PL179472B1 - Novel hydrazides of 1h-indolo-3-acetic acids and pharmaceutical agent - Google Patents

Novel hydrazides of 1h-indolo-3-acetic acids and pharmaceutical agent

Info

Publication number
PL179472B1
PL179472B1 PL94303027A PL30302794A PL179472B1 PL 179472 B1 PL179472 B1 PL 179472B1 PL 94303027 A PL94303027 A PL 94303027A PL 30302794 A PL30302794 A PL 30302794A PL 179472 B1 PL179472 B1 PL 179472B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
indole
acetic acid
hydrogen
methoxy
Prior art date
Application number
PL94303027A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas J Bach
Robert D Dillard
Susan E Draheim
Robert B Hermann
Richard W Schevitz
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL179472B1 publication Critical patent/PL179472B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

1. Nowe hydrazydy kwasów 1H-indolo-3- -octowych o ogólnym wzorze 12, w którym X oznacza atom tlenu, R1 oznacza grupe C4-C2 0 alkilowa, grupe fenyloalkilowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa C 1 -C1 0 alkilowa, grupa C1 C1 0 alkoksylowa, hydroksylowa, nitrowa, aminowa lub oznacza grupe 1,1'-bifenylometylowa, alkoksynaf- talenometylowa, pirydylometylowa, R2 oz- nacza atom chlorowca, grupe C1-C3 alki- lowa, C 1 -C2 alkilotio, R3 oznacza atom wo- doru, grupe C 1 -C3 alkilowa, R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe fenylowa, R5 oznacza atom wodoru, grupe C1 C1 0 alko- ksylowa, C4-C8 cykloalkoksylowa, atom chlorowca, grupe C 1-C 1 0 alkilowa, grupe fenylowa, hydroksylowa, karboksylowa, hydrazynokarbonylowa, R6 oznacza atom wo- doru, atom chlorowca, grupe fenylowa, R7 oz- nacza atom wodoru i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Wz ó r 12 ( 1 2 ) OPIS PATENTOWY (1 9 )PL, (1 1 )179472 (1 3 )B1 ( 3 0 ) Pierwszenstwo: 16.04.1993, US,08/048608 ( 7 3 ) U prawniony z patentu: Eli Lilly and Company, Indianapolis, US ( 4 3 ) Z gloszenie ogloszono: 31.10.1994 BUP 22/94 ( 7 2 ) Twórcy wynalazku: Nicholas J. Bach, Indianapolis, US Robert D. Dillard, Zionsville, US Susan E. Draheim, Indianapolis, US Robert B. Hermann, Indianapolis, US Richard W. Schevitz, Indianapolis, US ( 4 5 ) O udzieleniu patentu ogloszono: 29.09.2000 WUP 09/00 ( 7 4 ) Pelnom ocnik: Ponikiewski Andrzej, POLSERVICE © Numer zgloszenia: 303027 © Data zgloszenia: 15.04.1994 (5 4) Nowe hydrazydy kwasów 1 H-indolo-3-octowych i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe hydrazydy kwasów lH-indolo-3-octowych i środek farmaceutyczny, użyteczne w hamowaniu wydzielania kwasu arachidonowego, którego mediatorem jest sPLA2, np. we wstrząsie toksycznym.
Budowę i właściwości fizyczne fosfolipazy A2 wydzielanej nie przez trzustkę (zwanej dalej sPLA2) opisano szczegółowo w dwóch artykułach, a mianowicie w „Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2 Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid”, Seilhamer, Jeffrey J.; Pruzansky, Waldemar; Vadas, Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean i Johnson, Lorin K.; The Journal ofBiological Chemistry, Vol. 264, nr 10, wyd. z 5 kwietnia, str. 5335 - 5338, 1989 oraz „Structure and Properties of a Humań Non-pancreatic Phospholipase A2”, Kramer, Ruth M.; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula, Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard i Pepinsky, R. Blake; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, nr 10, wyd. z 5 kwietnia, str. 5768 - 5775,1990.
Uważa się, iż sPLA2 jest enzymem limitującym szybkość w kaskadzie kwasu arachidonowego, która hydrolizuje fosfolipidy błony komórkowej. Ważne jest zatem opracowanie związków hamujących wydzielanie kwasów tłuszczowych (np. kwasu arachidonowego), którego mediatorem jest sPLA2. Takie związki byłyby wartościowymi lekami w ogólnym leczeniu stanów wywoływanych i/lub utrzymywanych przez nadprodukcję sPLA2, takich jak wstrząs toksyczny, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, zapalenie trzustki, uraz, astma oskrzelowa, zapalenie spojówek na tle alergii, reumatoidalne zapalenie stawów, itd.
Indolilo-3-podstawione związki zawierające glioksyloamidowe ugrupowanie funkcyjne opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2825734, który dotyczy sposobu przeprowadzania glioksyloamidów w 3-(2-amino-l-hydroksyetylo)indole.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3271416 opisano kwasy indolilo-alifatyczne jako filtry przeciwsłoneczne i związki pośrednie. Te kwasy mogą być -NH2-podstawione (patrz definicja M w zastrz. 1) i muszą być podstawione w pozycji 5 lub 6 zawierającą azot lub siarkę grupą funkcyjną.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2890223 i w artykule „The Synthesis of Tryptamines Related to Serotoanin”, Elliott Shaw. J. Am. Chem. Soc., Vol. 77, 1955, str. 4319 - 4324, opisano kilka pochodnych amidowych kwasów indolooctowych. Związki te stosuje się do wytwarzania 5-niższych alkoksy-tryptamin, przy czym podano, że wywierają one użyteczny wpływ na funkcje mózgu związane z działaniem serotoniny.
Wybrane związki typu indoli opisano w literaturze jako leki w leczeniu stanów artretycznych. W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3196162, 3242162, 3242163 i 3242193 (kolumna 3, wiersze 55 - 60) opisano alifatyczne indolilo-kwasy oraz ich sole, estry i amidy. Te związki są bardzo zbliżone do takich związków jak indometacyna, zawierają podstawioną grupę benzylową w pozycji 1, a ich korzystne działanie polega, jak podano, na hamowaniu cyklooksygenazy.
W artykule „Recherches en serie indoliąue, VI sur tryptamines substituees”, Marc Julia, Jean Igolen i Hannę Igolen, Buli. Soc. Chim. France, 1962, str. 1060 - 1068, opisano pewne hydrazydy kwasu indolo-3-octowego i ich przemianę w pochodne tryptaminowe.
Istnieje zapotrzebowanie na opracowanie nowych związków, które byłyby skuteczne w leczeniu chorób, na które wpływa sPLA2. To zapotrzebowanie spełniają związki według wynalazku i środek farmaceutyczny według wynalazku.
Nowe związki według wynalazku należą do grupy l-H-indolo-3-hydrazydów o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza dwuwartościowy rodnik organiczny o wzorze 2, a niepodstawione
179 472 pozycje w pierścieniu indolilowym są niezależnie związane z atomem wodoru lub nie przeszkadzającym rodnikiem organicznym.
Nowe związki według wynalazku obejmują hydrazydy kwasów lH-indolo-3-octowych o ogólnym wzorze 12, w którym X oznacza atom tlenu, R] oznacza grupę C4-C20 alkilową, grupę fenyloalkilową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą C]-C10 alkilową, grupą CrC10 alkoksyIową, hydroksylową, nitrową, aminową lub oznacza grupę Ι,Γ-bifenylometylową, alkoksynaftalenometylową, pirydylometylową, R2 oznacza atom chlorowca, grupę C]-C3 alkilową, C]-C2 alkilotio, R3 oznacza atom wodoru, grupę C]-C3 alkilową, R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową, R5 oznacza atom wodoru, grupę C]-C10 alkoksylową, C4-C8 cykloalkoksylową, atom chlorowca, grupę CpC^ alkilową, grupę fenylową, hydroksylową, karboksylową, hydrazynokarbonylową, oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową, R7 oznacza atom wodoru i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Inną grupą korzystnych hydrazydów kwasu lH-indolo-3-octowego według wynalazku są związki o ogólnym wzorze 21, w którym X oznacza atom tlenu, Rn oznacza C4-C20 alkil, R12 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę CrC3 alkilową, grupę CrC2 alkilotio, R13 oznacza atom wodoru, grupę CpC^ alkilową, R14 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową, R15 oznacza atom wodoru, grupę CrC10 alkoksylową, C4-C6 cykloalkoksylową, atom chlorowca, grupę alkilową, grupę fenylową, hydroksylową, karboksylową, hydrazynokarbonylową, R16 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową, R17 oznacza atom wodoru i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Kolejną grupę korzystnych hydrazydów kwasu lH-indolo-3-octowego według wynalazku stanowią związki o ogólnym wzorze 22, w którym X oznacza atom tlenu, R21 oznacza grupę C4-C20 alkilową, grupę fenyloalkilową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą Cj-Cio alkilową, grupą CrC10 alkoksylową, hydroksylową, nitrową, aminową lub oznacza grupę Ι,Γ-bifenylometylową, alkoksynaftalenometylową, pirydylometylową, R22 oznacza atom wodoru, grupę CrC3 alkilową, atom chlorowca, grupę C,-C2 alkilotio, R23 oznacza atom wodoru, grupę Cj-C3 alkilową, R24 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową, R25 oznacza atom wodoru, grupę CrC10 alkoksylową, C4-C6 cykloalkoksylową, atom chlorowca, grupę CpCjo alkilową, grupę fenylową, hydroksylową, karboksylową, hydrazynokarbonylową, R26 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową, R27 oznacza atom wodoru i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Najkorzystniejsze hydrazydy kwasu lH-indolo-3-octowego według wynalazku stanowią związki o ogólnym wzorze 23, w którym X oznacza atom tlenu, R51 oznacza fenyloalkil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, Cj-C10 alkilem, CrC10 alkoksylem, grupą aminową lub oznacza l,l'-bifenylometyl, alkoksynaftalenometyl, pirydylometyl, R52 oznacza atom chlorowca, grupę metylotio lub grupę CrC3 alkilową, R53 oznacza atom wodoru, R54 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową, R55 oznacza atom wodoru, grupę C2-C10 alkoksylową, C4-C8 cykloalkoksylową, atom chlorowca, grupę C]-C10 alkilową, grupę fenylową, hydroksylową, karboksylową, hydrazynokarbonylową, R56 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową, R57 oznacza atom wodoru i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Dalsze korzystne hydrazydy kwasów lH-indolo-3-octowych według wynalazku stanowią związki o ogólnym wzorze 55, w którym X oznacza atom tlenu, R61 oznacza C4-C20 alkil, grupę fenyloalkilową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą CrC10 alkilową, grupą Cj-C10 alkoksylową, hydroksylową, nitrową, aminową lub oznacza grupę Ι,Γ-bifenylometylową, alkoksynaftalenometylową, pirydylometylową, R62 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę CrC3 alkilową, grupę C]-C2 alkilotio, R63 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę CrC3 alkilową, R^ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową, R^ oznacza atom wodoru, grupę CpC^ alkoksylową, C4-C8 cykloalkoksylową, atom chlorowca, grupę C^Cjo alkilową, grupę fenylową, hydroksylową, karboksylową, hydrazynokarbonylową, R66 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową, R67 oznacza atom wodoru i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
179 472
Przykładami nowych związków są:
hydrazyd kwasu 5-cyklopentyloksy-2-etylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego, hydrazyd kwasu 2-etylo-5-metoksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego, hydrazyd kwasu 2-etylo-5-metylo-l-(fenylometyło)-lH-indolo-3-octowego, hydrazyd kwasu 5-metoksy-2-metylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3 -octowego, hydrazyd kwasu l-[(3-chlorofenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego, hydrazyd kwasu 2-chloro-5-metoksy-l-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego, hydrazyd kwasu 2-bromo-5-metoksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego, hydrazyd kwasu 5-metoksy-2-(metylotio)-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego, hydrazyd kwasu 5-chloro-2-metylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego, hydrazyd kwasu 5-karboksy-1 -[(3-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-1 H-indolo-3 -octowego i ich mieszaniny.
Zakresem wynalazku są objęte sole związków o wzorach 12, 21, 22 i 23 oraz konkretnych związków wymienionych powyżej. Wiele z tych soli, wytworzonych z odpowiedniego indolokwasu lub indoloestru macierzystego, wykazują lepszą rozpuszczalność w wodzie i lepszą użyteczność fizjologiczną od związków macierzystych. Przykładami soli według wynalazku są sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takie jak sole sodowe, potasowe i wapniowe, a także sole amin organicznych, takie jak sole będące pochodnymi glukozaminy, morfoliny, choliny i dietyloaminy.
Zakresem wynalazku jest objęty także środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 12, 21, 22, 23 lub 55.
Syntezę związków według wynalazku zilustrowano niżej omówionymi schematami.
Zgodnie ze schematem 1 ester kwasu 1 H-indolo-3-octowego o wzorze 25 można łatwo zalkilować z użyciem halogenku alkilowego lub halogenku aralkilowego w takim rozpuszczalniku jak dimetyloformamid (DMF), w obecności zasady (reakcja a), z wytworzeniem pośredniego estru kwasu l-alkilo-lH-indolo-3-octowego o wzorze 26. Szczególnie użyteczne są takie zasady jak t-butanolan potasowy i wodorek sodowy. Korzystnie związek o wzorze 25 poddaje się najpierw reakcji z zasadą dla wytworzenia soli związku o wzorze 25, a do tej soli dodaje się następnie środka alkilującego. Większość reakcji alkilowania można prowadzić w temperaturze pokojowej. W wyniku działania na związek o wzorze 26 hydrazyną lub hydratem hydrazyny w etanolu (reakcja b) otrzymuje się żądany hydrazyd kwasu 1-alkilo-lH-indolo-3-octowego o wzorze 27. Tę reakcję kondensacji zwykle prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin przez 1-24 godzin.
Pośrednie estry kwasu 1 H-indolo-3-octowego o wzorze 25 można otrzymać kilkoma drogami syntezy, co ilustruje schemat 2. Kwas 1 H-indolo-3-octowy o wzorze 28 łatwo ulega estryfikacji alkoholem, takim jak metanol, w obecności mocnego kwasu, takiego jak kwas siarkowy, z wytworzeniem związku o wzorze 25 (reakcja c). Podstawione fenylohydrazyny o wzorze 29 można poddać reakcji z pochodną kwasu lewulinowego o wzorze 30 według znanej metody syntezy indoli Fishera (reakcja d, R. B. Carlin i Ε. E. Fisher, J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 3421), z wytworzeniem bezpośrednio związku o wzorze 25. Na ogół stosuje się etanol jako rozpuszczalnik, reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, a jako katalizator kwasowy stosuje się chlorowodór. Indole niepodstawione w pozycji 3, to jest związki o wzorze 31, można zalkilować drogą wytworzenia soli cynkowej związku o wzorze 31, a następnie działając na tę sól 2-bromoalkanokarboksylanem alkilowym (reakcja e, Yoshihiko Ito, Hideaki Sato, Masahiro Murakami, J. Org. Chem., 1991, 56, 4864 - 4867), z wytworzeniem związku o wzorze 25. Sól cynkową związku o wzorze 31 można wytworzyć w reakcji związku o wzorze 31 najpierw z n-butylolitem w toluenie jako rozpuszczalniku, a następnie z chlorkiem cynkowym w eterze. Na ogół w tej reakcji zmienia się rozpuszczalnik na toluen przez usunięcie eteru i tetrahydrofuranu (THF) pod zmniejszonym ciśnieniem i dodanie toluenu.
179 472
Wiele związków wyjściowych o wzorze 31 można nabyć w handlu, zaś dodatkowe podstawione pochodne związków o wzorze 31 można wytworzyć zgodnie ze schematem 3 (Robin D. Clark, Joseph M. Muchowski, Lawrence E. Fisher, Lee A. Flippin, David B. Repke, Michel Souchet, Synthesis, 1991, 871 - 878). Pochodną o-nitrotoluenową o wzorze 32 redukuje się katalitycznie z użyciem palladu na węglu, z wytworzeniem o-metyloaniliny o wzorze 33 (reakcja f), którą poddaje się działaniu diwęglanu di-t-butylowego w THF (reakcja g), z wytworzeniem N-t-butoksykarbonyloaniliny o wzorze 34. Dianion związku o wzorze 34 wytwarza się w THF działaniem 2 równoważników sec-butylolitu i reakcji z 1 równoważnikiem amidu kwasu N-metoksy-N-metyloalkanokarboksylowego (reakcja h), z wytworzeniem ketonu arylowego o wzorze 35. Ten związek pod działaniem kwasu trifluorooctowego (reakcja i) ulega zarówno cyklizacji, jak i odszczepieniu grupy zabezpieczającej atom azotu, z wytworzeniem indolu o wzorze 31.
Indole o wzorze 31 podstawione w pozycji 5 grupą nitrową wytwarza się dodawszy azotanu sodowego do odpowiedniego indolu rozpuszczonego uprzednio w kwasie siarkowym, co przedstawia schemat 4 (reakcja j, Wayland E. Noland, Lowell R. Smith i Donald C Johnson, J. Med. Chem., 1963,28,2262-2266).
Pochodne, w których podstawnik przy atomie azotu oznacza 1-(hydroksyfenylo)metyl otrzymuje się drogą hydrogenolizy odpowiadających pochodnych l-(benzyloksyfenylo)metylowych (reakcja 1, schemat 5).
Pochodne, w których podstawnik przy atomie azotu oznacza 1-(aminofenylo)metyl otrzymuje się z łatwością z odpowiadających związków nitrowych (reakcja 1, schemat 6).
Schemat 7 przedstawia wytwarzanie związków, w których podstawnik R1 oznacza hydroksyl. W tym celu metoksypodstawiony kwas lH-indolo-3-octowy o wzorze 36 (łatwo otrzymywany drogą hydrolizy związku o wzorze 26) demetyluje się w reakcji z BBr3 (reakcja m), z wytworzeniem związku o wzorze 37, który estryfikuje się do związku o wzorze 38 (reakcja c, Tsung-Ying i Charles A. Winter, Adv. Drug Res., 1977, 12, 176). Hydroksypochodną o wzorze 38 można zalkilować działaniem halogenku aryloalkilowego w obecności węglanu potasowego (reakcja n), z wytworzeniem związku o wzorze, w którym Rt oznacza arylometoksyl, np. benzyloksyl lub (2-chinolinylo)metoksyl.
Zgodnie ze schematem 8, metoksy-podstawione hydrazydy kwasów lH-indolo-3-octowych o wzorze 39 można bezpośrednio demetylować do hydroksy-podstawionych hydrazydów o wzorze 40 z użyciem BBr3 (reakcja c). Te hydroksy-pochodne można bezpośrednio zalkilować estrem kwasu bromoalkanokarboksylowego (reakcja w), z użyciem wodorku sodowego jako zasady i DMSO jako rozpuszczalnika, z wytworzeniem hydrazydu estru o wzorze 41. Ten związek hydrolizuje się (reakcja m) do hydrazydu kwasu karboksylowego o wzorze 42.
Związki o wzorze 27 i 26, w których Rj oznacza fenyl, to jest związki o wzorach odpowiednio 46 i 44, wytwarza się drogą fenylowania związków pośrednich, w których Rj oznacza Br, to jest odpowiednio bromoestru o wzorze 43 (reakcja p, schemat 9) i bromohydrażydu o wzorze 45 (reakcja p, schemat 10).
Pośrednie estry kwasów lH-indolo-3-octowych o wzorze 26, w którym R3 oznacza atom chloru, wytwarza się zgodnie ze schematem 11 w reakcji związku o wzorze 26, w którym R3 oznacza atom wodoru, to jest związku o wzorze 47, z N-chlorosukcynimidem (reakcja q). Podobnie, w reakcji związku o wzorze 47 z N-bromosukcynimidem (reakcja r, schemat 11) lub chlorkiem metanosulfenylu (reakcja s, schemat 11) otrzymuje się odpowiednio 2-bromo-indole o wzorze 50 i 2-metylotio-indole o wzorze 51. 2-Metylotio-indol można utlenić z użyciem kwasu m-chloronadbenzoesowego, z wytworzeniem 2-metylosulfinylo-indolu o wzorze 51 (reakcja t).
Pośrednie związki o wzorze 26, w którym Rj oznacza karboksyl, to jest związki o wzorze 54, można wytworzyć zgodnie ze schematem 12 drogą selektywnej estryfikacji pochodnej kwasu dikarboksylowego o wzorze 53 (reakcja v), otrzymanej przez hydrolizę diestru o wzorze 52 (reakcja u).
179 472
Jak już wspomniano, związki według wynalazku są użyteczne w hamowaniu wydzielania kwasów tłuszczowych, np. kwasu arachidonowego, pod wpływem sPLA2. Określenie „hamowanie” oznacza zapobieganie wydzielaniu się kwasów tłuszczowych pod wpływem sPLA2 lub terapeutycznie znaczące zmniejszanie takiego wydzielania pod działaniem hydrazydów kwasów lH-indolo-3-octowych.
Jak wykazały wyniki podanych dalej testów biologicznych korzystne działanie terapeutyczne hydrazydów kwasów lH-indolo-3-octowych polega głównie na bezpośrednim hamowaniu ludzkiej sPLA2, a nie na działaniu antagonistycznym wobec kwasu arachidonowego lub innych substancji poniżej kaskady kwasu arachidonowego, np. 5-lipoksygenaz, cyklooksygenaz, itd.
Sposób hamowania wydzielania kwasu arachidonowego, w którym pośredniczy sPLA2, polega na kontaktowaniu sPLA2 z terapeutycznie skuteczną ilością hydrazydu kwasu lH-indolo-3-octowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Szczególnie korzystnie stosuje się w tym sposobie hydrazyd podstawiony w pozycji 1 ewentualnie podstawioną grupą benzylową lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Ogólniej, wydzielanie kwasu arachidonowego, w którym pośredniczy sPLA2, można hamować kontaktując sPLA2 z terapeutycznie skuteczną ilością hydrazydu kwasu lH-indolo-3-octowego o ogólnym wzorze 55, w którym X oznacza atom tlenu;
R^, oznacza C4-C20 alkil, grupę fenyloalkilową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą CpC^ alkilową, grupą Cj-C10 alkoksylową, hydroksylową, nitrową, aminową lub oznacza grupę Ι,Γ-bifenylometylową, alkoksynaftalenometylową, pirydylometylową, R62 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę Cj-C3 alkilową, grupę Cj-C2 alkilotio, R63 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę Cj-C3 alkilową, R^ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową, R65 oznacza atom wodoru, grupę C^-C^ alkoksylową, C4-C8 cykloalkoksylową, atom chlorowca, grupę Cj-C^ alkilową, grupę fenylową, hydroksylową, karboksylową, hydrazynokarbonylową, R66 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową, R67 oznacza atom wodoru i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Środek farmaceutyczny zawierający związek wybrany z grupy obejmującej związki o wzorze 12, 21, 22, 23 i 55 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako substancję czynną jest objęty zakresem wynalazku.
Powyższe sposoby hamowania wydzielania kwasu arachidonowego, w którym pośredniczy sPLA2, są szczególnie użyteczne w leczeniu wstrząsu toksycznego u ludzi. Szczególnie korzystnie działają w tym przypadku hydrazydy kwasów lH-indolo-3-octowych podstawione w pozycji 1 ewentualnie podstawioną grupą benzylową i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, a także hydrazydy kwasów lH-indolo-3-octowych podstawione w pozycji 2 grupą zawierającą atom chlorowca, atom tlenu, atom azotu lub atom siarki i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Konkretna dawka związku podawana profilaktycznie lub terapeutycznie zależy od danego przypadku, np. od konkretnego podawanego związku, drogi podawania i leczonego stanu. Typowa dawka dzienna do dawka nietoksyczna, wynosząca około 0,01 - 50 mg substancji czynnej na 1 kg wagi ciała.
