H, m), 7,76 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,85 (1H, dd, J=7,2 i 2,1 Hz), 8,10 (1H, d, J=7,2 Hz), 9,57 (1H, brd s), 11,03 (1H, s); MS m/e 324 [(M-H)-].
Skład elementarny obliczony dla C^H^CHN^O^^O: C, 65,46; H, 3,82; N, 4,24
Otrzymany: C, 65,48; H, 3,60; N, 3,89
184 660
Przykład 16 (±)-3 -(5 -Chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3 -dihydro-6-fenylo-2H-indol-2-on: temperatura topnienia 221-225°C; *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,78 (1H, d, J=9,1
Hz), 6,99 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,05 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,12-7,16 (3H, m), 7,34 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,44 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,58 (2H, d, J=7,6 Hz), 9,83 (1H, s), 10,59 (1H, s); MS m/e 336 (MH+).
Skład elementarny obliczony dla C20H14ClNO2 · H2O: C 68,29; H,4,01; N, 3,98
Otrzymany: C, 68,47; H,, ,88 N, 3,89
Przykład 17 (±)-3-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-2H-benzo[g]indol-2-on: temperatura topnienia 211 -215°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,97 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,10-7,17 (3H, s), 7,46-7,53 (2H, m), 7,87 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,10 (1H, d, J=8,0 Hz), 9,83 (1H, s), 11,25 (1H, s); MS m/e 308 [(M-H)'].
Skład elementarny obliczony dla CuH12ClNO2 · H2O: C, 65,96; H} 4.3 31 N, 4,^^7
Otrzymany: C, 65,87; Hh , ,99; N, 3,,88
Przykład 18 (±)-3-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-fluoro-6-fenylo-2H-indol-2-on:
IR (KBr, cm'1) 3200, 1738, 1338,1266,1120, 766,693; Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,56 (3H, s), 6,76 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,11 (1H, s), 7,14 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,20 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,6 i 2,3Hz), 7,37 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,43 (2H, m), 7,54 (2H, d, J=6,9 Hz), 7,80 (2H, d, J=2,5 Hz); 19F NMR (282 MHz, CDCl,) δ -156,62 (3-F); MS m/e 366 [(M-H)'].
Przykład 19 (±)-3-(5 -Chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dw uhydrc--3-lhioro-6-j odcodH-inoolo-d-on : temperatura topnienia 205-210°C; IR (KBr, cm'1) 3600-3200, 1736, 1266; Ή NMR (300
MHz, CDCl, δ 3,55 (3H, s), 6,74 (1H, d, J=9,8 Hz), 6,80 (1H, dd, J=7,8 i 2,5 Hz), 7,26 (1H, s), 7,28-7,35 (2H, m), 7,66 (1H, brd s), 7,74 (1H, d, J=2,l Hz); 19F NMR (282 MHz, CDCl,) δ -28,75(?) (3-F); MS m/e 416 [(M-H)'].
Przykład 20 (±)-3o(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihynrr-6-(4-metylofenylo)o2H-mnol-2-on: temperatura topnienia 277-279°C; IR (KBr, cm'1) 3200, 1686; Ή NMR (300 MHz,
DMSO-d,) δ 2,32 (3H, s), 4,78 (1H, s), 6,81 (1H, d, J=9,1 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,03 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,09 (1H, d, J=l,4 Hz), 7,12-7,16 (2H, m), 7,24 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,1 Hz), 9,87 (1H, s), 10,58 (1H, s); MS m/e 348 [(M-H)'].
Przykład 21 (±)-3o(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihynrr-3ofluoro-7-(trifluorometylo)-2H-indolo-2-on:
temperatura topnienia 230-233°C; IR (KBr, cm'1) 3230,1754,1322, 1212, 1128; 1HNMR (300 MHz, CDCl,) δ3,52 (3H, s), 6,73 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,08 (1H, t, J=8,l Hz), 7,24 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J=8,5 i 2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,62 (1H, brd s), 7,76 (1H, d, J=2,l Hz); l9FNMR (282 MHz, CDCl,) δ -61,03 (7-CF3) -159,54 (3-F); MS m/e 358 [(M-H)'].
Skład elementarny obliczony dla C16H,0ClF4NO2: C,53,43, H, 2,80; N, 3,89
Otrzymany: C, 53,09; H, 2,88; N, 3,78
Przykład 22 (±)-3o(5oChloroo2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydrr-2H-beozo[e]indrl-2-on: temperatura topnienia 158-160°C; Ή NMR(300MHz, DMSO-d^ δ 5,17 (1H,brds), 6,79 (1H, brd s), 7,13 (1H, d, J=6,5 Hz), 7,21-7,24 (2H, m), 7,83 (3H, m), 10,63 (1H, s); MS m/e 308 [(M-H)’].
Skład elementarny obliczony dla C18HI2ClNO2 · 1,25H2O: C, 65,07; H, 4,40; N, 4,22
Otrzymany: C, 64,70; H, 4,38; N, 4,08
184 660
Przykład 23 (i^-^-Chloro^-metoksyfenyloj-M-dihydrod-fluoro^-metylo^H-indol^-on: temperatura topnienia 193-195°C; IR (KBr, cm’1) 3200, 1732, 1270, 1216; ‘H NMR (300
MHz, CDG3) δ2,22 (3H, s), 3,53 (3H, s), 6,74 (1H, d, J=8,4Hz), 6,77 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,87 (1H, s), 7,07 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,8 i 2,5 Hz), 7,77 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,16 (1H, brd s); 19F NMR (282 MHz, CDG3) δ -157,38 (3-F); MS m/e 304 [(M-H)’].
