JPH08208504A - 抗血栓および血栓溶解療法と組み合わせて適用する治療法としてのｖＷＦ−含有濃縮物の使用 - Google Patents
抗血栓および血栓溶解療法と組み合わせて適用する治療法としてのｖＷＦ−含有濃縮物の使用Info
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- JPH08208504A JPH08208504A JP7270785A JP27078595A JPH08208504A JP H08208504 A JPH08208504 A JP H08208504A JP 7270785 A JP7270785 A JP 7270785A JP 27078595 A JP27078595 A JP 27078595A JP H08208504 A JPH08208504 A JP H08208504A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 単独または血栓溶解薬と併用する抗凝血薬の
治療用途に関連したフォン・ヴィレブランド因子（ｖＷ
Ｆ）含有薬物の投与に関する。 【解決手段】 本発明の投与は出血の危険を低減するこ
とを目的とし、抗凝血薬およびリーシス処理と同時にあ
るいはその後に行うことができる。治療中に、抗凝血お
よび（または）血栓溶解の望ましい効果と出血傾向の望
ましくない副作用とを分離するのが治療の原理である。
治療用途に関連したフォン・ヴィレブランド因子（ｖＷ
Ｆ）含有薬物の投与に関する。 【解決手段】 本発明の投与は出血の危険を低減するこ
とを目的とし、抗凝血薬およびリーシス処理と同時にあ
るいはその後に行うことができる。治療中に、抗凝血お
よび（または）血栓溶解の望ましい効果と出血傾向の望
ましくない副作用とを分離するのが治療の原理である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗凝血薬の治療上の使
用と関連した単独でのまたは血栓溶解薬と併用するフォ
ン・ヴィレブランド因子(von Willebrand facter)（ｖ
ＷＦ）含有薬物の投与に関する。患者の出血の危険を低
減することを目的とする投与は、抗凝血薬およびリーシ
ス処置と同時にかまたはその後で行うことができる。望
ましい抗凝血および（または）血栓溶解効果と出血傾向
の望ましくない副作用とを分離するのが治療の原理であ
る。
用と関連した単独でのまたは血栓溶解薬と併用するフォ
ン・ヴィレブランド因子(von Willebrand facter)（ｖ
ＷＦ）含有薬物の投与に関する。患者の出血の危険を低
減することを目的とする投与は、抗凝血薬およびリーシ
ス処置と同時にかまたはその後で行うことができる。望
ましい抗凝血および（または）血栓溶解効果と出血傾向
の望ましくない副作用とを分離するのが治療の原理であ
る。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】凝固
成分およびフィブリン溶解成分の不均衡は、臨床上一方
では血栓形成傾向で、また他方では出血傾向で出現す
る。両方の病理学的状況では生命の危険の恐れがある結
果となり得る。例えば、急性心筋梗塞のような血栓形成
傾向の場合、リーシスおよび凝固での主要な不均衡を調
節しようとする試みがいろいろとされている。例えば、
血栓溶解システムは、既存の血餅を溶解するために、ス
トレプトキナーゼ（ＳＫ）またはプラスミノーゲン活性
化因子（ｔ−ＰＡまたはｕＰＡ、適切ならば組換え体）
を投与することにより支持されている。凝固システム
は、例えばヘパリンまたは低分子量ヘパリン（ＬＭＷ
Ｈ）、あるいは例えば合成阻害剤ＭＣＩ−９０３８(Tam
ao Y.等、Thromb. Haemost. 56巻、１号、28〜34頁、19
87年)または組換えヒルジン（γ−Ｈｉｒ）のようなト
ロンビン阻害剤、あるいは組換えマダニ抗凝血タンパク
質（γ−ＴＡＰ)のようなＸ＝因子阻害剤、あるいはア
スピリンまたは血小板対抗７Ｅ３抗体のような血小板拮
抗物質を用いて、完全に抑制されているか、または減衰
されている。この結果、血栓閉塞されている血管が開
き、更にそれ以上の血栓形成が阻止される。しかし、こ