Związki można podawać różnymi drogami, w tym doustnie, w postaci aerozoli, doodbytniczo, przez skórę, dożylnie, domięśniowo i donosowo.
Preparaty środków farmaceutycznych według wynalazku wytwarza się przez połączenie (np. zmieszanie) terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika lub rozcieńczalnika tej substancji. Rozpatrywane hydrazydy kwasów lH-indolo-3-octowych korzystnie podaje się w postaci takich preparatów.
Zawartość substancji czynnej w preparacie wynosi 0,1 - 99,9% wagowych. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne” oznacza, że nośniki, rozcieńczalniki lub zarobki muszą być mieszalne z innymi składnikami preparatu i nieszkodliwe dla pacjenta.
Preparaty środków farmaceutycznych według wynalazku wytwarza się znanymi sposobami i z użyciem łatwo dostępnych składników. Substancję czynną zazwyczaj miesza się
179 472 z nośnikiem lub umieszcza się ją w nośniku, który może mieć postać kapsułki, saszetki, papierka łub innego pojemnika. Gdy nośnik służy jako rozcieńczalnik, może mieć on postać substancji stałej, półstałej lub ciekłej, działającej jako podłoże. Preparaty mogą mieć formę tabletek, pigułek, proszków, pastylek podjęzykowych, eliksirów, suspensji, emulsji, roztworów, syropów, aerozoli (w stałym lub ciekłym środowisku) lub maści, zawierających np. do 10% wagowych substancji czynnej.
Tabletki do podawania doustnego mogą zawierać odpowiednie zarobki, takie jak węglan wapniowy, węglan sodowy, laktoza i fosforan wapniowy, a także środki dezintegrujące, takie jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy i/lub spoiwa, np. żelatynę lub gumę arabską i środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy, kwas stearynowy i talk.
Działanie fizjologiczne związków i środków farmaceutycznych według wynalazku potwierdziły wyniki niżej opisanych prób.
Próba A. W celu identyfikacji i oceny inhibitorów rekombinantowej ludzkiej fosfolipazy A2 zastosowano niżej opisany test chromogeniczny, zmodyfikowany dla potrzeb skriningu wielkoobjętościowego na płytkach do mikromiareczkowania o 96 zagłębieniach. Ogólny opis metody testowej podano w artykule „Analysis of Humań Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for Microtiterplate Reader”, Laurę J. Reynolds, Lori L. Hughes i Edward A. Dennis, Analytical Biochemistry, 204, str. 001 - 008,1992.
Jako reagenty zastosowano:
bufor reakcyjny:
CaCl2-2,2H2O (1,47 g/litr)
KC1 (7,455 g/litr) albuminę surowicy bydlęcej (pozbawioną kwasów tłuszczowych 1 g/litr, Sigma A-7030, produkt Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, Stany Zjednoczone Ameryki)
Tris-HCl (3,94 g/litr) pH 7,5 (ustalanie wartości pH z użyciem NaOH) bufor enzymów:
0,05 NaOAc-3H2O, pH 4,5
0,2 NaCl pH 4,5 (ustalanie wartości pH z użyciem kwasu octowego)
DTNB: kwas 5,5*-ditiobis-2-nitrobenzoesowy racemiczną diheptanoilotio-PC: racemiczną 1,2-bis(heptanoilotio)-
-1,2-dideoksy-s??-glicero-3 -fosforylocholinę
Triton Χ-100™: preparat o stężeniu 6,249 mg/ml w buforze reakcyjnym do 10 μΜ.
Mieszanina reakcyjna
Odmierzoną objętość diheptanoilotio PC (dostarczonej w chloroformie w stężeniu 100 mg/ml) wysuszono i rozpuszczono w 10 mM Tritonu Χ-100™ (wodny roztwór niejonowego detergentu). Do roztworu dodano buforu reakcyjnego, a potem STNB i otrzymano mieszaninę reakcyjną. Ta mieszanina reakcyjna zawierała 1 mM diheptanoilotio PC jako podłoża, 0,29 mM Tritonu Χ-100™ i 0,12 mM DTMB w zbuforowanym roztworze wodnym o pH 7,5.
Procedura testowa
1. We wszystkich zagłębieniach umieszczono po 0,2 ml mieszaniny reakcyjnej.
2. Do odpowiednich zagłębień dadano po 10 μΐ badanych związków lub samego rozpuszczalnika i zawartość zagłębień mieszano przez 20 sekund.
3. Do zagłębień dodano po 50 ng (10 μΐ) sPLA2.
4. Płytki inkubowano w 40°C przez 30 minut.
5. Z użyciem automatycznego urządzenia zmierzono absorbancję w zagłębieniach przy 405 nm.
179 472
Wszystkie związki badano trzykrotnie. Zwykle związki badano w stężeniu końcowym 5 pg/ml. Związki uważano za aktywne, gdy wykazywały 40% hamowania lub większe hamowanie w porównaniu z nie hamowanymi reakcjami kontrolnymi (pomiar przy 405 nm). Brak wystąpienia barwy przy 405 nm stanowił dowód wystąpienia hamowania. Związki, w przypadku których stwierdzono aktywność, poddawano ponownie testowi dla potwierdzenia ich aktywności i gdy była ona dostateczną określano wartości IC50. Na ogół wartości IC50 ustalano przez seryjne dwukrotne rozcieńczanie związku tak, że końcowe stężenie wynosiło 45 - 0,35 pg/ml. Silniej działające inhibitory wymagały znacznie większych rozcieńczeń. We wszystkich przypadkach procentowe hamowanie reakcji wywoływanych przez enzym, mierzone przy 405 nm, określano w porównaniu z nie hamowanymi reakcjami kontrolnymi. Każdą próbkę miareczkowano trzykrotnie, a wyniki uśredniano dla sporządzenia wykresowi określenia wartości IC50. Wartości IC50 ustalano na podstawie wykresu zależności log stężenia od log wartości hamowania w zakresie hamowania 10 - 90%. Dla każdego badanego związku wartości IC50 określano co najmniej trzykrotnie. Średnie wartości otrzymane na podstawie tych ustaleń przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Numer przykładu Inhibitowanie ludzkiej PLA2ICS0 ± odchylenie średnie (3-5 testów) (μΜ)
1 2
I 0,80 ± 0,25
II 0,47 ±0,15
III 0,42 ±0,19
IV 5,17 ±6,71
V 70,52 ± 2,89
VI 0,67 ± 0,24
VII 1,52 ±0,56
VIII 1,14 ±0,44
IX 2,13 ±0,65
X 2,36 ± 0,50
XI 11,05 ± 1,80
XII 5,49 ±4,29
XIII 9,88 ±3,41
XIV 7,08 ± 1,61
XV >100
XVI 0,86 ±0,12
XVII 1,71 ±0,24
XVIII 1,02 ±0,18
XIX 9,28 ± 2,06
XX 9,39 ±2,30
XXI 0,64 ±0,19
XXII 1,54 ±0,67
XXIII 0,89 ± 0,52
XXIV 0,26 ± 0,08
179 472 ciąg dalszy tabeli 1
1 2
XXV 0,94 ± 0,33
XXVI 3,26 ± 1,74
XXVII 2,18 ±0,51
XXVIII 11,67 ±4,04
XXIX 0,84 ±0,31
XXX 0,61 ± 0,22
XXXI 3,00 ± 1,40
XXXII 2,28 ± 0,57
XXXIII 5,96 ± 2,03
XXXIV 15,22 ±0,77
XXXV 7,12 ± 4,89
XXXVI 5,32 ± 1,93
XXXVII 27,18 ±7,89
XXXVIII 84,19 ± 19,35
XXXIX 45,85 ± 13,05
XL 8,15 ±3,27
XLI 16,76 ± 2,89
XLII 16,49 ±3,58
XLIII 0,39 ± 0,03
XLIV 0,43 ± 0,03
XLV 0,60 ±0,13
XLVI 46,05 ± 24,68
XLVII 1,49 ±0,34
XLVIII 0,74 ±0,15
XLIX 1,63 ± 0,74
L 1,02 ±0,43
LI 1,34 ±0,44
LII 0,71 ± 0,34
LIII 2,06 ± 0,94
LIV 1,02 ±0,26
LV 2,06 ± 0,94
LVI 0,86 ± 0,20
LVII 0,93 ± 0,55
LVIII 2,21 ± 1,16
LIX 0,76 ± 0,35
LX 1,02 ±0,35
LXI 1,39 ±0,69
179 472 ciąg dalszy tabeli 1
1 2
LXn 0,36 ±0,17
LXIII 8,46 ± 5,45
LXIV 5,90 ±2,99
LXV 32,64
LXVI 9,96 ±5,61
LXVn 24,25 ± 10,71
LXVIII 0,36 ± 0,03
LXIX 2,70 ± 0,38
LXX 2,47 ± 0,64
LXXI 0,86
Próba B. Samce świnek morskich Hartley (500 - 700 g) uśmiercono przez przerwanie rdzenia kręgowego i usunięto ich nietknięte serca i płuca, które umieszczono w napowietrzanym (95% O2/5 % CO2) buforze z Krebsa. Paski opłucnej szczytowej (4 x 1 x 25 mm) wycięto z nietkniętych fragmentów miąższu (8 x 4 x 25 mm) wyciętych równolegle do zewnętrznej krawędzi dolnych płatów płuc. Dwa sąsiednie paski opłucnej, otrzymane z tego samego płata i stanowiące pojedynczą próbkę tkankową, związano na końcach i niezależnie przytwierdzono do metalowego pręta podtrzymującego. Jeden z prętów przyłączono do przetwornika siłaprzemieszczenie Grass (Model FT03C, Grass Medical Instruments, Co., Quincy, MA, Stany Zjednoczone Ameryki). Zmiany naprężenia izometrycznego były widoczne na monitorze, a rejestrowano je z użyciem rejestratora termicznego (Modular Instrumients, Malvem, PA, Stany Zjednoczone Ameryki). Wszystkie tkanki umieszczono w 10 ml kąpielach utrzymywanych przy użyciu płaszczy grzejnych w temperaturze 37°C. Kąpiele stale napowietrzano. Kąpiele te stanowił zmodyfikowany roztwór Krebsa (118,2 mM NaCl, 4,6 mM KC1, 2,5 mM CaCl2H2O, 1,2 mM MgSO4-7 H2O, 24,8 mM NaHCO3, 1,0 mM KH2PO4 i 10,0 mM dekstrozy). W równoległych doświadczeniach stosowano paski opłucnej z przeciwległych płatów płuc. Wstępne dane uzyskane na podstawie krzywych naprężenie/reakcja wykazały, że optymalne naprężenie spoczynkowe wynosi 800 mG. Próbki pozostawiano do wyrównoważenia na 45 minut, a następnie kąpiel (płyn) zmieniano okresowo.
Początkowo tkanki poddawano trzykrotnie działaniu KC1 (40 mM) dla zbadania żywotności tkanek i uzyskania powtarzalnych reakcji. Po zarejestrowaniu maksymalnej reakcji na KC1 tkanki przemywano i pozwalano na powrót do linii podstawowej przed następnym zastosowaniem bodźca. Kumulatywne krzywe stężenie-reakcja dla pasków opłucnej uzyskiwano przez zwiększenie stężenia agonisty (sPLA2) w kąpieli, przy czym stosowano przyrosty póllog10, bez usuwania poprzedniej kąpieli (van Rossum, J.M; „Cumulative dose-response curves. II. Techniąue for the making of doseresponse curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther, 143: 299 - 330, 1963). Dla każdej tkanki wyznaczano jedną krzywą stężenie-reakcja. Dla zmniejszenia różnic między tkankami pochodzącymi od różnych zwierząt reakcje skurczowe wyrażano jako procent maksymalnej reakcji otrzymanej przy działaniu KC1 w końcowym stężeniu. W celu zbadania wpływu różnych leków na kurczące działanie sPLA2 te związki i ich odpowiednie nośniki dodawano do tkanek na 30 minut przed rozpoczęciem wyznaczania krzywych stężenie-reakcja.
Wyniki różnych doświadczeń zebrano i wyrażono jako procent maksymalnej reakcji na KC1 (średnia ± odchylenie standardowe). Dla oceny wywołanych lekiem przesunięć krzywych stężenie-reakcja w prawo krzywe analizowano równocześnie, z użyciem statystycznych nieliniowych metod modelowania, podobnych do opisanych przez Wauda, równanie 26, str. 163 (Waud D. „Analysys of dose-response relationships, Advances in General and Cellular
179 472
Pharmacology, red. Narashi, Bianchi, 1: 145 - 178, 1976). Model obejmował cztery parametry: maksymalną reakcję tkanki, którą przyjmowano za taką samą dla każdej krzywej, wartość ED50 dla krzywej kontrolnej, nachylenie krzywych i pA2, stężenie antagonisty wymagające dwukrotnego wzrostu stężenia agonisty dla uzyskania takiego samego rezultatu. Nachylenie Schilda określono jako 1, z użyciem statystycznych nieliniowych metod modelowania podobnych do tych opisanych przez Wauda, równanie 27, str. 164 (Waud D. „Analysys of dose-response relationships, Advances in General and Cellular Pharmacology, red. Narashi, Bianchi, 1: 145 - 178, 1976). Nachylenie Schilda równe 1 wskazywało, że model jest zgodny z założeniami przyjętymi dla współzawodniczącego antagonisty, tak więc pA2 można było interpretować jako pozorną KB (stałądysocjacji inhibitora).
W celu wyznaczenia wywołanego przez lek tłumienia maksymalnych reakcji, reakcje na sPLA2 (10 pg/ml) określano w obecności i pod nieobecność leku, a procentowe tłumienie obliczano dla każdej pary tkanek. Reprezentatywne wyniki badań aktywności przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2
Numer przykładu Test tkankowy (sPLA2)
Pozorna wartość KB (μΜ) Procentowe tłumienie (30 μΜ lub 10 μΜ)’
1 2 3
II 3,21 ±0,44 60,5 ± 12,8
III 2,04 ± 0,25 77,9 ± 4,2
IV 30,10 ±4,71 11,0± 1,3
V 27,13 ±7,04 21,2 ± 12,5
XVI 1,57 ±0,23 83,9 ±3,2 55,2 ± 6,6’
XVIII 1,13 ±0,25” 98,0 ± 1,5 70,7 ± 6,4’
XXIV 130,85 ±238 -4,2 ± 6,2
XXV 22,62 ± 5,43 7,3 ± 9,9
XXX 3,86 ± 0,35 60 ± 9,7 21,4 ± 17,5’
XXXI 5,96 ±0,91 47,5 ±13,4
XLIII 0,85 ± 0,26 91,3 ±6,0’
XLIV 0,76 ±0,18 87,4 ± 9,3
LII 2,81 ±0,30 29,1 ±7,0 37,8 ± 15,5’
LVII 2,54 ± 0,22 66,3 ± 5,9
LXI 2,39 ± 0,80 72,3 ± 4,5
LXVIII 1,39 ±0,21 48,0 ± 7,0’ 41,2 ±3,8’
LXX 5,94 ± 0,83 45,1 ±6,8
** przejściowy skurcz tkanki w czasie testu * W kolumnie 3 wartości oznaczone gwiazdkąodpowiadająwartościom uzyskanym przy stężeniu SPLA2 10 μΜ, zaś wartości bez gwiazdki odpowiadająwartościom uzyskanym przy stężeniu SPLA2 30 μΜ
179 472
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Przykład I. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-etoksy-2-metylo-1 -(fenylometylo)-
-1 H-indolo-3-octowego
A. 4-Etoksy-2-metylo-l -nitrobenzen
Roztwór 15,3 g (0,1 mola) 3-metylo-4-nitrofenolu, 23,4 g (0,15 mola) jodoetanu i 27,6 g (0,2 mola) K2CO3 w 250 ml ketonu metylowoetylowego ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wlano ją do wody i wyekstrahowano EtOAc. Roztwór w EtOAc przemyto kolejno wodą IN NaOH i wodą a potem wysuszono (Na2SO4). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 16,8 g (wydajność 93%) 4-etoksy-2-metylo-l-nitrobenzenu o t.t. 41 - 43°C.
Analiza elementarna dla C9H11NO3:
Obliczono: C 59,66, H6,12, N 7,79
Stwierdzono: C 59,58, H 6,28, N 7,79.
B. 4-Etoksy-2-metyloanilina
4-Etoksy-2-metylo-l-nitrobenzen (16,5 g, 0,091 mola) uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 413,52 kPa w 135 ml etanolu z użyciem Pd/C jako katalizatora przez 4 godziny. Następnie katalizator odsączono i produkt poddano destylacji (54 - 5°C/10,66 Pa), w wyniku czego otrzymano 10,62 mg (wydajność 78%) 4-etoksy-2-metyloaniliny.
Analiza elementarna dla C9H13NO:
Obliczono: C 71,49, H 8,67, N 9,26
Stwierdzono: C 72,07, H 8,95, N 10,42.
C. N-t-Butoksykarbonylo-4-etoksy-2-mety loanilina
Roztwór 4-etoksy-2-metyloaniliny (10,5 g, 0,0695 mola) i 15,5 g (0,071 mola) diwęglanu di-t-butylowego w 200 ml tetrahydrofiiranu ogrzano powoli do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i w tej temperaturze utrzymywano go przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w EtOAc. Roztwór w EtOAc przemyto IN roztworem kwasu cytrynowego, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z heksanu, w wyniku czego otrzymano 10,26 g (wydajność 59%) N-t-butoksykarbonylo-4-etoksy-2-metyloaniliny o t.t 55 - 56°C.
Analiza elementarna dla C14H21NO3:
Obliczono: C 66,91, H 8,42, N 5,57
Stwierdzono: C 66,69, H 8,23, N 5,52.
D. 5-Etoksy-2-metylo-lH-indol
1,3M Roztwór sec-butylolitu w cykloheksanie (105,7 ml, 0,137 mola) dodano powoli, utrzymując temperaturę -40°C (łaźnia suchy lód - etanol), do 17,25 g (0,0687 mola) N-t-butoksykarbonylo-4-etoksy-2-metyloaniliny w 250 ml THE Po upływie 0,25 godziny wkroplono 7,21 g (0,07 mola) N-metoksy-N-metyloacetamidu w równej objętości THE Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, a następnie usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę mieszano dodatkowo przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny 500 ml eteru i 500 ml IN HC1. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono (Na2SO4). Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano surową pozostałość, 17,7 g l-(2-t-butoksykarbonyloamino-5-etoksyfenylo)-2-propanonu. Ten materiał i 25 g kwasu trifluorooctowego w 400 ml CH2C12 mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę przemyto dwukrotnie wodą i nasyconym roztworem Na2CO3 i wysuszono (Na2SO4). Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymany produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując toluenem, w wyniku czego otrzymano 4,95 g (wydajność 41%) 5-etoksy-2-metylo-lH-indolu o t.t. 76 - 77°C.
Analiza elementarna dla CnH13NO:
Obliczono: C 75,40, H 7,48, N 7,99
Stwierdzono: C 77,07, H 7,83, N 8,09.
179 472
E. Ester metylowy kwasu 5-etoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Do ochłodzonego roztworu 4,85 g (0,0277 mola) 5-etoksy-2-metylo-lH-indolu w 40 ml THF dodano, utrzymując temperaturę poniżej 10°C na łaźni lód - etanol, 17,3 ml (0,0277 mola) 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie. Po 0,25 godziny dodano 27,7 ml (0,0277 mola) IM roztworu ZnCl2 w eterze. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę mieszano przez 2 godziny, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do postaci wosku, który rozpuszczono w 40 ml toluenu. Do tego roztworu dodano 2,62 ml (0,0277 mola) 2-bromooctanu metylowego i mieszaninę mieszano przez 24 godziny, a następnie wlano ją do 100 ml IN HC1 i 100 ml EtOAc. Fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 5% EtOAc/toluenem, w wyniku czego otrzymano 5,0 g (73%) estru metylowego kwasu 5-etoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C14H17NO3:
Obliczono: C 68,00, H6,93, N 5,66
Stwierdzono: C 68,04, H 7,07, N 5,77.
F. Ester metylowy kwasu 5-etoksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
60% Suspensję NaH w oleju mineralnym (80 mg, 2 mmole) przemyto heksanem i umieszczono w 8 ml DMF. W trakcie chłodzenia lodem dodano 494 mg (2 mmole) estru metylowego kwasu 5-etoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego i całość mieszano przez 1 godzinę. Po dodaniu 0,24 ml bromku benzylowego mieszaninę kontynuowano przez 1,5 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wodą, wyekstrahowano EtOAc, a następnie roztwór w EtOAc przemyto wodą/NaCl i wysuszono (MgSO4). Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 25% EtOAc w heksanie, w wyniku czego otrzymano 372 mg (wydajność 55%) estru metylowego kwasu 5-etoksy-2-metyIo-l-(fenylornetylo)-lH-indolo-3-octowego, który zestalił się po odstawieniu, t.t 82 - 85°C.
Analiza elementarna dla C21H23NO3:
Obliczono: C 74,75, H 6,87, N4,15
Stwierdzono: C 75,60, H 7,04, N4,03.
G. Hydrazyd kwasu 5-etoksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Roztwór 323 mg (0,95 mmola) estru metylowego kwasu 5-etoksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego i 1,5 ml 98% hydrazyny w 5 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano EtOAc. Roztwór w EtOAc przemyto wodą/NaOH, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z MeOH, w wyniku czego otrzymano 77 mg (wydajność 23%) hydrazydu kwasu 5-etoksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego, o t.t 145 - 148°C.
Analiza elementarna dla C20H23N3O2:
Obliczono: C 71,19, H6,87, N 12,45
Stwierdzono: C 71,49, H 6,94, N 12,38.
Przykład II. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-cyklopentoksy-2-etylo-1 -(fenylometylo)-
-1 H-indolo-3 -octowego
A. 4-Cyklopentoksy-2-metylo-1 -nitrobenzen
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I A, 15,3 g (0,1 mola) 3-metylo-4-nitrofenolu poddano reakcji z 16,1 ml (0,15 mola) bromocyklopentanu i 27,6 g (0,2 mola) K2CO3, w wyniku czego otrzymano 17,5 g (wydajność 79%) 4-cyklopentoksy-2-metylo-l -nitrobenzenu w postaci oleju.
B. 4-Cyklopentoksy-2-metyloanilina
4-Cyklopentoksy-2-metylo-l -nitrobenzen (17,5 g, 0,0792 mola) uwodorniono zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I B, w wyniku czego otrzymano 10,3 g (wydajność 68%)
4-cyklopentoksy-2-metyloaniliny o t. wrz. 100 - 110°C (9,33 Pa).
179 472
Analiza elementarna dla C12HI7NO:
Obliczono: C 75,35, H 8,96, N 7,32
Stwierdzono: C 75,50, H9,10, N 7,57.
C. N-t-Butoksykarbonylo-4-cyklopentoksy-2-metyloanilina
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I C, 10,3 g (0,54 mola) 4-cyklopentoksy-2-metyloaniliny poddano reakcji z 12,24 g (0,056 mola) diwęglanu di-t-butylowego, w wyniku czego otrzymano, po krystalizacji z toluenu/heksanu, 6,3 g (wydajność 40%) N-t-butoksykarbonylo-4-cyklopentoksy-2-metyloaniliny o t.t. 75 - 77°C.
Analiza elementarna dla ΟΙ7Η25ΝΟ3:
Obliczono: C 70,07, H 8,65, N 4,81
Stwierdzono: C 69,79, H 8,67, N 4,60.
