PL183182B1 - Kompozycja farmaceutyczna o właściwościach przeciwzakrzepowych i/lub fibrynolitycznych - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna o właściwościach przeciwzakrzepowych i/lub fibrynolitycznychInfo
- Publication number
- PL183182B1 PL183182B1 PL95311031A PL31103195A PL183182B1 PL 183182 B1 PL183182 B1 PL 183182B1 PL 95311031 A PL95311031 A PL 95311031A PL 31103195 A PL31103195 A PL 31103195A PL 183182 B1 PL183182 B1 PL 183182B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- vwf
- hirudin
- anticoagulants
- treatment
- bleeding
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Kompozycja farmaceutyczna o wlasciwosciach przeciwzakrzepowych i/lub fibryno- litycznych, zawierajaca skladnik przeciwzakrzepowy i/lub fibrynolityczny oraz skladnik powodujacy krzepniecie, znamienna tym, ze zawiera hirudyne lub mieszanine hirudyny i aspiryny jako skladnik A stanowiacy srodek przeciwzakrzepowy i/lub fibrynolityczny, oraz czynnik vWF lub fragmenty o aktywnosci vWF jako skladnik B stanowiacy srodek powodujacy krzepniecie. PL PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej o własnościach przeciwzakrzepowych i/lub fibrynolitycznych zawierających czynnik von Willebranda (vWF) przy leczniczym zastosowaniu antykoagulantów, czy to samych, czy łącznie ze środkami fibrynolitycznymi. Podawania tego, w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia u pacjentów, dokonywać można zarówno jednocześnie z leczeniem środkami przeciwkrzepliwymi i lizującymi jak i po nim. Opisano zasadę leczenia, która umożliwia oddzielenie pożądanego działania antykoagulacyjnego i/lub fibrynolitycznego od niepożądanego działania ubocznego, polegającego na powodowaniu wystąpienia skłonności do krwawienia w trakcie leczenia.
Nierównoważność składników procesu krzepnięcia i fibrynolizy przejawia się klinicznie u jednych skłonnością do zakrzepicy, u innych skłonnością do krwawienia. Oba te stany patologiczne mogą okazać się w skutkach zagrażające życiu. W przypadku zaistnienia skłonności do zakrzepicy, jak to ma miejsce na przykład w ostrym zawale mięśnia sercowego, próbuje się w wielu przypadkach interweniować regulująco w odniesieniu do występującego niezrównoważenia krzepliwości i lizy. I tak, na przykład układ fibrynolityczny podtrzymuje się podawaniem streptokinazy (SK) lub aktywatorów plazminogenu (t-PA, uPA, ewentualnie rekombinatowego), w celu rozpuszczenia już istniejących skrzeplin.
Układ krzepnięcia zostaje całkowicie stłumiony, względnie zniweczony, działaniem heparyny, LMWH („Iow molecular weight heparin”) lub inhibitorów trombiny, takich jak, na przykład, syntetyczny inhibitor MCI-9038 [Y. Tamao i in., Thromb. Haemost., 56/1. 28-34 (1987)] albo rekombinowana hirudyna (r-Hir) lub rekombinantowe białko r-TAP („tick anticoagulant protein”) lub antagoniści płytek, tacy jak aspiryna, oraz przeciwciała 7E3 przeciw trombocytom. Uzyskuje się w ten sposób otwarcie naczyń zamkniętych skrzeplinami. Tym niemniej jednak, niezbędna jest, w pewnej mierze, zdolność tworzenia skrzepów w przypadkach uszkodzeń naczyń, aby przeszkadzać w występowaniu krwawień w tych miejscach.
W dotychczasowym stanie techniki próbuje się przeciwdziałać ewentualnie występującym, zagrażającym życiu, krwawieniom w przypadku leczenia środkami przeciwkrzepliwymi lub, łącznie z nimi, także i środkami lizującymi, przez przerwanie tego leczenia i zaaplikowanie środków powodujących krzepnięcie (antidotów).