れらの部位での出血を防止するために、血管病変部での
ある種の血栓形成能力が必要とされている。
成分およびフィブリン溶解成分の不均衡は、臨床上一方
では血栓形成傾向で、また他方では出血傾向で出現す
る。両方の病理学的状況では生命の危険の恐れがある結
果となり得る。例えば、急性心筋梗塞のような血栓形成
傾向の場合、リーシスおよび凝固での主要な不均衡を調
節しようとする試みがいろいろとされている。例えば、
血栓溶解システムは、既存の血餅を溶解するために、ス
トレプトキナーゼ（ＳＫ）またはプラスミノーゲン活性
化因子（ｔ−ＰＡまたはｕＰＡ、適切ならば組換え体）
を投与することにより支持されている。凝固システム
は、例えばヘパリンまたは低分子量ヘパリン（ＬＭＷ
Ｈ）、あるいは例えば合成阻害剤ＭＣＩ−９０３８(Tam
ao Y.等、Thromb. Haemost. 56巻、１号、28〜34頁、19
87年)または組換えヒルジン（γ−Ｈｉｒ）のようなト
ロンビン阻害剤、あるいは組換えマダニ抗凝血タンパク
質（γ−ＴＡＰ)のようなＸ＝因子阻害剤、あるいはア
スピリンまたは血小板対抗７Ｅ３抗体のような血小板拮
抗物質を用いて、完全に抑制されているか、または減衰
されている。この結果、血栓閉塞されている血管が開
き、更にそれ以上の血栓形成が阻止される。しかし、こ
れらの部位での出血を防止するために、血管病変部での
ある種の血栓形成能力が必要とされている。
【０００３】先行技術によれば、抗凝血療法、あるいは
リーシス療法を併用した抗凝血療法に関連して生じ得る
いずれの生命の危険の恐れがある出血を、治療の中断お
よび凝血促進薬（解毒薬）の投与により、抑えようとす
る試みがされてきた。このような凝血促進薬は、第VIII
因子（Ｆ VIII）あるいはデスモプレシン（ＤＤＡＶ
Ｐ）(Mannucci PM, Ruggeri ZM, Pareti Fl, Capitano
A. 1977年, Lancet, １巻, 869〜872頁；欧州特許第036
7713 B1号，1992年；米国特許第5,204,323号, 1993年）
あるいはデスモプレシン、トラネキサム酸、ε−アミノ
カプロン酸および４−アミノメチル安息香酸と混合した
アプロチニンのような抗血栓溶解薬（ＷＯ ９２２０ ３
６１、１９９２年）のような血液中のＦ VIIIの内因性
濃度を増大させる物質を含有している。その他の凝血促
進薬は、とりわけ凝血因子から構成され（そのうちのい
くつかのものはすでに市販品ＦＥＩＢＡR (Immuno AG)
として活用されている)、あるいは市販品BeriplexR (Be
hringwerke AG)または市販品AutoplexR (Baxter Inc.)
としてのプロトロンビン濃縮物から構成されている。こ
れらの解毒薬はいずれも主として活性化合物の治療効果
の減退を生じ、それ故にこれらの化合物に因る副作用の
低減をも生じる。しかし、上述の解毒薬に因る効果は、
先行する治療結果（抗凝血）が無効となる危険を含み、
その結果として、血栓症の重大な危険を伴うものであ
る。
リーシス療法を併用した抗凝血療法に関連して生じ得る
いずれの生命の危険の恐れがある出血を、治療の中断お
よび凝血促進薬（解毒薬）の投与により、抑えようとす
る試みがされてきた。このような凝血促進薬は、第VIII
因子（Ｆ VIII）あるいはデスモプレシン（ＤＤＡＶ
Ｐ）(Mannucci PM, Ruggeri ZM, Pareti Fl, Capitano
A. 1977年, Lancet, １巻, 869〜872頁；欧州特許第036
7713 B1号，1992年；米国特許第5,204,323号, 1993年）
あるいはデスモプレシン、トラネキサム酸、ε−アミノ
カプロン酸および４−アミノメチル安息香酸と混合した
アプロチニンのような抗血栓溶解薬（ＷＯ ９２２０ ３
６１、１９９２年）のような血液中のＦ VIIIの内因性
濃度を増大させる物質を含有している。その他の凝血促
進薬は、とりわけ凝血因子から構成され（そのうちのい
くつかのものはすでに市販品ＦＥＩＢＡR (Immuno AG)
として活用されている)、あるいは市販品BeriplexR (Be
hringwerke AG)または市販品AutoplexR (Baxter Inc.)
