PL176400B1

PL176400B1 - Nowe związki, 1-arylocykloalkilosulfidy, sulfotlenki i sulfony, sposób ich wytwarzania i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number: PL176400B1
Application number: PL94311628A
Authority: PL
Inventors: Paul J. Harris; David J. Heal
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1993-05-12
Filing date: 1994-05-07
Publication date: 1999-05-31
Also published as: AU6843394A; DE69414264T2; WO1994026704A1; NO305165B1; LV11320A; FI955429A; CZ293695A3; BG100127A; ATE172719T1; IL109635A0; SK281257B6; BR1100306A; NZ266776A; IL109635A; PH30418A; GB9309749D0; AU681669B2; US5652271A; BG61913B1; ZA943241B

Abstract

1. Nowe zwiazki, 1-arylocykloalkilosulfidy, -sulfotlenki i -sulfony o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze 15. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera terapeutycznie skuteczna ilosc zwiazku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym to wzorze 16 Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze I PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, 1-arylocykloalkilosulfidy, sulfotlenki i sulfony, sposób ich wytwarzania i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu depresji, stanów lękowych, choroby Parkinsona, otyłości, zaburzeń funkcji poznawczych, ataków podaczki, zaburzeń neurologicznych, takich jak epilepsja, a także do ochrony układu nerwowego przed stanami takimi jak udar.

Z opisu patentowego EP 111 994 znane są pewne N-podstawione arylocyklobutyloalkiloaminy, które mają zastosowanie w leczeniu depresji. Także brytyjski opis patentowy nr 2098602 ujawnia pewne arylocyklobutyloalkiloaminy, podstawione lub niepodstawione przy atomie azotu, które także są odpowiednie do leczenia depresji.

W opisie patentowym EP 0282,206 ujawniono, że pewne związki ujawnione w wymienionym powyżej brytyjskim opisie patentowym nr 2098602 są również użyteczne w leczeniu choroby Parkinsona. Opis patentowy USA nr 5,047,432 ujawnia, że pewne arylocyklobutylometyloaminy zawierające grupy hydroksylowe jako podstawniki, są użyteczne w leczeniu depresji.

Żadna z powyższych publikacji nie ujawnia jednak związków, które są przedmiotem niniejszego wynalazku.

Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze I

R i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze m oznacza 0,1 lub 2; n oznacza 2, 3, 4 lub 5;

X oznacza karbonyl lub grupę o wzorze II

OH

II w którym R5 oznacza H lub grupę alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla;

176 400

Y oznacoz ZacizacU alMe nowyzawieaający h lub 2 otomywęgla, ewentuąSnże uozCUawione jedną lub więcej grupami alkilowymi zawierającymi 1 do 3 atomów węgla;

Z ozzaczu łańcuch ulkilezowy zawierający 2 do 5 atomów węgla, ewentualnie podstawionych jedną lub więcej grupami alkilowymi zawierającymi 1 do 3 atomów węgla;

R ozzacza fenyl, ewentualnie podstawiony jedzym lub więcej podstawzikami chlorowcowymi, które są takie same lub różze (na przykład fluorem, chlorem, bromem lub jodem) albo R oznacza zaftyl; u

R1 i R2, które są takie same lub różne, ozzaczają H, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla, grupę aryloalkilową, w której grupa alkilowa zawiera 1 do 3 atomów węglu, pod warunkiem, że gdy R1 oznacza benzyl, R2 ozzuczu H lub metyl.

Korzystne są związki o wzorze I, w którym m oznaczu 0,1 lub 2, a n ozzacza 3 lub 4.

Korzystne są związki o wzorze I, w którym X oznaczu karbonyl lub grupę o wzorze II, w którym R 5 ozzacza H.

Korzystne są związki o wzorze I, w którym Y ozzacza metylen.

Korzystnie, w związkach o wzorze I Z ozzacza łańcuch alkilenowy zawierający 2, 3 lub 4 atomy węgla, ewentualnie podstawione jedną lub więcej grupami alkilowymi zawierającymi 1 do 3 utomów węglu. Bardziej korzystnie, w związkach o wzorze I Z oznacza łańcuch αlkilezawe zawierający 2, 3 lub 4 atomy węgla, ewentualnie podstawione jedzą lub więcej grupami metylowymi.

Korzystnie, w związkach o wzorze IR ozzacza fenyl podstawiony jedzym lub dwoma podstawnikami chlorowymi, lub R oznacza zaftyl. Bardziej korzystnie, w związkach o wzorze IR ozzucza 3-celorofezyl, 3,4-dicelorofezyl lub 2-zaftyl.

Korzystne są związki o wzorze I, w którym R1 oznaczu grupę alkilową zawierającą 1 do 3 atomów węgla lub ozzucza bezzyl, i R2 ozzaczu grupę alkilową zawierającą 1 do 3 atomów węglu. Bardziej korzystnie, w związkach o wzorze I obydwa R1 i R2 ozzaczają metyl lub etyl, albo R1 oznaczu benzyl, u R2 oznaczu metyl. Szczególnie korzystnie, w związkach o wzorze I obydwu R1 i R2 ozzaczają metyl.

Korzystnymi związkami o wzorze I są związki przedstawioze wzorem III

Χ-Υ-SO^-Z-NR

1^R2

III oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole w którym to wzorze m, n, X, Y, Z, Ri i R2 mają znaczeniu jak określone powyżej dla wzoru I;

R 3 ozzacza chlorowiec (na przykład fluor, chlor, brom lub jod), a R 4 oznacza H lub chlorowiec (nu przykład fluor, chlor, brom lub jod) ulbo R3 i R 4 ruzem z utomem węglu, do którego są przyłączone, tworzą skondensowany pierścień benzenowy.

Najbardziej korzystne są związki o wzorze III, w którym R3 oznaczu chlor, a R 4 ozzacza H, obydwa R3 i R4 oznaczają chlor albo R3 i R4 razem z utomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą skondensowany pierścień benzenowy. Szczególnie korzystnie, w związkach o wzorze III R3 ozzaczu chlor przyłączony w pozycji 3 pierścieniu fenylowego, u R4 oznacza H, albo obydwa R3 i R4 oznaczają chlor i są przyłączone w pozycjach 3 i 4 pierścienia fezylowego odpowiednio, albo R3 i R4 razem z pierścieniem fenylowym, do którego są przyłączone, tworzą grupę 2-zaftelową.