Do takich środków powodujących krzepnięcie należą: czynnik VIII (FVIII) lub substancje podwyższające poziom endogennego stężenia FVIII w krwi, takie jak desmopresyna (DDAVP) [P.M. Mannucci, Z.M. Ruggeri, Fl. Pareti, A. Capitano, Lancet, i, 869 - 872 (1977); EP 0 367 713 BI; patent Stanów Zjednoczonych Ameryki 5204323 (1993)], lub środek antyfibrynolityczny, taki jak aprotynina w mieszaninie z desmopresyną, kwasem traneksamowym, kwasem 4-aminokapronowym kwasem 4-aminometylobenzoesowym [WO 9220361 (1992)]. Do innych środków przyspieszających krzepnięcie zalicza się, między innymi, już częściowo zaktywowane czynniki krzepnięcia, takie jak, na przykład, produkt handlowy FEIBA® (Immuno AG), lub koncentrat protrombiny, taki jak, na przykład, produkt
183 182 handlowy Beriplex® (Behringswerke AG) lub produkt handlowy Autoplex® (Baxter Inc.). Wszystkie te antidota powodują, że przede wszystkim ulega osłabieniu terapeutyczne działanie czynników aktywnych, a przez to także zależne od tych czynników aktywnych działania uboczne. Jednakże, uwarunkowane aktywnością wyżej wymienionych antidotów działanie odtruwające kryje w sobie niebezpieczeństwo zniweczenia poprzednio uzyskanych wyników leczenia (antykoagulacji) i w rezultacie powstania wysokiego ryzyka zaistnienia zakrzepicy.
Ilościową miarą działania przeciwkrzepliwego i fibrynolitycznego jest, w sensie klinicznym, czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT), natomiast miarę skłonności do krwawień stanowi czas krwawienia (BT). Również dobrze powtarzalną kliniczną, metodą oznaczania czasu krwawienia u ludzi jest pomiar czasu krwawienia ze skóry wykonywany zgodnie z tak zwaną „Simplate-Methode” (S. Lethagen i S. Kling, Thrombosis Haemostasis, 70, 595 - 597 (1993)]. aPTT i BT korelują ze sobą, na ogół, dobrze w tym sensie, że wzmożone działanie wyrażone w podwyższonych wartościach aPTT pociąga za sobą także wzmożenie działań ubocznych, to znaczy dłuższe okresy krwawienia.
Z mechanistycznych doświadczeń nad przebiegiem zatrzymywania krwawienia po uszkodzeniu naczynia wynika, że płytki krwi w fazie hemostazy pierwotnej w zasadzie wiążą się z podśródbłonkowymi włóknami kolagenowymi z udziałem czynnika von Willebranda. vWF jest jedynym czynnikiem, który jest w stanie skutecznie łączyć płytki krwi z eksponowanym kolagenem zarówno przy małych (na przykład w obszarze żylnym) jak i przy dużych (na przykład w obszarze tętniczym, wieńcowym lub przy płytkopochodnych zwężeniach naczyń) szybkościach ścinania [Z.M. Ruggeri, Seminars in Hematology, 31, 229 - 239 (1994)].
Następująca po tym agregacja płytek krwi, oraz skurczenie się i ściągnięcie się zagregowanych płytek, przy współudziale trombiny, powoduje utworzenie się, w hemostazie wtórnej, przeciw - krwotocznej niedrożności [H.C. Hemker i H. Poliwoda, 1993, 1-18, M. Barthels i M. Polidowa, wyd., Thieme Verlag, Stuttgart, Niemcy)].
vWF jest największym, dotychczas poznanym, rozpuszczalnym białkiem osocza. Jest to multimeryczna glikoproteina o dwu właściwościach biologicznych. Pośredniczy on, w przypadku miejscowych uszkodzeń naczyń, w zlepianiu się płytek, z następującym potem tworzeniem się skrzepliny, i służy jako nośnik dla prokoagulacyjnego czynnika krzepnięcia VIII [Z. M. Ruggeri, Current Opinion in Cell Biology, 5, 898 - 906 (1993)]. vWF występuje w pewnej ilości w tkance podśródbłonkowej i zostaje zgromadzony także w ziarenkach a płytek krwi, w postaci wolnej od czynnika VIII. Płytki krwi posiadają dwa receptory dla vWF;
I. GP 1b w kompleksie GP Ib-IX-V, oraz 2. GP IIb-IIIa [Z. M. Ruggeri, Seminars in Hematology, 31, 229 - 239 (1994)]. vWF pośredniczy poprzez pierwszy receptor w zlepianiu się płytek w miejscu uszkodzenia naczynia, a następnie, z udziałem receptora GP IIb - IIIa pomaga późniejszemu zachodzeniu agregacji płytek, która, zapewne, w istocie rzeczy oparta jest na wiązaniu się fibrynogenu na receptorze GP IIb-IIIa. Z takim podejściem prowadzone są dyskusje w piśmiennictwie, przy czym proponuje się stosowanie inhibitorów wiązania vWF jako zasady obowiązującej jeśli chodzi o stosowanie leków przeciwkrzepliwych [B.R. Alevradou,
J. L. Moake, N.A. Turner, Z.M. Ruggeri, B.J. Folie, M.B. Phillips, A.B. Schreiber, M.E. Hrinda i I.V. Maclntire, Blood, 81, 1263 -1276 (1993); H.R. Gralnick S. Williams, L. McKeown, W. Kramer, H. Krutzsch, M. Górecki, A. Pinet i L.I. Garfinkel, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 89, 7880-7884(1992)].