Skład elementarny obliczony dla C16H13ClFNO2: C, 62,86; H, 4,29; N, t,55
Otrzymany: C, 62,67; H, 4,29; N, 4,,9
Przykład 24 (±)-3-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-fluoro-4.6-όis-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on:
temperatura topnienia 262-264°C; IR (KBr, cm’1) 3200,1750,1316,1280,1202,1140; *H NMR (300 MHz, CDCy δ 3,38 (3H, s), 6,63 (1H, dd, J=8,7 i 1,1 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,7 i 2,5 Hz), 7, 29 (1H, s), 7, 33 (1H, s), 7,63 (1H, d, J=2,l Hz), 10,91 (1H, brd s); 19F NMR (282 MHz, CDCl·,) δ -60,00 (CF3), -63,40 (CF3), 163,42 (3-F); MS m/e 426 [(M-H)’].
Skład elementarny obliczony dla CnH9ClF7NO2: C, 47,74; H, 2,12; N, 1,22
Otrzymany: C, 47,58; H,2,18; N, t,,9
Przykład 25 (±)-3-('5-ChIoro-2-m etoksyfenyIo)-1,3-dihydro-3.5-difluoro-2H-indol-2-on: temperatura topnienia 205-207°C; IR (KBr, cm’1) 3200,1732,1ΊΊΊ, 1218,1144; ]HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,53 (3H, s), 6,75 (1H, dd, J=8,8 i 1,1 Hz), 6,78-7,02 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J=8,7 i 2,6 Hz), 7,75 (1H, d, J=2,l Hz), 8,48 (1H, brd s); *9F NMR (282 MHz, CDG3) δ -119,53 (5-F), -158,81 (3-F); MS m/e 308 [(M-H)’].
Skład elementarny obliczony dla C15H10ClF2NO2: C, 58,17; H, 3,25; N, 4,52
Otrzymany: C, 58,02; H, 3,45; N, 4,,41
Przykład 26 (±)-5-Bromo-3-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-fluoro-2H-indol-2-on: temperatura topnienia 206-208°C; IR (KBr, cm’1) 3200, 1738, 1300, 1262, 1216, 1126,
820; HNMR (30(0 MHz, CDCk,) δ 3,53 (3H, s), 6,75 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,78 (1H, d, J=7,4 Hz), 7, 17 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J=8,5 i 2,3 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,74 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,37 (1H, brd s); '9F NMR (282 MHz, CDG3) δ 158,55 (3-F), MS m/e 368 [(M-H)’].
Skład elementarny obliczony dla C15H1()BrClFNO2: C, 48,61; H, 2,72; N, 3,78
Otrzymany: C, 48,71; H, 2,36; N, 3,58
Przykład 27 (±)-3-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-6-[4-(trifluorometylo)fenylo]-2H-indol-2-on:
temperatura topnienia 221-225°C; IR (KBr, cm’1) 3278,1686,1326,1276; ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4,81 (1H, s), 6,77 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,04 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,10 (1H, d, J=1,3 Hz), 7,14 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,18-7,23 (3H, m), 7,77-7,84 (3H, m), 9,83 (1H, s), 10,64 (1H, s); MS m/e 402 [(M-H)’].
Skład elementarny obliczony dla C21H13ClF3NO2 · 0,25H2O: C, 61,78 1 H, 333 1 N, 3,43
Otrzymany: C,61,97 1 Ht 3,63 1 N, 3,62
Przykład 28 (±)-3-(5-C3hIoro-2-hy droksy fenylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on:
temperatura topnienia 256-258°C; IR (KBr, cm’1) 3300, 3200, 1680, 820, 750; *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,75 (1H, s), 6,78 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,85 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,92 (1H, d, 7,2 Hz), 7, 08 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,11-7,17 (2H, m), 8,78 (1H, s), 10,46 (1H, s); 13C NMR (75
184 660
MHz, DMSO-d6) δ 48,04, 109,09, 116,87, 121,31, 122,20, 123,72, 126,61, 127,64, 127,99, 130,01, 130,05, 142,78, 154,40, 177,17; MS m/e 260 (MH)+
Skład elementarny obliczony dla C,4H1()ClNO2: C, 64,75; H, 3,88; N, 5,39
Otrzymany: C, 64,63; H, 3,93; N, 5,23
Przykład 29 (±)-3-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-l,3-dihydro-3-hydroksy-5-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on:
temperatura topnienia 218-220°C; IR (KBr, cm-) 3350,1730,1325,1260,1150,1120; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,41 (3H, s), 6,88 (1H, s), 6,93 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,1Hz),7,09(1H,d, J=1,6Hz), 7,35(1H,dd, J=8,7i2,7Hz),7,56(1H,dd, J=8,1i 1,1 Hz),7,80 (1H, d, J=2,7 Hz), 10,77 (1H, s); 13CNMR(75MHz,DMSO-d6) δ 55,97, 74,26,109,51,113,61, 120,06, 120,11, 121,8 (CF,), 124,50, 126,37, 126,94, 128,72, 131,38, 133,10, 146,70, 154,31, 177,55; MS m/e 358 (MH)+.