としてのプロトロンビン濃縮物から構成されている。こ
れらの解毒薬はいずれも主として活性化合物の治療効果
の減退を生じ、それ故にこれらの化合物に因る副作用の
低減をも生じる。しかし、上述の解毒薬に因る効果は、
先行する治療結果（抗凝血）が無効となる危険を含み、
その結果として、血栓症の重大な危険を伴うものであ
る。
【０００４】臨床診療では、活性化部分トロンボプラス
チン時間（ａＰＴＴ）を抗凝血および血栓溶解効果の定
量手段として用い、また出血時間（ＢＴ）を出血傾向の
計量手段として用いる。臨床診療においてヒトで非常に
再現可能である出血時間の測定方法はSimplate法(Letha
gen S. およびKling S. 1993年、Thrombosis Haemostas
is, 70巻、595〜597頁）による皮膚出血時間の測定法で
ある。一般に、ａＰＴＴとＢＴとは、増大したａＰＴＴ
値で測定すると増大した効果が副作用の増大をも誘起
し、すなわちそれに続いて出血時間がより長くなる意味
で、相互に極めてよく相関しているものである。
チン時間（ａＰＴＴ）を抗凝血および血栓溶解効果の定
量手段として用い、また出血時間（ＢＴ）を出血傾向の
計量手段として用いる。臨床診療においてヒトで非常に
再現可能である出血時間の測定方法はSimplate法(Letha
gen S. およびKling S. 1993年、Thrombosis Haemostas
is, 70巻、595〜597頁）による皮膚出血時間の測定法で
ある。一般に、ａＰＴＴとＢＴとは、増大したａＰＴＴ
値で測定すると増大した効果が副作用の増大をも誘起
し、すなわちそれに続いて出血時間がより長くなる意味
で、相互に極めてよく相関しているものである。
【０００５】血管病変に付随する止血の推移のメカニズ
ムの検討により、一次止血段階では、血小板がフォン・
ヴィレブランド因子（ｖＷＦ）によって主に内皮下コラ
ーゲン線維に結合される。ｖＷＦは低いせん断速度（例
えば静脈領域内）および高いせん断速度（例えば、動
脈、冠動脈領域内あるいはプラグが決定する血管狭窄と
関連して）の双方で露出コラーゲンに有効に結合され得
る唯一の因子である(Ruggeri ZM. Seminars on Hematol
ogy, 1994年、31巻、229〜239頁)。それに続く血小板凝
集およびトロンビン関与に因る凝集血小板の退縮および
収縮によって、二次止血過程で止血による閉塞の形成が
生じる(Hemker HCおよびPoliwoda H. 1993年、１〜18
頁、Barthels MおよびPolidowa H. 編者、Thieme Verla
g, Stuttgart, ドイツ)。
ムの検討により、一次止血段階では、血小板がフォン・
ヴィレブランド因子（ｖＷＦ）によって主に内皮下コラ
ーゲン線維に結合される。ｖＷＦは低いせん断速度（例
えば静脈領域内）および高いせん断速度（例えば、動
脈、冠動脈領域内あるいはプラグが決定する血管狭窄と
関連して）の双方で露出コラーゲンに有効に結合され得
る唯一の因子である(Ruggeri ZM. Seminars on Hematol
ogy, 1994年、31巻、229〜239頁)。それに続く血小板凝
集およびトロンビン関与に因る凝集血小板の退縮および
収縮によって、二次止血過程で止血による閉塞の形成が
生じる(Hemker HCおよびPoliwoda H. 1993年、１〜18
頁、Barthels MおよびPolidowa H. 編者、Thieme Verla
g, Stuttgart, ドイツ)。
【０００６】ｖＷＦは現在まで知られている最大の可溶
性血漿タンパク質である。このものは、２種の生物学的
特性を有する多量体糖タンパク質である。このものは局
所血管病変と関連して血小板粘着を仲介し、ひいては血
栓を形成させ、また前凝固性凝固因子VIIIの担体として
作用する(Ruggeri ZM. 1993年、Current Opinion inCel
l Biology, 5巻、898〜906頁)。一定の量のｖＷＦが内
皮中に存在し、ｖＷＦはまた血小板のα顆粒中に因子VI
IIを含まない形態で貯蔵されている。血小板は、ｖＷＦ
のための２種の受容体を有している：すなわち、（１）
ＧＰ Ｉｂ−IX−Ｖ複合体中のＧＰ Ｉｂおよび（２）Ｇ
Ｐ IIｂ−IIIａ（Ruggeri ZM. 1994年、Seminars in He
matology 31巻、229〜239頁）。前者の受容体により、
ｖＷＦは、血管病変部位での血小板の粘着を仲介し、次
いでｖＷＦはＧＰ IIｂ−IIIａ受容体による血小板凝集
を支持している。しかし、この凝集はフィブリノーゲン
がＧＰ IIｂ−IIIａ受容体に結合することにより大部分
が持続されている。この背景に対して、抗凝血薬として
ｖＷＦ結合の阻害剤を用いる原理に関し、文献上で討議
が進行中である(Alevriadou BR, Moake JL. Turner NA.