Związki o wzorze I i III mogą występować w postaci soli z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami. Przykłady takich soli obejmują chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, metαnosklfoniany, azotany, maleiziany, octany, cytryniany, fumuruzy, winiany (np. (+)-wiziany, (-)-wiziuny lub ich mieszaziny włącznie z mieszanizami racemiczzymi), burszeyziane, benzoesany, oraz sole z aminokwasami, takimi jak kwas glutaminowy. Związki o wzorze I i III oraz ich sole mogą występować w postaci solwatów (na przykład hydratów).

176 400

Niektóre związki o wzorze I i III mogą występować w więcej niż jednej postaci krystalicznej i w zakres wynalazku wchodzą wszystkie te postaci krystaliczne oraz ich mieszaniny.

Dla fachowców w tej dziedzinie będzie również oczywiste, że związki o wzorze I i III mogą zawierać jedno lub więcej centra chiralne. Gdy związki o wzorach I i III zawierają jedno centrum chiralne, występują one w dwóch postaciach enancjomeiycznych, przy czym obydwa te enancjomery i ich mieszaniny są również objęte zakresem wynalazku. Pojedyncze enancjomery można otrzymać sposobami znanymi fachowcom. Sposoby te zazwyczaj obejmują rozdzielanie poprzez wytworzenie soli diastereoizomerów, które mogą być oddzielone, na przykład przez krystalizację; wytworzenie pochodnych diastereoizomerycznych lub kompleksów, które mogą być oddzielone, na przykład, przez krystalizację, chromatografię gaz-ciecz lub chromatografię cieczową; przez selektywne poddanie reakcji jednego enancjomeru ze specyficznym dla niego enancjomerycznym odczynnikiem, np. przez enzymatyczną estryfikację, utlenianie lub redukcję; na drodze chromatografii gaz-ciecz lub chromatografii cieczowej w środowisku chiralnym, na przykład na chiralnym podłożu, na przykład krzemionce ze związanym chiralnie ligandem lub w obecności chiralnego rozpuszczalnika. Jest oczywiste, że jeżeli żądany enancjomer przekształca się w inną postać chemiczną opisanymi powyżej sposobami rozdzielania, wymagany jest następny etap dla uwolnienia żądanej postaci enancjomerycznej. Alternatywnie, poszczególne enancjomery można syntetyzować sposobami asymetrycznej syntezy z zastosowaniem optycznie czynnych reagentów, substratów, katalizatorów lub rozpuszczalników, lub przekształcając jeden enancjomer w drugi za pomocą asymetrycznej transformacji.

Gdy związki o wzorze I i III zawierają więcej niż jedno centrum chiralne, mogą one występować w postaci diastereoizomerów. Pary diastereoizomerów można rozdzielać znanymi fachowcom sposobami, na przykład na drodze chromatografii lub krystalizacji, a pojedynczy enancjomer z każdej pary może być oddzielony jak opisano powyżej. W zakres wynalazku wchodzi każdy diastereoizomer związków o wzorze I i III oraz ich mieszaniny.

.Konkretne związki o wzorze I i III stanowią:

.1-[1-(3,4-dichlorofenylo)cyklobutylo]-2-[2-(dimetyloamino)etylotio]etanon;

1-[1-(3,4-dichlorofenylo)cyklobutylo]-2-[2-(dimetyloaminoietylosulfmylo]etanon;

1-[1-(3,4-di(^.hl(^)rofenyloJc^l^lldn^r^;^llyj-^l^-[i^-(c^ii^t^t^t^ylo-a^ni^o)^|etyiosulfonylojetanon;

1- [1-(3,4-dichlorofenylo)cyklobutylo]-2--2-(dietyloamino)etylotio]etanon;

2- [2-(-N-ben2ylo-N-metyloamino)etylotio--1-[1-(3,4-dichlorofenylo)cyklobutylo]etanon;

1-[1-(3,4-dichlorofenylo)cyklobutylo]-2-[2-(dimetyloaImno)etylotio-etanol;

1-[l-(3,4-dichlorofenylo)cyklobutylo]-2--2-(dimetyloamino)propylotio]etanon;

1-[1-(3,4-dichlorofenylo)cyklobutylo--2-[3-(dimetyloamino)propylosulfonylo-etanon;

ί-[l-(3,4-dichlorofenylo)cyldobutylo]-2--3-(dimetyloamino)propylotio-etanol;

1- [l-(3,4-dichlorofenylo)cyklobrtylo]-2-[3-dimetylo^amno)-2-metylopropylotio]etanon;

2- [2-(dimetyloamino)etylotio--1-[1-(2-naftylo)cyklobutylo]etanon;

1-[l-(3-chlorofenylo)cyklobutylo]-2-[3-(dimetyloamino)propylotio]etanon;

1-[l-(3,4-ciichlί^^rofenylo)cyl^l<^O^^^r^^lo]-^[^-f[t-((dr^mett^lloιlτmr^co)tb^^t;yl‘^L0:i(^o]t^^anon;

1-['1-(3,4-dichlorof'enylo)cyklobutylo]-2--3-(dipropyloaπlmo)propylotio]etanon;

-[l-(3,4-dichlorofenylo)cyklobutylo] -2-[3-((dmetyloaϊmno)-2-metylopropylotio- etanol;

1-[l-(3,4-dichlorofenyło)cykJopentylo]-2--3-(dimetylooImno)propylotio]etanon; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole w postaci pojedynczych enancjomerów', racematów albo innych mieszanin enancjomerów.

Konkretnymi enancjomerycznymi postaciami związków o wzorze I i III są:

(-)-1-[1-(3,4-dichlorofenylo)cyldobutylo]-2-[3-dimetyloamino)propylotio-etanol;

(+)-1-[1-(3,4-dichlorofenylo)cyklobutylo]-2--3-dimetyloamino)propylotio-etanol.

Przedmiotem niniejszego wynalazku są również kompozycje farmaceutyczne zawierające terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I, a korzystnie o wzorze III, w którym występujące podstawniki mają wyżej określone znaczenia wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

176 400

Stosowane tutaj określenie związek aktywny odnosi się do związku o wzorze I lub III. Stosowany w leczeniu związek aktywny może być podawany doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo lub miejscowo, korzystnie doustnie. Tak więc, kompozycje terapeutyczne według niniejszego wynalazku mogą być sporządzone w dowolnej znanej postaci kompozycji farmaceutycznych do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego lub miejscowego. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki odpowiednie do stosowania w takich kompozycjach są dobrze znane w dziedzinie farmacji. Kompozycje według wynalazku mogą zawierać 0,1 - 99% wagowych związku aktywnego. Zazwyczaj kompozycje według wynalazku wytwarza się w postaci dawki jednostkowej.