Skład elementarny obliczony dla C16HnClF3NO3: C, 53,72; H, 3,10; N, 3,92
Otrzymany: C, 53,51; H, 3,00; N, 3,91
Przykład 30 (±)-5-Bromo-3-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-2H-indol- 2-on: temperatura topnienia 245-247°C; IR (KBr, cm-) 3450-3200, 1712, 1246; 1H NMR (300
MHz, DMSO-d6) δ 3,42 (3H, s), 6,79 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,1 Hz), 6,93 (1H, s), 7,31-7,36 (2H, m), 7,76 (1H, d, J-2,7 Hz), 10,50 (1H, s); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 55,95, 74,60, 111,25, 112,82, 113,49, 124,41,126,26, 126,85, 128,59,131,58, 131,68, 134,62, 142,34,
154.32, 177,12; MS m/e 370 (MH)+
Skład elementarny obliczony dla C15HnBrClNO3: C, 48,88; H, 3,01; N, 3,80
Otrzymany: C, 49,52; H, 3,03; N, 3,58
Przykład 31 (±)-3-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-4,6-dichloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-on: temperatura topnienia 238-240°C; IR (KBr, cm4) 3400,1694,1318; *HNMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ 4,83 (1H, brd s), 6,70 (1H, brd s), 6,82 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,14 (1H, dd, J=8,7 i 2,4 Hz), 7,40 (1H, brd s), 9,70 (1H, brd s), 10,82 (1H, s); MS m/e 328 (MH)+.
Przykład 32 (±)-3-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-6-j odo-2H-indol- 2-on: temperatura topnienia 209-211°C; 1HNMR(300MHz,DMSO-d6) δ 3,42 (3H, s), 6,73 (1H,
s), 6,91 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,13 (1H, d, J=1,4 Hz), 7,18 (1H, dd, J=7,7 i 1,4 Hz), 7,32(1H, dd, J=8,8 i 2,7 Hz), 7,75 (1H, d, J=2,7 Hz), 10,46 (1H, s); BC NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 55,99, 74,34, 94,43, 113,48, 117,55, 124,36, 125,60, 126,76, 128,48, 129,99, 131,75, 132,06, 144,60,
154.33, 177,28; MS m/e 416 (MH)+
Skład elementarny obliczono dla C15HnClINO3 · O,25CH2C12: C ,41,93, H, 2,65; „3^,21
Otrzymany: C, 41,98, H, 2,73; N, 3,19
Przykład 33 (±)-3-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-6-jodo-2H-indol-2-on: temperatura topnienia 199-203°C (rozkład); MS m/e 386 (MH)+.
Skład elementarny obliczony dla C14H9ClINO2-H2O: C ,39,04, H,2,71, N,3,11
Otrzymany: C , 38,82, H, 2,40, N, 3,00
Przykład 34 (±)-3-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-2H-benzo[f]indol-2-on: temperatura topnienia 305-307°C (rozkład); IR (KBr, cm’1) 3356, 1728, 1248; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3,32 (3H, s), 6,79 (1H, s), 6,89 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,14 (1H, s), 7,24 (1H, t,
184 660
J=7,0 Hz), 7,32 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,35-7,41 (2H, m), 7,75 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,85 (1H, d, J=2,7 Hz), 10,71 (1H, s); MS m/e 357 (M+NH4>+
Przykład 35 (±)-3-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-2H-benzo[f]indol-2-on: temperatura topnienia 160-165°C; IR (KBr, cm-1) 3400, 1706; Ή NMR (300 MHz,
CDCl3-DMSO-d6) δ 6,71 (1H, dd, J=7,4 i 1,4 Hz), 7,03 (1H, s), 7,05 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,12 (1H, s), 7,22 (2H, m), 7,29 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,38 (2H, t, J=8,2 Hz), 7,64-7,69 (3H, m); MS m/e 324 (M-H)-.
Przykład 36 (±)-3-(5-Chloro-2-hydroksyfenyło)-1,3-dihydro-2H-benzo[f]indol-2-on: temperatura topnienia 254-256°C (rozkład); IR (KBr, cm-1) 3300, 1690, 1250, 740; ’H
NMR (300 MHz, DMSOO δ 4,88 (1H, s), 6,75 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,15 (1H, s), 7,18 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,22-7,27 (2H, m), 7,37 (1H, t, J=8,1 Hz), 7,42 (1H, s), 7,55 (2H, t, J=9,4 Hz), 9,75 (1H, s), 10,77 (1H, s); MS m/e 308 (M-H)-.
Przykład 37 (3S)-(-+)-(5-Chl^:ro-:2-me1:o]<s:yfei^;^]^^)^1,3-dihydro-3-fluoro-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on
Związek racemiczny, opisany w przykładzie 14, został rozdzielony na enancjomery za pomocą analitycznej kolumnowej HPLC- typu Chiracel-OD o wymiarach 250 x 4,6 mm, przy użyciu mieszaniny heksanów i alkoholu izopropylowego w stosunku 9:1 jako rozpuszczalnika wymywającego i przyjej przepływie wynoszącym 0,75 ml/min. Przy detekcji zastosowano detektor HP 1090 UV wyposażony w układ diod, nastawiony na długość fali 220 nm. Pierwszy enancjomer, który został wymyty charakteryzował się czasem retencji około 8,22 minut i został zidentyfikowany jako enancjomer (+) tytułowego związku. W skali preparatywnej, za pomocą pojedynczej iniekcji do kolumny analitycznej HPLC typu Chiracel-OD o wymiarach 5x50 cm, przy użyciu mieszaniny heksanów i alkoholu izopropylowego w stosunku 9:1 jako rozpuszczalnika wymywającego i przy jej przepływie wynoszącym 85 ml/min można rozdzielić maksimum około jeden gram racematu. Rekrystalizacja enancjomeru z mieszaniny chlorek metylenu/heksany prowadzi do otrzymania kryształów o wystarczająco dobrej jakości aby przeprowadzić analizę rentgenowską na pojedynczych kryształach. Za pomocą anomalnego rozpraszania na atomie chloru ustalono, że asymetryczny atom węgla w enancjomerze (+) posiada konfigurację absolutną S. Jeśli chodzi o jego właściwości NMR, MS, TLC oraz IR enancjomer ten był identyczny z racematem. Jego temperatura topnienia wynosi 198-200°C, a [a]25D = +149,84° (MeOH).