Niespodziewanie stwierdzono, że w przypadku świń, przy przyjęciu protokołu leczenia antykoagulacyjnego, na przykład z zastosowaniem r-hirudyny, dodatkowo dożylna dawka vWF osocza nie wpływała ujemnie na przeciwkrzepliwe działanie układowe (aPTT), natomiast działanie uboczne, polegające na wywoływaniu krwawień, uległo osłabieniu do poziomu poniżej dwukrotnego przedłużenia czasu krwawienia i poziom ten już nie zmieniał się. W eksperymencie kontrolnym, z pominięciem wlewu vWF, wartość czasu krwawienia (BT) uległa podwyższeniu do około 3-krotnej wartości w stosunku do normalnego czasu krwawienia (fig. 1).
Figura 1 przedstawia wpływ vWF na czas krwawienia ze skóry wywołanego działaniem r-hirudyny u świni; 0,3 mg/kg x h r-hirudyny (grupa „placebo”), ·); 0,3 mg/kg x h r-hirudyny
183 182 i po upływie 3 godzin: 66 jednostek vWF/kg, i.v., w jednej dużej dawce oraz 187 jednostek vWF/kg x h w postaci wlewu dożylnego (grupa „vWF” A).
Rozwiązanie zagadnienia według wynalazku polegało na opracowaniu kompozycji farmaceutycznej do przeprowadzania leczenia z udziałem antykoagulantów, ewentualnie w kombinacji z leczeniem fibrynolitycznym, który to sposób dzięki odpowiedniemu uzupełnieniu kompozycji roztworem zawierającym vWF, zapewnia zlikwidowanie powyżej opisanej korelacji między działaniem pożądanym (wskazywanym przez aPTT) a działaniem ubocznym niepożądanym (wskazywanym przez BT): działanie lecznicze pozostaje i to oznacza, że wykluczone zostaje ryzyko zaistnienia zakrzepicy, a wywołane aktywnością leków przeciwkrzepliwych lub fibrynolitycznych działania uboczne zostają zminimalizowane.
Tak więc przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna o własnościach przeciwzakrzepowych i/lub fibrynolitycznych, zawierająca hirudynę lub mieszaninę hirudyny i aspiryny jako składnik A stanowiący środek przeciwzakrzepowy i/lub flbrynolityczny, oraz czynnik vWF lub fragmenty o aktywności vWF jako składnik B stanowiący środek powodujący krzepnięcie.
W przypadku wystąpienia krwawienia wywołanego podawaniem środków przeciwzakrzepowych i/lub fibrynolitycznych można również podawać kompozycję farmaceutyczną stanowiącą antidotum, zawierającą skuteczną ilość czynnika vWF lub fragmentów o aktywności vWF oraz ewentualnie znane farmakologicznie dopuszczalne substancje dodatkowe, korzystnie rozpuszczalniki.
Jako koncentratu vWF można użyć na przykład produktu handlowego Haematę®HS (Behringwerke AG), który oprócz vWF zawiera także FVIII.
Przykład I. Zmiana wartości aPTT i długości czasu krwawienia po wlewie hirudyny i po jednoczesnym wlewie roztworu vWF (Haemate®HS jest równoważny Haemate P®).