Korzystnymi kompozycjami według wynalazku są kompozycje do podawania doustnego i występują one w postaciach znanych przy tego typu podawaniu, na przykład tabletek, kapsułek, granulek, syropów, roztworów i wodnych lub olejowych zawiesin. Substancje pomocnicze stosowane w wytwarzaniu tych kompozycji są znane w dziedzinie farmacji. Tabletki wytwarzać można przez zmieszanie związku aktywnego z wypełniaczami, na przykład fosforanem wapnia, środkami rozsadzającymi, na przykład skrobią kukurydzianą; środkami poślizgowymi, na przykład stearynianem magnezu; si^loitti^i^icjrmii wiążącmi, na przykład mikrokrystaliczną celulozą lub pokwinylopirolidonem i ewentualnie z innymi znanymi w technice składnikami, które umożliwiają przeprowadzenie mieszaniny w tabletki za pomocą znanych sposobów. W razie potrzeby, tabletki można pokrywać powłoką, stosując znane sposoby i substancje pomocnicze, które mogą obejmować powłoki rozpuszczające się w jelitach, na przykład z ftalanu hcdrokscpropclometylocelulozy Stosując znane fachowcom sposoby tabletki można również sporządzać tak, aby uzyskać przedłużone uwalnianie związku według niniejszego wynalazku. W razie potrzeby tabletki takie mogą być znanymi sposobami powlekane powłoką rozpuszczającą się w jelitach, na przykład stosując ftalan octanu celulozy. Przykładowo, kapsułki, na przykład twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe, zawierające związek aktywny z lub bez dodatku substancji pomocniczych wytwarzać można konwencjonalnymi sposobami i znaną metodą pokrywać powłoką rozpuszczającą się w jelitach. Zawartość kapsułki można znanymi sposobami sporządzać tak, aby zapewnić przedłużonie uwalnianie związku aktywnego. Korzystnie tabletki i kapsułki mogą zawierać 1 do 500 mg związku aktywnego każda.

Inne kompozycje do podawania doustnego obejmują na przykład wodne zawiesiny zawierające związek aktywny w ośrodku wodnym w obecności nietoksycznego czynnika zawieszającego, takiego jak sól sodowa karboksymetylocelulozy; oraz zawiesiny olejowe zawierające związek według wynalazku w odpowiednim oleju roślinnym, na przykład w oleju arachidowym. Związek aktywny można przeprowadzać w postać granulek z lub bez dodatkowych substancji pomocniczych. Granulki mogą być spożywane bezpośrednio przez pacjenta lub też można je dodawać do odpowiedniego ciekłego nośnika (na przykład wody) przed spożyciem. Granulki mogą zawierać substancje rozsadzające, na przykład substancje musujące utworzone z kwasu i węglanu lub wodorowęglanu, aby ułatwić dyspersję w ośrodku wodnym.

Odpowiednie do podawania doodbytniczego kompozycje według wynalazku występują w znanych postaciach farmaceutycznych odpowiednich do takiego podawania, na przykład w postaci czopków z masłem kakaowym lub glikolem polietylenowym jako podłożem.

Kompozycje do podawania pozajelitowego według wynalazku występują w postaci znanych kompozycji farmaceutycznych odpowiednich do takiego podawania, na przykład jałowych zawiesin lub roztworów w odpowiednim rozpuszczalniku.

Kompozycje do podawania miejscowego mogą obejmować podłoże, w którym farmakologicznie aktywne związki według wynalazku są zdyspergowane tak, że są utrzymywane w kontakcie ze skórą i mogą być podawane przezskórnie. Alternatywnie związki aktywne mogą być zdyspergowane w farmaceutycznie dopuszczalnym kremie, żelu lub maści. Ilość związku aktywnego zawarta w kompozycjach do podawania miejscowego

176 400 powinna być taka, aby terapeutycznie skuteczna ilość związku była dostarczana w ciągu czasu, w którym kompozycja do podawania miejscowego pozostaje na skórze.

Związki według wynalazku mogą być również podawane w postaci ciągłych infuzji ze źródła zewnętrznego, na przykład przez wlewy dożylne, lub ze źródła związku umieszczonego w ciele pacjenta. Wewnętrzne źródła obejmują wszczepione- zbiorniki zawierające związek przeznaczony do infuzji, który jest w sposób ciągły uwalniany, na przykład przez osmozę, i wszczepy, które mogą być (a) ciekłe, takie jak zawiesiny lub roztwory związku przeznaczonego do infuzji w farmaceutycznie dopuszczalnym oleju, na przykład w postaci bardzo trudno rozpuszczalnej w wodzie pochodnej, takiej jak dodekanian związku o wzorze I lub III albo (b) stałe, w postaci wszczepianego nośnika, na przykład syntetycznej żywicy lub substancji woskowatych, dla związku przeznaczonego do infuzji. Nośnik może być jeden i zawierać cały związek, bądź nośników może być kilka, z których każdy zawiera część związku, który ma być dostarczony. Ilość związku aktywnego obecna w wewnętrznym źródle powinna być taka, aby w ciągu długiego czasu była dostarczana terapeutycznie skuteczna ilość związku.

W niektórych preparatach korzystne będzie zastosowanie związków według wynalazku w postaci cząsteczek o bardzo małych wymiarach, na przykład jak uzyskane przez mielenie w młynie hydraulicznym (ang. fluid energy milling).

W kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku związek aktywny można, w razie potrzeby, łączyć z innymi odpowiednimi, farmakologicznie aktywnymi składnikami.

Kompozycje farmaceutyczne zawierające terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I, korzystnie o wzorze III mogą być stosowane do leczenia ludzi w przypadkach depresji, stanów lękowych, choroby Parkinsona, otyłości, zaburzeń funkcji poznawczych, zaburzeń neurologicznych, takich jak epilepsja, i jako środki chroniące układ nerwowy przed stanami takimi jak udar. Podczas gdy dokładna ilość związku aktywnego podawana w takim leczeniu zależeć będzie od wielu czynników, na przykład wieku pacjenta, nasilenia choroby i wcześniej przebytego leczenia, ale zawsze zależy od trafnego osądu zalecającego lekarza, zazwyczaj podawana dawka dzienna mieści się w zakresie 1 do 1000 mg, korzystnie 5 do 500 mg i jest podawana pojedynczo albo w dawkach podzielonych, raz albo kilka razy w ciągu dnia.