Ruggeri ZM. Folie BJ. Phillips MD. Schreiber AB.
Hrinda ME. McIntire IV, 1993年Blood, 81巻、1263〜1
276頁；Gralnick HR, Williams S. McKeown L. Kramer
W. Krutzsch H. Gorecki M. Pinet A. Garfinkel LI. 1
992年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89巻、7880〜788
4頁)。
性血漿タンパク質である。このものは、２種の生物学的
特性を有する多量体糖タンパク質である。このものは局
所血管病変と関連して血小板粘着を仲介し、ひいては血
栓を形成させ、また前凝固性凝固因子VIIIの担体として
作用する(Ruggeri ZM. 1993年、Current Opinion inCel
l Biology, 5巻、898〜906頁)。一定の量のｖＷＦが内
皮中に存在し、ｖＷＦはまた血小板のα顆粒中に因子VI
IIを含まない形態で貯蔵されている。血小板は、ｖＷＦ
のための２種の受容体を有している：すなわち、（１）
ＧＰ Ｉｂ−IX−Ｖ複合体中のＧＰ Ｉｂおよび（２）Ｇ
Ｐ IIｂ−IIIａ（Ruggeri ZM. 1994年、Seminars in He
matology 31巻、229〜239頁）。前者の受容体により、
ｖＷＦは、血管病変部位での血小板の粘着を仲介し、次
いでｖＷＦはＧＰ IIｂ−IIIａ受容体による血小板凝集
を支持している。しかし、この凝集はフィブリノーゲン
がＧＰ IIｂ−IIIａ受容体に結合することにより大部分
が持続されている。この背景に対して、抗凝血薬として
ｖＷＦ結合の阻害剤を用いる原理に関し、文献上で討議
が進行中である(Alevriadou BR, Moake JL. Turner NA.
Ruggeri ZM. Folie BJ. Phillips MD. Schreiber AB.
Hrinda ME. McIntire IV, 1993年Blood, 81巻、1263〜1
276頁；Gralnick HR, Williams S. McKeown L. Kramer
W. Krutzsch H. Gorecki M. Pinet A. Garfinkel LI. 1
992年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89巻、7880〜788
4頁)。
【０００７】
【課題を解決するための手段】意外にも、γ−ヒルジン
を用いる抗凝血治療プロトコールを受けている豚に血漿
ｖＷＦを追加して投与しても例えば全身系抗凝血効果
（ａＰＴＴ）を損なわないが、出血副作用（ＢＴ）が、
出血時間延長の２倍未満のレベルに低減し、次に一定に
保持されることが見い出された。ｖＷＦ注入を伴わない
比較対照実験では、ＢＴは正常な出血時間の約３倍の数
値に上昇した（第１図参照）。
を用いる抗凝血治療プロトコールを受けている豚に血漿
ｖＷＦを追加して投与しても例えば全身系抗凝血効果
（ａＰＴＴ）を損なわないが、出血副作用（ＢＴ）が、
出血時間延長の２倍未満のレベルに低減し、次に一定に
保持されることが見い出された。ｖＷＦ注入を伴わない
比較対照実験では、ＢＴは正常な出血時間の約３倍の数
値に上昇した（第１図参照）。
【０００８】従って、本発明の目的は、抗凝血療法と関
連し、また適宜血栓溶解療法と組み合わされた方法によ
って達成され、該方法はｖＷＦ含有溶液を適切に補足す
ることによって望ましい効果（ａＰＴＴで指示される）
と出血の望ましくない副作用（ＢＴで指示される）との
分離をするものであり；治療効果は保持されている。す
なわち、血栓症の危険が除かれたと同時に、抗凝血薬ま
たは血栓溶解薬の効果によって誘出される副作用が最小
限とされるものである。
連し、また適宜血栓溶解療法と組み合わされた方法によ
って達成され、該方法はｖＷＦ含有溶液を適切に補足す
ることによって望ましい効果（ａＰＴＴで指示される）
と出血の望ましくない副作用（ＢＴで指示される）との
分離をするものであり；治療効果は保持されている。す
なわち、血栓症の危険が除かれたと同時に、抗凝血薬ま
たは血栓溶解薬の効果によって誘出される副作用が最小
限とされるものである。
【０００９】従って、本発明は、抗血栓薬および（また
は）血栓溶解薬の投与により生じる出血に関連して擬解
毒薬(pseudoantidote)として作用する薬剤を製造するた
めのｖＷＦの使用に関する。更に、本発明は成分Ａとし
て抗血栓薬または血栓溶解薬を含有し、また成分Ｂとし
てｖＷＦまたはｖＷＦ活性を有するフラグメントを含有
する医薬組成物に関する。使用されるｖＷＦ濃縮物は、
例えば、ｖＷＦに加えてＦ VIIIを含む市販品HaemateR
HS(Behringwerbe AG)である。
は）血栓溶解薬の投与により生じる出血に関連して擬解