Łącznie siedmiu kastrowanym wieprzom podawano w ciągu 7 godzin we wlewie dożylnym 0,3 mg rekombinantowej hirudyny (r-hirudyny)/kg x h. Po upływie 3 godzin od rozpoczęcia wlewu, trzem wieprzom zaaplikowano dodatkowo w jednej dużej dawce dożylnej koncentrat zawierający vWF (66 jednostek vWF/kg) a potem dwugodzinny wlew 187 jednostek vWF/kg x h (grupa „vWF”). Cztery wieprze otrzymały zamiast vWF odpowiednią objętość roztworu soli kuchennej (grupa „placebo”). W trakcie przeprowadzania doświadczenia oznaczano czas krwawienia ze skóry metodą Simplate® (Organon-Teknika) i mierzono wartość aPTT w osoczu zgodnie z metodą Neothromtin® (Behringwerke AG).
Jak to uwidoczniono na fig. 1, czas krwawienia w obu grupach najpierw wydłuża się, przy czym w grupie „placebo” czas krwawienia wydłuża się po upływie 7 godzin około
3-krotnie w porównaniu z wartością normalną.
W grupie „vWF” czas krwawienia po podaniu vWF skraca się, aby po upływie 7 godzin znów osiągnąć prawie normalną wartość (różnice statystycznie znaczące między obu grupami wystąpiły w 6 i 7 godzinie).
Tak więc vWF jest w stanie przywrócić do poziomu normalnego ryzyko krwawienia, podwyższone działaniem r-hirudyny, inhibitora trombiny.
W takim samym eksperymencie oznaczano wartość aPTT jako miarę antykoagulacyjnej aktywności r-hirudyny. Jak to pokazuje tabela 1, nie można stwierdzić wyraźniejszych różnic między grupą „placebo” a grupą „FWP”; w obu grupach zaobserwować można mniej więcej dwukrotne podwyższenie wartości aPTT.
Tabela 1
Czas od rozpoczęcia wlewu (h) | APTT (s) | |
Grupa „placebo” | Grupa „FWF” | |
0 | 124,3 ± 56,0 | 101,0 ±34,3 |
6 | 185,7 ± 103,2 | 213,7 ±80,8 |
7 | 165,0 ± 83,7 | 214,8 ±32,3 |
183 182
Jako antykoagulanty, które można łączyć w kombinacje z vWF, wymienić można: heparynę, LMW-heparynę, syntetyczne (rekombinantowe) inhibitory trombiny, takie jak r-hinidyna, ich pochodne, takie jak polietylenoglikolohirudyna lub Hirulog; syntetyczne inhibitory trombiny o małej masie cząsteczkowej, takie jak Argar-troban (MCI 9098; patrz: Y. Tamao i in., w innym miejscu); syntetyczne lub rekombinantowe inhibitory FXa, takie jak TAP; syntetyczne lub rekombinantowe inhibitory FVII, takie jak TFPI (tissue factor pathway inhibitor); antagoniści płytek krwi, tacy jak kwas acetylosalicylowy lub syntetyczne receptory lub inhibitory fibrynogenu, przeciwciała przeciw trombocytom (na przykład 7E3), antagoniści witaminy K, tacy jak warfaryna, fenprokumon i acenokumarol.
Dobrze nadają się do łączenia w kombinacje z powyższymi antykoagulantami i vWF następujące środki fibrynolityczne: streptokinaza, aktywatory plazminogenu (rt-PA, uPA) i ich pochodne, takie jak, na przykład, Apsac. (streptokinazowy aktywator anizolowanego plasminogenu).
Przykład II. Wpływ roztworu vWF (Haemate®), w obecności kombinacji hirudyny i aspiryny, na czas krwawienia.
W eksperymencie tym, przeprowadzonym na, ogółem, czterech świniach, połączono w kombinację inhibitor trombiny, hinidynę, z inhibitorem płytek krwi, aspiryną. Wlewu aspiryny, w stężeniu 20 mg/kg dokonano w ciągu pół godziny, przed wlewem hirudyny, której wlew, w stężeniu 0,3 mg/kg x h, prowadzono w ciągu 7 godzin (t = 0).