D. l-[2-(t-Butoksykarbonyloamino)-5-cyklopentoksyfenylo]-2-butanon
1,3M Roztwór sec-butylolitu w cykloheksanie (33,3 ml, 0,0433 mola) dodano powoli, utrzymując temperaturę -40°C (łaźnia suchy lód - etanol), do 6,3 g (0,0216 mola) N-t-butoksykarbonylo-4-etoksy-2-metyloaniliny w 80 ml THF. Po usunięciu łaźni pozwolono by temperatura wzrosła do -20°C, a następnie znowu zastosowano łaźnię. Po ochłodzeniu do temperatury -60°C wkroplono 2,57 g (0,022 mola) N-metoksy-N-metylopropanoamidu w równej objętości THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, a następnie usunięto łaźnię chłodzącą i mieszano ją dodatkowo przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny 200 ml eteru i 200 ml IN HC1. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono (Na2SO4). Po usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość podano krystalizacji z heksanu, w wyniku czego otrzymano 3,58 g (wydajność 48%) l-[2-(t-butoksykarbonyloamino)-5-cyklopentoksyfenylo]-2-butanonu o t.t. 71 - 73°C.
Analiza elementarna dla C20H29NO4:
Obliczono: C 69,14, H 8,41, N 4,03
Stwierdzono: C 69,17, H 8,42, N4,14.
E. 5-Cyklopentoksy-2-etylo-lH-indol l-[2-(t-Butoksykarbonyloamino)-5-cyklopentoksyfenylo]-2-butanon (6,45 g, 0,0186 mola) w 120 ml CH2C12 i 20 ml kwasu trifluorooctowego mieszano przez 20 godzin, a potem mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i roztworem NaHCO3. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 5% EtOAc w toluenie, w wyniku czego otrzymano 2,35 g (wydajność 50%) 5-cyklopentoksy-2-etylo-lH-indolu w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C15H19NO:
Obliczono: C 78,56, H 8,35, N6,ll
Stwierdzono: C 78,84, H8,41, N6,19.
F. Ester metylowy kwasu 5-cyklopentoksy-2-etylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I E, 2,33 g (0,0102 mola) 5-cyklopentoksy-2-etylo-lH-indołu poddano działaniu 6,4 ml (0,0102 mola) 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie, 10,2 ml (0,0102 mola) IM roztworu ZnCl2 w eterze i 0,97 ml (0,0102 mola) 2-bromooctanu metylu i po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją 5% EtOAc w toluenie otrzymano 1,8 g (wydajność 59%) estru metylowego kwasu 5-cyklopentoksy-2-etylolH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla Ci8H23NO3:
Obliczono: C 71,74, H 7,69, N 4,65
Stwierdzono: C 71,64, H 7,89, N 4,70.
G. Ester metylowy kwasu 5-cyklopentoksy-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I F, 602 mg (2 mmole) estru metylowego kwasu 5-cyklopentoksy-2-etylo-lH-indolo-3-octowego przeprowadzono w 427 g (wydajność
55%, olej) estru metylowego kwasu 5-cyklopentoksy-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego, który oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 33%
EtOAc w heksanie.
179 472
Analiza elementarna dla C25H29NO3:
Obliczono: C 76,78, H 7,47, N3,58
Stwierdzono: C 76,68, H 7,62, N 3,62.
H. Hydrazyd kwasu 5-cyklopentoksy-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 417 mg (1,07 mmola) estru metylowego kwasu 5-cyklopentoksy-2-etylo-lH-l-(fenylometylo)-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,2 ml hydrazyny, w wyniku czego otrzymano 163 mg (wydajność 39%) hydrazydu kwasu 5-cyklopentoksy-2-etylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego, który poddano krystalizacji z MeOH (t.t. 117 - 118°C).
Przykład III. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 2-etylo-5-metoksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3 -octowego
A. N-t-Butoksykarbonylo-4-metoksy-2-metyloanilina
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I C, 13,7 g (0,1 mola) 4-metoksy-2metyloaniliny poddano reakcji z 25 g (0,1145 mola) diwęglanu di-t-butylowego i po krystalizacji z heksanu otrzymano 17,25 g (wydajność 73%) N-t-butoksykarbonylo-4-metoksy-2-metyloaniliny o t.t 80 - 82°C.
Analiza elementarna dla C13H19NO3:
Obliczono: C 65,80, H 8,07, N 5,90
Stwierdzono: C 65,86, H8,15, N5,61.
Β. 1 -[2-(t-Butoksykarbonyloamino)-5-metoksyfenylo]-2-butanon
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie II D, 11,85 g (0,05 mola) N-t-butoksykarbonylo-4-metoksy-2-metyloaniliny poddano działaniu 1,3M roztworu sec-butylolitu w cykloheksanie (81 ml, 0,105 mola) i 6,1 g (0,052 mola) N-metoksy-N-metylopropanoamidu i po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją 5% EtOAc w toluenie otrzymano 10,9 g (wydajność 74%) l-[2-(t-butoksykarbonyloamino)-5-metoksyfenylo]-2-butanonu o t.t. 80 - 81°C.
Analiza elementarna dla C16H23NO4:
Obliczono: C 65,51, H7,90, N 4,77
Stwierdzono: C 65,69, H 7,89, N 4,90.
C. 2-Etylo-5-metoksy-lH-indol
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie II E, (7,33 g, 0,025 mola) l-[2-(t-butoksykarbonyloamino)-5-metoksyfenylo]-2-butanonu poddano działaniu 20 ml kwasu trifluorooctowego i po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją 20% EtOAc w heksanie otrzymano 2,54 g (w 58%) 2-etylo-5-metoksy-lH-indolu w postaci białej substancji stałej o t.t 49 - 50°C.
Analiza elementarna dla CnH13NO:
Obliczono: C 75,40, H 7,48, N 7,99
Stwierdzono: C 75,64, H7,61, N 8,04
D. Ester metylowy kwasu 2-etylo-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I E, 3,5 g (0,02 mola) 5-metoksy-2-etylo-lH-indolu poddano działaniu 12,5 ml (0,02 mola) 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie, 20 ml (0,02 mola) IM roztworu ZnCl2 w eterze i 1,89 ml (0,02 mola) 2-bromooctanu metylu i po chromatografii na żelu krzemionkowym (elucją gradientowa toluen -10% EtOAc w toluenie) otrzymano 3,32 g (wydajność 59%) estru metylowego kwasu 2-etylo-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C14H17NO3:
Obliczono: C 67,99, H 6,93, N 5,66
Stwierdzono: C 67,73, H 6,94, N 5,39.
E. Ester metylowy kwasu 2-etylo-5-metoksy-l-(fenylometylo)-l H-indolo-3-octowego
Roztwór 2,47 g (0,01 mola) estru metylowego kwasu 2-etylo-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego w 25 ml DMF poddano działaniu 1,12 g (0,01 mola) t-butanolanu potasowego (mieszanie przez 0,5 godziny) i dodano 1,15 ml (0,01 mola) chlorku benzylowego. Po 72 godzinach
179 472 mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, wyekstrahowano EtOAc, a następnie roztwór w EtOAc przemyto czterokrotnie wodą i wysuszono (Na2SO4). Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja gradientowa toluen - 10% EtOAc w toluenie), w wyniku czego otrzymano 1,5 g (wydajność 44%) estru metylowego kwasu 2-etylo-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C21H23NO3:
Obliczono: C 74,75, H6,87, N4,15
Stwierdzono: C 75,00, H 6,99, N 4,28.
F. Hydrazyd kwasu 2-etylo-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 748 mg (2,2 mmola) estru metylowego kwasu 2-etylo-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 2,2 ml hydrazyny i po krystalizacji otrzymano 552 mg (wydajność 74%) hydrazydu kwasu 2-etylo-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego (o t.t. 138 - 140°C), z tym, że po zakończeniu krystalizacji mieszaninę ochłodzono.
Analiza elementarna dla C20H23NO2:
Obliczono: C 71,19, H 6,87, N 12,45
Stwierdzono: C 71,13, H 6,86, N 12,33.
Przykład IV. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 1 -([1, r-bifenyl]-2-ilometylo)-2-etylo-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego
A. Ester metylowy kwasu l-([l,l'-bifenyl]-2-ilometylo)-2-etylo-5-metoksy-lH-indolo-
-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I F, 483 mg (2 mmole) estru metylowego kwasu 2-etylo-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego poddano działaniu 48 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 0,37 ml (2 mmole) 2-(bromometylo)bifenylu i po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją20% EtOAc w heksanie otrzymano 362 mg (wydajność 44%) estru metylowego kwasu l-([l,l'-bifenyl]-2-ilometylo)-2-etylo-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C27H27NO3:
Obliczono: C 78,42, H 6,58, N 3,39
Stwierdzono: C 78,70, H 6,59, N 3,43.
B. Hydrazyd kwasu l-([l,l'-bifenyl]-2-ilometylo)-2-etylo-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 859 mg (2,15 mmola) estru metylowego kwasu l-([l,l'-bifenyl]-2-ilometylo)-2-etylo-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 2,5 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 300 mg (wydajność 36%) hydrazydu kwasu l-([l,l'-bifenyl]-2-ilometylo)-2-etylo-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego ott. 123 - 125°C.
Analiza elementarna dla C26H27N3O2:
Obliczono: C 75,52, H 6,58, N 10,16
Stwierdzono: C 75,29, H6,65, N 9,95.
Przykład V. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-metoksy-1 -(fenylometylo)-2-propylo-1 H-indolo-3 -octowego
A. l-[2-(t-Butoksykarbonyloamino)-5-metoksyfenylo]-2-pentanon
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie II D 15,17 g (0,064 mola) N-t-butoksykarbonylo-4-metoksy-2-metyloaniliny poddano działaniu 1,3M sec-butylolitu w cykloheksanie (100 ml, 0,13 mola) i 8,4 g (0,064 mola) N-metoksy-N-metylobutanoamidu i po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją 5% EtOAc w toluenie otrzymano 14,31 g (wydajność 73%) l-[2-(t-butoksykarbonyloamino)-5-metoksyfenylo]-2-pentanonu o t.t. 77 - 78°C.
179 472
Analiza elementarna dla C17H25NO4:
Obliczono: C 66,43, H 8,20, N4,56
Stwierdzono: C 66,42, H 8,09, N4,71.
B. 5 -Metoksy-2-propy lo-1 H-indol
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie II E, l-[2-(t-butoksykarbonyloamino)-5-metoksyfenylo]-2-pentanon (14,27 g), 0,465 mola poddano działaniu 20 ml kwasu trifluorooctowego i po krystalizacji z heksanu otrzymano 5,5 g (wydajność 58%) 5-metoksy-2-propylo-lH-indolu w postaci białej substancji stałej o t.t. 49 - 50°C.
Analiza elementarna dla C12H15NO:
Obliczono: C 76,16, H 7,99, N 7,40
Stwierdzono: C 76,36, H 8,07, N 7,52.
C. Ester metylowy kwasu 5-metoksy-2-propylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I E, 5,125 g (0,0271 mola) 5-metoksy-2-propylo-lH-indolu poddano działaniu 16,9 ml (0,0271 mola) 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie, 27,1 ml (0,0271 mola) IM roztworu ZnCl2 w eterze i 2,7 ml (0,0271 mola) 2-bromooctanu metylowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją 20% EtOAc w heksanie otrzymano 4,65 g (66%) estru metylowego kwasu 5-metoksy-2-propylo-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C]5H19NO3:
Obliczono: C 68,94, H 7,33, N 5,36
Stwierdzono: C 68,69, H 7,36, N 5,63.
D. Ester metylowy kwasu 5-metoksy-l-(fenylornetylo)-2-propylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I F, 522 mg (2 mmole) estru metylowego kwasu 5-metoksy-2-propylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 48 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 0,24 ml (2 mmole) bromku benzylowego i po chromatografii na żelu krzemionkowym (25% EtOAc w heksanie) otrzymano 501 mg (71%) estru metylowego kwasu 5-metoksy-l-(fenylornetylo)-2-propylo-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
E. Hydrazyd kwasu 5-metoksy-l-(fenylometylo)-2-propylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 480 mg (1,37 mmola) estru metylowego kwasu 5-metoksy-1-(fenylometylo)-2-propylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,4 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 56 mg (wydajność 74%) hydrazydu kwasu 5-metoksy-l-(fenylometylo)-2-propylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 140 - 141°C.
Analiza elementarna dla C21H25N3O2:
Obliczono: C 71,77, H7,17, N 11,96
Stwierdzono: C 71,98, H7,12, N 11,98.
Przykład VI. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 2-ety lo-5 -metylo-1 -(fenylometylo)-
-1 H-indolo-3-octowego
A. N-t-Butoksykarbonylo-2,4-dimetyloanilina
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I C, 27,4 g (0,2 mola) 2,4-dimetyloaniliny poddano reakcji z 50 g (0,229 mola) diwęglanu di-t-butylowego i po krystalizacji z heksanu otrzymano 18,24 g (wydajność 76%) N-t-butoksykarbonylo-2,4-dimetyloaniliny o t.t. 90 - 91°C.
Analiza elementarna dla C13H19NO2:
Obliczono: C 70,56, H 8,65, N 6,33
Stwierdzono: C 67,18, H 8,90, N 5,39.
B. 2rEtylo-5-metylo-lH-indol
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie ID, 11,05 g (0,05 mola) N-t-butoksykarbonylo-2,4-dimetyloaniliny poddano reakcji z 81 ml 1,3M sec-butylolitu i 6,1 g (0,05 mola)
N-metoksy-N-metylopropanoamidu, w wyniku czego otrzymano surowy l-[2-(t-butoksykarbonyloamino)-5-metoksyfenylo]-2-pentanon. Ten materiał poddano działaniu kwasu trifluorooctowego i po krystalizacji z EtOAc w heksanie otrzymano 1,82 g (wydajność 13%)
2-etylo-5-metylo-lH-indolu o t.t. 77 - 78°C.
179 472
Analiza elementarna dla CnH13N:
Obliczono: C 89,97, H 8,23, N 8,80
Stwierdzono: C 83,19, H 8,35, N 8,89.
C. Ester metylowy kwasu 2-etylo-5-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I E, 3,18 g (0,02 mola) 2-etylo-5-metylo-1 H-indolu poddano działaniu 12,5 ml (0,02 mola) 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie, 20 ml (0,02 mola) 1M roztworu ZnCl2 w eterze i 1,89 ml (0,02 mola) 2-bromooctanu metylowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen do 20% EtOAc w heksanie) otrzymano 3,23 g (70%) estru metylowego kwasu 2-etylo-5-metylo-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C14H17NO2:
Obliczono: C 72,70, H7,41, N 6,06
Stwierdzono: C 70,76, H 7,29, N 5,85.
D. Ester metylowy kwasu 2-etylo-5-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie III E, 1,73 g (0,0075 mola) estru metylowego kwasu 2-etylo-5-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 0,84 g (0,0075 mola) t-butanolanu potasowego i 0,86 ml (2 mmole) chlorku benzylowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym (2% EtOAc w toluenie) otrzymano 1,74 g (7%) estru metylowego kwasu 2-etylo-5-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C21H23NO2:
Obliczono: C 78,47, H7,21, N4,36
Stwierdzono: C 78,68, H 7,30, N4,42.
E. Hydrazyd kwasu 2-etylo-5-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 1,4 g (0,0044 mola) estru metylowego kwasu 2-etylo-5-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 2 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 0,77 g (wydajność 55%) hydrazydu kwasu 2-etylo-5-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 115 - 125°C.
Analiza elementarna dla C20H23N3O:
Obliczono: C 74,74, H7,21, N 13,07
Stwierdzono: C 74,73, H 7,23, N 13,00.
Przykład VII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 2-etylo-5-fluoro-
-1 -(feny lometylo)-1 H-indolo-3 -octowego
A. N-t-Butoksykarbonylo-4-fluoro-2-metyloanilina
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I C, 44 g (0,352 mola) 4-fluoro-2-metyloaniliny poddano reakcji z 80,75 g (0,37 mola) diwęglanu di-t-butylowego i po krystalizacji z heksanu otrzymano 60,1 g (wydajność 76%) N-t-butoksykarbonylo-4-fluoro-2-metyloaniliny o t.t. 93 - 95°C.
Analiza elementarna dla C12H16FNO2:
Obliczono: C 63,98, H7,16, N6,22
Stwierdzono: C 63,84, H 7,32, N 6,26.
Β. 1 -[2-(t-Butoksykarbonyloamino)-5-fluorofenylo]-2-pentanon
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie II D, 14,4 g (0,0064 mola) N-t-butoksykarbonylo-4-fluoro-2-metyloaniliny poddano reakcji z 7,5 g (0,064 mola) N-metoksy-N-metylopropanoamidu i po kryustalizacji z heksanu otrzymano 11,2 g (wydajność 62%) l-[2-(t-butoksykarbonyloamino)-5-fluorofenylo]-2-pentanonu o t.t 110 - 112°C.
Analiza elementarna dla C15H20FNO3:
Obliczono: C 64,04, H7,17, N4,98
Stwierdzono: C 63,02, H 7,29, N 4,93.
C. 2-etylo-5-fluoro-lH-indol
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie II E, l-[2-(t-butoksykarbonyloamino)-5-fluorofenylo]-2-pentanon (19,0 g, 0,0676 mola) poddano działaniu 25 ml kwasu trifluorooctowego
179 472 i po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją toluenem otrzymano 8,89 g (wydajność 81%) 2-etylo-5-fluoro-lH-indolu w postaci białej substancji stałej o t.t. 41 - 42°C.
Analiza elementarna dla C10H10FN:
Obliczono: C 73,60, H6,18, N 8,58
Stwierdzono: C 73,37, H 6,39, N8,31.
D. Ester metylowy kwasu 2-etylo-5-fluoro-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I E, 8,8 g (0,054 mola) 2-etylo-5-fluoro-lH-indolu poddano działaniu 34,4 ml (0,055 mola) 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie, 55 ml (0,055 mola) IM roztworu ZnCl2 w eterze i 5,21 ml (0,055 mola) 2-bromooctanu metylowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym (5% EtOAc w toluenie) otrzymano 6,9 g (54%) estru metylowego kwasu 2-etylo-5-fluoro-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C13H14FNO2:
Obliczono: C 66,37, H6,00, N 5,95
Stwierdzono: C 66,47, H6,15, N 5,97.
E. Ester metylowy kwasu 2-etylo-5-fluoro-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie ΙΠ E, 3,17 g (0,0135 mola) estru metylowego kwasu 2-etylo-5-fluoro-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,5 g t-butanolanu potasowego i 1,55 ml (0,0135 mola) chlorku benzylowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym (5% EtOAc w toluenie) otrzymano 3,76 g (71%) estru metylowego kwasu 2-etylo-5-fluoro-1-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C20H20FNO2:
Obliczono: C 73,83, H6,20, N 4,30
Stwierdzono: C 74,14, H6,35, N4,19.
F. Hydrazyd kwasu 2-etylo-5-fluoro-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 3,7 g (0,014 mola) estru metylowego kwasu 2-etylo-5-fluoro-l-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego poddano reakcji z 10 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH/woda otrzymano 1,63 g (wydajność 44%) hydrazydu kwasu 2-etylo-5-fluoro-l -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego o t.t. 127 - 128°C.
Analiza elementarna dla C19H20FN3O:
Obliczono: C 70,13, H6,19, N 12,91
Stwierdzono: C 70,26, H6,17, N 12,71.
Przykład VIII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 6-chloro-2-metylo-
-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3 -octowego
A. N-t-Butoksykarbonylo-4-chloro-2-metyloanilina
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I C, 28,3 g (0,2 mola) 5-chloro-2-metyloaniliny poddano reakcji z 48,1 g (0,22 mola) diwęglanu di-t-butylowego i po krystalizacji z heksanu otrzymano 37,1 g (wydajność 7%) N-t-butoksykarbonylo-4-chloro-2-metyloaniliny o t.t. 100- 102°C.
Analiza elementarna dla C12H16C1NO2:
Obliczono: C 59,63, H 6,67, N 5,79
Stwierdzono: C 59,75, H 6,83, N 5,74.
Β. 1 -[2-(t-Butoksykarbonyloamino)-4-chlorofenylo]-2-butanon
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie II D, 7,73 g (0,032 mola) N-t-butoksykarbonylo-4-chloro-2-metyloaniliny poddano reakcji z 50 ml (0,065 mola) 1,3M sec-butylolitu i 3,3 g (0,032 mola) N-metoksy-N-metyloacetamidu i po krystalizacji z heksanu otrzymano 3,49 g (wydajność 38%) l-[2-(t-butoksykarbonyloamino)-4-chlorofenyło]-2-butanonu o t.t. 89 - 90°C.
Analiza elementarna dla C14H18C1NO3:
Obliczono: C 59,26, H 6,39, N4,94
Stwierdzono: C 59,14, H6,30, N5,16.
C. 6-Chloro-2-metylo-lH-indol
179 472
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie II E 3,49 g (0,0123 mola) 1 -[2-(t-butoksykarbonyloamino)-4-chlorofenylo]-2-butanonu poddano działaniu 10 ml kwasu trifluorooctowego, a następnie produkt poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja gradientowa toluen - 5% EtOAc w toluenie), w wyniku czego otrzymano 1,2 g (wydajność 59%) 6-chloro-2-metylo-lH-indolu w postaci białej substancji stałej o t.t. 120 - 122°C.
Analiza elementarna dla CęHgClNO:
Obliczono: C 65,23, H4,87, N 8,46
Stwierdzono: C 65,09, H 5,07, N 8,24.
D. Ester metylowy kwasu 6-chloro-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I E, 2,2 g (0,0133 mola) 6-chloro-2-metylo-lH-indolu poddano działaniu 8,3 ml (0,0133 mola) 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie, 14 ml (0,014 mola) IM roztworu ZnCl2 w eterze i 1,26 ml (0,0133 mola) 2-bromooctanu metylowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa toluen - 10% EtOAc w toluenie) otrzymano 2,1 g (wydajność 66%) estru metylowego kwasu 6-chloro-2-metylo-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C12H12C1NO2:
Obliczono: C 60,64, H 5,09, N 5,89
Stwierdzono: C 60,78, H 5,10, N 5,84.
E. Ester metylowy kwasu 6-chloro-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie III E, 1,0 g (0,00421 mola) estru metylowego kwasu 6-chloro-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 0,472 g (0,00421 mola) t-butanolanu potasowego i 0,48 ml (0,00421 mola) chlorku benzylowego, a następnie drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa toluen - 10% EtOAc w toluenie) otrzymano 0,07 g (70%) estru metylowego kwasu 6-chloro-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 92 - 93°C.
Analiza elementarna dla C19H18C1NO2:
Obliczono: C 69,62, H 5,54, N 4,27
Stwierdzono: C 69,84, H5,49, N4,55.
F. Hydrazyd kwasu 6-chloro-2-metylo-l-(fenylornetylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 0,97 g (2,96 mola) estru metylowego kwasu 6-chloro-2-metylo-l-(fenylometyIo)-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 3 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 0,4 g (wydajność 41%) hydrazydu kwasu 6-chloro-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 179 - 181°C.
Analiza elementarna dla C)8H18C1N3O:
Obliczono: C 65,95, H 5,54, N 12,82
Stwierdzono: C 65,54, H 5,47, N 12,21.
Przykład IX. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-benzyloksy-
-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego
A. Ester metylowy kwasu 5-benzyloksy-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I E, 80 g (0,358 mola) 5-benzyloksy-lH-indolu poddano działaniu 222 ml 1,6M n-butylolitu w heksanie, 360 ml IM ZnCl2 w eterze i 39,92 ml 2-bromooctanu etylowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa toluen - 5% EtOAc w toluenie) otrzymano 30 g (wydajność 27%) estru metylowego kwasu 5-benzyloksy-lH-indolo-3-octowego o t.t. 57 - 59°C.
Analiza elementarna dla C19H19NO3:
Obliczono: C 73,77, H6,19, N 5,43
Stwierdzono: C 73,75, H 6,34, N 4,50.