毒薬(pseudoantidote)として作用する薬剤を製造するた
めのｖＷＦの使用に関する。更に、本発明は成分Ａとし
て抗血栓薬または血栓溶解薬を含有し、また成分Ｂとし
てｖＷＦまたはｖＷＦ活性を有するフラグメントを含有
する医薬組成物に関する。使用されるｖＷＦ濃縮物は、
例えば、ｖＷＦに加えてＦ VIIIを含む市販品HaemateR
HS(Behringwerbe AG)である。
【００１０】
【実施例】 実施例１ ヒルジン注入後およびｖＷＦ溶液(Haemate PR に等しい
HaemateR HS)の同時注入後の出血時間およびａＰＴＴの
推移 合計７頭の去勢した雄豚に組換えヒルジン（γ−ヒルジ
ン）０.３mg／kg×時間を７時間で静脈内注入した。注
入開始後３時間目に、動物３頭に更に追加して、ｖＷＦ
含有濃縮物（６６ｖＷＦ単位／kg）を静脈内ボーラスと
して、次いで１８７ｖＷＦ単位／kg×時間を２時間注入
した（ｖＷＦ群）。他の４頭の動物には、ｖＷＦに代っ
て対応する量の塩化ナトリウム液を与えた（プラセボ
群）。実験期間中、SimplateR 法(Organon-Teknika)を
用いて、皮膚出血時間を測定し、NeothromtinR 法(Behr
ingwerke AG)に従って血漿中のａＰＴＴを測定した。第
１図に示すように、出血時間は両方の群ともに当初は増
大し、そして７時間後プラセボ群では正常値の約３倍に
なった。ｖＷＦ群では、ｖＷＦでの処理に従って、出血
時間が減少し、７時間に再びほぼ正常値に達した（６時
間および７時間での両方の群の間の差異は統計上有意で
あった）。従って、ｖＷＦは、トロンビン阻害剤γ−ヒ
ルジンの投与で増大されていた出血の危険性を再びもと
の水準にもどすことができる。
HaemateR HS)の同時注入後の出血時間およびａＰＴＴの
推移 合計７頭の去勢した雄豚に組換えヒルジン（γ−ヒルジ
ン）０.３mg／kg×時間を７時間で静脈内注入した。注
入開始後３時間目に、動物３頭に更に追加して、ｖＷＦ
含有濃縮物（６６ｖＷＦ単位／kg）を静脈内ボーラスと
して、次いで１８７ｖＷＦ単位／kg×時間を２時間注入
した（ｖＷＦ群）。他の４頭の動物には、ｖＷＦに代っ
て対応する量の塩化ナトリウム液を与えた（プラセボ
群）。実験期間中、SimplateR 法(Organon-Teknika)を
用いて、皮膚出血時間を測定し、NeothromtinR 法(Behr
ingwerke AG)に従って血漿中のａＰＴＴを測定した。第
１図に示すように、出血時間は両方の群ともに当初は増
大し、そして７時間後プラセボ群では正常値の約３倍に
なった。ｖＷＦ群では、ｖＷＦでの処理に従って、出血
時間が減少し、７時間に再びほぼ正常値に達した（６時
間および７時間での両方の群の間の差異は統計上有意で
あった）。従って、ｖＷＦは、トロンビン阻害剤γ−ヒ
ルジンの投与で増大されていた出血の危険性を再びもと
の水準にもどすことができる。
【００１１】ａＰＴＴは、γ−ヒルジンの血液凝固阻止
活性の指標と同じ実験法で測定した。表１に示すよう
に、プラセボ群とｖＷＦ群との間に有意差を認められな
かった。両方の群でａＰＴＴのほぼ２倍の増加がみられ
た。
活性の指標と同じ実験法で測定した。表１に示すよう
に、プラセボ群とｖＷＦ群との間に有意差を認められな
かった。両方の群でａＰＴＴのほぼ２倍の増加がみられ
た。
【００１２】
【表１】
【００１３】次の抗凝血薬をｖＷＦと組み合せることが
できる。ヘパリン；ＬＨＷヘパリン；合成（組換え）ト
ロンビン阻害剤例えばγ−ヒルジン、およびポリエチレ
ングリコールヒルジンすなわちHirulogのようなこれら
の誘導体；合成低分子量トロンビン阻害剤例えばArgart
roban(MCI 9098、Tamao Y. 等、上記引用文参照)；合成
または組換えＦＸａ阻害剤例えばＴＰＡ；合成または組
換えＦ VII阻害剤例えば組織因子経路阻害剤（ＴＦＰ
Ｉ）；アセチルサリチル酸または合成フィブリノーゲン
受容体阻害剤および血小板抗体（例えば７Ｅ３）のよう
な血小板拮抗剤；ワルファリン、フェンプロクーモンお
よびアセノクマロールのようなビタミンＫ拮抗剤。
できる。ヘパリン；ＬＨＷヘパリン；合成（組換え）ト
ロンビン阻害剤例えばγ−ヒルジン、およびポリエチレ
ングリコールヒルジンすなわちHirulogのようなこれら
の誘導体；合成低分子量トロンビン阻害剤例えばArgart
roban(MCI 9098、Tamao Y. 等、上記引用文参照)；合成
または組換えＦＸａ阻害剤例えばＴＰＡ；合成または組
換えＦ VII阻害剤例えば組織因子経路阻害剤（ＴＦＰ
Ｉ）；アセチルサリチル酸または合成フィブリノーゲン
受容体阻害剤および血小板抗体（例えば７Ｅ３）のよう
な血小板拮抗剤；ワルファリン、フェンプロクーモンお
よびアセノクマロールのようなビタミンＫ拮抗剤。
【００１４】次の血栓溶解剤が上述した抗凝血剤および
ｖＷＦと組み合せるのに極めた適切である：ストレプト