Po upływie 3 godzin dwie świnie otrzymały roztwór vWF (Haemate® HS), a mianowicie 66 jednostek vWF/kg jako jedna duża dawka dożylna, a następnie 187 jednostek vWF/kg x h w dwugodzinnym wlewie dożylnym. Dwie inne świnie otrzymały odpowiednią ilość roztworu soli kuchennej. Tabela 2 pokazuje, że czas krwawienia po upływie 3 godzin wydłużył się około 2,5-krotnie w stosunku do wartości wyjściowej (wartość 0). Podanie roztworu vWF prowadziło do wyraźnego skrócenia czasu krwawienia (około 1,8-krotnie), podczas gdy, w przypadku zwierząt, którym podano NaCl, czas krwawienia wydłużył się 2,9-krotnie.
Tabela 2
Antykoagulacja spowodowana działaniem hirudyny i aspiryny: skrócenie czasu krwawienia wywołane działaniem koncentratu vWF
Sposób leczenia | Czas krwawienia (krotność wartości 0) | ||
Wartość 0 | 3 godziny | 6 godzin | |
Antykoagulacja | 2,9 ± 0,4 | ||
(Hirudyna + | |||
Aspiryna + NaCl) | |||
1 | 2,5 ± 0,4 | ||
Antykoagulacja | 1,8 ±0,5 | ||
(Hirudyna + | |||
aspiryna + vWF*) |
* Haemate® HS
Przykład III. Ponieważ stosowany roztwór vWF (Haemate® HS) oprócz vWF zawiera także czynnik krzepnięcia VIII (FVIII), przeprowadzono badania polegające na sprawdzeniu, czy podanie koncentratu vWF o niskiej zawartości FVIII można wykorzystać w sensie zmniejszenia wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego działaniem r-hirudyny.
Siedmiu świniom dokonano 7-godzinnego wlewa 0,3 mg r-hirudyny/kg x h. Po upływie 3 godzin trzem świniom zaaplikowano koncentrat vWF o niskiej zawartości FVIII (66 jednostek vVF w postaci jednej dużej dawki dożylnej, a następnie 187 jednostek vWF/kg x h w postaci wlewu dożylnego). Cztery świnie otrzymały odpowiednią ilość roztworu soli kuchennej. Tabela 3 pokazuje, że także koncentrat vWF o niskiej zawartości FVIII skraca czas krwawienia wydłużony działaniem r-hirudyny.
Claims (1)
- Kompozycja farmaceutyczna o właściwościach przeciwzakrzepowych i/lub fibrynolitycznych, zawierająca składnik przeciwzakrzepowy i/lub fibrynolityczny oraz składnik powodujący krzepnięcie, znamienna tym, że zawiera hirudynę lub mieszaninę hirudyny i aspiryny jako składnik A stanowiący środek przeciwzakrzepowy i/lub fibrynolityczny, oraz czynnik vWF lub fragmenty o aktywności vWF jako składnik B stanowiący środek powodujący krzepnięcie.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4437544A DE4437544A1 (de) | 1994-10-20 | 1994-10-20 | Einsatz von vWF-enthaltenden Konzentraten als Kombinationstherapie bei Therapie mit Antithrombotika und Fibrinolytika |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL311031A1 PL311031A1 (en) | 1996-04-29 |
PL183182B1 true PL183182B1 (pl) | 2002-06-28 |
Family
ID=6531287
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL95311031A PL183182B1 (pl) | 1994-10-20 | 1995-10-19 | Kompozycja farmaceutyczna o właściwościach przeciwzakrzepowych i/lub fibrynolitycznych |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5571784A (pl) |
EP (1) | EP0713881A3 (pl) |
JP (1) | JPH08208504A (pl) |
KR (1) | KR960013383A (pl) |
CN (1) | CN1128168A (pl) |
AU (1) | AU708670B2 (pl) |
CA (1) | CA2160975A1 (pl) |
CZ (1) | CZ287878B6 (pl) |
DE (1) | DE4437544A1 (pl) |
FI (1) | FI954964A (pl) |
HR (1) | HRP950525A2 (pl) |
HU (1) | HU219595B (pl) |
IL (1) | IL115652A (pl) |
NO (1) | NO954175L (pl) |
NZ (1) | NZ280274A (pl) |
PL (1) | PL183182B1 (pl) |
SK (1) | SK129695A3 (pl) |
TW (1) | TW398977B (pl) |
UY (1) | UY24063A1 (pl) |
ZA (1) | ZA958838B (pl) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5772629A (en) * | 1995-10-23 | 1998-06-30 | Localmed, Inc. | Localized intravascular delivery of TFPI for inhibition of restenosis in recanalized blood vessels |