Związki o wzorze I lub III można podawać w sposobie leczenia choroby Parkinsona same lub w kombinacji z prekursorem dopaminy, takim jak lewodopa i/lub inhibitorem dopa-dekarboksylazy, takim jak karbidopa lub benserazyd.

Poniżej zostaną opisane sposoby wytwarzania związków o wzorze I. Sposoby te stanowią następny aspekt niniejszego wynalazku.

Związki o wzorze I, w którym m oznacza O, Z oznacza karbonyl, a Y oznacza metylen, można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze IV coch₂g ^R_O^H2’n IV w którym G oznacza atom chloru, bromu lub jodu, ze związkiem o wzorze V

HS-Z-NRR^ lub jego solą w obecności alkoholanu sodu, na przykład etanolanu sodu, w alkoholu, w temperaturze pokojowej lub podwyższonej.

176 400

Związki o wzorze IV, w którym G oznacza chlorowiec, można wytwarzać pacez reakcję związku o wzorze VI z czynnikiem chlorowcującym, na przykład bromem.

COCH“(3^H2⁾n

VI

Związki o wzorze VI wytwarza się przez reakcję związku o wzorze VII CN ;h₀).

2'n

VII z reagentem metaloorganicznym, na przykład z organicznym związkiem litu o wzorze CH3L1 lub z odczynnikiem Grignarda, takim jak jodek metylomagnezu, a następnie przez poddanie hydrolizie.

Związki o wzorze VII, w którym n oznacza 2, 3, 4 lub 5 wytwarzać można przez poddanie reakcji związku o wzorze VIII

R-CH,CN VIII ze związkiem o wzorze IX

Y- (CH,) -Y IX

2'n w którym n oznacza 2, 3, 4 lub 5, Y oznacza grupę opuszczającą, na przykład brom, w obecności zasady, na aryykrae wodkuku sodu, wodorodenku sodu lub wodorotlenku potasu, ewentualnie w obecności katalizatora przenoszenia fazy, na przykład chlorku benzylolrietyloamoniowego.

Związki o wzorze VII, w którym n = 3 można wytwarzać sposobami ujawnionymi w brytyjskim opisie calerrtowym 2098602 dobierając odpowiednie materiały wyjściowe.

Związki o wzorze V można wytwarzać przez hydrolizę, na przykład hydrolizę zasadową, związku o wzorze X lub jego soli.

HN y-S-Z-NR₁R₂ ^H2^N X

Związki o wzorze X wytwarza się przez reakcję związku o wzorze XI

A-Z-NRJR XI w którym A oznacza grupę opuszczającą, na przykład chlor,brom lub jod, z tiomocznikiem.

Związki o wzorze XI można otrzymać przez reakcję związku o wzorze XII

HO-Z-NR1R, XII ze środkiem chlorowcującym, na przykład chlorkiem tionylu.

176 400

Związki o wzorze I, w którym X oznacza grupę o wzorze II, można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze I, w którym X oznacza karbonyl, na przykład z borowodorkiem sodu, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R5 oznacza H, lub przez reakcję związku o wzorze I, w którym X oznacza karbonyl, z reagentem metaloorganicznym, na przykład z organicznym związkiem litu o wzorze R5L1, w którym R5 oznacza alkil, z wytworzeniem związków, w których R5 oznacza alkil.

Związki o wzorze I, w którym m oznacza 1 można wytworzyć przez utlenianie związku o wzorze I, w którym m oznacza 0 środkiem utleniającym, na przykład monoperoksyftalanem magnezu.

Związki o wzorze I, w którym m oznacza 2, można wytworzyć przez utlenianie związku o wzore I, w którym m oznacza 0 lub 1, środkiem utleniającym, na przykład nadmanganianem potasu.

Związki o wzorze I, w którym m oznacza 0, X oznacza karbonyl, a Y oznacza etylen, można wytworzyć przez reakcję addycji związku o wzorze V ze związkiem o wzorze XIII

R

XIII

Związki o wzorze XIII można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze XIV

OH , 'n

XIV ze środkiem utleniającym, na przykład ditlenkiem manganu.

Związki o wzorze XIV można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze XV

CHO

XV z reagentem metaloorganicznym, na przykład odczynnikiem Grignarda o wzorze CH2=CHMgCl.

Związki o wzorze XV wytwarza się przez redukcję związku o wzorze VII odpowiednim środkiem redukującym, na przykład wodorkiem diizobutyloglidu, a następnie przez hydrolizę.

Związki o wzorze III wytwarza się w sposób podobny do opisanego dla związków o wzorze I.

Aktywność terapeutyczną związku o wzorze I lub III wykazano przez ocenę zdolności związku do hamowania ptozy (zamknięcie oczu) wywołanej rezerpiną, w następujący sposób. Samce szczurów szczepu Charles River CD o wadze w zakresie 140 - 180 mg, podzielono losowo na grupy po 5 osobników w każdej klatce i zaopatrzono w pożywienie i wodę ad libitum. Na osiemnaście godzin przed rozpoczęciem badania szczury oznaczono piórem tak, że każdy z nich był możliwy do zidentyfikowania, a następnie usunięto pożywienie. Następnego dnia rano szczury zważono i posługując się w zasadzie przypadkowo dobranym kodem rozpoczęto leczenie szczurów. Badanie rozpoczęto doustnie podając:

a) badany związek w roztworze wody dejodizowαdej w dawce objętościowej 10 ml/kg wagi ciała, po czym natychmiast, przez iniekcję dożylną, rozerpidę (0,75 mg/kg) w roztworze wody dejonizowanej, zawierającym 238 mM kwasu cytrynowego, 1,02% obj./obj. Tween 80 i 0,2% obj./obj. alkoholu benzylowego (grupa badana);

176 400

b) wodę dejonizowaną w dawce objętościowej 10 ml/kg wagi ciała, po czym natychmiast, przez iniekcję dożylną, rezerpinę (0,75 mg/kg) w roztworze wody dejonizowanej, zawierającym 238 mM kwasu cytrynowego, 1,02% obj./obj. Tween 80 i 0,2% obj./obj. alkoholu benzylowego (grupa kontroli pozytywnej); albo

c) wodę dejonizowaną w dawce objętościowej 10 ml/kg wagi ciała, po czym natychmiast, przez iniekcję dożylną, 1 ml/kg wagi ciała wody dejonizowanej zawierającej 238 mM kwasu cytrynowego, 1,02% obj./obj/. Tween 80 i 0,2% obj./obj. alkoholu benzylowego (grupa kontroli negatywnej).