Przykład 38 (3R)-(+)-(5-Ch!oro-2-metoksyfenylo)-1 J-dihydroU-nuoro^-OrinuorometylcóUH-indol-2-on
Związek racemiczny, opisany w przykładzie 14, został rozdzielony na enancjomery za pomocą analitycznej kolumny HPLC typu Chiracel-OD o wymiarach 250 x 4,6 mm, przy użyciu mieszaniny heksanów i alkoholu izopropylowego w stosunku 9:1 jako rozpuszczalnika wymywającego i przy jej przepływie wynoszącym 0,75 ml/min. Przy detekcji zastosowano detektor HP 1090 UV wyposażony w układ diod, nastawiony na długość fali 220 nm. Przy zastosowaniu procesu opisanego w przykładzie 37 drugi enancjomer, który został wymyty z tej samej kolumny charakteryzował się czasem retencji około 11,58 minut i został zidentyfikowany jako enancjomer (-) tytułowego związku. W skali preparatywnej, za pomocą pojedynczej iniekcji do kolumny analitycznej HPLC typu Chiracel-OD o wymiarach 5 x 50 cm, przy użyciu mieszaniny heksanów i alkoholu izopropylowego w stosunku 9:1 jako rozpuszczalnika wymywającego i przy jej przepływie wynoszącym 85 ml/min można rozdzielić maksimum około jeden gram racematu. Rekrystalizacja enancjomeru z mieszaniny chlorek metylenu/heksany prowadzi do otrzymania kryształów o wystarczająco dobrej jakości aby przeprowadzić analizę rentgenowską na pojedynczych kryształach. Za pomocą anomalnego rozpraszania na atomie chloru ustalono, że asymetryczny atom węgla w enancjomerze (-) posiada konfigurację absolutnąR. Jeśli chodzi o jego właściwości NMR, MS, TLC oraz IR enancjomer ten był identyczny z racematem. Jego temperatura topnienia wynosi 199-201°C, a [apD = -149,43° (MeOH).
184 660
184 660
R5
Wzór 2
Wzór 3
R1 H
Wzór 4
184 660
(co^tk
--Β3»
Wzór 7
Schemat 1
Schemat 2
184 660
Wzór 2a
Schemat 7
184 660
CH2CO2H 1.SO2Cl2,AcQH ?*^2ΡΡ2^Θ tKHMDSi2,1 równoważ),THF rfV0Me 2.Me2so4,K2co3 %W0Me 2._
CH3CN -.22 ‘
- F^wNO,
Wz.ór 10
refluks,1hr
Schemat 6
KHMDS THF,Ar -78°CdoO°C
1. KHMDS, bezwodny,odgazowanyTHF p2 argon,-78°C do 0°C
\Q
Wzór 9a (odmiana(+L
CTSL Wzór 9b q 1J (odmianai-)) d2 FI
BBr3,CH2Cl2
Rr^irOMe
-78°C do 0’C
Wzór 2d
Schemat 8
R1 H
R3 ιί Η
R4 OMe
R6'
Wzor2c BBr3,CH2Cl2 -78°C do 0°C
=0
Z -°H rV voh
R6
Wzór2elub 2f
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.
Claims (22)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne 3-podstawionych oksindoli jako modulatory kanałów potasowych o ogólnym wzorze 1, w którym:R oznacza atom wodoru, fluoru lub grupę hydroksylową;R1, R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę CMalkilową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową, fenylową, p-metylofenylową, p-trifluorometylofenylową; lub też R1 i R2, R2 i R3, lub R3 i R4 sąze sobąpołączone, tworząc skondensowany pierścień benzo;R5 oznacza atom wodoru lub grupę CMalkilową; aR6 oznacza atom chloru lub grupę trifluorometylową; lub też nietoksyczne, farmakologicznie dopuszczalne sole, solwaty albo wodziany tych związków.
- 2. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej związki:(±)-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-6-(trifluorometylo)-2H-indol2-on;(±)-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-3-bydroksy-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-4,6-dichloro-1,3-dihydro-3-hydroksy-2H-indol-2-on;(±)-3-(5-chloro-2-hy<droksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-7-(tifluorometylo)-2H-indol2-on;(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-4-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;(±)-1,3-dihydro-3-hydroksy-3-[2-hydroksy-5-(trifluorometylo)fenylo]-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-4,6-ózs(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;(-)-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;(+)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;(-)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;(±)-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-£luoro-6-(trifluorometylo)-2H-mdol-2-on;(3S)-(+)-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-fluoro-6-(trifluorometylo)-2H-indol2-on;(3R)-(-)-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-fluoro-6-(tnfluorometylo)-2H-indol-2-on;(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-2H-benzo[g]indol-2-on;(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-6-fenylo-2H-indol-2-on;(±)-3-(5-C'hloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-2H-benzo[g]indol-2-on;(±)-3-(5-chloro-2-metoksyfenyl'^))^L3-dihydro-3-fluoro-6-fenylo-2H-indol-2-on;(±)-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-fluoro-6-jodo-2H-indol-2-on;(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-6-(4-metylofenylo)-2H-indol-2-on;(±)-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-fluoro-7-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-2H-benzo[e]indol-2-on;184 660 (±)-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-fluoro-5-metylo-2H-indol-2-on;(±)-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-fłuoro-4,6-tó(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;(±)-5-bromo-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-fluoro-2H-indol-2-on;(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-6-[4-(trifłuorometylo)fenyło]-2H-indoł-2-on;(±)-3 -(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3 -dihydro-2H-indol-2-on;.(±)-5-bromo-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-l,3-dihydro-3-hydroksy-2H-indol-2-on;(±)-3-(5-chk)ro-2diydroksyfenyk))-4,6-dichloiO-l,3-dihydiO-2H-indol-2-on;(±)-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-6-jodo-2H-indol-2-on;(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-6-jodo-2H-indol-2-on;(±)-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-2H-benzo[f]indol-2-on;(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-2H-benzo[fIindol-2-on oraz (±--3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-2H-benzo[f]indoł-2-on.