AT405485B (de) * | 1997-05-28 | 1999-08-25 | Immuno Ag | Eine das vwf-propeptid enthaltende pharmazeutische präparation |
AT409335B (de) * | 1998-11-10 | 2002-07-25 | Immuno Ag | Pharmazeutisches präparat enthaltend einen rezeptor-antagonisten zur behandlung von blutgerinnungsstörungen |
US6794412B1 (en) * | 1999-03-11 | 2004-09-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin |
EP1148063A1 (de) * | 2000-04-18 | 2001-10-24 | Octapharma AG | Haemostatisch aktives vWF enthaltendes Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
JP2003284570A (ja) | 2001-04-25 | 2003-10-07 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | フォンビルブラント因子(vWF)切断酵素 |
DE102008032361A1 (de) | 2008-07-10 | 2010-01-21 | Csl Behring Gmbh | Der Einsatz von Faktor VIII und vWF bzw. vWF-enthaltenden Konzentraten zur Therapie der durch Thrombocyten-Inhibitoren induzierte Koagulopathie |
JP5914363B2 (ja) * | 2010-02-16 | 2016-05-11 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 低減されたvwf結合を有する因子viii分子 |
ES2657291T3 (es) | 2013-04-22 | 2018-03-02 | Csl Ltd. | Un complejo covalente de factor de von Willebrand y factor VIII asociado por un puente disulfuro |
TWI580423B (zh) * | 2013-12-24 | 2017-05-01 | 財團法人工業技術研究院 | 緩解或治療痛風之醫藥組合物及其用途 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5198349A (en) * | 1986-01-03 | 1993-03-30 | Genetics Institute, Inc. | Method for producing factor VIII:C and analogs |
US5200510A (en) * | 1987-06-16 | 1993-04-06 | Zymogenetics, Inc. | Method for purifying factor viii:c, von willebrand factor and complexes thereof |
US4774323A (en) * | 1987-06-29 | 1988-09-27 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Purification of von Willebrand Factor solutions using gel permeation chromatography |
FR2619314B1 (fr) * | 1987-08-11 | 1990-06-15 | Transgene Sa | Analogue du facteur viii, procede de preparation et composition pharmaceutique le contenant |
GB8823480D0 (en) | 1988-10-06 | 1988-11-16 | Ciba Geigy Ag | Antidote |
US5204323B1 (en) | 1988-10-06 | 1995-07-18 | Ciba Geigy Corp | Hirudin antidotal compositions and methods |
FR2673632A1 (fr) * | 1991-03-08 | 1992-09-11 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de preparation de concentre de facteur von willebrand humain de tres haute purete, approprie a un usage therapeutique. |
DE4115453A1 (de) | 1991-05-11 | 1992-11-12 | Knoll Ag | Neue wirkstoffkombination |
US5366869A (en) * | 1991-11-08 | 1994-11-22 | Sheldon Goldstein | Multiple coagulation test device and method |
DE4203965A1 (de) * | 1992-02-11 | 1993-08-12 | Max Planck Gesellschaft | Antidot fuer hirudin und synthetische thrombininhibitoren |
ZA942818B (en) * | 1993-04-23 | 1995-01-30 | Bio Technology General Corp | Method of enhancing thrombolysis. |
-
1994
- 1994-10-20 DE DE4437544A patent/DE4437544A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-09-21 EP EP95114846A patent/EP0713881A3/de not_active Withdrawn
- 1995-09-29 TW TW084110150A patent/TW398977B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-10-16 UY UY24063A patent/UY24063A1/es unknown
- 1995-10-18 NZ NZ280274A patent/NZ280274A/en unknown
- 1995-10-18 CZ CZ19952719A patent/CZ287878B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-18 IL IL11565295A patent/IL115652A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-18 CN CN95118715A patent/CN1128168A/zh active Pending
- 1995-10-18 HR HRP4437544.1A patent/HRP950525A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-10-18 US US08/544,867 patent/US5571784A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-18 AU AU34304/95A patent/AU708670B2/en not_active Ceased