Trzy godziny później szczury pojedynczo rozlokowano w jasnych skrzynkach plexiglasowych (42 x 22 x 22 cm) i poddano obserwacji przez osobę nieświadomą, jakie leczenie stosowano u każdego szczura. Po 45 i 75 sekundach obliczano stopień ptozy, stosując następującą skalę stopniującą: 0 = oczy całkowicie otwarte, 1 = oczy zamknięte w 1/4,2 = oczy zamknięte w 1/2, 3 = oczy zamknięte w 3/4, 4 = oczy całkowicie zamknięte. Następnie obliczono średnią ptozy dla wszystkich, poddanych identycznemu leczeniu, szczurów, których grupa obejmowała zazwyczaj 8 osobników. Następnie od wyniku średniej ptozy u kontrolnej grupy ujemnej odjęto wynik średniej ptozy u kontrolnej grupy dodatniej i otrzymano wynik ptozy wywołanej przez rezerpinę w nieobecności badanego związku. Średni wynik ptozy dla każdej grupy badanych szczurów wyznaczono przy więcej niż jednej dawce badanego związku dla umożliwienia określenia wartości dawki (ED$o), przy której osiąga się 50% zahamowanie wywołanej rezerpiną ptozy. Przykłady związku, które dają wartości ED50 w dawce 30 mg/kg lub mniejszej są podane w tebeli 1. Dla fachowców w tej dziedzinie zrozumiałe jest, że badanie to dowodzi również, że związki wykazują działanie przeciwdepresyjne w stosunku do ludzi.

Zdolność związków o wzorze I lub III do współdziałania z miejscami wtórnego wychwytu dopaminy wykazano w następujących badaniach, które określają zdolność związków do hamowania wychwytu dopaminy in vitro.

Tkankę prążkowia z mózgów samców szczurów Charles River o wadze 150 - 250 g homogenizowano w oziębionej lodem 0,32 M sacharozie (1:10 obj./obj.), stosując napędzany silnikiem tłuczek teflonowy (różnica w średnicy pomiędzy moździerzem a tłuczkiem - 0,5 mm). Jądra i debris komórkowe usunięto przez odwirowanie 1500 g w 4°C przez 10 minut. Oddzielono pelet (P1) a supernatant odwirowano przy 18000 g w 4°C przez 10 minut. Surowy pelet synaptosomowy (P2) ponownie zawieszono w buforze Krebs-Henseleit (równoważny 4,2 mg mokrej wagi tkanki/ml).

Surowe synaptosomy inkubowano wytrząsając w kąpieli wodnej w 37°C przez 15 minut. Następnie porcje dodano do próbek zawierających 275 μΐ buforu Krebs-Henseleit i 50 μΐ buforu Krebs-Henseleit (całkowity wychwyt) lub 50 μΐ badanego związku (10 stężeń w zakresie od 10-11-10-4M) lub 50 μΐ GBR12909 (10-5M; wychwyt niespecyficzny). Wychwyt zainicjowano dodatkiem 25 μΐ świeżo wytworzonej [3H] dopaminy (2,5 nM), a następnie wirowano i badanie prowadzono przez dalsze 5 minut w 37°C wytrząsając w kąpieli wodnej.

Wychwyt wyznaczono przez odsączenie pod próżnią przez filtry Skatron 11735, stosując zbiornik komórek Skatron. Następnie filtry przemyto oziębioną lodem solanką. Dziurkowane krążki bibuły filtracyjnej umieszczono we filokach, dodano płynu scyntylacyjnego i wyznaczono radioaktywność za pomocą ciekłego licznika scyntylacyjnego.

Dla każdego stężenia badanego związku obliczono procent hamowania specyficznego wychwytu znakowanego trytem ligandu. Następnie wyznaczono krzywe hamowania. Z krzywych tych wyznaczono stężenie związków, przy którym uzyskano 50% hamowania specyficznego wychwytu (IC50). Następnie wyliczono stałą hamowania (Ki), stosując wzór:

IC50 l + ([Zj/Xzw)

176 400 w którym [L] oznacza stężenie stosowanego znakowanego trytem ligandu, a Km oznacza powinowactwo a miejsca wychwytu do ligandu.

W tabeli 1 podano wartości Ki dla związków o wzorze I i III jako średnią ± sem z trzech niezależnych oznaczeń.

Tabela 1

Przykład nr	ED 50 (mg/g)	Ki (nM)
1	8,5	NT
2	7,7	NT
3	5,9	NT
4	9,7	NT
5	16,4	NT
6	5,7	NT
7	4,2	5,0 ± 0,5
8	3,4	13,4 ± 0,1
9	4,8	7,3 ± 1,6
10	8,7	7,2 ± 1,0
11	24,1	NT
12	23,4	NT
13	5,9	6,5 ± 1,0
14	7,3	13,4 ± 2,1
15	4,0	3,7 ± 0,4
16	2,2	NT
17	2,5	NT
18	4,9	4,2 ± 0,4
19	6,9	6,9 ± 0,6
20	3,7	4,4 ± 0,2

NT = me badano

Wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami, podanymi jedynie jako przykłady. Końcowy produkt z każdego przykładu charakteryzowano jedną lub więcej następującymi metodami: chromatografia gaz-ciecz, wysokosprawna chromatografia cieczowa, analiza elementarna, spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego i spektroskopia w podczerwieni.