キナーゼ；プラスミノーゲン活性化因子（γｔ−ＰＡお
よびｕＰＡ）およびその誘導体例えばＡＰＳＡＣ。
ｖＷＦと組み合せるのに極めた適切である：ストレプト
キナーゼ；プラスミノーゲン活性化因子（γｔ−ＰＡお
よびｕＰＡ）およびその誘導体例えばＡＰＳＡＣ。
【００１５】実施例２ ヒルジンおよびアスピリンの組合せと協同した場合の出
血時間に対するｖＷＦ溶液(HaemateR)の効果 この実験では、合計４頭の豚を用い、トロンビン阻害剤
ヒルジンを血小板阻害剤アスピリンと組み合せた。アス
ピリンをまず２０mg／kgの濃度で３０分間注入し、次に
ヒルジンを０.３mg／kg×時間の濃度で７時間（ｔ＝
０）注入した。
血時間に対するｖＷＦ溶液(HaemateR)の効果 この実験では、合計４頭の豚を用い、トロンビン阻害剤
ヒルジンを血小板阻害剤アスピリンと組み合せた。アス
ピリンをまず２０mg／kgの濃度で３０分間注入し、次に
ヒルジンを０.３mg／kg×時間の濃度で７時間（ｔ＝
０）注入した。
【００１６】３時間後、動物のうちの２頭に、特に６６
ｖＷＦ単位／kgの静脈ボーラスとして、次に１８７ｖＷ
Ｆ単位／kg×時間の２時間静脈注入として、ｖＷＦ溶液
（HaemateR HS)を投与した。残りの動物には相当する量
の塩化ナトリウム溶液を投与した。表２から、出血時間
が３時間後当初の値（０値）の約２.５倍に増大してい
たことがわかる。ｖＷＦ溶液を投与すると６時間後に出
血時間が著しく短縮されているが（当初の値の１.８倍
に低下）、ＮａＣｌ処理動物の出血時間は当初の値の
２.９倍に更に増大していた。
ｖＷＦ単位／kgの静脈ボーラスとして、次に１８７ｖＷ
Ｆ単位／kg×時間の２時間静脈注入として、ｖＷＦ溶液
（HaemateR HS)を投与した。残りの動物には相当する量
の塩化ナトリウム溶液を投与した。表２から、出血時間
が３時間後当初の値（０値）の約２.５倍に増大してい
たことがわかる。ｖＷＦ溶液を投与すると６時間後に出
血時間が著しく短縮されているが（当初の値の１.８倍
に低下）、ＮａＣｌ処理動物の出血時間は当初の値の
２.９倍に更に増大していた。
【００１７】
【表２】
【００１８】実施例３ 使用したｖＷＦ溶液（HaemateR HS）はｖＷＦに加えて
凝固因子VIII(Ｆ VIII）も含んでいるので、低濃度のＦ
VIIIを有するｖＷＦ濃縮物の投与を、γ−ヒルジンで
誘起される出血時間の延長を低減するのに使用し得るか
否かを測定するための試験を行った。７頭の豚に７時間
γ−ヒルジン０.３mg／kg×時間を注入した。３時間
後、豚のうちの３頭をＦ VIII低濃度のｖＷＦ濃縮物
（静脈ボーラスとして、６６ｖＷＦ単位／kg、次いで静
脈注入として１８７ｖＷＦ単位／kg）で処理した。４頭
の豚には相当する量の塩化ナトリウム溶液を投与した。
表３からＦ VIII低濃度ｖＷＦ濃縮物もγ−ヒルジンで
増大された出血時間を低減させることがわかる。
凝固因子VIII(Ｆ VIII）も含んでいるので、低濃度のＦ
VIIIを有するｖＷＦ濃縮物の投与を、γ−ヒルジンで
誘起される出血時間の延長を低減するのに使用し得るか
否かを測定するための試験を行った。７頭の豚に７時間
γ−ヒルジン０.３mg／kg×時間を注入した。３時間
後、豚のうちの３頭をＦ VIII低濃度のｖＷＦ濃縮物
（静脈ボーラスとして、６６ｖＷＦ単位／kg、次いで静
脈注入として１８７ｖＷＦ単位／kg）で処理した。４頭
の豚には相当する量の塩化ナトリウム溶液を投与した。
表３からＦ VIII低濃度ｖＷＦ濃縮物もγ−ヒルジンで
増大された出血時間を低減させることがわかる。
【００１９】
【表３】
【図１】豚などのγ−ヒルジン誘起皮膚出血時間に対す
るｖＷＦの効果を示すグラフ。 図において、０.３mg／kg×時間γ−ヒルジン（プラセ
ボ群）；０.３mg／kg×時間γ−ヒルジンプラス３時間
後、６６ｖＷＦ単位／kg（静脈ボーラスとして）および
１８７ｖＷＦ単位／kg×時間（ｖＷＦの静脈注入とし
て）（ｖＷＦ群、Δ）。
るｖＷＦの効果を示すグラフ。 図において、０.３mg／kg×時間γ−ヒルジン（プラセ
ボ群）；０.３mg／kg×時間γ−ヒルジンプラス３時間
後、６６ｖＷＦ単位／kg（静脈ボーラスとして）および
１８７ｖＷＦ単位／kg×時間（ｖＷＦの静脈注入とし
て）（ｖＷＦ群、Δ）。
Claims (3)
- 【請求項１】 抗血栓薬および（または）血栓溶解薬の
投与で生じる出血に係る解毒薬として作用する薬剤を製
造するためのｖＷＦまたはｖＷＦ活性を有するフラグメ
ントの使用。 - 【請求項２】 成分Ａとして抗血栓薬および（または）
血栓溶解薬ならびに成分ＢとしてｖＷＦまたはｖＷＦ活
性を有するフラグメントを含有する医薬組成物。 - 【請求項３】 個々の成分が別個の単一剤形で存在する
請求項２に記載の医薬組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4437544:1 | 1994-10-20 | ||