- 1995-10-18 KR KR1019950035874A patent/KR960013383A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-10-18 SK SK1296-95A patent/SK129695A3/sk unknown
- 1995-10-18 FI FI954964A patent/FI954964A/fi unknown
- 1995-10-19 JP JP7270785A patent/JPH08208504A/ja active Pending
- 1995-10-19 NO NO954175A patent/NO954175L/no not_active Application Discontinuation
- 1995-10-19 PL PL95311031A patent/PL183182B1/pl unknown
- 1995-10-19 CA CA002160975A patent/CA2160975A1/en not_active Abandoned
- 1995-10-19 ZA ZA958838A patent/ZA958838B/xx unknown
- 1995-10-20 HU HU9503031A patent/HU219595B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ287878B6 (cs) | 2001-03-14 |
DE4437544A1 (de) | 1996-04-25 |
SK129695A3 (en) | 1996-10-02 |
CZ271995A3 (en) | 1996-05-15 |
HRP950525A2 (en) | 1997-04-30 |
HU219595B (hu) | 2001-05-28 |
ZA958838B (en) | 1996-05-13 |
FI954964A (fi) | 1996-04-21 |
FI954964A0 (fi) | 1995-10-18 |
CN1128168A (zh) | 1996-08-07 |
NO954175D0 (no) | 1995-10-19 |
EP0713881A2 (de) | 1996-05-29 |
IL115652A0 (en) | 1996-01-19 |
AU708670B2 (en) | 1999-08-12 |
HU9503031D0 (en) | 1995-12-28 |
NZ280274A (en) | 1997-01-29 |
PL311031A1 (en) | 1996-04-29 |
EP0713881A3 (de) | 1996-08-21 |
UY24063A1 (es) | 1995-10-24 |
NO954175L (no) | 1996-04-22 |
HUT73762A (en) | 1996-09-30 |
IL115652A (en) | 2000-08-31 |
JPH08208504A (ja) | 1996-08-13 |
US5571784A (en) | 1996-11-05 |
AU3430495A (en) | 1996-05-02 |
TW398977B (en) | 2000-07-21 |
CA2160975A1 (en) | 1996-04-21 |
KR960013383A (ko) | 1996-05-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Woodman et al. | Bleeding complications associated with cardiopulmonary bypass | |
Levy | Pharmacologic preservation of the hemostatic system during cardiac surgery | |
JP5653916B2 (ja) | 血小板のインヒビターにより誘発される凝固障害を治療するためのフォン・ヴィレブランド因子または第viii因子およびフォン・ヴィレブランド因子 | |
PL183182B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna o właściwościach przeciwzakrzepowych i/lub fibrynolitycznych | |
Refino et al. | Consequences of inhibition of plasma carboxypeptidase B on in vivo thrombolysis, thrombosis and hemostasis | |
SCHULMAN et al. | The feasibility of using concentrates containing factor IX for continuous infusion | |
Choudhuri et al. | Intraoperative use of epsilon amino caproic acid and tranexamic acid in surgeries performed under cardiopulmonary bypass: a comparative study to assess their impact on reopening due to postoperative bleeding | |
Levy et al. | Anesthetic concerns for patients with coagulopathy | |
Menzebach et al. | Strategies to reduce perioperative blood loss related to non-surgical bleeding | |
Rübsamen et al. | Prevention of early reocclusion after thrombolysis of copper coil-induced thrombi in the canine carotid artery: comparison of PEG-hirudin and unfractionated heparin | |
Rao et al. | Glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonist tirofiban inhibits thrombin generation during cardiopulmonary bypass in baboons | |
Spriggs et al. | Absence of potentiation with murine antiplatelet GPIIb/IIIa antibody of thrombolysis with recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA) in a canine venous thrombosis model | |
Hannanb et al. | Concomitant T reatment with Factor IX Concentrates and Antifibrinolytics in Hemophilia B | |
Moffett et al. | Hemostatic Agents and Blood Components Used to Stop Bleeding | |
Gilmore et al. | and Kenneth E. Lupi Jr. | |
Levy | New Concepts in the Treatment and Prevention of Bleeding | |
van Ryn et al. | Dabigatran Etexilate: Pharmacology of the New, Oral Direct Thrombin Inhibitor | |
Walenga et al. | New anticoagulants for the cardiovascular patient | |
Shore-Lesserson et al. | CASE CONFERENCE | |
Dietrich | Antifibrinolytics in Open‐Heart Surgery |