B. Ester etylowy kwasu 5-benzyloksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie III E, 6,18 g (0,02 mola) estru etylowego kwasu 5-benzyloksy-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 2,24 g (0,02 mola) t-butanolanu potasowego i 2,3 ml (0,02 mola) chlorku benzylowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa toluen - 6% EtOAc w toluenie) otrzymano 5,0 g
179 472 (wydajność 63%) estru etylowego kwasu 5-benzyloksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 107- 109°C.
Analiza elementarna dla C26H25NO3:
Obliczono: C 78,17, H6,31, N3,51
Stwierdzono: C 78,46, H 6,60, N 3,59.
C. Hydrazyd kwasu 5-benzyloksy-l-(fenylometylo)-l H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 2,0 g (5 mmoli) estru etylowego kwasu 5-benzyloksy-l-(fenylometylo)-l H-indolo-3-octowego poddano reakcji z 3 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 1,25 g (wydajność 62%) hydrazydu kwasu 5-benzyloksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 149- 150°C.
Analiza elementarna dla C24H23N3O2:
Obliczono: C 74,78, H6,01, N 10,90
Stwierdzono:
Przykład X.
C 74,91, H 6,04, N 10,97.
Wytwarzanie hydrazydu kwasu 2-metylo-1 -(feny lornety lo)-1 H-indolo-3 -octowego
A. Ester metylowy kwasu 2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Do roztworu 25 g (0,132 mola) kwasu 2-metylo-l H-indolo-3-octowego w 500 ml metanolu dodano 10 ml kwasu metanosulfonowego i mieszaninę mieszano przez 24 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, wyekstrahowano EtOAc, a potem roztwór w EtOAc przemyto kolejno wodą, roztworem Na2CO3 i wodą. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 26,62 g (wydajność 97%) estru metylowego kwasu 2-metylo-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C12H13NO2:
Obliczono: C 70,92, H6,45, N 6,89
C70,71, H6,48, N 7,08.
Stwierdzono:
B. Ester metylowy kwasu 2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie III E, 6,09 g (0,03 mola) estru metylowego kwasu 2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 3,36 g (0,03 mola) t-butanolanu potasowego i 3,45 ml (0,03 mola) chlorku benzylowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa toluen - 5% EtOAc w toluenie) otrzymano 6,0 g (wydajność 68%) estru metylowego kwasu 2-metylo-l-(fenylornetylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 71 - 73°C.
Analiza elementarna dla C19H19NO2:
Obliczono: C 77,79, H6,53, N4,77
Stwierdzono: C 78,00, H6,51, N 5,06.
C. Hydrazyd kwasu 2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 2,0 g (6,83 mmola) estru etylowego kwasu 2-metylo-l-(fenylornetylo)-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 5 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 1,2 g (wydajność 60%) hydrazydu kwasu 2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 140 - 143°C.
Analiza elementarna dla C18H]9N3O:
Obliczono: C73,70, H 6,53, N 14,32
Stwierdzono: C 73,95, H 6,76, N 14,60.
Przykład XI. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 1 -(2-metoksy-1 -naftaleny lometylo)-2-metylo— 1 H-indolo-3-octowego
A. Ester metylowy kwasu 1 -(2-metoksy-1 -naftalenylornetylo)-2-metylo-l H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie III E, 4,06 g (0,02 mola) estru metylowego kwasu 2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 2,24 g (0,03 mola) t-butanolanu potasowego i 4,13 g (0,02 mola) l-chlorometylo-2-metoksynaftalenu, a po chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa toluen - 5% EtOAc w toluenie) otrzymano 4,95 g (wydajność 66%) estru metylowego kwasu l-(2-metoksy-l-naftalenylometylo)-2-metylo-l H-indolo-3-octowego o t.t. 120 - 123°C.
Analiza elementarna dla C24H23NO3:
Obliczono: C 77,19, H6,21, N 3,75
Stwierdzono: C 77,45, H 6,27, N 3,69.
B. Hydrazyd kwasu l-(2-metoksy-l-naftalenylometylo)-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 4,9 g (0,0131 mola) estru metylowego kwasu l-(2-metoksy-l-naftalenylometylo)-2-metylo-l H-indolo-3-octowego poddano reakcji z 10 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH/CH2Cl2 otrzymano 3,02 g (wydajność 62%) hydrazydu kwasu 1 -(2-metoksy-1 -naftalenylometylo)-2-metylo-1 H-indolo-3 -octowego o t.t. 201 - 203°C.
Analiza elementarna dla C23H23N3O2:
Obliczono: C 73,97, H6,21, N 11,52
Stwierdzono: C 74,42, H 6,28, N 11,51.
Przykład XII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 1 -([ 1, lhifenyl]-2-ilometylo)-5-metoksy-
-1 H-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu l-([l,r-bifenyl]-2-ilometylo)-5-metoksy-l H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I F, 1,2 g (5 mmoli) estru etylowego kwasu 5-metoksy-1 H-indolo-3-octowego poddano reakcji z 200 mg (5 mmoli) 60% NaH w oleju mineralnym i 9 ml (5 mmoli) 2-chlorometylobifenylu, w wyniku czego, po chromatografii na żelu krzemionkowym (20% EtOAc w heksanie), otrzymano 1,15 g (wydajność 58%) estru etylowego kwasu l-([l,r-bifenył]-2-ilometylo)-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C26H25NO3:
Obliczono: C 78,17, H6,31, N3,51
Stwierdzono: C 78,81, H6,28, N3,47.
B. Hydrazyd kwasu l-([l,r-bifenyl]-2-ilometylo)-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 859 mg (2,15 mmola) estru etylowego kwasu l-([l,r-bifenyl]-2-ilometylo)-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 2,5 ml hydrazyny, w wyniku czego po krystalizacji z MeOH w heksanie otrzymano 300 mg (wydajność 36%) hydrazydu kwasu l-([l,r-bifenyl]-2-ilometylo)-5-metoksy-lH-indolo-3-octowego o t.t. 123 - 125°C.
Analiza elementarna dla C24H23N3O2:
Obliczono: C 74,78, H6,01, N 10,90
Stwierdzono: C 75,01, H 6,27, N 10,87.
Przykład XIII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylo-1 -(2-metylo-1 -propylo)-
-1 H-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
W trakcie chłodzenia na łaźni lód-woda bezwodny chlorowodór przepuszczano pęcherzykami przez roztwór 27,95 g (0,16 mola) chlorowodorku 4-metoksyfenylohydrazyny i 19,27 g (0,17 mola) kwasu lewulinowego w 500 ml etanolu przez 0,5 godziny. Po usunięciu łaźni mieszaninę reakcyjną powoli ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i utrzymywano tę temperaturę przez 20 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wlano do wody i wyekstrahowano EtOAc. Roztwór w EtOAc przemyto roztworem wodorowęglanu sodowego i wysuszono (Na2SO4). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 5% EtOAc w toluenie, w wyniku czego otrzymano 14,2 g (wydajność 36%) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 38 - 40°C.
Analiza elementarna dla C14H17NO3:
Obliczono: C 67,99, H 6,93, N 5,66
Stwierdzono: C 68,24, H 6,88, N 5,75.
179 472
Β. Ester etylowy kwasu 5-metoksy-2-metylo-1 -(2-metylo-1 -propylo)-1 H-indolo-3 -octowego Roztwór 2,06 g (8,34 mmola) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-1 H-indolo-3-octowego, 3 g węglanu potasowego i 3 ml jodku 2-metylo-1-propylowego ogrzewano w 65°C przez 96 godzin, a następnie mieszaninę reakcyjną wlano do wody. Produkt wyekstrahowano EtOAc i warstwę EtOAc przemyto czterokrotnie wodą a potem wysuszono (Na2SO4).
Po chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa toluen -10% EtOAc w toluenie) otrzymano 0,26 g (wydajność 10%) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-(2-metylo1-propylo)-1 H-indolo-3-octowego w postaci oleju.
C. Hydrazyd kwasu 5-metoksy-2-metylo-1 -(2-metylo-1 -propylo)-1 H-indolo-3 -octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 239 mg (0,76 mmola) estru etylowego kwasu 5 -metoksy-2-mety lo-1 -(2-metylo-1 -propylo)-1 H-indolo-3 -octowego poddano reakcj i z 1 ml hydrazyny i po rekrystalizacji z MeOH otrzymano 10 mg (wydajność 4,5%) hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-(2-metylo-l-propylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 113 - 116°C.
Analiza elementarna dla C16H23N3O2.
Obliczono: C 66,41, H 8,01, N 14,52
Stwierdzono: C 65,79, H 8,10, N 14,16.
Przykład XIV. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 1 -decylo-5 -metoksy-2-metylo-1 H-indolo-3 -octowego
A. Ester etylowy kwasu l-decyło-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie III E, 2,47 g (0,01 mola) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,12 g (0,01 mola) t-butanolanu potasowego i 2,07 ml bromku decylu, a po chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa toluen - 10% EtOAc w toluenie) otrzymano 2,16 g (wydajność 56%) estru etylowego kwasu l-decylo-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C24H37NO3:
Obliczono: C 74,38, H 9,62, N3,61
Stwierdzono: C 74,53, H 9,38, N 3,57.
B. Hydrazyd kwasu l-decylo-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 2,1 g (0,00545 mola) estru etylowego kwasu 1-decylo-5-metoksy-2-metylo-l H-indolo-3-octowego poddano reakcji z 5 ml hydrazyny i po rekrystalizacji z MeOH otrzymano 0,65 g (wydajność 32%) hydrazydu kwasu l-decylo-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 129- 131°C.
Analiza elementarna dla C22H35N3O2:
Obliczono: C 70,74, H9,44, N 11,25
Stwierdzono: C 70,79, H 9,60, H 11,13.
Przykład XV. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5 -metoksy-2-mety lo-1 -oktadecylo-1 H-indolo -3-octowego
A. Ester metylowy kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-oktadecylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 494 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 80 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 667 mg (2 mmole) bromku oktadecylowego, a po krystalizacji z MeOH otrzymano 648 mg (wydajność 65%) estru metylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l -oktadecylo- lH-indolo-3-octowego o t.t. 68 - 69°C.
Analiza elementarna dla C32H53NO3:
Obliczono: C 76,91, H 10,69, N2,80
Stwierdzono: C 76,71, H 10,50, N 2,99.
B. Hydrazyd kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-oktadecylo-1 H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 250 mg (0,5 mmola) estru metylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-oktadecyło-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 5 ml hydrazyny i po krystalizacji z mieszaniny reakcyjnej otrzymano 130 mg (wydajność 54%) hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-oktadecylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 121 - 123°C.
179 472
Analiza elementarna dla C30H51N3O2:
Obliczono: C 74,18, H 10,58, N 8,65
Stwierdzono: C 74,45, H 10,64, N 8,63.
Przykład XVI. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylo-1 -(fenylometylo)-
-1 H-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu 5-metoksy-2-mety lo-l-(feny lometylo)-! H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie III E, 4,07 g (0,0165 mola) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,85 g (0,0165 mola) t-butanolanu potasowego i 1,96 ml (0,0165 mola) chlorku benzylowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa toluen -10% EtOAc w toluenie) otrzymano 3,78 g (wydajność 68%) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-l H-indolo-3-octowego o t.t. 63 - 64°C.
Analiza elementarna dla C^H^NO^
Obliczono: C 74,75, H 6,87, N4,15
Stwierdzono: C 74,76, H 6,89, N 4,28.
B. Hydrazyd kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Roztwór 1,0 g (2,96 mmola) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego i 5 ml hydrazyny w 50 ml MeOH ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 8 godzin, a następnie ochłodzono, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano EtOAc. Roztwór w EtOAc przemyto nasyconym roztworem NaCl i wysuszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztarto z eterem, w wyniku czego otrzymano 920 mg (wydajność 96%) hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-l H-indolo-3-octowego o t.t. 161 - 162°C.
Analiza elementarna dla C19H21N3O2:
Obliczono: C 70,53, H6,54, N 12,99
Stwierdzono: C 70,41, H6,58, N 12,93.
Przykład XVII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 1 -(2-chlorofenylometylo)-5-metoksy2-metylo-1 H-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu l-(2-chlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 494 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 80 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 0,25 ml (2 mmole) chlorku o-chlorobenzylowego, a następnie, po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją 30% EtOAc w heksanie i po krystalizacji z MeOH, otrzymano 414 mg (wydajność 56%) estru etylowego kwasu l-(2-chlorofenylometylo)-5-metoksy2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 74 - 77°C.
Analiza elementarna dla C21H22C1NO3:
Obliczono: C 67,83, H 5,95, N.3,77
Stwierdzono: C 67,88, H 6,09, N 3,84.
B. Hydrazyd kwasu 1 -(2-chlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-1 H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 395 mg (1,06 mmola) estru etylowego kwasu l-(2-chlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,0 ml hydrazyny. Produkt poddano krystalizacji z MeOH i otrzymano 200 mg (wydajność 53%) hydrazydu kwasu l-(2-chlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 99- 100,5°C.
Analiza elementarna dla Ci9H20C1N3O2:
Obliczono: C 63,77, H 5,63, N 11,74
Stwierdzono: C 63,51, H 5,77, N 11,45.
179 472
Przykład XVIII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 1 -(3 -chlorofeny lornety lo)-5-metoksy-2-metylo-1 H-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu 1 -(3 -chlorofeny lornety lo)-5-metoksy-2-metylo-1 H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 494 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 80 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 0,25 ml (2 mmole) chlorku m-chlorobenzylowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją33% EtOAc w heksanie i po krystalizacji z MeOH otrzymano 409 mg (wydajność 55%) estru etylowego kwasu l-(3-chlorofenylometylo)-5-metoksy2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 79 - 81°C.
Analiza elementarna dla C21H22C1NO3:
Obliczono: C 67,83, H 5,95, N 3,77
Stwierdzono: C 67,55, H 5,95, N 3,76.
B. Hydrazyd kwasu l-(3-chlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 395 mg (1,06 mmola) estru etylowego kwasu l-(3-chlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,0 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 257 mg (wydajność 68%) hydrazydu kwasu l-(3-chlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 139 - 140°C.
Analiza elementarna dla Ci9H20C1N3O2:
Obliczono: C 63,77, H 5,63, N 11,74
Stwierdzono: C 63,79, H5,69, N 11,67.
Przykład XIX. Wytwarzanie hydrazydu kwasu l-(4-chlorofenylometylo)-5-metoksy2-metylo-1 H-indolo-3 -octowego
A. Ester etylowy kwasu 1 -(4-chlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-1 H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 494 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 80 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 322 mg (2 mmole) chlorku p-chlorobenzylowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją30% EtOAc w heksanie i po krystalizacji z MeOH otrzymano 348 mg (wydajność 47%) estru etylowego kwasu l-(4-chlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 98 - 100°C.
Analiza elementarna dla C21H22C1NO3:
Obliczono: C 67,83, H 5,95, N 3,77
Stwierdzono: C 67,98, H 5,92, N 3,69.
B. Hydrazyd kwasu l-(4-chlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 333 mg (0,9 mmola) estru etylowego kwasu l-(4-chlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,0 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 251 mg (wydajność 78%) hydrazydu kwasu l-(4-chlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 177 - 180°C.
Analiza elementarna dla C19H20ClN3O2:
Obliczono: C 63,77, H 5,63, N 11,74
Stwierdzono: C 64,02, H 5,77, N 11,45.
Przykład XX. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 1 -(2,5-dichlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu l-(2,5-dichlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 494 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 80 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 391 mg (2 mmole) chlorku (2,5-dichlorofenylo)metylowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją20% EtOAc w heksanie i krystalizacji z MeOH otrzymano
236 mg (wydajność 29%) estru etylowego kwasu l-(2,5-dichlorofenylometylo)-5-metoksy2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 146 - 148°C.
179 472
Analiza elementarna dla C2iH21C12NO3:
Obliczono: C 62,08, H5,21, N 3,45
Stwierdzono: C 62,34, H 5,23, N 3,72.
B. Hydrazyd kwasu l-(2,5-dichlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 221 mg (0,54 mmola) estru etylowego kwasu l-(2,5-dichlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 0,6 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 135 mg (wydajność 64%) hydrazydu kwasu l-(2,5-dichlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metyło-lH-indolo-3-octowegoot.t. 168- 170°C.
Analiza elementarna dla C19H19C12N3O2:
Obliczono: C 58,17, H4,88, N 10,71
Stwierdzono: C 58,46, H4,94, N 10,73.
Przykład XXI. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 1 -(2,6-dichlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu l-(2,6-dichlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 494 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 80 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 391 mg (2 mmole) chlorku (2,6-dichlorofenylo)metylowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją25% EtOAc w heksanie i krystalizacji z MeOH otrzymano 556 mg (wydajność 68%) estru etylowego kwasu l-(2,6-dichlorofenylometylo)-5-metoksy2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 131°C.
Analiza elementarna dla C21H21C12NO3:
Obliczono: C 62,08, H5,21, N 3,45
Stwierdzono: C 61,79, H 5,23, N 3,75.
B. Hydrazyd kwasu l-(2,6-dichlorofenyłometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 533 mg (1,3 mmola) estru etylowego kwasu 1-(2,6-dichlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-l H-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,3 ml hydrazyny i po krystalizacj i z MeOH otrzymano 250 mg (wydaj ność 61 %) hydrazydu kwasu l-(2,6-dichlorofenylometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowegoot.t. 194- 196°C.
Analiza elementarna dla C19H]9C12N3O2:
Obliczono: C 58,17, H4,88, N 10,71
Stwierdzono: C 58,65, H4,98, N 10,68.
Przykład XXII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-metoksy-1 -[(3-metylofenylo)metylo]-
-2-mety lo-1 H-indolo-3 -octowego
A. Ester etylowy kwasu 5-metoksy-l-[(3-metylofenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 494 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 80 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 0,26 ml (2 mmole) chlorku m-metylobenzylowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją20% EtOAc w heksanie i krystalizacji z MeOH otrzymano 43 8 mg (wydajność 62%) estru etylowego kwasu 5-metoksy-l-[(3-metylofenylo)metylo]-2-metylo-l H-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C22H25NO3:
Obliczono: C 75,19, H7,17, N 3,99
Stwierdzono: C 75,46, H 7,29, N 3,97.
B. Hydrazyd kwasu 5-metoksy-l -[(3-metylofenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 409 mg (1,17 mmola) estru etylowego kwasu 5-metoksy-l-[(3-metylofenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,2 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 157 mg (wydajność 40%) hydrazydu kwasu 5-metoksy-l-[(3-metylofenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 133 - 135°C.
179 472
Analiza elementarna dla C20H23N3O2:
Obliczono: C 71,19, H 6,87, N 12,45
Stwierdzono: C 71,42, H6,97, N 12,66.
Przykład XXIII. Wytwarzaniehydryzydu kwasu 5-metoksy-2-metylo-
-1 -[(3-trifluorometylofenylo)metyło]-1 H-indolo-3 -octowego
A. Ester etylowy kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-[(3-trifluorometylofenylo)metylo]-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 494 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l H-indolo-3-octowego poddano reakcji z 80 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 389 mg (2 mmole) chlorku m-trifluorometylobenzylowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją20% EtOAc w heksanie i krystalizacji z MeOH otrzymano 410 mg (wydajność 51%) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-[(3-trifluorometylofenylo)metylo]-l H-indolo-3-octowego o t.t. 95 - 97°C.
Analiza elementarna dla C22H22F3NO3:
Obliczono: C 65,18, H 5,47, N 3,46
Stwierdzono: C 65,41, H 5,53, N 3,60.
B. Hydrazyd kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-[(3-trifluorometylofenylo)metylo]-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 390 mg (0,96 mmola) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-[(3-trifluorometylofenylo)metylo]-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,2 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 166 mg (wydajność 44%) hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-[(3-trifluorometylofenylo)metylo]-lH-indolo-3-octowego o t.t. 162 - 165°C.
Analiza elemenatma dla C20H20F3N3O2:
Obliczono: C 61,38, H5,15, N 10,47
Stwierdzono: C 61,58, H 5,24, N 10,95.
Przykład XXIV. Wytwarzanie hydrazydu kwasu l-([l,l'-bifenyl]-2-ilometylo)-5-metoksy-2-metylo-1 H-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu l-([l,l'-bifenyl]-2-ilometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 483 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano działaniu z 80 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 0,37 ml (2 mmole) 2-(bromometylo)bifenylu, a po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją25% EtOAc w heksanie otrzymano 567 mg (wydajność 69%) estru etylowego kwasu l-([l,r-bifenyl]-2-ilometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego w postaci żółtego oleju.
Analiza elementarna dla C27H27NO3:
Obliczono: C 78,42, H 6,58, N 3,39
Stwierdzono: C 78,12, H6,47, N3,03.
B. Hydrazyd kwasu l-([l,r-bifenyl]-2-ilometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 552 mg (1,34 mmola) estru etylowego kwasu l-([l,r-bifenyl]-2-ilometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 2,0 ml hydrazyny i po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucjąEtOAc otrzymano 150 mg (wydajność 28%) hydrazydu kwasu l-([l,l'-bifenyl]-2-ilometylo)-5-metoksy2-metyIo-lH-indolo-3-octowego.
Analiza elementarna dla C25H25N3O2:
Obliczono: C 75,16, H6,31, N 10,52
Stwierdzono: C 75,01, H 6,34, N 10,26.
179 472
Przykład XXV. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 1 -([ 1, r-bifenyl]-3-ilometylo)-5-metoksy-2-mety lo-1 H-indolo-3 -octowego
A. Ester etylowy kwasu 1-([1, l'-bifenyl]-3-ilometylo)-5-metoksy-2-metyl(>-1 H-indolo-3 -octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 483 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l H-indolo-3-octowego poddano działaniu z 80 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 405 mg (2 mmole) 3-(chlorometylo)bifenylu, a po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją33% EtOAc w heksanie otrzymano 510 mg (wydajność 62%) estru etylowego kwasu l-([l,l'-bifenyl]-3-ilometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego w postaci żółtego oleju.
B. Hydrazyd kwasu l-([l,l'-bifenyl]-3-ilometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 490 mg (1,2 mmola) estru etylowego kwasu l-([l,r-bifenyl]-3-ilometylo)-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddanoreakcji z 1,2 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 316 mg (wydajność 66%) hydrazydu kwasu 1 -([ 1,1 '-bifeny 1] -3-ilomety lo)-5-metoksy-2-mety lo-1 H-indolo-3 -octowego.
Analiza elementarna dla C25H25N3O2:
Obliczono: C 75,16, H6,31, N 10,52
Stwierdzono: C 74,96, H 6,32, N 10,28.
Przykład XXVI. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-metoksy-1 -[(2-metoksyfenylo)metylo]-2-metylo-1 H-indolo-3-octowego
A. Kwas 5-metoksy-l -[(2-metoksyfenylo)metyło]-2-metylo-1 H-indolo-3-octowy
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I F, 2,0 g (8,12 mmola) estru etylowego 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 325 mg (8,12 mmola) 60% NaH w oleju mineralnym i 1,279 g (8,12 mmola) chlorku o-metoksybenzylowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją 25% EtOAc w heksanie otrzymano 1,74 g (wydajność 52%) estru etylowego kwasu 5-metoksy-l-[(2-metoksyfenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju. Ten olej (1,74 g) w 30 ml MeOH i 15 ml NaOH ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńczono wodą, wyekstrahowano EtOAc, a potem roztwór w EtOAc wysuszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano krystalizacji z MeOH, w wyniku czego otrzymano kwas 5-metoksy-1 -[(2-metoksyfenylo)metylo]-2-metylo-1 H-indolo-3-octowy o t.t. 176- 180°C.