- 3. Związek według zastrz. 2, wybrany z grupy obejmującej związki:(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-6-(trifluorometylo)-2H-indol-2-on;(±--3-(5-chloro-2-hydroksyfcnylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-6-(trifluorometylo--2H-indol-2-on;(±)-3 -(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-fluoro-6-(trifluorometylo--2H-indol-2-on;(3S--(+--(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,3-dihydro-3-fluoro-6-(trifluorometylo--2H-indol-2-on;(3R--(-)-(5-chloro-2-metoksyfcnylo)-1,3-dihydro-3-fłuoro-6-(trifluorometyło)-2H-mdol-2-on;(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-3-hydroksy-2H-benzo[g]indol-2-on;(±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfcnylo)-1,3-dihydro-6-fcnyło-2H-indol-2-on oraz (±)-3-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,3-dihydro-2H-benzo[c]indoł-2-on.
- 4. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek o ogólnym wzorze 2, w którym:R1, R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę C ^alkilową, atom chlorowca, grupę trifkiorometylowąlub w którym R1 i R4 oznaczająatom wodoru, a R2 lub R3 oznacza grupę fenylową, p-metylofenylową, p-trifluorometylofenylową; lub też R1 i R2, R2 i R~’. lub R3 i R4 są ze sobą połączone tworząc skondensowany pierścień benzo;R5 oznacza atom wodoru lub grupę C[^alkilową; aR6 oznacza atom chloru lub grupę trifluorometylową; lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
- 5. Związek według zastrz. 4, w którym R1, R2, r3 i R4niezałcżnie od siebie oznaczająatom wodoru, grupę C1_4alkilową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
- 6. Związek według zastrz. 4, w którym R\ R3 i R4 oznaczają atom wodoru, a R2 oznacza atom chlorowca lub grupę trifluorometylową lub fenylową lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
- 7. Związek według zastrz. 4, w którym R1 i R2, R2 i r3, lub R3 i R4 są ze sobą połączone tworząc skondensowany pierścień benzo lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
- 8. Związek według zastrz. 4, w którym R5 oznacza atom wodoru lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
- 9. Związek według zastrz. 4, w którym R6 oznacza atom chloru lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
- 10. Związek według zastrz. 1, któn-· stanowi związek o ogólnym wzorze 3, w którym R1, R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę Ci^alkilową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową lub w którym R1 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R2 lub R3 oznacza grupę fenylową, p-metylofenylową, p-trifluorometylofenylową; lub też R1 i R2, r2 i R3, lub R3 i R4 są ze sobą połączone tworząc skondensowany pierścień benzo;184 660R5 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-4 atomach węgla; aR6 oznacza atom chloru lub grupę trifluorometylową; lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
- 11. Związek według zastrz. 10, w którym R1, R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę metylową, atom chlorowca lub grupę trifluorometylową lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
- 12. Związek według zastrz. 10, w którym R1, R3i R4 oznaczają atom wodoru, a R2 oznacza atom chlorowca albo grupę trifluorometylową lub fenylową lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
- 13. Związek według zastrz. 10, w którym R1 i R2, r2 i r3, lub R3 i R4 są ze sobą połączone tworząc skondensowany pierścień benzo lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
- 14. Związek według zastrz. 10, w którym R5 oznacza atom wodoru lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
- 15. Związek według zastrz. 10, w którym R6 oznacza atom chloru lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
- 16. Związek według zastrz. 1, który stanowi związek o ogólnym wzorze 4, w którym:R1, R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę CMalkilową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową lub w którym R1 i R4 oznaczają atomy wodoru a R2 lub R3 oznacza grupę fenylową, p-metylofenylową, p-trifluorometylofenylową; lub też R*i R2, r2 i R3, lub R3 i R4 są ze sobą połączone tworząc skondensowany pierścień benzo;R5 oznacza atom wodoru lub grupę C1_4alkilową; aR6 oznacza atom chloru lub grupę trifluorometylową; lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
- 17. Związek według zastrz. 16, w którym R1, R2, r3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę metylową, atom chlorowca lub grupę trifluorometylową lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
- 18. Związek według zastrz. 16, w którym R1 R3i R4 oznaczają atomami wodoru, a R2 oznacza atom chlorowca albo grupę trifluorometylową lub fenylową lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
- 19. Związek według zastrz. 16, w którym R1 i R2, r2 i r3, lub R3 i R4 są ze sobą połączone tworząc skondensowany pierścień benzo lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
- 20. Związek według zastrz. 16, w którym R5 oznacza grupę metylową lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
- 21. Związek według zastrz. 16, w którym R6 oznacza atom chloru lub też nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól, solwat albo wodzian tego związku.