Przykład I. Wytworzono pod azotem jodek metylomagnezu, wkraplając podczas mieszania do zawiesiny opiłków magnezu (15,9 g) w eterze (100 ml) roztwór jodku metylu (93,8 g) w eterze (100 ml), początkowo w temperaturze otoczenia, a następnie, gdy rozpoczęła się reakcja egzotermiczna, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano przez 30 minut, a następnie w temperaturze otoczenia wkroplono roztworu 1-(3,4-dichlorofenylo)-cyyiooutanokarbonitrylu (100 g) w eterze (80 ml). Wytworzoną zawiesinę mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, po czym mieszano w temperaturze otoczenia pod azotem przez 16 godzin. Wytworzoną substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto dokładnie

176 400 eterem, po czym dodano do mieszaniny oziębionej lodem wody (400 ml) i stężonego kwasu solnego (250 ml). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w 95°C przez 1 godzinę, mieszając od czasu do czusu, po czym oziębiono do temperatury otoczenia. Produkt ekstrahowano eterem (6 x 150 ml), ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, otrzymując olej (105 g), który przesączono, uzyskując 1-[1-(3,4dichlorofezylo)cyklobutylo]etanoz (89,6 g), temperatura wrzenia 116 - 118°C/13 Pa.

Do powyższego 0-[l-(3,4-dichlorofenelo)ńeklobutylα]etazonk (89,6 g) w mieszazinie metanolu (120 ml) i chloroformu (20 ml) wkroplozo, podczas mieszaniu w temperaturze 10 - 15°C przez 1,5 godziny, roztwór bromu (18 ml) w chloroformie (80 ml). Po zakończeniu dodawazia mieszaninę mieszano w temperaturze otoczeniu przez 1 godzinę, po czym wylano do zudmiaru wody z lodem. Warstwę wodzą oddzielozo, u produkt ekstrahowano w dichlorometanie (2 x 50 ml). Połączone roztwory organiczne przemyto zasyconym wodnym roztworem wodorowęglazu sodu (2 x 200 ml), u następnie wodą, wysuszono zad chlorkiem wapnia i usunięto pod próżnią rozpuszczalnik, uzyskując olej. Olej przesączono i otrzymano 2-bromo-0-[l-(3,4-dichlorΌfenylo)cyklobutylo]etαzoz (88,31 g), temperatura wrzenia 148 - 154°C/66 Pu.

Do zawiesiny chlorowodorku 2-(dimeeyloamino)utαzz)tiolk (2,12 g) w etanolu (30 ml) dodazo podczas mieszunia roztworu etazo^łu sodu [w/tworzonego z sodu (0,69 g) i etanolu (60 ml)] i mieszaninę mieszuzo w temperaturze otoczeniu przez 1 godzinę. Dodano w jednej porcji roztworu 2-bromo-'l-['l-(3,4-diceloroίenylo)cyklobutylo]etazozu (4,8 g, wytworzonego jak opisano powyżej) w etazolu (30 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez następne 2 godziny. Następnie mieszaninę mieszano w 50°C przez 1 godzinę, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozcieńczozo wodą (30 ml) i produkt ekstrahowano w eterze (2x50 ml). Ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując olej (5,1 g).

Wytworzony olej rozpuszczozo w eterze i roztwór nasycono chlorowodorem. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano olej (5,1 g), który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując dichlorometan, u następnie mieszazinę octanu etylu i metanolu 1:1 jako uIusz^. Odpowiednie frakcje połączono i usunięto pod próżnią rozpuszczalnik, otrzymując chlorowodorek 1-[1-(3,4-dicelorofenylo)cyklobutylo]2-[2^((^iigs'Lt^llah^gizz)<^^yltaLίiz]¢^^;zjzozk w postaci oleju (2,9 g).

Widmo w podczerwieni: rm (film)/cm⁴: 2800 - 3100 (CHs), 2300 - 2750 (3° sól aminy), 1705 (C = O), 1470 (aromatyczny C = C).

Przykład II. 1-[1-(3,4-dichlorofenylo)iyklobueelo]-2-[2-(dimetyloamiza)etylotiojutazan (1,7 g, wytworzony przez zalkalizowanie chlorowodorku wytworzonego) w sposób podobny do opisanego w przykładzie I) rozpuszczono w etuzolu (10 ml) i dodazo roztworu heksahydraek monoperaksyftαlank magnezu (1,6 g, czystość - 87%) w wodzie (75 ml). Dodazo jeszcze etanolu (20 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę.

Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość rozcieńczono wodą i produkt ekstrahowano w octanie etylu. Ekstrakt wysuszono zad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, otrzymując olej (1,8 g).

Olej ten rozpuszczono w etazolu i roztwór nasycono chlorowodorem, otrzymując substancję stułą, którą zebrano przez przesączenie i krystalizowano z etazolu. Uzyskano chlorowodorek 1-[1-(3,4-dichlorofezylo)cyklobueelo]-2-[2-(dimeeelohmizo)etylosulfizylojetazanu w postaci białej substancji stałej (0,5 g), temp. topz. 184 - 185°C.

Przykład III. Do roztworu 1-[1-(3,4-dichlorofezelo)cyklobutylo]-2-[2-(dimetyloumizo)utylotio]etanalk (1,4 g, wytworzonego przez zalkuhzowanie chlorowodorku wytworzonego w sposób podobny do opisazego w przykładzie I), bromku tetra-n-buteloamoziowego (0,1 g) i kwasu octowego (10 ml) w toluenie (30 ml) dodano roztworu nadmanganianu potasu (1,2 g) w wodzie (40 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 22 godziny. Do mieszaniny dodawano nasyconego wodnego roztworu wodorosiurczku sodu, aż zniknęło czerwone zabarwienie, i wytworzony klurowzy roztwór zobojętniono dodatkiem

176 400 stałego węglanu potasu. Produkt ekstrahowano w toluenie, ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując olej (1,7 g).

Powyższy olej rozpuszczono w etanolu i dodano nadmiaru eterowego roztworu chlorowodoru. Uzyskany roztwór odparowano i otrzymano olej, który roztarto z dichlorometanem i otrzymano chlorowodorek l--1-(3,4-dicelorofenylo)ńykiobutylol-2--2-[dimerykormino)elylosulfonylloetanonu w postaci białej substancji stałej (0,1 g), temp. topn. 208 - 210°C.

Przykład IV. Do roztworu chlorowodorku 2-(dimetyklamino)elrnoliolt] (1,7 g) w etanolu (30 ml) dodano roztworu etanolanu sodu -wywarzonego z sodu (0,5 g) i etanolu (40 ml)- i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. W jednej porcji dodano roztworu 2-bromo-l-[l--3,4-dlchlorofenylo)cyklobutylo]etanonu (3,2 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego w przykładzie I) w etanolu (30 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozcieńczono wodą (25 ml). Produkt ekstrahowano w eterze (2 x 50 ml), ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, otrzymując olej (3,5 g).