Analiza elementarna dla C22H21NO4:
Obliczono: C 70,78, H6,24, N4,13
Stwierdzono: C 70,98, H6,42, N4,19.
B. Ester metylowy kwasu 5-metoksy-l-[(2-metoksyfenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie X A, 848 mg (2,5 mmola) kwasu 5-metoksy-l-[(2-metoksyfenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano działaniu 0,2 ml kwasu metanosulfonowego w 20 ml MeOH i po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją 20% EtOAc w heksanie otrzymano 655 mg (wydajność 74%) estru metylowego kwasu 5-metoksy-l -[(2-metoksyfenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 98 - 100°C.
Analiza elementarna dla C21H23NO4:
Obliczono: C 71,37, H 6,56, N 3,96
Stwierdzono: 0 71,59, H6,74, N3,81.
C. Hydrazyd kwasu 5-metoksy-l-[(2-metoksyfenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 640 mg (1,8 mmola) estru metylowego kwasu 5-metoksy-l-[(2-metoksyfenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 2,0 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 358 mg (wydajność 56%) hydrazydu kwasu 5-metoksy-l-[(2-metoksyfenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego ot.t. 140 - 143°C.
179 472
Analiza elementarna dla C20H23N3O2:
Obliczono: C 67,97, H 6,56, N 11,89
Stwierdzono: C 68,84, H 6,67, N 11,84.
Przykład XXVII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-metoksy-1 -[(3-metoksyfenylo)metylo]-2-metylo-1 H-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu 5-metok^-l-[(3-metoksyfenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 494 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 80 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 313 mg (2 mmole) chlorku m-metoksybenzylowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją20% EtOAc w heksanie i krystalizacji z MeOH otrzymano 424 mg (wydajność 58%) estru etylowego kwasu 5-metoksy-l-[(3-metoksyfenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 88 - 90°C.
Analiza elementarna dla C22H25NO4:
Obliczono: C 71,91, H 6,86, N3,81
Stwierdzono: C 72,05, H 6,99, N 4,07.
B. Hydrazyd kwasu 5-metoksy-l-[(3-metoksyfenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 406 mg (1,1 mmola) estru etylowego kwasu 5-metoksy-l-[(3-metoksyfenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,0 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 240 mg (wydajność 62%) hydrazydu kwasu5-metoksy-l-[(3-metoksyfenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowegoot.t. 161 - 163°C.
Analiza elementarna dla C20H23N3O3:
Obliczono: C 67,97, H6,56, N 11,89
Stwierdzono: C 68,00, H 6,61, N 12,02.
Przykład XXVIII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5 -metoksy-1 - [(4-metoksy feny lo)metylo] -2-metylo-1 H-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu 5-metoksy-l-[(4-metoksyfenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 494 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 80 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 0,3 ml (2 mmole) chlorku p-metoksybenzylowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją25% EtOAc w heksanie otrzymano 341 mg (wydajność 46%) estru etylowego kwasu 5 -metoksy-1 - [(4-metoksyfenylo)metylo] -2-metylo-1 H-indolo-3 -octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C22H25NO4:
Obliczono: C 71,91, H 6,86, N3,81
Stwierdzono: C 72,62, H6,75, N3,41.
B. Hydrazyd kwasu 5-metoksy-l-[(4-metoksyfenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 317 mg (0,86 mmola) estru etylowego kwasu 5-metoksy-l-[(4-metoksyfenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,0 ml hydrazyny i po krystalizacj i z MeOH otrzymano 124 mg (wydaj ność 41 %) hydrazydu kwasu5-metoksy-l-[(3-metoksyfenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowegoot.t. 161 - 163°C.
Analiza elementarna dla C20H23N3O3:
Obliczono: C 67,97, H 6,56, N 11,89
Stwierdzono: C 68,21, H 6,65, N 11,95.
Przykład XXIX. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 1 -[(3-decyloksyfenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu 1 -[(3-decyloksyfenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-1 H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 494 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 80 ml (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 565 mg (2 mmole) chlorku m-decyloksybenzylowego i po chromatografii na żelu
179 472 krzemionkowym z elucją20% EtOAc w heksanie otrzymano 590 mg (wydajność 60%) estru etylowego kwasu l-[(3-decyloksyfenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C31H43NO4:
Obliczono: C 75,42, H 8,78, N 2,84
Stwierdzono: C 75,21, H 9,00, N 2,78.
B. Hydrazyd kwasu l-[(3-decyloksyfenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 571 mg (1,16 mmola) estru etylowego kwasu l-[(3-decyloksyfenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,5 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 188 mg (wydajność 34%) hydrazydu kwasu l-[(3-decyloksyfenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego ot.t. 66 - 67°C.
Analiza elementarna dla C29H41N3O3:
Obliczono: C 72,62, H 8,62, N 8,76
Stwierdzono: C 72,92, H 8,66, N 6,99.
Przykład XXX. Wytwarzanie 1 -[(3-benzyloksyfenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo- 1 H-indolo-3 -octowego
A. Ester etylowy kwasu l-[(3-benzyloksyfenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 494 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 80 ml (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 465 mg (2 mmole) chlorku m-benzyloksybenzylowego i po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją20% EtOAc w heksanie i krystalizacji z MeOH otrzymano 376 mg (wydajność 42%) estru etylowego kwasu l-[(3-benzyloksyfenylo)metylo]-5-metoksy2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 60 - 70°C.
Analiza elementarna dla C28H29NO4:
Obliczono: C 75,82, H6,59, N3,16
Stwierdzono: C 76,06, H 6,56, N 3,35.
B.Hydrazydkwasul-[(3-benzyloksyfenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 369 mg (0,83 mmola) estru etylowego kwasu 1 -[(3-benzyloksyfenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-1 H-indolo-3 -octowego poddano reakcji z 0,83 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 180 mg (wydajność 51 %) hydrazydu kwasu 1 - [(3 -benzy loksy feny lo)mety lo] -5 -metoksy-2-metylo-1 H-indolo-3 -octowego ot.t. 130- 132°C.
Analiza elementarna dla C26H27N3O3:
Obliczono: C 72,71, H 6,34, N 9,78
Stwierdzono: C 72,92, H 6,50, N 9,99.
Przykład XXXI. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 1 - [(3 -hy droksy fenylo)mety lo] -5-metoksy-2-metylo-1 H-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu l-[(3-hydroksy-fenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Roztwór 357 mg (0,8 mmola) estru etylowego kwasu l-[(3-benzyloksyfenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-l H-indolo-3-octowego (przykład XXXI A) w 30 ml 1:1 tetrahydrofuranu/EtOH uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 413,52 kPa z użyciem Pd/BaSO4 jako katalizatora przez 16 godzin. Następnie katalizator· odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w EtOAc i przemyto wodą, a potem nasyconym roztworem NaCl. Po wysuszeniu nad MgSO4, produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 1:1 EtOAc w heksanie, a następnie EtOAc, w wyniku czego otrzymano po krystalizacji z MeOH 100 mg (wydajność 35%) estru etylowego kwasu l-[(3-hydroksyfenylo)metylo]-5-metoksy2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 114- 116°C.
Analiza elementarna dla C21H23NO4:
Obliczono: C 71,37, H 6,56, N 3,96
Stwierdzono: C 71,63, H 6,49, N 4,14.
179 472
B. Hydrazyd kwasu 1 -[(3-hydroksyfenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-1 H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 76 mg (0,22 mmola) estru etylowego kwasu 1 -[(3-hydroksy fenylo)mety lo]- 5-metoksy-2-mety lo-1 H-indolo-3-octowego poddano reakcji z 0,22 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 35 mg (wydajność 47%) hydrazydu kwasu l-[(3-hydroksyfenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 201 - 203°C.
Analiza elementarna dla C]9H21N3O3:
Obliczono: C 67,24, H 6,24, N 12,38
Stwierdzono: C 67,46, H 6,36, N 12,33.
Przykład XXXII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 1 -[(4-benzyloksyfenylo)metylo]-
-5 -metoksy-2-metylo-1 H-indolo-3 -octowego
A. Ester etylowy kwasu l-[(4-benzyloksyfenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-l H-indolo-3 -octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 494 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 80 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 465 mg (2 mmole) chlorku p-benzyloksybenzylowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją20% EtOAc w heksanie i krystalizacji z MeOH otrzymano 347 mg (wydajność 39%) estru etylowego kwasu l-[(4-benzyloksyfenylo)metylo]-5-metoksy2-metylo-lH-indoło-3-octowego o t.t. 118 - 119°C.
Analiza elementarna dla C28H29NO4:
Obliczono: C 75,82, H 6,59, N3,16
Stwierdzono: C 75,94, H 6,60, N 2,96.
B. Hydrazyd kwasu 1 -[(4-benzyloksyfenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-l H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 315 mg (0,7 mmola) estru etylowego kwasu l-[(4-benzyloksyfenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,0 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 246 mg (wydajność 82%) hydrazydu kwasu 1 -[(4-benzyloksyfenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo- lH-indolo-3-octowego o t.t. 179- 180°C.
Analiza elementarna dla C26H27N3O2:
Obliczono: C 72,71, H6,34, N 9,78
Stwierdzono: C 72,76, H 6,43, N 10,01.
Przykład XXXIII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 1 -[(4-hydroksyfenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-1 H-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu l-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie XXXII A, 357 mg (0,8 mmola) estru etylowego kwasu 1 - [(4-benzyloksyfenylo)metylo]-5 -metoksy-2-metylo-1 H-indolo-3 -octowego (przykład XXXIII A) uwodorniono, a po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją25% EtOAc w heksanie i krystalizacji z MeOH otrzymano 202 mg (wydajność 77%) estru etylowego kwasu l-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 113 - 115°C.
Analiza elementarna dla C21H23NO4:
Obliczono: C 71,37, H 6,56, N3,96
Stwierdzono: C 71,08, H 6,57, N4,18.
B. Hydrazyd kwasu 1 -[(4-hydroksyfenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-1 H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 182 mg (0,5 mmola) estru etylowego kwasu l-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,0 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 110 mg (wydajność 65%) hydrazydu kwasu l-[(4-hydroksyfenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 211 -214°C.
Analiza elementarna dla C19H21N3O3:
Obliczono: C 67,24, H 6,24, N 12,38
Stwierdzono: C 67,74, H 6,32, N 11,83.
179 472
Przykład XXXIV. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylo-
-1 -[(3-nitrofenylo) metylo]-1 H-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu 5-metoksy-2-metylo-[(3-nitrofenylo)metylo]-1 H-indolo-3 -octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 494 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 80 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 432 mg (2 mmole) bromku m-nitrobenzylowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją 25% EtOAc w heksanie i krystalizacji z MeOH otrzymano 141 mg (wydajność 18%) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-[(3-nitrofenylo)metylo]-lH-indolo-3-octowego o t.t. 105 - 106°C.
Analiza elementarna dla C21H22N2O5:
Obliczono: C 65,96, H 5,80, N 7,33
Stwierdzono: C 65,84, H 5,86, N 7,36.
B. Hydrazyd kwasu 5-metoksy-2-metylo-1 -[(3-nitrofenylo)metylo]-1 H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 115 mg (0,3 mmola) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-[(3-nitrofenylo)metylo]-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 0,3 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 42 mg (wydajność 38%) hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-[(3-nitrofenylo)metylo]-lH-indolo-3-octowego o t.t. 177 - 179°C.
Analiza elementarna dla Ci9H20N4O4:
Obliczono: C 61,95, H 5,47, N 15,21
Stwierdzono: C 62,53, H 5,56, N 14,96.
Przykład XXXV. Wytwarzanie hydrazydu kwasu l-[(3-aminofenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-1 H-indolo-3 -octowego
A. Ester etylowy kwasu l-[(3-aminofenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Roztwór 500 mg (1,3 mmola) estru etylowego kwasu l-[(3-aminofenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego w 50 ml EtOH uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 413,52 kPa, w temperaturze pokojowej z użyciem 0,1 g 5% Pd/C jako katalizatora przez 16 godzin. Następnie katalizator odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluuj ąc 25% EtOAc w heksanie, w wyniku czego otrzymano 234 mg (wydajność 51%) estru etylowego kwasu l-[(3-aminofenylo)metylo]-5-metoksy2-metylo-l H-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C21H24N2O3:
Obliczono: C 71,57, H 6,86, N 7,95
Stwierdzono: C 71,18, H 6,75, N 7,52.
B. Hydrazyd kwasu l-[(3-aminofenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 192 mg (0,54 mmola) estru etylowego kwasu l-[(3-aminofenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,0 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 73 mg (wydajność 40%) hydrazydu kwasu l-[(3-aminofenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-lH-indoló-3-octowegoot.t. 154- 156°C.
Analiza elementarna dla C19H22N4O2:
Obliczono: C 67,44, H 6,55, N 16,56
Stwierdzono: C 67,47, H 6,49, N 16,46.
Przykład XXXVI. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5 -metoksy-2-metylo-1 -(1 -fenylornetylo)-1 H-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu 5-metoksy-2-metylo-1 -(1 -fenylornetylo)-1 H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 494 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu
5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 80 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 0,27 ml (2 mmole) (l-bromoetylo)benzenu i po chromatografii na żelu
179 472 krzemionkowym, eluując 20% EtOAc w heksanie otrzymano 160 mg (wydajność 22%) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-(l-fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C22H25NO3:
Obliczono: C 75,19, H7,17, N 3,99
Stwierdzono: C 75,45, H 7,45, N 4,40.
B. Hydrazyd kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-(l-fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 143 mg (0,4 mmola) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-(l-fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 0,5 ml hydrazyny i po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją EtOAc otrzymano 80 mg (wydajność 59%) hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylo-1-(1 -fenylornetylo)-lH-indolo-3-octowego w postaci białej piany.
Analiza elementarna dla C20H23N3O2:
Obliczono: C 71,19, H 6,87, N 12,45
Stwierdzono: C 71,41, H 7,07, N 12,53.
Przykład XXXVII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylo-1 -[(2-pirydylo)metylo]-
-1 H-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-[(2-pirydylo)metylo]-lH-indolo-3-octowego Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 494 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 160 mg (4 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 328 mg (2 mmole) chlorowodorku chlorku 2-pikolilowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją50% EtOAc w heksanie otrzymano 510 mg (wydajność 75%) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-[(2-pirydylo)metylo]-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C20H22N2O3:
Obliczono: C 70,99, H 6,55, N 8,28
Stwierdzono: C 71,28, H 6,84, N 8,44.
B. Hydrazyd kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-[(2-pirydylo)metylo]-lH-indolo-3-octowego Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 480 mg (1,4 mmola) estru etylowego kwasu 5 -metoksy-2-metylo-1 - [(2-pirydylo)metylo] -1 H-indolo-3 -octowego poddano reakcj i z 1,4 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 304 mg (wydajność 67%) hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-[(2-pirydylo)metylo]-lH-indolo-3-octowego o t.t. 147 - 148°C.
Analiza elementarna dla CI8H20N4O2:
Obliczono: C 66,65, H6,22, N 17,27
Stwierdzono: C 66,40, H6,21, N 17,34.
Przykład XXXVIII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5 -metoksy-2-metylo-1 - [(3 -pirydy lo)mety lo] -
-1 H-indolo-3 -octowego
A. Ester etylowy kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-[(3-piiydylo)metylo]-lH-indolo-3-octowego Do roztworu 247 mg (1 mmol) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-1 H-indolo-3 -octowego w 5 ml DMSO dodano 154 mg 85% KOH. Mieszaninę ochłodzono na łaźni lód-woda i dodano 164 mg (1 mmol) chlorowodorku chlorku 3-pikolilowego. Następnie usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Po rozcieńczeniu wodą produkt wyekstrahowano EtOAc i roztwór w EtOAc przemyto nasyconym roztworem NaCl. Po wysuszeniu nad (MgSO4), produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 50% EtOAc w heksanie, a po krystalizacji z MeOH otrzymano 75 mg (wydajność 22%) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-[(3-pirydylo)metylo]-lH-indolo-3-octowego o t.t. 109 - 111°C.
Analiza elementarna dla C20H22N2O3:
Obliczono: C 70,99, H 6,55, N 8,28
Stwierdzono: C 71,05, H 6,66, N 8,20.
179 472
B. Hydrazyd kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-[(3-pirydylo)metylo]-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 340 mg (1,0 mmol) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-[(3-pirydylo)metylo]-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,0 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 54 mg (wydajność 17%) hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-[(3-pirydylo)metylo]-lH-indolo-3-octowego o t.t. 153 - 154,5°C.
Analiza elementarna dla C2lH2oN402:
Obliczono: C 66,65, H 6,22, N 17,27
Stwierdzono: C 66,84, H 6,36, N 17,17.
Przykład XXXIX. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylo-1 -[(4-pirydylo)metylo]-
-1 H-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-[(4-pirydylo)metylo]-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 484 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 160 mg (4 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 328 mg (2 mmole) chlorowodorku chlorku 4-pikolilowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją 50% EtOAc w heksanie otrzymano 480 mg (wydajność 71%) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-[(4-pirydylo)metylo]-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju, który zestalił się po odstawieniu.
B. Hydrazyd kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-[(4-pirydylo)metylo]-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 410 mg (1,2 mmola) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-[(4-pirydylo)metylo]-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,2 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 148 mg (wydajność 38%) hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylo-1 -[(4-pirydylo)metylo]-1 H-indolo-3-octowego o t.t. 192 -193,5°C.
Analiza elementarna dla C18H20N4O2:
Obliczono: C 66,65, H 6,22, N 17,27
Stwierdzono: C 66,54, H 6,27, N 17,10.
Przykład XL. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylo-l -[(2-chinolilo)metylo]-
-1 H-indolo-3 -octowego
A. Ester etylowy kwasu 5-metoksy-2-metylo-l -[(2-chinolilo)metylo]-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I F, 525 mg (2,1 mmola) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 168 mg (4,2 mmola) 60% NaH w oleju mineralnym i 450 mg (2,1 mmola) chlorowodorku 2-chlorometylochinoliny, a po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją 25% EtOAc w heksanie otrzymano 466 mg (wydajność 57%) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-[(2-chinolilo)metylo]-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
B. Hydrazyd kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-[(2-chinolilo)metylo]-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 446 mg (1,15 mmola) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-[(2-chinolilo)metylo]-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,0 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 238 mg (wydajność 55%) hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-[(2-chinolilo)metylo]-lH-indolo-3-octowego o t.t. 173 - 175°C.
Analiza elementarna dla C22H22N4O2:
Obliczono: C 70,57, H 5,92, N 14,96
Stwierdzono: C 70,37, H 6,02, N 14,93.
Przykład XLI. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylo-l -(3-fenylopropylo)-lH-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu 5-metoksy-2-metylo-1 -(3-fenylopropylo)-1 H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 494 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu
5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 80 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 0,3 ml (2 mmole) l-bromo-3-fenylopropanu, a po chromatografii na żelu
179 472 krzemionkowym z elucją25% EtOAc w heksanie otrzymano 424 mg (wydajność 58%) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-(3-fenylopropylo)-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C23H27NO3:
Obliczono: C 75,59, H 7,45, N 3,83
Stwierdzono: C 75,71, H 7,70, N 3,90.
B.Hydrazyd kwasu 5-metoksy-2-metylo-1 -(3 -feny lopropylo)-1 H-indolo-3 -octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 308 mg (0,84 mmola) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-(3-fenylopropylo)-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 0,9 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 93 mg (wydajność 31%) hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-mety lo-l-(3-feny lopropylo)-1 H-indolo-3-octowego o t.t. 133 - 135°C.
Analiza elementarna dla C21H25N3O3:
Obliczono: C 71,77, H7,38, N 11,96
Stwierdzono: C 72,02, H 7,38, N 11,98.
Przykład XLII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-(3-fenylobutylo)-
-1 H-indolo-3 -octowego
A. Ester etylowy kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-(3-fenylobutylo)-l H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 494 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 80 mg (92 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 337 mg (2 mmole) 4-chlorobutylobenzenu, a po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją20% EtOAc w heksanie otrzymano 234 mg (wydajność 15%) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-(3-fenylobutylo)-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C24H29NO3:
Obliczono: C 75,96, H7,70, N 3,69
Stwierdzono: C 76,18, H 7,73, N 3,79.
B. Hydrazyd kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-(3-fenylobutylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 215 mg (0,57 mmola) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-1 -(3-fenylobutylo)-1 H-indolo-3-octowego poddano reakcji z 0,6 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 62 mg (wydajność 30%) hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-(3-fenylobutylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 133 - 135°C.
Analiza elementarna dla C22H27N3O2:
Obliczono: C 72,30, H 7,45, N 11,50
Stwierdzono: C 72,32, H 7,45, N 11,35.
Przykład XLIII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 2-chloro-5-metoksy-1 -(fenylometylo)-
-1 H-indolo-3 -octowego
A. Ester fenylometylowy kwasu 5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Do roztworu 2,0 g (10 mmoli) kwasu 5-metoksy-l H-indolo-3-octowego w 100 ml DMF dodano porcjami 1,0 g (25 mmoli) 60% NaH w oleju mineralnym, a po 10 minutach dodano 3 ml bromku benzylowego. Po 22 godzinach mieszaninę rozcieńczono wodą, wyekstrahowano EtOAc, a następnie roztwór w EtOAc przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem NaCl i wysuszono (Na2SO4). Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując CH2C12, w wyniku czego otrzymano 3,7 g (wydajność 96%) estru fenylometylowego kwasu 5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju (widmo NMR potwierdziło budowę).
B. Ester fenylometylowy kwasu 2-chloro-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
W trakcie chłodzenia do -5°C 0,6 ml (4,9 mmola) eteratu trifluorku boru dodano do 770 mg (2 mmole) estru fenylometylowego kwasu 5-metoksy-l-(fenylometylo)-l H-indolo-3-octowego w 100 ml CH2C12, a następnie 0,24 ml (3 mmole) SO2C12. Po 10 minutach dodano wodnego roztworu NaHCO3, a następnie warstwę CH2C12 oddzielono, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa 15% eter/heksan -100% eteru), w wyniku czego otrzymano 100 mg (wydajność 12%)
179 472 estru fenylometylowego kwasu 2-chloro-5-metoksy-l-(fenylonietylo)-lH-indolo-3-octowego (widmo NMR potwierdziło budowę).
C. Hydrazyd kwasu 2-chloro-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-j-octowego
Roztwór 100 mg (0,238 mmola) estru fenylometylowego kwasu 2-chloro-5-metoksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego i 5 ml hydratu hydrazyny w 40 ml EtOH ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wyekstrahowano EtOAc, a następnie roztwór w EtOAc przemyto nasyconym roztworem NaCl i wysuszono (Na2SO4). Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość roztarto z eterem i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 90 mg (wydajność 100%) hydrazydu kwasu 2-chloro-5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 186 - 187°C.
Analiza elementarna dla C18H18C1N3O2:
Obliczono: C 62,88, H 5,28, Cl 10,31, N 12,22
Stwierdzono: C 62,13, H5,62, Cl 10,63, N 11,30.
Przykład XLIV. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 2-bromo-5-metoksy-1 -(fenylometylo)-
-1 H-indolo-3 -octowego
A. Ester fenylometylowy kwasu 2-bromo-5-metoksy-l -(fenylometylo)- lH-indolo-3-octowego W trakcie mieszania 450 mg (2,5 mmola) N-bromosukcinimidu dodano do 910 mg (2,4 mmola) estru fenylometylowego 5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego (przykład XLIV A) w 75 ml CC14. Po 15 minutach mieszaninę reakcyjną przemyto kolejno wodnym roztworem Na2S2O4, wodą i nasyconym roztworem NaCl, a następnie wysuszono (Na2SO4). Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluuj ąc CH2C12 i krystalizacji z eteru w heksanie, w wyniku czego otrzymano 420 mg (wydajność 69%) estru fenylometylowego kwasu 2-bromo-5-metoksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego o t.t. 89 - 90°C.