- 22. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń wrażliwych na czynniki otwierające kanały potasowe aktywowane wapniem o dużej przewodności zawierająca znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze ogólnym 1, w którym:R oznacza atom wodoru, fluoru lub grupę hydroksylową;R1, R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę CMalkilową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową, fenylową, p-metylofenylową, p-trifluorometylofenylową; lub też R1 i R2, r2 i R3, lub R3 i R4 sąze sobąpołączone tworząc skondensowany pierścień benzo;R5 oznacza atom wodoru lub grupę CMalkilową; aR6 oznacza atom chloru lub grupę trifluorometylową; lub też nietoksyczne, farmakologicznie dopuszczalne sole, solwaty albo wodziany tych związków.184 660
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/477,047 US5565483A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL314672A1 PL314672A1 (en) | 1996-12-09 |
| PL184660B1 true PL184660B1 (pl) | 2002-11-29 |
Family
ID=23894292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96314672A PL184660B1 (pl) | 1995-06-07 | 1996-06-07 | Nowe pochodne podstawionych oksindoli jako modulatory kanałów potasowych i kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5565483A (pl) |
| EP (1) | EP0747354B1 (pl) |
| JP (1) | JP4011135B2 (pl) |
| KR (1) | KR100432157B1 (pl) |
| CN (1) | CN1076348C (pl) |
| AR (1) | AR004493A1 (pl) |
| AT (1) | ATE195515T1 (pl) |
| AU (1) | AU707760B2 (pl) |
| BR (1) | BR1100180A (pl) |
| CA (1) | CA2176183C (pl) |
| CZ (1) | CZ289248B6 (pl) |
| DE (1) | DE69609772T2 (pl) |
| DK (1) | DK0747354T3 (pl) |
| ES (1) | ES2148685T3 (pl) |
| GR (1) | GR3034523T3 (pl) |
| HK (1) | HK1003301A1 (pl) |
| HU (1) | HU222046B1 (pl) |
| IL (1) | IL118349A (pl) |
| NO (1) | NO304829B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ286748A (pl) |
| PL (1) | PL184660B1 (pl) |
| PT (1) | PT747354E (pl) |
| RU (1) | RU2165925C2 (pl) |
| SG (1) | SG70572A1 (pl) |
| TW (1) | TW384284B (pl) |
| ZA (1) | ZA964327B (pl) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW504504B (en) * | 1996-11-26 | 2002-10-01 | Bristol Myers Squibb Co | 4-aryl-3-hydroxyquinolin-2-one derivatives as ion channel modulators |
| US5808095A (en) * | 1997-05-30 | 1998-09-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Preparation of 3-fluoro oxindole derivatives |
| US5893085A (en) * | 1997-06-10 | 1999-04-06 | Phillips; Ronald W. | Dynamic fuzzy logic process for identifying objects in three-dimensional data |
| US5972894A (en) * | 1997-08-07 | 1999-10-26 | Cytran, Inc. | Peptides having potassium channel opener activity |
| EP1011677A4 (en) * | 1997-08-28 | 2002-03-20 | Bristol Myers Squibb Co | 4-ARYL-3-AMINOQUINOLEIN-2-ONE DERIVATIVES AS POTASSIUM CHANNEL MODULATORS |
| WO2000009534A1 (en) * | 1998-08-14 | 2000-02-24 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Novel esk potassium channel polypeptide and polynucleotide compositions |
| JP2002531549A (ja) | 1998-12-04 | 2002-09-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | カリウムチャネル・モジュレーターとしての３−置換−４−アリールキノリン−２−オン誘導体 |
| EP1135123B1 (en) * | 1998-12-04 | 2004-12-29 | Neurosearch A/S | Use of isatin derivatives as ion channel activating agents |
| US6355648B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-03-12 | American Home Products Corporation | Thio-oxindole derivatives |
| US6391907B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-05-21 | American Home Products Corporation | Indoline derivatives |
| US6509334B1 (en) | 1999-05-04 | 2003-01-21 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
| DE60036476T2 (de) * | 1999-08-03 | 2008-06-12 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Kalium kanalaktivatoren |
| US6992081B2 (en) | 2000-03-23 | 2006-01-31 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds to treat Alzheimer's disease |
| US7119085B2 (en) | 2000-03-23 | 2006-10-10 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods to treat alzheimer's disease |
| DK1303269T3 (da) * | 2000-06-29 | 2006-03-20 | Neurosearch As | 3-substituerede oxindolderivater og deres anvendelse som KCNQ-kaliumkanalmodulatorer |
| DE60116313T2 (de) * | 2000-06-30 | 2006-08-31 | Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco | Verbindungen zur behandlung der alzheimerischen krankheit |
| US6846813B2 (en) | 2000-06-30 | 2005-01-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Compounds to treat alzheimer's disease |
| PE20020276A1 (es) | 2000-06-30 | 2002-04-06 | Elan Pharm Inc | COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER |
| US20030096864A1 (en) * | 2000-06-30 | 2003-05-22 | Fang Lawrence Y. | Compounds to treat alzheimer's disease |
| HUP0303559A3 (en) * | 2000-10-13 | 2006-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Selective maxi-k-potassium channel openers functional under conditions of high intracellular calcium concentration and uses thereof |
| US6348486B1 (en) * | 2000-10-17 | 2002-02-19 | American Home Products Corporation | Methods for modulating bladder function |
| MXPA03007397A (es) | 2001-02-20 | 2003-12-04 | Bristol Myers Squibb Co | Moduladores de canales de potasio kcnq y uso de los mismos en tratamiento de migrana y enfermedades mecanicamente relacionadas. |