| DE4437544A DE4437544A1 (de) | 1994-10-20 | 1994-10-20 | Einsatz von vWF-enthaltenden Konzentraten als Kombinationstherapie bei Therapie mit Antithrombotika und Fibrinolytika |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08208504A true JPH08208504A (ja) | 1996-08-13 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7270785A Pending JPH08208504A (ja) | 1994-10-20 | 1995-10-19 | 抗血栓および血栓溶解療法と組み合わせて適用する治療法としてのｖＷＦ−含有濃縮物の使用 |
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|---|---|
| US (1) | US5571784A (ja) |
| EP (1) | EP0713881A3 (ja) |
| JP (1) | JPH08208504A (ja) |
| KR (1) | KR960013383A (ja) |
| CN (1) | CN1128168A (ja) |
| AU (1) | AU708670B2 (ja) |
| CA (1) | CA2160975A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ287878B6 (ja) |
| DE (1) | DE4437544A1 (ja) |
| FI (1) | FI954964A (ja) |
| HR (1) | HRP950525A2 (ja) |
| HU (1) | HU219595B (ja) |
| IL (1) | IL115652A (ja) |
| NO (1) | NO954175L (ja) |
| NZ (1) | NZ280274A (ja) |
| PL (1) | PL183182B1 (ja) |
| SK (1) | SK129695A3 (ja) |
| TW (1) | TW398977B (ja) |
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| ZA (1) | ZA958838B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011527301A (ja) * | 2008-07-10 | 2011-10-27 | ツェー・エス・エル・ベーリング・ゲー・エム・ベー・ハー | 血小板のインヒビターにより誘発される凝固障害を治療するためのフォン・ヴィレブランド因子または第ｖｉｉｉ因子およびフォン・ヴィレブランド因子 |
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|---|---|---|---|---|
| US5772629A (en) * | 1995-10-23 | 1998-06-30 | Localmed, Inc. | Localized intravascular delivery of TFPI for inhibition of restenosis in recanalized blood vessels |
| AT405485B (de) * | 1997-05-28 | 1999-08-25 | Immuno Ag | Eine das vwf-propeptid enthaltende pharmazeutische präparation |
| AT409335B (de) * | 1998-11-10 | 2002-07-25 | Immuno Ag | Pharmazeutisches präparat enthaltend einen rezeptor-antagonisten zur behandlung von blutgerinnungsstörungen |
| US6794412B1 (en) * | 1999-03-11 | 2004-09-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin |
| EP1148063A1 (de) * | 2000-04-18 | 2001-10-24 | Octapharma AG | Haemostatisch aktives vWF enthaltendes Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| JP2003284570A (ja) | 2001-04-25 | 2003-10-07 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | フォンビルブラント因子（ｖＷＦ）切断酵素 |