Analiza elementarna dla C25H22BrNO3:
Obliczono: C 64,66, H4,78, N 3,02
Stwierdzono: C 64,43, H4,75, N2,96.
B. Hydrazyd kwasu 2-bromo-5-metoksy-l-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego
Roztwór 340 mg (0,732 mmola) estru fenylometylowego kwasu 2-bromo-5-metoksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego i 5 ml hydratu hydrazyny w 50 ml EtOH ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2,75 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wyekstrahowano EtOAc i roztwór w EtOAc przemyto nasyconym roztworem NaCl, a potem wysuszono (Na2SO4). Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując eterem, a następnie EtOAc, w wyniku czego otrzymano 200 mg (wydajność 71%) hydrazydu kwasu 2-bromo-5-metoksy-1-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego o t.t. 178 - 180°C.
Analiza elementarna dla C18H18BrN3O2:
Obliczono: C 55,68, H4,67, Br 20,58, N 10,82
Stwierdzono: C 54,02, H4,52, Br 23,17, N 10,69.
Przykład XLV. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylotio-1 -(fenylometylo)-
- lH-indolo-3-octowego
A. Ester fenylometylowy kwasu 5-metoksy-2-metylotio-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego Roztwór 1,0 ml (11 mmoli) disiarczku dimetylowego w 25 mł CH2C12 ochłodzono do -25°C i dodano 0,8 ml (10 mmoli) SO2C12, a następnie łaźnię chłodzącą usunięto i pozwolono by w trakcie mieszania mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej. Następnie 3 ml tego roztworu dodano do 770 mg (2 mmole) estru fenylometylowego kwasu 5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego (przykład XLIV A) w 100 ml CH2C12. Po 0,5 godziny mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem Na2CO3 , nasyconym roztworem NaCl i wysuszono (Na2SO4). Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa 20% eter/heksan - 30% eter/heksan) i krystalizacji z eteru/heksanu
179 472 otrzymano 600 mg (wydajność 70%) estru fenylometylowego kwasu 5-metoksy-2-metylotio-1-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego o t.t. 89 - 90°C.
Analiza elementarna dla C26H25NO3S:
Obliczono: C 72,36, H 5,84, N 3,25, S 7,75
Stwierdzono: C 72,43, H 5,87, N 3,30, S 7,60.
B. Hydrazyd kwasu 5-metoksy-2-metylotio-l-(fenylornetylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie XLIV B, 240 mg (0,555 mmola) estru fenylometylowego kwasu 5-metoksy-2-metylotio-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego i 5 ml hydratu hydrazyny w 40 ml EtOH przeprowadzono w 205 mg (wydajność 100%) hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylotio-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 181 - 182°C.
Analiza elementarna dla C19H212N3O2S:
Obliczono: C 64,20, H 5,95, N 11,28, S 9,02
Stwierdzono: C 64,05, H 5,99, N 11,53, S 8,75.
Przykład XLVI. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylosulfmylo-
-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3 -octowego
A. Ester fenylometylowy kwasu 5-metoksy-2-metylosulfmylo-l-(fenylometylo)-IH-indolo-3-octowego
Do roztworu 460 mg (1 mmol) estru fenylometylowego kwasu 5-metoksy-2-metylotio-1-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego w 50 ml CH2C12 dodano 200 mg (1 mmol) kwasu m-chloronadbenzoesowego (czystość 80 - 85%), a następnie mieszaninę mieszano przez 0,75 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto roztworem Na2CO3, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując CH2C12, a następnie eterem, i krystalizacji z EtOH, w wyniku czego otrzymano 4214 mg (wydajność 95%) estru fenylometylowego kwasu 5-metoksy-2-metylosulfinylo-1-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego w postaci substancji stałej.
Analiza elementarna dla C26H25NO4S:
Obliczono: C 69,78, H 5,63, N3,13, S7,16
Stwierdzono: C 69,99, H 5,76, N 3,24, S7,ll.
B. Hydrazyd kwasu 5-metoksy-2-metylosulfinylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie XLV B, 380 mg (0,85 mmola) estru fenylometylowego kwasu 5-metoksy-2-metylosulfmylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego i 3 ml hydratu hydrazyny w 30 ml EtOH poddano reakcji i po krystalizacji z EtOAc otrzymano 270 mg (wydajność 85%) hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylosulfinylo-l-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego o t.t. 172 - 174°C.
Analiza elementarna dla C19H21N3O3S:
Obliczono: C 61,44, H 5,70, N 11,31, S 8,42
Stwierdzono: C 61,34, H 5,67, N 11,20, S 8,63.
Przykład XLVII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-fluoro-2-metylo-1 -(fenylometylo)-
-1 H-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu 5-fluoro-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie XIV A, 27,95 g (0,16 mola) chlorowodorku 4-fluorofenylohydrazyny i 19,72 g (0,17 mola) kwasu lewulinowego poddano reakcji i po chromatografii na żelu krzemionkowym (5% EtOAc w toluenie) otrzymano ester etylowy kwasu 5-fluoro-2-metylo-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C13H14FNO2:
Obliczono: C 66,37, H 6,00, N 5,95
Stwierdzono: C 66,12, H 6,08, N 5,87.
B. Ester etylowy kwasu 5-fluoro-2-metylo-l-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 470 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-fluoro-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 80 mg (2 mmole) 60% NaH w
179 472 oleju mineralnym i 0,24 ml (2 mmole) bromku benzylowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja 20% EtOAc w heksanie i krystalizacji z MeOH otrzymano 499 mg (wydajność 77%) estru etylowego kwasu 5-fluoro-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 79-81°C.
Analiza elementarna dla C20H20FNO2:
Obliczono: C 73,83, H 6,20, N 4,30
Stwierdzono: C 74,12, H 6,30, N4,41.
C. Hydrazyd kwasu 5-fluoro-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 450 mg (1,4 mmola) estru etylowego kwasu 5-fluoro-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z2,0 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 170 mg (wydajność 39%) hydrazydu kwasu 5-fluoro-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 167 - 169°C.
Analiza elementarna dla C18Hi8FN3O:
Obliczono: C 69,44, H5,83, N 13,50
Stwierdzono: C 69,70, H 5,87, N 13,67.
Przykład XLVIII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-chloro-2-metylo-l -(feny lornety lo)-
-1 H-indolo-3 -octowego
A. Ester etylowy kwasu 5-chloro-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie XIV A, 16,01 g (0,089 mola) chlorowodorku 4-chlorofenylohydrazyny i 10,65 g (0,092 mola) kwasu lewulinowego poddano działaniu bezwodnego HC1 w EtOH, w wyniku czego otrzymano po chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja 15% EtOAc w heksanie) 11,5 g (wydajność 51%) estru etylowego kwasu 5-chloro-2-metylo-l H-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C13H14C1NO2:
Obliczono: C 62,03, H5,61, N 5,57
Stwierdzono: C 61,97, H 5,58, N 5,85.
B. Ester etylowy kwasu 5-chloro-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 503 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-chloro-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 80 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 0,24 ml (2 mmole) bromku benzylowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja 25% EtOAc w heksanie) otrzymano 357 mg (wydajność 52%) estru etylowego kwasu 5-chloro-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C20H20ClNO2:
Obliczono; C 70,27, H 5,90, N4,10
Stwierdzono: C 70,48, H 5,80, N 3,99.
C. Hydrazyd kwasu 5-chloro-2-metylo-l-(fenylornetylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 324 mg (0,95 mmola) estru etylowego kwasu 5-chloro-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 2,0 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 76 mg (wydajność 24%) hydrazydu kwasu 5-chloro-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 167 - 169°C.
Analiza elementarna dla C18H18C1N3O:
Obliczono: C 66,95, H 5,53, N 12,82
Stwierdzono: C 66,25, H 5,59, N 12,79.
Przykład XLIX. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-chloro-1 -[(3 -chlorofenylo)metylo] -2-metylo-1 H-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy 5-chloro-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 503 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu
5-chloro-2-metylo-lH-indolo-3-octowego (przykład XLVIII A) poddano reakcji z 80 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 0,25 ml (2 mmole) chlorku m-chlorobenzylowego, apo chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja 20% EtOAc w heksanie i krystalizacji
179 472 z MeOH otrzymano 325 mg (wydajność 43%) estru etylowego kwasu 5-chloro-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 97 - 106°C.
Analiza elementarna dla C20Hi9C12NO2:
Obliczono: C 63,84, H 5,09, N 3,72
Stwierdzono: C 64,07, H5,10, N 3,63.
B. Hydrazyd kwasu 5-chloro-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 315 mg (0,83 mmola) estru etylowego kwasu 5-chloro-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 0,9 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 119 mg (wydajność 40%) hydrazydu kwasu 5-chloro-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 168 - 170°C.
Analiza elementarna dla C18Hi7C12N3O:
Obliczono: C 59,68, H4,73, N 11,60
Stwierdzono: C 59,79, H 4,86, N 11,83.
Przykład L. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-bromo-2-metylo-l -(fenylometylo)-
-1 H-indolo-3 -octowego
A. Ester etylowy kwasu 5-bromo-2-metylo-l H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie XIV A, 32,3 g (0,144 mola) chlorowodorku 4-bromofenylohydrazyny i 15,36 ml (0,15 mola) kwasu lewulinowego poddano działaniu bezwodnika HC1 w 300 ml EtOH, a po chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja 5% EtOAc w toluenie) otrzymano 35,72 g (wydajność 83%) estru etylowego kwasu 5-bromo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego, który zestalił się po odstawieniu (t.t. 65 - 68°C).
Analiza elementarna dla C13H14BrNO2:
Obliczono: C 52,72, H4,77, N4,73
Stwierdzono: C 52,94, H 4,77, N 4,95.
B. Ester etylowy kwasu 5-bromo-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 592 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-bromo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 80 mg 60% NaH w oleju mineralnym i 0,24 ml (2 mmole) bromku benzylowego, a po chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja 30% EtOAc w heksanie) i krystalizacji z MeOH otrzymano 330 mg (wydajność 42%) estru etylowego kwasu 5-bromo-2-metylo-1 -(fenylornetylo)-1 H-indolo-3-octowego o t.t. 83 - 84°C.
Analiza elementarna dla C20H20BrNO2:
Obliczono: C 62,19, H 5,22, N 3,63
Stwierdzono: C 62,44, H 5,29, N 3,59.
C. Hydrazyd kwasu 5-bromo-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 312 mg (0,81 mmola) estru etylowego kwasu 5-bromo-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 0,81 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 130 mg (wydajność 43%) hydrazydu kwasu 5-bromo-2-metylo-l-(fenylometylo)-l H-indolo-3-octowego o t.t. 181 - 182°C.
Analiza elementarna dla C18H]gBrN3O:
Obliczono: C 58,08, H4,87, N 11,29
Stwierdzono: C 58,37, H 4,87, N 11,27.
Przykład LI. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 1 - [(1, l'-bifenyl)-3-ilometylo]-
- 5 -bromo-2-mety lo-1 H-indolo-3 -octowego
A. Ester etylowy kwasu l-[(l,l'-bifenyl)-3-ilometylo]-5-bromo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 592 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu
5-bromo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego (przykład LI A) poddano reakcji z 80 mg (2 mmole)
60% NaH w oleju mineralnym i 0,24 ml (2 mmole) bromku benzylowego. Produkt oczyszczono drogą chromatogrfii na żelu krzemionkowym, eluując 33% EtOAc w heksanie. Otrzymano 690 mg (wydajność 75%) estru etylowego kwasu l-[(l,r-bifenyl)-3-ilometylo]-5-bromo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego w postaci żółtego oleju.
179 472
Analiza elementarna dla C26H24BrNO2:
Obliczono: C 67,54, H 5,23, N 3,03
Stwierdzono: C 67,73, H 5,46, N 2,74.
B. Hydrazyd kwasu 1 -[(1, l'-bifenyl)-3-ilometylo]-5-bromo-2-metylo-1 H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 550 mg (1,2 mmola) estru etylowego kwasu l-[(l,r-bifenyl)-3-ilometylo]-5-bromo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,2 ml hydrazyny. Po krystalizacji z MeOH otrzymano 290 mg (wydajność 54%) hydrazydu kwasu l-[(l,r-bifenyl)-3-ilometylo]-5-bromo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 162 - 164°C.
Analiza elementarna dla C24H22BrN3O:
Obliczono: C 64,29, H4,94, N 9,37
Stwierdzono: C 64,52, H 5,05, N 9,16.
Przykład LII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 1 -[(3-benzyloksyfenylo)metylo]-5-bromo-2-metylo-1 H-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu l-[(3-benzyloksyfenylo)metylo]-5-bromo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 592 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-bromo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego (przykład LI A) poddano reakcji z 80 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 0,24 ml (2 mmole) bromku benzylowego. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 33% EtOAc w heksanie. Otrzymano 592 mg (wydajność 60%) estru etylowego kwasu l-[(3-benzyloksyfenylo)metylo]-5-bromo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
B. Hydrazyd kwasu l-[(3-benzyloksyfenylo)metylo]-5-bromo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 565 mg estru etylowego kwasu l-[(3-benzyloksyfenylo)metylo]-5-bromo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,2 ml hydrazyny. Po krystalizacj i z MeOH otrzymano 318 mg hydrazydu kwasu 1 - [(3 -benzyloksyfenylo)metylo]-5-bromo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 163 - 164°C.
Analiza elementarna dla C25H24BrN3O2:
Obliczono: C 62,77, H 5,06, N 8,78
Stwierdzono: C 62,69, H5,21, N 8,75.
Przykład LIII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 4-bromo-2-metylo-1 -(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu 4-bromo-2-metylo-l H-indolo-3-octowego i ester etylowy kwasu 6-bromo-2-metylo-1 H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie XIV A, 25,0 g (0,112 mola) chlorowodorku 3-bromofenylohydrażyny i 12,28 ml (0,12 mola) kwasu lewulinowego poddano działaniu bezwodnego HC1 w 300 ml EtOH i po obróbce mieszaniny reakcyjnej otrzymano olej. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 15% EtOAc w toluenie. Wczesne frakcje zawierały 11,84 g (wydajność 36%) estru etylowego kwasu 6-bromo-2metylo-lH-indolo-3-octowego, który zestalił się po odstawieniu (t.t. 95 - 98°C).
Analiza elementarna dla C13H14BrNO2:
Obliczono: C 52,72, H 4,77, N4,73
Stwierdzono: C 53,59, H4,89, N4,31.
Z dalszych frakcji otrzymano olej, który roztarto z cykloheksanem, w wyniku czego otrzymano 1,8 g (wydajność 5,5%) hydrazydu kwasu 4-bromo-2-metylo-l H-indolo-3-octowego o tt. 74 - 84°C.
Analiza elementarna dla C13H14BrNO2:
Obliczono: C 52,72, H 4,77, N 4,73
Stwierdzono: C 52,97, H 4,78, N 4,66.
B. Ester etylowy kwasu 4-bromo-2-metylo-l-(fenylometylo)-l H-indolo-3-octowego
179 472
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 1,18 g (4 mmole) estru etylowego kwasu 4-bromo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji ze 160 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 0,48 ml (4 mmole) bromku benzylowego. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 25% EtOAc w heksanie, w wyniku czego otrzymano 1,2 g (wydajność 78%) estru etylowego kwasu 4-bromo-2-metylo-1-(fenylornetylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 133 - 135°C.
Analiza elementarna dla C2oH20BrN02:
Obliczono: C62,19, H 5,22, N3,63
Stwierdzono: C 62,46, H5,31, N 3,64.
C. Hydrazyd kwasu 4-bromo-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 386 mg (1,0 mmol) estru etylowego kwasu 4-bromo-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji w 1,0 ml hydrazyny. Po krystalizacji z MeOH otrzymano 214 mg hydrazydu kwasu 4-bromo-2-metylo-l-(fenylometylo)-l H-indolo-3-octowego o t.t. 182 - 183°C.
Analiza elementarna dla C18H18BrN3O:
Obliczono: C 58,08, H4,87, N 11,29
Stwierdzono: C 58,11, H4,90, N 11,49.
Przykład LIV. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 6-bromo-2-metylo-1 -(fenylornetylo)-
-1 H-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu 6-bromo-2-metylo-l-(fenylometylo)-l H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 1,18 g (4 mmole) estru etylowego kwasu 6-bromo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego (przykładLIV A) poddano reakcji ze 160 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 0,48 ml (4 mmole) bromku benzylowego. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 25% EtOAc w heksanie, a potem krystalizacji z MeOH, w wyniku czego otrzymano 776 mg (wydajność 50%) estru etylowego kwasu 6-bromo-2-metylo-l-(fenylometylo)-l H-indolo-3-octowego o t.t. 99 - 100°C.
Analiza elementarna dla C20H20BrNO2:
Obliczono: C 62,19, H 5,22, N 3,63
Stwierdzono: C 62,18, H 5,29, N 3,59.
B. Hydrazyd kwasu 6-bromo-2-metylo-l-(fenylornetylo)-l H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 360 mg (0,93 mmola) estru etylowego kwasu 6-bromo-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,0 ml hydrazyny. Po krystalizacji z MeOH otrzymano 178 mg (wydajność 51%) hydrazydu kwasu 6-bromo-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 183 - 184°C.
Analiza elementarna dla C18H18BrN3O:
Obliczono: C 58,08, H4,87, N 11,29
Stwierdzono: C 58,33, H4,96, N 11,28.
Przykład LV. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 2-metylo-4-fenylo-1 -(fenylomety lo)-
-1 H-indolo-3 -octowego
A. Ester etylowy kwasu 2-metylo-4-fenylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Do 25 ml EtOH dodano 386 mg (1,0 mmol) estru etylowego kwasu 4-bromo-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego (przykład LIV B), 139 mg (0,12 mmola) Pd[P(C6H5)3]4 i 4,5 ml 2M roztworu NaHCO3. Do roztworu dodano 281 mg (2,3 mmola) kwasu fenyloborowego w 5 ml EtOH i powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono EtOAc i przesączono przez celit. Przesącz przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 25% EtOAc w heksanie. Produkt poddano dwukrotnie rekrystalizacji z MeOH i otrzymano 142 mg (wydajność 37%) estru etylowego kwasu 2-metylo-4-fenylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 115 - 117°C.
179 472
Analiza elementarna dla C26H25NO2:
Obliczono: C 81,43, H 6,57, N 3,65
Stwierdzono: C 81,15, H 6,70, N 3,71.
B. Hydrazyd kwasu 2-metylo-4-fenylo-l-(fenylometylo)-l H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 127 mg (0,33 mmola) estru etylowego kwasu 2-metylo-4-fenylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 0,35 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH-heksanu otrzymano 40 mg (wydajność 32%) hydrazydu kwasu 2-metylo-4-fenylo-l-(fenylornetylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 73 - 77°C.
Analiza elementarna dla C^H^b^O:
Obliczono: C 78,02, H6,27, N 11,37
Stwierdzono: C 78,10, H6,35, N 11,44.
Przykład LVI. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 2-metylo-5-fenylo-1 -(fenylometylo)-
-1 H-indoło-3 -octowego
A. Ester etylowy kwasu 2-metylo-5-fenylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie LVI A, poddano reakcji 226 mg (0,7 mmola) estru etylowego kwasu 5-bromo-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego (przykład LI B), 194 mg (0,168 mmola) Pd[P(C6H5)3]4, 3,2 ml 2M roztworu NaHCO3 i 196 mg (1,6 mmola) kwasu fenyloborowego. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i po krystalizacji z MeOH otrzymano 95 mg (wydajność 35%) estru etylowego kwasu 2-metylo-5-fenylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 116 - 119°C.
Analiza elementarna dla C26H25NO2.
Obliczono: C 81,43, H6,57, N 3,65
Stwierdzono: C 81,41, H6,64, N 3,85.
B. Hydrazyd kwasu 2-metylo-5-fenylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, poddano reakcji 80 mg (0,2 mmola) estru etylowego kwasu 2-metylo-5-fenylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego i 0,5 ml hydrazyny i po krystalizacji z MeOH otrzymano 26 mg (wydajność 35%) hydrazydu kwasu 2-metylo-5-fenylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 154 - 156°Ć.
Analiza elementarna dla C24H23N3O:
Obliczono: C 78,02, H6,27, N 11,37
Stwierdzono: C 78,26, H 6,28, N 11,34.
Przykład LVII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 2-metylo-6-fenylo-1 -(fenylometylo)-
-1 H-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu 2-metylo-6-feny lo-l-(feny lometylo)-! H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie LVI A, poddano reakcji 386 mg (1,0 mmol) estru etylowego kwasu 6-bromo-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego (przykład IV A), 139 mg (0,12 mmola) Pd[P(C6H5)3]4,4,5 ml 2M roztworu NaHCO3 i 281 mg (2,3 mmola) kwasu fenyloborowego. Po chromatografii na żelu krzemionkowym i krystalizacji z MeOH otrzymano 198 mg (wydajność 52%) estru etylowego kwasu 2-metylo-6-fenylo-l-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego o t.t. 90 - 93°C.
Analiza elementarna dla C26H25NO2:
Obliczono: C 81,43, H 6,57, N3,65
Stwierdzono: C 81,20, H6,73, N 3,70.
B. Hydrazyd kwasu 2-metylo-6-fenylo-l-(fenyłometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, poddano reakcji 170 mg (0,2 mmola) estru etylowego kwasu 2-metylo-6-fenylo-l-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego i 0,45 ml hydrazyny. Po krystalizacji z MeOH otrzymano 66 mg (wydajność 41%) hydrazydu kwasu
2-metylo-6-fenylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 146 - 147°C.
179 472
Analiza elementarna dla C24H23N3O:
Obliczono: C 78,02, H 6,27, N 11,37
Stwierdzono: C 78,24, H 6,26, N 11,27.
Przykład LVIII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 1 -[(3-benzyloksyfenylo)metylo]-2-metylo-5-fenylo-1 H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie LVIA poddano reakcji 95,6 mg (0,02 mmola) estru etylowego kwasu 1 - [(3 -benzyloksyfenylo)metylo]-5-bromo-2-metylo-1 H-indolo-3 -octowego (przykład LIII B), 28 mg (0,024 mmola) Pd(P(C6H5)3]4,0,9 ml 2M roztworu NaHCO3 i 56,12 mg (0,46 mmola) kwasu fenyloborowego. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując najpierw 25% EtOAc w heksanie, potem EtOAc, a następnie 2% MeOH/EtOAc. Po krystalizacji z MeOH otrzymano 22 mg (wydajność 23%) hydrazydu kwasu l-[(3-benzyloksyfenylo)metylo]-2-metylo-5-fenylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 114 - 121 °C.
Analiza elementarna dla C31H29N3O2:
Obliczono: C 78,29, H6,15, N 8,84
Stwierdzono: C 78,37, H 6,20, N 9,06.
Przykład LIX. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 2,5-dimetylo-l -(fenylometylo)-
-1 H-indolo-3 -octowego
A. Ester etylowy kwasu 2,5-dimetylo-l H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie XIV A, 25 mg (0,158 mola) chlorowodorku 4-metylofenylohydrazyny i 18,3 g (0,158 mola) kwasu lewulinowego poddano działaniu bezwodnego HC1 w 500 ml EtOH. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 5% EtOAc w toluenie i otrzymano 30,3 g (wydajność 77%) estru etylowego kwasu 2,5-dimetylo-lH-indolo-3-octowego, który zestalił się po odstawieniu (t.t. 40 - 44°C).
Analiza elementarna dla C14H17NO2:
Obliczono: C 72,70, H7,41, N6,06
Stwierdzono: C 72,53, H 7,54, N 6,00.