| WO2002066426A2 (en) * | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro oxindole derivatives as modulators of kcnq potassium channels |
| US6469042B1 (en) * | 2001-02-20 | 2002-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro oxindole derivatives as modulators if KCNQ potassium channels |
| AU2002338333A1 (en) * | 2001-04-04 | 2002-10-21 | Wyeth | Methods for treating hyperactive gastric motility |
| CA2452039A1 (en) * | 2001-06-27 | 2003-01-09 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Beta-hydroxyamine derivatives useful in treatment of alzheimer's disease |
| KR100951499B1 (ko) * | 2002-03-20 | 2010-04-07 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 플루오로옥신돌의 포스페이트 전구약물 |
| US7244756B2 (en) | 2002-06-26 | 2007-07-17 | Poseidon Pharmaceuticals A/S | Benzimidazol-2-one derivatives and their use |
| TWI271402B (en) * | 2002-10-15 | 2007-01-21 | Tanabe Seiyaku Co | Large conductance calcium-activated K channel opener |
| US7632866B2 (en) * | 2002-10-21 | 2009-12-15 | Ramot At Tel Aviv University | Derivatives of N-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolone as potassium channel and/or neuron activity modulators |
| AU2003272068A1 (en) * | 2002-10-21 | 2004-05-04 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Derivatives of n-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolon as potassium channel and/or cortical neuron activity modulators |
| KR100456679B1 (ko) * | 2002-11-14 | 2004-11-10 | 현대모비스 주식회사 | 차량의 조수석 에어백의 장착구조 |
| US6916937B2 (en) * | 2003-02-03 | 2005-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbohydrate prodrugs of fluorooxindoles |
| TW200508197A (en) * | 2003-03-31 | 2005-03-01 | Ucb Sa | Indolone-acetamide derivatives, processes for preparing them and their uses |
| US7524664B2 (en) | 2003-06-17 | 2009-04-28 | California Institute Of Technology | Regio- and enantioselective alkane hydroxylation with modified cytochrome P450 |
| US20060205751A1 (en) * | 2003-07-15 | 2006-09-14 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
| JPWO2005035498A1 (ja) * | 2003-10-08 | 2006-12-21 | 住友製薬株式会社 | 含窒素二環性化合物の摂食調節剤としての用途 |
| DK1689721T3 (da) * | 2003-11-26 | 2010-09-20 | Pfizer Prod Inc | Aminopyrazolderivater som GSK-3-ihibitorer |
| US7169803B2 (en) * | 2004-03-15 | 2007-01-30 | Bristol-Myers Squibb Company | N-substituted prodrugs of fluorooxindoles |
| GT200500317A (es) * | 2004-11-05 | 2006-10-27 | Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos | |
| GT200500321A (es) | 2004-11-09 | 2006-09-04 | Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina kinase. | |
| HU0500126D0 (en) * | 2005-01-26 | 2005-04-28 | Sanofi Aventis | New compounds and process for their preparation |
| HU0500157D0 (en) * | 2005-02-01 | 2005-04-28 | Sanofi Aventis | New compounds |
| HUP0500167A2 (en) * | 2005-02-02 | 2007-03-28 | Sanofi Aventis | Optically active 4-chloro-3-(5-chloro-3-alkyl-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)benzoic acid derivatives and process for producing them |
| JP2008538577A (ja) * | 2005-04-22 | 2008-10-30 | ワイス | ジヒドロベンゾフラン誘導体およびその使用 |
| CN101175740A (zh) * | 2005-04-22 | 2008-05-07 | 惠氏公司 | 二氢苯并呋喃衍生物和其用途 |
| CN101203218A (zh) * | 2005-04-22 | 2008-06-18 | 惠氏公司 | 苯并呋喃基链烷胺衍生物和其作为5－ht2c激动剂的用途 |
| CA2606064A1 (en) * | 2005-04-24 | 2006-11-02 | Wyeth | Methods for modulating bladder function |
| US7576082B2 (en) * | 2005-06-24 | 2009-08-18 | Hoffman-La Roche Inc. | Oxindole derivatives |
| AR054849A1 (es) * | 2005-07-26 | 2007-07-18 | Wyeth Corp | Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas |
| TW200734334A (en) * | 2006-01-13 | 2007-09-16 | Wyeth Corp | Treatment of substance abuse |
| RU2008135326A (ru) * | 2006-03-24 | 2010-04-27 | Вайет (Us) | Терапевтические композиции для лечения депрессии |
| RU2008135115A (ru) * | 2006-03-24 | 2010-04-27 | Вайет (Us) | Способы лечения когнитивных и других расстройств |
| BRPI0709163A2 (pt) * | 2006-03-24 | 2011-06-28 | Wyeth Corp | tratamento da dor |
| US8252559B2 (en) * | 2006-08-04 | 2012-08-28 | The California Institute Of Technology | Methods and systems for selective fluorination of organic molecules |
| US8026085B2 (en) * | 2006-08-04 | 2011-09-27 | California Institute Of Technology | Methods and systems for selective fluorination of organic molecules |
| US8802401B2 (en) * | 2007-06-18 | 2014-08-12 | The California Institute Of Technology | Methods and compositions for preparation of selectively protected carbohydrates |
| CN101868443A (zh) | 2007-09-20 | 2010-10-20 | 特拉维夫大学拉莫特有限公司 | N-苯基邻氨基苯甲酸衍生物及其用途 |
| CL2008002777A1 (es) * | 2007-09-21 | 2010-01-22 | Wyeth Corp | Metodo de preparacion de compuestos diazepinoquinolinicos quirales por recristalizacion en un sistema de solvente ternario. |
| AU2008307571A1 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-substituted oxindoline derivatives as calcium channel blockers |
| KR100985286B1 (ko) * | 2007-12-28 | 2010-10-04 | 주식회사 포스코 | 내지연파괴 특성이 우수한 고강도 고망간강 및 제조방법 |
| EP2540295A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-02 | Centre national de la recherche scientifique | Compositions for the treatment of Fragile X syndrome |
| KR20240017991A (ko) | 2015-04-29 | 2024-02-08 | 라포 테라퓨틱스, 인크. | 아자벤즈이미다졸 및 ampa 수용체 조절제로서의 이의 용도 |