| JP5914363B2 (ja) * | 2010-02-16 | 2016-05-11 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 低減されたｖｗｆ結合を有する因子ｖｉｉｉ分子 |
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|---|---|---|---|---|
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| US5200510A (en) * | 1987-06-16 | 1993-04-06 | Zymogenetics, Inc. | Method for purifying factor viii:c, von willebrand factor and complexes thereof |
| US4774323A (en) * | 1987-06-29 | 1988-09-27 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Purification of von Willebrand Factor solutions using gel permeation chromatography |
| FR2619314B1 (fr) * | 1987-08-11 | 1990-06-15 | Transgene Sa | Analogue du facteur viii, procede de preparation et composition pharmaceutique le contenant |
| GB8823480D0 (en) | 1988-10-06 | 1988-11-16 | Ciba Geigy Ag | Antidote |
| US5204323B1 (en) | 1988-10-06 | 1995-07-18 | Ciba Geigy Corp | Hirudin antidotal compositions and methods |
| FR2673632A1 (fr) * | 1991-03-08 | 1992-09-11 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de preparation de concentre de facteur von willebrand humain de tres haute purete, approprie a un usage therapeutique. |
| DE4115453A1 (de) | 1991-05-11 | 1992-11-12 | Knoll Ag | Neue wirkstoffkombination |
| US5366869A (en) * | 1991-11-08 | 1994-11-22 | Sheldon Goldstein | Multiple coagulation test device and method |
| DE4203965A1 (de) * | 1992-02-11 | 1993-08-12 | Max Planck Gesellschaft | Antidot fuer hirudin und synthetische thrombininhibitoren |
| ZA942818B (en) * | 1993-04-23 | 1995-01-30 | Bio Technology General Corp | Method of enhancing thrombolysis. |
-
1994
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-
1995
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- 1995-10-20 HU HU9503031A patent/HU219595B/hu not_active IP Right Cessation
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|---|---|---|---|---|
| JP2011527301A (ja) * | 2008-07-10 | 2011-10-27 | ツェー・エス・エル・ベーリング・ゲー・エム・ベー・ハー | 血小板のインヒビターにより誘発される凝固障害を治療するためのフォン・ヴィレブランド因子または第ｖｉｉｉ因子およびフォン・ヴィレブランド因子 |
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