B. Ester etylowy kwasu 2,5-dimetylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, poddano reakcji 464 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 2,5-dimetylo-1 H-indolo-3-octowego z 80 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 0,24 ml bromku benzylowego. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 33% EtOAc w heksanie i otrzymano 330 mg (wydajność 42%) estru etylowego kwasu 2,5-dimetylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 66 - 69°C.
Analiza elementarna dla C21H23NO2:
Obliczono: C 78,47, H7,21, N 4,36
Stwierdzono: C 78,27, H7,13, N 4,36.
C. Hydrazyd kwasu 2,5-dimetylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 375 mg (1,2 mmola) estru etylowego kwasu 2,5-dimetylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 2,0 ml hydrazyny. Po krystalizacji z MeOH otrzymano 144 mg (wydajność 39%) hydrazydu kwasu 2,5-dimetylo-l-(fenylometylo)-l H-indolo-3-octowego o t.t. 165- 166°C.
Analiza elementarna dla C19H21N3O:
Obliczono: C 74,24, H 6,89, N 13,67
Stwierdzono: C 74,49, H6,81, N 13,77.
Przykład LX. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-t-butylo-2-metylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3 -octowego
A. Ester etylowy kwasu 5-t-butylo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie XIV A, 10 g (0,05 mola) chlorowodorku
4-t-butylofenylohydrazyny i 5,8 g (0,05 mola) kwasu lewulinowego poddano działaniu bezwodnego HC1 w 200 ml EtOH. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym,
179 472 eluując 5% EtOAc w heksanie i otrzymano ester etylowy kwasu 5-t-butylo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego w postaci oleju.
Analiza elemantama dla C17H23NO2:
Obliczono: C 74,69, H 8,48, N 5,12
Stwierdzono: C 72,95, H 8,36, N 6,29.
B. Ester etylowy kwasu 5-t-butylo-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IF, 546 mg (2 mmole) estru etylowego kwasu 5-t-butylo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 80 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 0,24 ml (2 mmole) bromku benzylowego. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 33% EtOAc w heksanie i otrzymano 338 mg (wydajność 62%) estru etylowego kwasu 5-t-butylo-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 102 - 105°C.
Analiza elementarna dla C24H29NO2:
Obliczono: C 79,30, H 8,04, N 3,85
Stwierdzono: C 79,40, H 8,14, N 4,04.
C. Hydrazyd kwasu 5-t-butylo-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 396 mg estru etylowego kwasu 5-t-butylo-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 2,0 ml hydrazyny. Po krystalizacji z MeOH otrzymano 89 mg (wydajność 23%) hydrazydu kwasu 5-t-butylo-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 149 - 151°C.
Analiza elementarna dla C22H27N3O:
Obliczono: C 75,61, H 7,79, N 12,04
Stwierdzono: C 75,41, H 7,76, N 12,30.
Przykład LXI. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-hydroksy-2-metylo-1 -(feny lornety lo)-
-1 H-indolo-3 -octowego
Do roztworu 165 mg (0,51 mmola) hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3 -octowego (przykład XVIIB) w 3 0 ml CH2C12 dodano 1,0 ml 1M roztworu BBr3 w CH2C12 i mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny, a potem dodano 0,5 ml roztworu BBr3. Po upływie 1,5 godziny mieszaninę reakcyjną przemyto roztworem Na2CO3, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 2% MeOH/CH2Cl2, a potem 5% MeOH/CH2Cl2, w wyniku czego otrzymano 60 mg (wydajność 39%) hydrazydu kwasu 5-hydroksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 216 - 219°C.
Analiza elementarna dla ClgH19N3O2:
Obliczono: C 69,88, H6,19, N 13,58
Stwierdzono: C 69,65, H 6,25, N 13,46.
Przykład LXII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 2-metylo-1 -(feny lornety lo)-5-[(2-chinolilo)metoksy]-lH-indolo-3-octowego
A. Ester metylowy kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Roztwór 12,2 g (0,0557 mola) kwasu 5-metoksy-2-metylo-1 H-indolo-3-octowego w 150 ml MeOH i 1 ml kwasu siarkowego ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozcieńczono roztworem NaHCO3 i wyekstrahowano EtOAc. Roztwór w EtOAc przemyto nasyconym roztworem NaCl i wysuszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 13 g surowego estru metylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego.
B. Kwas 5-metoksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowy
Surowy ester metylowy kwasu 5-metoksy-2-metylo-1 -(fenylornetylo)-1 H-indolo-3 -octowego z części A (56 mmoli) rozpuszczono w 250 ml DMF i dodano około 10 ml THF i 2,5 g (62 mmoli)
60% NaH w oleju mineralnym. Po 0,5 godziny dodano 8 ml (67 mmoli) bromku benzylowego, mieszaninę mieszano przez 0,75 godziny, rozcieńczono ją wodą i wyekstrahowano EtOAc.
179 472
Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 20% eterem w heksanie, a potem 50% eteru w heksanie. Otrzymano 10,1 g mieszaniny estru metylowego i etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-l H-indolo-3-octowego. Tę mieszaninę rozpuszczono w 200 ml EtOH i 20 ml 5N NaOH i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20,75 godzin. Mieszaninę ochłodzono i zakwaszono 5N HC1 i wyekstrahowano EtOAc. Roztwór w EtOAc przemyto NaCl, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 7,9 g (wydajność 46%) surowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-1 -(fenylornetylo)-1 H-indolo-3 -octowego
C. Ester metylowy kwasu 5-hydroksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Do 3,1 g (10 mmoli) kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego w 250 ml CH2C12 dodano 3 ml (30 mmoli) BBr3 i mieszaninę mieszano przez 17 godzin. Całość mieszano z IN HC1, apotem dodano nieco EtOH i oddzielono fazę organiczną i przemyto jąnasyconym roztworem NaCl, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,95 g (wydajność 100%) surowego kwasu 5-hydroksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-IH-indolo-3-octowego. Metanolowy roztwór 1,7 g tego materiału poddano działaniu kwasu siarkowego, jak w części A, i po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją30% eterem w heksanie, a potem 60% eterem w heksanie otrzymano 1,5 g estru metylowego kwasu 5-hydroksy-2-metylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego.
D. Ester metylowy kwasu 2-metylo-l-(fenylometylo)-5-[(2-chinolilo)metoksy]-lH-indolo-3-octowego.
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I F, poddano reakcji 750 mg (2,4 mmola) estru metylowego kwasu 5-hydroksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-H-indolo-3-octowego, 100 mg (92,5 mmola) 60% NaH w oleju mineralnym i 500 mg (2,8 mmola) 2-chlorometylochinoliny. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując CH2C12, a potem 2% MeOH/CH2Cl2 i otrzymano 1,1 g 65% estru metylowego kwasu 2-metylo-l-(fenylometylo)-5-[(2-chinolilo)metoksy]-lH-indolo-3-octowego ot.t. 113 - 114°C.
Analiza elementarna dla C29H26N2O3:
Obliczono: C 77,31, H 5,82, N 6,22
Stwierdzono: C 77,41, H 5,89, N6,09.
E. Hydrazyd kwasu 2-metylo-l-(fenylometylo)-5-[(2-chinolilo)metoksy]-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, poddano reakcji 700 mg (1,55 mmola) estru metylowego kwasu 2-metylo-l-(fenylometylo)-5-[(2-chinolilo)metoksy]-lH-indolo-3-octowego i 3 ml hydrazyny. Po ochłodzeniu i przesączeniu mieszaniny reakcyjnej otrzymano 450 mg (wydajność 64%) hydrazydu kwasu 2-metylo-l-(fenylometylo)-5-[(2-chinolilo)metoksy]-lH-indolo-3-octowego ot.t. 195 - 197°C.
Analiza elementarna dla C28H26N4O2:
Obliczono: C 74,65, H 5,82, N 12,43
Stwierdzono: C 74,69, H 5,82, N 12,33.
Przykład LXIII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 1 -[(4-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-5-[(2-chinolilo)metoksy]-1 H-indolo-3-octowego
A. Kwas l-[(4-chlorofenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowy
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie LXIIIB, poddano reakcji 1,35 g (5,5 mmoli) estru etylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego, 240 mg (6 mmoli) 60% NaH w oleju mineralnym i 970 mg (6 mmoli) chlorku p-chlorobenzylowego, w wyniku czego otrzymano 1,4 g estru etylowego kwasu l-[(4-chlorofenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 20% eterem w heksanie, a potem 35% eterem w heksanie. Ester poddano hydrolizie z użyciem 3 ml 5N NaOH i otrzymano 1,23 g surowego kwasu l-[(4-chlorofenylo)metylo]-5-metoksy2-metylo-lH-indolo-3-octowego.
179 472
B. Ester metylowy kwasu l-[(4-chlorofenylo)metylo]-5-hydroksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie LXIII C, na 1,2 g (3,5 mmola) kwasu l-[(4-chlorofenylo)metylo]-5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego podziałano 15 ml IM BBr3 w CH2C12 i otrzymano surowy kwas l-[(4-chlorofenylo)metylo]-5-hydroksy-2-metylo-1 H-indolo-3-octowy, który poddano działaniu kwasu siarkowego w MeOH. Otrzymano 1,2 g estru metylowego kwasu l-[(4-chlorofenylo)metylo]-5-hydroksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego.
C. Ester metylowy kwasu l-[(4-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-5-[(2-chinolilo)metoksy] -1 H-indolo-3 -octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I F, poddano reakcji 750 mg (2,1 mmola) estru metylowego kwasu l-[(4-chlorofenyło)metylo]-5-hydroksy-2-metylo-lH-indolo-3-octowego, 100 mg (2,5 mmola) 60% NaH w oleju mineralnym i 500 mg (2,8 mmola) 2-chlorometylochinoliny. Produkt oczyszczono drogąchromatografii na żelu krzemionkowym, eluując CH2C12, a potem 2% MeOH/CH2Cl2, a następnie krystalizacji z eteru dietylowego/heksanu. Otrzymano 565 mg (wydajność 57%) estru metylowego kwasu l-[(4-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-5-[(2-chinolilo)metoksy]-lH-indolo-3-octowego o t.t. 101 - 103°C.
Analiza elementarna dla C29H25C1N2O3:
Obliczono: C 71,82, H 5,20, N 5,78, Cl 7,31
Stwierdzono: C 72,03, H 5,29, N 5,65, Cl 7,59.
D. Hydrazyd kwasu l-[(4-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-5-[(2-chinolilo)metoksy]-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, poddano reakcji 680 mg (1,4 mmola) estru metylowego kwasu l-[(4-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-5-[(2-chinolilo)metoksy]-lH-indolo-3-octowego i 3 ml hydrazyny. Po krystalizacji z EtOH otrzymano 440 mg (wydajność 65%) hydrazydu kwasu 1 - [(4-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-5- [(2-chinolilo)metoksy] -1 H-indolo-3 -octowego o t.t.l 91 - 193°C.
Analiza elementarna dla C28H25C1N2O3:
Obliczono: C 69,34, H 5,20, N 11,55, Cl 7,31
Stwierdzono: C 68,77, H 5,20, N 11,42, Cl 7,87.
Przykład LXIV. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5 -metoksy-1 -(feny lometylo)-
-1 H-indolo-3-propanowego
A. Ester metylowy kwasu 5-metoksy-lH-indolo-3-propanowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IE, 8,83 g (0,06 mola) 5-metoksy-1 H-indolu poddano działaniu 3 7,5 ml (0,06 mola) 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie, 60 ml (0,06 mola) 1M roztworu ZnCl2 w eterze dietylowym i 6,7 ml (0,06 mola) 2-bromopropionianu metylowego. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 10% EtOAc w heksanie, w wyniku czego otrzymano 7,0 g (wydajność 50%) estru metylowego kwasu 5-metoksy-1 H-indolo-3-propanowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C13H13NO3:
Obliczono: C 66,94, H 6,48, N 6,00
Stwierdzono: C 67,20, H 6,69, N 6,08.
B. Ester metylowy kwasu 5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-propanowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I F, poddano reakcji 466 mg (2 mmole) estru metylowego kwasu 5-metoksy-1 H-indolo-3-propanowego, 80 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 0,24 ml (2 mmole) bromku benzylowego. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 20% EtOAc w heksanie, w wyniku czego otrzymano
469 mg (wydajność 73%) estru metylowego kwasu 5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-propanowego w postaci oleju.
179 472
Analiza elementarna dla C20H21NO3:
Obliczono: C 74,28, H 6,54, N 4,33
Stwierdzono: C 74,49, H 6,80, N 4,32.
C. Hydrazyd kwasu 5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-propanowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, poddano reakcji 444 mg (1,4 mmola) estru metylowego kwasu 5-metoksy-1-(feny lornety lo)-l H-indolo-3-propanowego i 1,4 ml hydrazyny. Po krystalizacji z MeOH otrzymano 279 mg hydrazydu kwasu 5-metoksy-1-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-propanowego o t.t.152 - 156°C.
Analiza elementarna dla C19H21N3O2:
Obliczono: C 70,57, H 6,55, N 12,99
Stwierdzono: C 70,41, H6,62, N 13,11.
Przykład LXV. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylo-1 -(fenylometylo)-
-1 H-indolo-3 -propanowego
A. Ester metylowy kwasu 5-metoksy-lH-indolo-3-propanowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I E, poddano reakcji 9,67 g (0,06 mola) 5-metoksy-2-mety lo-l H-indolu, 37,5 ml (0,06 mola) 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie, 60 ml (0,06 mola) IM roztworu w ZnCl2 w eterze dietylowym i 6,7 ml (0,06 mola) 2-bromopropionianu metylowego. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 10% EtOAc w heksanie, w wyniku czego otrzymano 8,7 g (wydajność 59%) estru metylowego kwasu 5-metoksy-lH-indolo-3-propanowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C14H17NO3:
Obliczono: C 68,00, H 6,93, N 5,60
Stwierdzono: C 67,73, H 6,92, N 5,72.
B. Ester metylowy kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-propanowego
Roztwór 2,47 g (0,01 mola) estru metylowego kwasu 5-metoksy-1 H-indolo-3 -propanowego w 40 ml DMF poddano działaniu 1,12 g (0,01 mola) t-butanolanu potasowego, całość mieszano przez 0,5 godziny, dodano 1,15 ml (0,01 mola) chlorku benzylowego i po 72 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodąi wyekstrahowano EtOAc. Roztwór w EtOAc przemyto czterokrotnie woda, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientowe toluenem, a potem 10% EtOAc w toluenie. Otrzymano 2,03 g (wydajność 61%) estru metylowego kwasu 5-metoksy-2metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-propanowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C21H23NO3:
Obliczono: C 74,75, H 6,87, N4,15
Stwierdzono: C 74,69, H 7,05, N 4,29.
C. Hydrazyd kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-propanowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, poddano reakcji 2,0 g (0,054 mola) estru metylowego kwasu 5-metoksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-propanowego i 5 ml hydrazyny. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując CH2C12, a potem 10% MeOH/CH2Cl2, w wyniku czego otrzymano 0,8 g (wydajność 40%) hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylo-l -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-propanowego w postaci woskowatej substancji.
Analiza elementarna dla C20H23N3O2:
Obliczono: C 71,19, H 6,87, N 12,45
Stwierdzono: C 71,09, H 7,07, N 12,15.
Przykład LXVI. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-metoksy-l-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-butanowego
A. Ester etylowy kwasu 5-metoksy-lH-indolo-3-butanowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IE, 8,83 g (0,06 mola) 5-metoksy-1 H-indolu poddano działaniu 37,5 ml (0,06 mola) 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie, 60 ml (0,06 mola)
179 472
1M roztworu w ZnCl2 w eterze dietylowym i 8,86 ml (0,06 mola) 2-bromobutanianu etylowego. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientowo toluenem, a potem 10% EtOAc w toluenie, w wyniku czego otrzymano 7,8 g (wydajność 50%) estru etylowego kwasu 5-metoksy-1 H-indolo-3-butanowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C15H19NO3:
Obliczono: C 68,94, H 7,33, N 5,36
Stwierdzono: C 68,84, H 7,50, N 5,50.
B. Ester etylowy kwasu 5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-butanowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I F, poddano reakcji 496 mg (1,9 mmola) estru etylowego kwasu 5-metoksy-lH-indolo-3-butanowego, 80 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 0,24 ml (2 mmole) bromku benzylowego. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 25% EtOAc w heksanie, w wyniku czego otrzymano 79% estru etylowego kwasu 5-metoksy-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-butanowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C22H25NO3:
Obliczono: C 75,19, H7,17, N 3,99
Stwierdzono: C 74,99, H7,13, N4,28.
C. Hydrazyd kwasu 5-metoksy-1-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-butanowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 525 mg (1,4 mmola) estru etylowego kwasu 5-metoksy-1-(fenylometylo)-lH-indolo-3-butanowego poddano reakcji z 1,4 ml hydrazyny. Po krystalizacji z MeOH otrzymano 232 mg (wydajność 51%) hydrazydu kwasu 5-metoksy-1-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-butanowego o t.t. 140- MUC.
Analiza elementarna dla C22H23N3O2:
Obliczono: C 71,19, H 6,87, N 12,45
Stwierdzono: C 70,95, H 6,82, N 12,46.
Przykład LXVII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-metoksy-2-metylo-1 -(fenylometylo)-
-1 H-indolo-3-butanowego
A. Ester etylowy kwasu 5-metoksy-2-metylo-lH-indolo-3-butanowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I E, 9,67 g (0,06 mola) 5-metoksy-2-metylo-lH-indolu poddano działaniu 37,5 ml (0,06 mola) 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie, 60 ml (0,06 mola) IM roztworu w ZnCl2 w eterze dietylowym i 8,86 ml (0,06 mola) 2-bromobutanianu etylowego. Produkt oczyszczono drogąchromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientowo toluenem, a potem 10% EtOAc w toluenie, w wyniku czego otrzymano 9,3 g (wydajność 56%) estru etylowego kwasu 5-metoksy-1 H-indolo-3-butanowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C16H21NO3:
Obliczono: C 69,79, H 7,69, N 5,09
Stwierdzono: C 69,51, H7,71, N 5,39.
B. Ester etylowy kwasu 5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-butanowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I F, 522 mg (1,9 mmola) estru etylowego kwasu 5-metoksy-lH-indolo-3-butanowego poddano reakcji z 80 mg (2 mmole) 60% NaH w oleju mineralnym i 0,24 ml (2 mmole) bromku benzylowego. Produkt oczyszczono drogąchromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 25% EtOAc w heksanie i otrzymano 550 mg (wydajność 79%) estru etylowego kwasu 5-metoksy-1 -(fenylometylo)-lH-indolo-3-butanowego w postaci oleju.
Analiza elementarna dla C23H27NO3:
Obliczono: C 75,59, H 7,45, N 3,83
Stwierdzono: C 75,72, H 7,68, N 3,82.
C. Hydrazyd kwasu 5-metoksy-1-(fenylometylo)-lH-indolo-3-butanowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I G, 525 mg (1,4 mmola) estru etylowego kwasu 5-metoksy-1-(fenylometylo)-lH-indolo-3-butanowego poddano reakcji z 1,4 ml hydrazyny. Produkt oczyszczono drogąchromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 50% EtOAc
179 472 w heksanie, a potem EtOAc, w wyniku czego otrzymano 172 mg (wydajność 35%) hydrazydu kwasu 5-metoksy-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-butanowego wpostaci oleju.
Analiza elementarna dla Ć21H25N3O2:
Obliczono: C 71,77, H7,17, N 11,96
Stwierdzono: C 71,99, H 7,44, N 12,16.
Przykład LXVIII. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-karboksy-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-1 H-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu 5-etoksykarbonylo~2-metylo-l H-indolo-3-octowego
Przez 0,5 godziny przez roztwór 25 g (0,1643 mola) kwasu 4-hydrazynobenzoesowego i 20,5 ml (0,2 mola) kwasu lewulinowego przepuszczano pęcherzykami bezwodny HC1, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin, a następnie ochłodzono ją i zatęźono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc/eterem dietylowym, ekstrakt wysuszono (Na2SO4) i zatęźono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientowe toluenem, a potem 20% EtOAc w toluenie. W dalszej frakcji otrzymano 12 g mieszaniny estru etylowego kwasu 5-etoksykarbonylo-2-metylo-1 H-indolo-3-octowego i pośredniego hydrazonu. Tę mieszaninę poddano ponownie działaniu bezwodnego HC1 w 250 ml EtOH i ogrzewano ją w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono i wlano do wody, a następnie wyekstrahowano EtOAc. Roztwór w EtOAc przemyto roztworem Na2CO3 i wysuszono (Na2SO4). Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując toluenem, a potem 20% EtOAc w toluenie, w wyniku czego otrzymano 3,6 g (wydajność 7,6%) estru etylowego kwasu 5-etoksykarbonylo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 74 - 76°C.
Analiza elementarna dla C16H19NO4:
Obliczono: C 66,42, H6,62, N 4,84
Stwierdzono: C 66,54, H 5,00, N 10,39.
B Ester etylowy kwasu l-[(3-chlorofenylo)metylo]-5-etoksykarbonylo-2-metylo-lH-indolo3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie III Ε, 1,1 g (0,003 8 mola) estru etylowego kwasu 5-etoksykarbonylo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 0,43 g (0,0038 mola) t-butanolanu potasowego i 0,482 ml (0,0038 mola) chlorku 3-chlorobenzylowego. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientowo toluenem, a potem 20% EtOAc w toluenie, w wyniku czego otrzymano 0,54 g (wydajność 34%) estru etylowego kwasu l-[(3-chlorofenylo)metylo]-5-etoksykarbonylo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 100 - 102°C
Analiza elementarna dla C21H24C1NO4:
Obliczono: C 66,74, H 5,85, N 3,38
Stwierdzono: C 66,68, H 5,93, N 3,20.
C. Ester metylowy kwasu 5-karboksy-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Roztwór 0,27 g (0,65 mmola) estru etylowego kwasu l-[(3-chlorofenylo)metylo]-5-etoksykarbonylo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego i 2 ml 5N NaOH w 40 ml EtOH ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, a mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano EtOAc. Roztwór w EtOAc, który zawierał nieco wytrąconej substancji, zatęźono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano rekrystalizacji z MeOH. Otrzymano 100 mg (wydajność 43%) estru etylowego kwasu 5-karboksy-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 216 - 217°C.
Analiza elementarna dla C20H18ClNO4:
Obliczono: C 64,60, H4,88, N3,77
Stwierdzono: C 64,49, H 5,00, N3,10.
179 472
D. Hydrazyd kwasu 5-karboksy-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 660 mg (1,6 mmola) estru etylowego kwasu 5-karboksy-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 1,0 ml hydrazyny. Po krystalizacji z EtOH otrzymano 10 mg (wydajność 10%) hydrazydu kwasu 5-karboksy-l-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-lH-indolo-3-octowego o t.t. 216 - 217°C.
Analiza elementarna dla C19H18C1N3O3:
Obliczono: C 61,37, H 4,88, N 11,30
Stwierdzono: C 61,16, H 5,07, N 11,54.
Przykład LXIX. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 1 - [(3 -chlorofenylo)mety lo] -5-hydrazynokarbonylo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 270 mg (0,65 mmola) estru etylowego kwasu 1 -[(3-chlorofenylo)metylo]-5-etoksykarbonylo-2-metylo- lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 2 ml hydrazyny. Po krystalizacji z EtOH otrzymano 130 mg (wydajność 52%) hydrazydu kwasu l-[(3-chlorofenylo)metylo]-5-hydrazynokarbonylo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego o 1.1. 245 - 246°C.
Analiza elementarna dla C19H20ClN5O2:
Obliczono: C 59,14, H 5,23, N 18,15
Stwierdzono: C 59,13, H 5,30, N 17,93.