| CN107750250B (zh) * | 2015-04-29 | 2021-09-07 | 詹森药业有限公司 | 吲哚酮化合物及其作为ampa受体调节剂的用途 |
| EP3585380A4 (en) | 2017-02-24 | 2020-11-11 | Ovid Therapeutics Inc | METHODS FOR TREATMENT OF SEQUENCE DISEASES |
| JP7063401B2 (ja) * | 2019-01-25 | 2022-05-09 | Ｊｆｅスチール株式会社 | 高マンガン鋼鋳片の製造方法、および、高マンガン鋼鋼片または鋼板の製造方法 |
| CN110240558B (zh) * | 2019-07-10 | 2022-05-27 | 上海华理生物医药股份有限公司 | 一种Flindokalner消旋体的新合成方法 |
| KR102209406B1 (ko) * | 2019-11-21 | 2021-01-29 | 주식회사 포스코 | 미세한 주조조직을 갖는 고망간강 및 그 제조방법과 이를 이용한 고망간 강판 |
| EP3912625A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-11-24 | Kaerus Bioscience Limited | Novel maxi-k potassium channel openers for the treatment of fragile x associated disorders |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3114351A1 (de) * | 1981-04-09 | 1982-11-04 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel mit neuroanaboler wirkung" |
| DE3803775A1 (de) * | 1988-02-09 | 1989-08-17 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| NZ239540A (en) * | 1990-09-24 | 1993-11-25 | Neurosearch As | 1-phenyl benzimidazole derivatives and medicaments |
| US5200422A (en) * | 1990-09-24 | 1993-04-06 | Neurosearch A/S | Benzimidazole derivatives, their preparation and use |
| SK278514B6 (en) * | 1990-09-25 | 1997-08-06 | Andreas Kiener | Rhodococcus erythropolis microorganism and a method for producing hydroxylated pyrazines and quinoxalines |
| US5234947A (en) * | 1991-11-07 | 1993-08-10 | New York University | Potassium channel activating compounds and methods of use thereof |
| FR2714378B1 (fr) * | 1993-12-24 | 1996-03-15 | Sanofi Sa | Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/477,047 patent/US5565483A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-04-19 US US08/635,316 patent/US5602169A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 CA CA2176183A patent/CA2176183C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-18 TW TW085105918A patent/TW384284B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-21 IL IL11834996A patent/IL118349A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 ZA ZA9604327A patent/ZA964327B/xx unknown
- 1996-05-31 NO NO962232A patent/NO304829B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 CZ CZ19961618A patent/CZ289248B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 NZ NZ286748A patent/NZ286748A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 ES ES96304188T patent/ES2148685T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-06 DK DK96304188T patent/DK0747354T3/da active
- 1996-06-06 DE DE69609772T patent/DE69609772T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-06 EP EP96304188A patent/EP0747354B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-06 RU RU96111002/04A patent/RU2165925C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 HU HU9601547A patent/HU222046B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 AU AU54757/96A patent/AU707760B2/en not_active Ceased
- 1996-06-06 AT AT96304188T patent/ATE195515T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 AR ARP960102970A patent/AR004493A1/es unknown
- 1996-06-06 PT PT96304188T patent/PT747354E/pt unknown
- 1996-06-07 PL PL96314672A patent/PL184660B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 KR KR1019960020225A patent/KR100432157B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 CN CN96106834A patent/CN1076348C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-07 SG SG1996010008A patent/SG70572A1/en unknown
- 1996-06-07 JP JP14526396A patent/JP4011135B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-03-20 BR BR1100180-1A patent/BR1100180A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-03-23 HK HK98102434A patent/HK1003301A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-29 GR GR20000402213T patent/GR3034523T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL184660B1 (pl) | Nowe pochodne podstawionych oksindoli jako modulatory kanałów potasowych i kompozycja farmaceutyczna | |
| EP1133474B1 (en) | 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators | |
| AU641052B2 (en) | 3-amidoindolyl derivatives | |
| JP6041880B2 (ja) | Ｅｐ１受容体のリガンド | |
| EP0503349B1 (en) | Hydrazone derivatives, their preparation and use | |
| US5892045A (en) | 4-aryl-3-hydroxyquinolin-2-one derivatives as ion channel modulators | |
| NZ299146A (en) | Medicinal use of indole, pyrrolopyridine or tetrahydropyrrolopyridine derivatives | |
| AU4376897A (en) | Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives | |
| CA2452743A1 (en) | 5-arylsulfonyl indoles having 5-ht6 receptor affinity | |
| PT1567492E (pt) | N-arilsulfonil-3-aminoalcoxi-indóis | |
| WO1999009983A1 (en) | 4-aryl-3-aminoquinoline-2-one derivatives as potassium channel modulators | |
| ES2366496T3 (es) | Compuestos de aminoalcoxi arilsulfonamida y su uso como ligandos 5-ht6. | |
| ES2533902T3 (es) | Compuestos de 4-(heterociclil)alquil-N-(arilsulfonil)indol y su uso como ligandos del 5-HT6 | |
| KR20000035818A (ko) | 4-아미노에톡시 인돌론 유도체 | |
| CN1230948A (zh) | 吡喃并吲哚和咔唑cox－2抑制剂 | |
| AU716832C (en) | 4-aryl-3-hydroxyquinolin-2-one derivatives as ion channel modulators | |
| JPH09301972A (ja) | Ｎ−（１−置換−アザシクロアルカン−３−イル）カルボキサミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110607 |