Przykład LXX. Wytwarzanie hydrazydu kwasu 5-hydrazynokarbonylo-2-metylo-
-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego
A. Ester etylowy kwasu 5-etoksykarbonylo-2-metylo-1 -(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie I F, 2,18 g (7,5 mmola) estru etylowego kwasu 5-etoksykarbonylo-2-metylo-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 320 mg (8 mmoli) 60% NaH w oleju mineralnym i 1,0 ml (8,4 mmola) bromku benzylowego. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 25% eterem dietylowym w heksanie, a potem 50% eterem dietylowym w heksanie, w wyniku czego otrzymano 1,6 g (wydajność 56%) estru etylowego kwasu 5-etoksykarbonylo-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego.
B. Ester etylowy kwasu 5-karboksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego
Roztwór 1,6 g (4,2 mmola) estru etylowego kwasu 5-etoksykarbonylo-2-metylo-l-(fenylometylo)- 1 H-indolo-3-octowego i 4,2 ml INNaOH w 75 ml EtOH mieszano przez 2,25 godzin, a następnie dodano lOml INNaOH i całość mieszano jeszcze przez 18,5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono IN HC1, wyekstrahowano ją EtOAc i roztwór w EtOAc przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ogrzewano w 150 ml EtOH przez 4,5 godziny, a następnie odstawiono w temperaturze pokojowej na 96 godzin, a potem zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 25% eterem dietylowym w heksanie, a potem 50% eterem dietylowym w heksanie. Otrzymano 110 mg (wydajność 7,5%) estru etylowego kwasu 5-karboksy-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego.
C. Hydrazyd kwasu 5-hydrazynokarbonylo-2-metylo-l-(fenylometylo)-1 H-indolo-3-octowego
Zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IG, 110 mg (0,31 mmola) estru etylowego kwasu 5-hydrazynokarbonylo-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indolo-3-octowego poddano reakcji z 3 ml hydrazyny, przy czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin ogółem przez 78 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i otrzymano 40 mg (wydajność 38%) hydrazydu kwasu 5-hydrazynokarbonylo-2-metylo-l -(fenylometylo)- 1 H-indolo-3-octowego o t.t. ponad 225°C.
Analiza elementarna dla C19H21N5O2:
Obliczono: C 64,49, H 6,02, N 19,93
Stwierdzono: C 65,15, H6,14, N 19,82.
179 472
Przykład LXXI. Wytwarzanie kwasu 4-[[3-(2-hydrazyno-2-oksoetylo)-2-metylo-
-1 -(fenylometylo)-1 H-indol-5-il]oksy]butanowego
Roztwór 310 mg (1,0 mmol) hydrazydu kwasu 5-hydroksy-2-metylo-l -(fenylometylo)- IH-indolo-3-octowego (przykład LXII) w 25 ml DMSO poddano działaniu 45 mg (1,1 mmola) 60% NaH w oleju mineralnym, a następnie, po 0,25 godziny, 0,16 ml (1,1 mmola) 4-bromobutanianu etylowego. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny, a potem rozcieńczono ją wodą i wyekstrahowano EtOAc. Roztwór w EtOAc przemyto roztworem NaCl, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żełu krzemionkowym, eluując CH2C12, apotem 4% MeOH/CH2Cł2. Otrzymano 290 mg (wydajność 68%) estru etylowego kwasu 4-[[3-(2-hydrazyno-2-oksoetylo)-2-metylo-l-(fenylometylo)-lH-indol-5-il]oksy]butanowego. Ten ester (0,685 mmola) i 2 ml 2N NaOH w 25 ml EtOH i 5 ml THF mieszano przez 22,5 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wodą, zakwaszono do pH 6 z użyciem IN HC1 i wyekstrahowano EtOAc. Roztwór w EtOAc wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOH i eterem dietylowym strącono 50 mg (wydajność 47%) kwasu 5-hydrazynokarbonylo-2-metylo-l-(fenylornetylo)-lH-indolo-3-octowego o t.t. 160°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C22H25N3O4:
Obliczono: C 66,82, H 6,37, N 10,63
Stwierdzono: C 66,19, H 6,23, N 9,32.
Przykład LXXII. Tabletki
Tabletki wytworzono z użyciem poniższych składników, których ilości podano w mg na tabletkę:
Substancja czynna 250mg
Celuloza mikrokrystaliczna 400mg
Krzemionka koloidalna10 mg
Kwas stearynowy 5mg
Składniki zmieszano ze sobą i sprasowano w tabletki o wadze 665 mg każda.
Przykład LXXIIL Roztwór w aerozolu
Roztwór w aerozolu wytworzono z następujących składników:
Waga
Substancja czynna0,25
Etanol25,75
Propelent (chlorodifluorometan)70,00
Substancję czynną zmieszano z etanolem i mieszaninę dodano do porcji propelenta, ochłodzono do -30°C i przeniesiono do urządzenia napełniającego. Żądaną ilość umieszczono następnie w pojemniku ze stali nierdzewnej i rozcieńczono resztąpropelenta. Pojemnik wyposażono w zawór.
179 472
Wzór 1
Wzór 2
Wzór 12
Wzór 22
179 472
Wzór 23
Schemat 1
179 472
Wzór 31
Schemat 2
179 472
reakcja f
Wzór 32
Wzór 33 reakcja g
reakcja h
NHCO2-t~Bu
Wzór 34
Wzór 35
Wzór 31
Schemat 3
CH3 reakcja j
Schemat 4
179 472
179 472
179 472
Wzór 40 reakcja w
EtOCO (ch2W
Wzór 41
HOCOCCH^zO
Wzór 42
nhnh2
Schemat 8
179 472
Schemat 9
Wzór 45
Wzór 46
Schemat 10
179 472
Wzór 50
Schemat 11
179 472
Wzór 52
Wzór 53
Schemat 12
Wzór 55
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 A.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe hydrazydy kwasów lH-indolo-3-octowych o ogólnym wzorze 12, w którym X oznacza atom tlenu, R[ oznacza grupę C4-C20 alkilową, grupę fenyloalkilową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą CrC10 alkilową, grupą CrC10 alkoksylową, hydroksylową, nitrową, aminową lub oznacza grupę Ι,Γ-bifenylometylową, alkoksynaftalenometylową, pirydylometylową, R2 oznacza atom chlorowca, grupę CrC3 alkilową, CrC2 alkilotio, R3 oznacza atom wodoru, grupę C^-C^ alkilową, R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową, R5 oznacza atom wodoru, grupę CpC^ alkoksylową, C4-Cg cykloalkoksylową, atom chlorowca, grupę C]-Ci0 alkilową, grupę fenylową, hydroksylową, karboksylową, hydrazynokarbonylową, R^ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową, R7 oznacza atom wodoru i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Nowe hydrazydy kwasów lH-indolo-3-octowych o ogólnym wzorze 21, w którym X oznacza atom tlenu, Rn oznacza C4-C20 alkil, R12 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę CrC3 alkilową, grupę Cj-C2 alkilotio, R13 oznacza atom wodoru, grupę CrC3 alkilową, R14 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową, R15 oznacza atom wodoru, grupę CpCjo alkoksylową, C4-C8 cykloalkoksylową, atom chlorowca, grupę Cj-Ckj alkilową, grupę fenylową, hydroksylową, karboksylową, hydrazynokarbonylową, R16 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową, R17 oznacza atom wodoru i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  3. 3. Nowe hydrazydy kwasów lH-indolo-3-octowych o ogólnym wzorze 22, w którym X oznacza atom tlenu, R21 oznacza grupę C4-C20 alkilową, grupę fenyloalkilową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą CpC^ alkilową, grupą Ci-C10 alkoksylową, hydroksylową, nitrową, aminową lub oznacza grupę Ι,Γ-bifenylometylową, alkoksynaftalenometylową, pirydylometylową, R22 oznacza atom wodoru, grupę CrC3 alkilową, atom chlorowca, grupę CrC2 alkilotio, R23 oznacza atom wodoru, grupę CrC3 alkilową, R24 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową, R25 oznacza atom wodoru, grupę C]-C10 alkoksylową, C4-C8 cykloalkoksylową, atom chlorowca, grupę CrC10 alkilową, grupę fenylową, hydroksylową, karboksylową, hydrazynokarbonylową, R26 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową, R27 oznacza atom wodoru i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  4. 4. Nowe hydrazydy kwasów lH-indolo-3-octowych o ogólnym wzorze 23, w którym X oznacza atom tlenu, R51 oznacza fenyloalkil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, Ci-C10 alkilem, CrC10 alkoksylem, grupą aminową lub oznacza Ι,Γ-bifenylornety 1, alkoksynaftalenometyl, pirydylometyl, R52 oznacza atom chlorowca, grupę metylotio lub grupę CrC3 alkilową, R53 oznacza atom wodoru, RM oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową, R55 oznacza atom wodoru, grupę C2-Ci0 alkoksylową, C4-C8 cykloalkoksylową, atom chlorowca, grupę CrC10 alkilową, grupę fenylową, hydroksylową, karboksylową, hydrazynokarbonylową, R56 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową, R57 oznacza atom wodoru i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  5. 5. Nowe hydrazydy kwasów lH-indolo-3-octowych o ogólnym wzorze 55, w którym X oznacza atom tlenu, R61 oznacza C4-C20 alkil, grupę fenoloalkilową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą C]-C]0 alkilową, grupą C]-C10 alkoksylową, hydroksylową, nitrową, aminową lub oznacza grapę Ι,Γ-bifenylometylową, alkoksynaftalenometylową, pirydylometylową, R62 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grapę CrC3 alkilową, grupę CrC2 alkilotio, R63 niezależnie oznacza atom wodoru, grapę CrC3 alkilową, R^ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grapę fenylową, R65 oznacza atom wodoru, grupę C|-C10 alkoksylową, C4-C8 cykloalkoksylową, atom chlorowca, grapę CrC10 alkilową, grapę fenylową,
    179 472 hydroksylową karboksylową hydrazynokarbonylową oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową R^ oznacza atom wodoru i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  6. 6. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 12, w którym X oznacza atom tlenu, R] oznacza grupę C4-C20 alkilową grupę fenyloalkilową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą CrC10 alkilową grupą Cj-Cjo alkoksylową hydroksylową nitrową aminową lub oznacza grupę Ι,Γ-bifeny lornety lową alkoksynaftalenometylową pirydylometylową R2 oznacza atom chlorowca, grupę CrC3 alkilową CrC2 alkilotio, R3 oznacza atom wodoru, grupę CrC3 alkilową R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową R5 oznacza atom wodoru, grupę Cj-C10 alkoksylową C4-Cg cykloalkoksylową atom chlorowca, grupę alkilową grupę fenylową hydroksylową karboksylową hydrazynokarbonylową R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową R7 oznacza atom wodoru i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  7. 7. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 21, w którym X oznacza atom tlenu, Rn oznacza C4-C20 alkil, R12 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę CpC^ alkilową grupę CrC2 alkilotio, R13 oznacza atom wodoru, grupę Cj-C3 alkilową R14 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową R15 oznacza atom wodoru, grupę Cj-C10 alkoksylową C4-C8 cykloalkoksylową atom chlorowca, grupę CrC10 alkilową grupę fenylową hydroksylową karboksylową hydrazynokarbonylową R]6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową R17 oznacza atom wodoru i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  8. 8. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 22, w którym X oznacza atom tlenu, R21 oznacza grupę C4-C20 alkilową grupę fenyloalkilową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą CrC10 alkilową grupą C]-C10 alkoksylową hydroksylową nitrową aminową lub oznacza grupę Ι,Γ-bifenylometylową alkoksynaftalenometylową pirydylometylową R22 oznacza atom wodoru, grupę Cj-Cj alkilową atom chlorowcą grupę C t-C2 alkilotio, R23 oznacza atom wodoru, grupę CrC3 alkilową R24 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową R25 oznacza atom wodoru, grupę CrC10 alkoksylową C4-C8 cykloalkoksylową atom chlorowca, grupę ^Γ^Κ) alkilową grupę fenylową hydroksylową karboksylową hydrazynokarbonylową R26 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową R27 oznacza atom wodoru i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  9. 9. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 23, w którym X oznacza atom tlenu, R51 oznacza fenyloalkil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, CrC10 alkilem, alkoksylem, grupą aminową lub oznacza Ι,Γ-bifenylometyl, alkoksynaftalenometyl, pirydylometyl, R52 oznacza atom chlorowca, grupę metylotio lub grupę CrC3 alkilową R53 oznacza atom wodoru, R54 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową R55 oznacza atom wodoru, grupę C2-C10 alkoksylową C4-C8 cykloalkoksylową atom chlorowca, grupę C]-C10 alkilową grupę fenylową hydroksylową karboksylową hydrazynokarbonylową R56 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową R57 oznacza atom wodoru i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  10. 10. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 55, w którym X oznacza atom tlenu, R61 oznacza C4-C20 alkil, grupę fenyloalkilową ewentualnie podstawioną atomem chlorowcą grupą Cj-C10 alkilową grupą Cj-Cjo alkoksylową hydroksylową nitrową aminową lub oznacza grupę Ι,Γ-bifenylometylową alkoksynaftalenometylową pirydylometylową R62 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę CrC3 alkilową grupę CrC2 alkilotio, R63 niezależnie oznacza atom wodoru, grupę CrC3 alkilową R^ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową R^ oznacza
    179 472 atom wodoru, grupę Cj-C10 alkoksylową, C4-C8 cykloalkoksylową, atom chlorowca, grupę Ci-CI0 alkilową, grupę fenylową, hydroksylową, karboksylową, hydrazynokarbonylową, R66 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę fenylową, R67 oznacza atom wodoru i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
    ♦ * *
PL94303027A 1993-04-16 1994-04-15 Novel hydrazides of 1h-indolo-3-acetic acids and pharmaceutical agent PL179472B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4860893A 1993-04-16 1993-04-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL179472B1 true PL179472B1 (en) 2000-09-29

Family

ID=21955471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94303027A PL179472B1 (en) 1993-04-16 1994-04-15 Novel hydrazides of 1h-indolo-3-acetic acids and pharmaceutical agent

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5578634A (pl)
EP (1) EP0620214B1 (pl)
JP (1) JP3621128B2 (pl)
KR (1) KR100330816B1 (pl)
CN (1) CN1067986C (pl)
AT (1) ATE177081T1 (pl)
AU (1) AU669782B2 (pl)
BR (1) BR9401484A (pl)
CA (1) CA2121321A1 (pl)
CO (1) CO4230091A1 (pl)
CZ (1) CZ289791B6 (pl)
DE (1) DE69416705T2 (pl)
DK (1) DK0620214T3 (pl)
ES (1) ES2128510T3 (pl)
FI (1) FI941766A (pl)
GR (1) GR3029689T3 (pl)
HU (1) HU220221B (pl)
IL (1) IL109309A (pl)
NO (1) NO300210B1 (pl)
NZ (1) NZ260299A (pl)
PL (1) PL179472B1 (pl)
RU (1) RU2127725C1 (pl)
SI (1) SI0620214T1 (pl)
TW (1) TW306914B (pl)
UA (1) UA40575C2 (pl)
YU (1) YU20094A (pl)
ZA (1) ZA942614B (pl)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE18696A1 (es) * 1994-04-01 1996-05-30 Lilly Co Eli 1H-INDOL-3-GLIOXILAMIDA INHIBIDORA DE sPLA2
US6214876B1 (en) 1994-07-21 2001-04-10 Eli Lilly And Company Indene-1-acetamide sPLA2 inhibitors
US5641800A (en) * 1994-07-21 1997-06-24 Eli Lilly And Company 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors
CA2262847C (en) 1996-08-01 2007-06-05 Merckle Gmbh Acylpyrroldicarboxylic acids and acylindoldicarboxylic acids and their derivatives and inhibitors of the cytosolic phospholipase a2
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
CA2269203A1 (en) * 1996-10-30 1998-05-07 Nicholas James Bach Substituted tricyclics
US6713645B1 (en) * 1996-10-30 2004-03-30 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
US6177440B1 (en) 1996-10-30 2001-01-23 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
EP0987250A4 (en) * 1997-02-20 2000-12-06 Shionogi & Co INDOLDICARBONIC ACID DERIVATIVES
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6916841B2 (en) * 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
CA2322162A1 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
HUP0102981A3 (en) 1998-03-31 2002-10-28 Shionogi & Co Pyrrolo[1,2-a]pyrazine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
IL129484A0 (en) * 1998-04-17 2000-02-29 Lilly Co Eli Substituted tricyclics
DZ2769A1 (fr) * 1998-04-17 2003-12-01 Lilly Co Eli Composés tricycliques substitués.
JP4544446B2 (ja) 1998-05-21 2010-09-15 塩野義製薬株式会社 ｓＰＬＡ２阻害作用を有するピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
CA2338855A1 (en) 1998-08-03 2000-02-17 Eli Lilly And Company Indole spla2 inhibitors
AU5331499A (en) * 1998-08-03 2000-02-28 Eli Lilly And Company Indole spla2 inhibitors
WO2000010568A1 (en) 1998-08-24 2000-03-02 Draheim Susan E Methods and compositions for treating periodontal disease with an inhibitor of secretory phospholipase a¿2?
ATE329619T1 (de) 1998-10-14 2006-07-15 Shionogi & Co Spla2-inhibitoren zur behandlung von ischämischen reperfusionsschäden
DE69910432D1 (de) 1998-12-22 2003-09-18 Lilly Co Eli Substituierte pyrroloindole
CA2356159A1 (en) * 1998-12-22 2000-06-29 Richard Waltz Harper Novel spla2 inhibitors
JP4636521B2 (ja) 1999-07-19 2011-02-23 塩野義製薬株式会社 ｓＰＬＡ２阻害作用を有する三環系化合物
AU6762400A (en) 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US6787545B1 (en) 1999-08-23 2004-09-07 Shiongi & Co., Ltd. Pyrrolotriazine derivatives having spla2-inhibitory activities
WO2001026653A1 (fr) * 1999-10-15 2001-04-19 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteurs spla2 du type v et/ou du type x
US6756376B1 (en) 1999-11-15 2004-06-29 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic azaindolizine derivatives having an sPLA2-inhibitory activities
ATE375171T1 (de) * 2000-06-29 2007-10-15 Anthera Pharmaceuticals Inc Heilmittel für krebs
AU2001267823A1 (en) * 2000-06-29 2002-01-08 Shionogi And Co., Ltd. Compounds exhibiting x-type spla2 inhibiting effect
AU2001267825A1 (en) 2000-06-29 2002-01-08 Shionogi And Co., Ltd. Remedies for cirrhosis
JP2004503586A (ja) * 2000-07-14 2004-02-05 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 敗血症の治療方法
US6974831B2 (en) 2000-12-18 2005-12-13 Eli Lilly And Company sPLA2 inhibitors
TWI314457B (pl) 2001-03-19 2009-09-11 Shionogi & Co
US7205329B2 (en) 2003-05-30 2007-04-17 Microbia, Inc. Modulators of CRTH2 activity
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
UA88767C2 (uk) 2003-07-17 2009-11-25 Плексікон, Інк. Ppar активні сполуки
GB2407318A (en) * 2003-10-23 2005-04-27 Oxagen Ltd Substituted Indol-3-yl acetic acid derivatives
JP2008521829A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
WO2006102126A2 (en) * 2005-03-18 2006-09-28 Duke University Inhibitors of isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase
GT200600228A (es) 2005-05-27 2006-12-26 Inhibidores de la fosfolipasa a2 citosolica
JP2009514893A (ja) 2005-11-03 2009-04-09 イリプサ， インコーポレイテッド 多価インドール化合物およびホスホリパーゼａ２インヒビターとしてのその使用
MX2008005660A (es) * 2005-11-03 2008-12-15 Ilypsa Inc Compuestos de indol que tienen sustituyentes c4-amida y uso de los mismos como inhibidores de la fosfolipasa a2.
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
US8048880B2 (en) * 2007-05-03 2011-11-01 Anthera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase A2 (SPLA2) inhibitors and SPLA2 inhibitor combination therapies
US7750027B2 (en) 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
JP6139682B2 (ja) * 2012-08-30 2017-05-31 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション 選択的ｔ細胞抑制剤および抗リンパ性悪性腫瘍薬のためのｎ−アシルヒドラゾン誘導体
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2825734A (en) * 1955-04-11 1958-03-04 Upjohn Co Reduction of carbonylic radicals in indolyl-3 compounds
US2890223A (en) * 1956-03-22 1959-06-09 Research Corp 1-benzyl, 2-methyl, 5-methoxy tryptamine
US3242163A (en) * 1961-03-13 1966-03-22 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3242193A (en) * 1961-03-13 1966-03-22 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3196162A (en) * 1961-03-13 1965-07-20 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3242162A (en) * 1961-03-13 1966-03-22 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3271416A (en) * 1961-10-24 1966-09-06 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
IT1036004B (it) * 1968-05-21 1979-10-30 Abc Ist Biolog Chem Spa Acidt 3 indolil adetoidrossamici
US4012513A (en) * 1971-11-03 1977-03-15 Imperial Chemical Industries Limited Indole derivatives for providing analgesic and anti-inflammatory effects
US4792555A (en) * 1987-03-20 1988-12-20 American Home Products Corporation Phospholipase A2 inhibitors
IL109311A0 (en) * 1993-04-16 1994-07-31 Lilly Co Eli 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU669782B2 (en) 1996-06-20
CA2121321A1 (en) 1994-10-17
NO941360D0 (no) 1994-04-15
HU9401058D0 (en) 1994-08-29
TW306914B (pl) 1997-06-01
EP0620214B1 (en) 1999-03-03
CN1098714A (zh) 1995-02-15
IL109309A0 (en) 1994-07-31
ES2128510T3 (es) 1999-05-16
NO941360L (no) 1994-10-17
EP0620214A1 (en) 1994-10-19
RU2127725C1 (ru) 1999-03-20
YU20094A (sh) 1997-03-07
FI941766A0 (fi) 1994-04-15
CZ89494A3 (en) 1994-11-16
DE69416705T2 (de) 1999-07-29
ZA942614B (en) 1995-10-16
GR3029689T3 (en) 1999-06-30
JP3621128B2 (ja) 2005-02-16
NZ260299A (en) 1996-03-26
HUT70205A (en) 1995-09-28
CZ289791B6 (cs) 2002-04-17
NO300210B1 (no) 1997-04-28
JPH0710838A (ja) 1995-01-13
CO4230091A1 (es) 1995-10-19
AU5948694A (en) 1994-10-20
CN1067986C (zh) 2001-07-04
HU220221B (hu) 2001-11-28
US5578634A (en) 1996-11-26
KR100330816B1 (ko) 2002-11-01
UA40575C2 (uk) 2001-08-15
FI941766A (fi) 1994-10-17
ATE177081T1 (de) 1999-03-15
DE69416705D1 (de) 1999-04-08
BR9401484A (pt) 1994-11-22
IL109309A (en) 2000-06-29
SI0620214T1 (en) 1999-08-31
DK0620214T3 (da) 1999-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179472B1 (en) Novel hydrazides of 1h-indolo-3-acetic acids and pharmaceutical agent
US5641800A (en) 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors
US5684034A (en) 1H-indole-3-acetamide sPLA2 inhibitors
US5654326A (en) 1H-indole-3-glyoxylamide SPLA2 inhibitors
US6025390A (en) Heteroaromatic pentadienoic acid derivatives useful as inhibitors of bone resorption
US6252084B1 (en) 1H-indole-3-acetamide sPLA2 inhibitors
Bach et al. 1H-indole-1-functional sPLA 2 inhibitors
Bach et al. 1H-indole-3-glyoxylamide SPLA 2 inhibitors
MXPA00006340A (en) Indole derivatives useful a.o. for the treatment of osteoporosis
CZ20004051A3 (cs) Ester jako inhibitor sPLA2