Powyższy olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując jako eDenty, kolejno mieszaninę dichlorometanu i octanu etylu 1:1, octan etylu i mieszaninę octanu etylu i metanolu 9:1. Odpowiednie frakcje połączono, rozpuszczalniki usunięto pod próżnią i otrzymano olej. Olej rozpuszczono w eterze (15 ml) i roztwór nasycono chlorowodorem. Wytrąconą kremową substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto niewielką ilością eteru i wysuszono pod próżnią uzyskując chlorowodorek l--ł-^^-diichlorofenylo)ńyklobutylol-2-[2-[dierrtaomino)etylotioletanonu (1,6 g), temp. topn. 109 - 110°C.

Przykład V. Do roztworu 2--N-benzylo-N-merytaamino)etnnotiolu (1,8 g) w etanolu (20 ml) dodano etanolanu sodu -wytworzonego z sodu (0,2 g) i etanolu (25 ml)- i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę.

Dodano roztworu 2-bromo-1--1[(3,4-dishlorofenylo)cytOobutytoletanonu (3,2 g, wytworzony w sposób podobny do opisanego w przykładzie I) w etanolu (20 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozcieńczono wodą (15 ml). Produkt ekstrahowano w dichlorometanie, ekstrakty wysuszono nad chlorkiem wapnia, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano olej. Olej ten rozpuszczono w etanolu, roztwór nasycono chlorowodorem, otrzymując substancję stałą, którą zebrano przez odsączenie, przemyto niewielką ilością etanolu i wysuszono pod próżnią. Otrzymano chlorowodorek 2-[2-(-N-benzylo-N-meryloamino)rlylolio]-l.--l-(3,4-dińhlorofenylo)cykklbulylo]etnnontl (1,2 g), temp. topn. 159 - 163°C.

Przykład VI. Mieszaninę 1--1--3,4-dichlorofenylo)cytkobutylo]etylotio]etanonu (2,0 g, wytworzonego przez zrlkrlizowanie chlorowodorku otrzymanego w sposób podobny do opisanego w przykładzie I) i borowodorku sodu (2,2 g) w propan-2-olu (80 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin.

Wytworzoną zawiesinę ostrożnie rozcieńczono acetonem (15 ml), a następnie nadmiarem nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Otrzymaną zawiesinę zwężono pod próżnią, pozostałość rozcieńczono wodą i produkt ekstrahowano w eterze. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem megnezu i usunięto rozcuszczrlniO pod próżnią, uzyskując olej.

Olej ten rozpuszczono w octanie etylu i roztwór nasycono chlorowodorem, a następnie rozcieńczono eterem. Wytworzyła się żywica, a ciecz znad osadu usunięto przez cdekrntowanre i pozostawiono do zatężenia w temperaturze otoczenia. Wytrącony olej oddzielono przez zdekantowanie roztworu. Olej ten rozpuszczono w metanolu, aozcuscczraniO usunięto przez odparowanie i uzyskano chlorowodorek 1--1-(3,4-dicelorllίenykl)ńy0lO[ bulylo--2^[-^-[-^ir^c^i^l^llo·lnginl)<r^;^Ia0^iiO]e^^i^:^łnolu w postaci bezbarwnego oleju (1,55 g).

Widmo w podczerwieni: (film)/cm: 3350 (OH), 2850-3050 (CHs). 2400-2750 (3° sól aminy), 1470 ((aromatyczny C=C), 1030 (C-O).

360 MHz Ή-NMR: ó (d6-DMSO)/ppm: 1,75 (1H, m, CB, -CH-), 1,91 (1H, dd, J

11,5, 9,7 Hz, -CHOH · CH-), 1,95 (1H, m, CB-CH-), 2,12 (1H, m, CB-CH-), 2,25 (2H, m,

176 400 x CB-CH-), 2,50 (1H, m, CB-CH-), 2,55 (1H, dd, J 11,5, 1,8 Hz, -CHOH CH- ), 2,71 (3H, s, -NMe), 2,23 (3H, s, -NM), 2,85 (2H, t, -SCH-). 3,12 (2H, m, -CHzN-), 3,82 (1H, dd, J 9,6, 1,8 Hz, -CH · OH-), 2,15 (1H, dd, J 8,3, 2,0 Hz, ArH), 2,35 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH), 2,54 (1H, d, J 8,3 Hz, ArH), 10,55 (1H, b, -NH+).

[Stosowane skróty: CB = cyklobutan, s - singlet, d - dublet, dd = dublet dubletów, t = triplet, m = multiplet, b = szeroki].

Przykład VII. Mieszaninę chlorowodorku l-chloraG-tyimetyloaminojpropanu (200 g), tiomocznika (98,1 g) i etanolu (11) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 25 godzin. Roztwór oziębiono do temperatury otoczenia i dodawano octanu etylu aż do uzyskania stałej opalescedcji. Mieszaninę przechowywano w 4°C przez noc, po czym przesączono, otrzymując dichlorowodorek Ś-[3-(dimetyloαmido)propyla]iaotiomocznika w postaci bezbarwnej substancji stałej (283 g), temp. topn. 155 - 159°C.

Dichlorowodorek S)[3-(dimetyloamino)propylo]izotiomoczdika (283 g) rozpuszczono w w wodzie (340 ml) i roztwór pokryto warstwą eteru. Mieszaninę oziębiono lodem i wkroplodo 25 M wodnego roztworu wodorotlenku sodu (92 ml). Po dodaniu mieszaninę mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Roztwór oziębiono do temperatury otoczenia i produkt ekstrahowano w eterze. Ekstrakt wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując klarowny olej (20,6 g), którego próbkę (35 g) rozpuszczono w eterze. Wytworzony roztwór nasycono chlorowodorem i otrzymano bezbarwną substancję stałą, którą zebrano przez odsączenie, przemyto wodą, wysuszono pod próżnią i uzyskano chlorowodorek 3)(dimety) loamino)propanotiolu (21,2 g), temp. topn. 103 - 102°C.

Do zawiesiny chlorowodorku 3-(dimetyloamino)propadotiolu (3,5 g) w etanolu (50 ml) dodano roztworu etanolanu sodu [wyworzonego z sodu (1,0 g) i etanolu (60 ml)] i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dodano w jednej porcji roztworu 2-broma-l-[l-(3,4-dichlorofenylo)cyklobutylo]etadOdu (9,35 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego w przykładzie I) w etanolu (30 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 25 godzin.

Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano stałą pozostałość. Dodano wody (30 ml). Produkt ekstrahowano w octanie etylu, ekstrakt wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując olej (10,5 g). Olej ten rozpuszczono w octanie etylu i roztwór nasycono chlorowodorem. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano olej (9,1 g), który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kraemiodle, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i metanolu 1:1. Połączono odpowiednie frakcje, rozpuszczalniki usunięto pod próżnią i uzyskano olej (5 g).

Powyższy olej ponownie zanalizowano dodając nadmiaru 5 M wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a wolną zasadę ekstrahowano w eterze (2 x 25 ml). Ekstrakty przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, otrzymując olej, który rozpuszczono w eterze i nasycono chlorowodorem. Otrzymaną białą substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto niewielką ilością eteru i wysuszono pod próżnią. Uzyskano chlorowodorek l-[l-(3,4-dichlorofenyl)(yklobutylo]-2-[3-(dimety) loamino)propylotio]etanonu (1,6 g), temp. topn. 115 - 118°C.

Przykład VIII. Do mieszaniny l-[l-(3,4-dichlorofenyl)cyklobutylo]-2-[3-(diIgety) loamino)propylotio]etadonu (3,4 g, wytworzonego przez zanalizowanie chlorowodorku otrzymanego w sposób podobny do opisanego w przykładzie VII), bromku tetra-n-buty^amoniowego (0,3 g), kwasu octowego (25 ml) i toluenu (80 ml) dodano roztworu nadmanganianu potasu (3,1 g) w wodzie (95 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 22 godziny. Do wytworzonego brązowego roztworu dodawano nasyconego roztworu pirosiarczydu sodu ( ~ 100 ml), aż kolor zmienił się na pomarańczowy, po czym mieszaninę zobojętniono dodatkiem stałego węglanu potasu.

176 400

Produkt ekstrahowano octanem etylu (3 x 300 ml) (aby usunąć substancje stałe na granicy faz wymagane było przesączenie), ekstrakty połączono, wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik pod próżnią usunięto, otrzymując brązowy olej (3,7 g).

Olej ten oczyszczano metodą szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując jako eluenty mieszaninę 4:1 toluenu i trieTyloaminy, a następnie mieszaninę 1:1 toluenu i trietyloaminy. Odpowiednie frakcje połączono i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, uzyskując brązowy olej, który wykrystalizował po odstaniu (0,7 g). .

Substancję stałą rozpuszczono w mieszaninie gorącego eteru etylowego (50 ml) i octanu etylu (8 ml) i wytworzony roztwór przesączono, oziębiono i nasycono chlorowodorem. Otrzymaną substancję stałą zebrano przez przesączenie, suszono pod próżnią w 40°C przez 24 godziny, po czym zmielono i ponownie suszono pod próżnią w 40°C przez dalsze 24 godziny. Otrzymano chlorowodorek 1-[1-[1-(3,4-dichlorofenclo)cyklobutylo]-2[3-dimetyloaminopropylosulfonylojetanonu w postaci białej substancji stałej (0,4 g), temp. topn. 168 - 176°C.

Przykład IX. Do zawiesiny borowodorku sodu (4,8 g) w propan-2-olu (100 ml) wkroplono, podczas mieszania w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, roztworu l-[l-(3,4-dichlorofenylo)cyklobutyloj-2-[3-(dimetyloamino)propylotio]etanonu (4,6 g, wytworzony przez zalkalizowanie zasady w sposób podobny do opisanego w przykładzie VII) w propan-2-olu (75 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 93 godziny.

Wytworzoną zawiesinę ostrożnie rozcieńczono acetonem (33 ml), a następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu (100 ml).

Wytworzoną obojętną mieszaninę zatężono pod próżnią, pozostałość rozcieńczono wodą (100 ml) i produkt ekstrahowano w eterze (3 x 200 ml). Ekstrakty połączono, wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując żółty olej (4 g).

Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce, stosując jako eluenty mieszaninę 9:1 dichlorometanu i spirytusu skażonego dodatkiem metanolu (IMS), a następnie 4:1 i 1:1 mieszaninę dichlorometan i IMS. Odpowiednie frakcje połączono i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, otrzymując 1-[1-(3,4-dichlorofenylo)cyklobutylo]-2[3^(<^ϊ]^<^ιΤ^1ι^3:1 aninojpropylotiojetanol w postaci bladozielonego oleju (1,44 g).

Widmo w podczerwieni: v_max (fUm)Zcm⁴: 3071-3400 (OH), 2780-2975 (CHs), 1471 (aromatyczny C=C), 1029 (C-O).

360 MHz Ή-NMR: δ (CDCh)Zppm: 1,70 (2H, m, -CH^CHCCH?-). 1,86 (1H, m, CB-CH-), 1,96 (1H, dd, J 13,8,10,3 Hz, -CHOH · CH-), 2,02 (1H, m, CB-CH-), 2,2 (6H, s, -NMeA. 2,22-2,37 (4H, m, -CH2N- + 2 x CB-CH-), 2,40-2,46 (1H, m, CB-CH-), 2,53-2,65 (4H, m, -SCH2- + CB-CH- + -CHOH · CH-), 3,91 (1H, dd, J 10,4, 1,9 Hz, -CH · OH-), 7,02 (1H, dd, J 8,3, 2,1 Hz, ArH), 7,27 (1H, s, ArH), 7,36 (1H, d, J 8,2 Hz, ArH).

Przykład X. Mieszaninę chlorowodorku l-chloro-3-(dimetyloamino)-2-metylopropanu (200 g), tiomocznika (97,3 g) i etanolu (950 ml) ogrzewano mieszając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 72 godziny. Roztwór pozostawiono, aby oziębił się i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w małej objętości etanolu i dodawano eteru aż zaobserwowano pierwszą stałą opalescencję. Mieszaninę przechowywano w 4°C przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i uzyskano woskowato/olejową substancję stałą, którą wysuszono pod nad chlorkiem wapnia przez 48 godzin, a następnie roztarto z propan-2-olem. Wytworzoną substancję stałą zebrano przez przesączenie, przemyto propan-2-olem i wysuszono pod próżnią. Otrzymano dichlorowodorek S-[3(dimetyloamino)-2-metylopropylo]izotiomocznika w postaci bladobrązowej substancji stałej (90 g).

W temperaturze 0°C do roztworu dichlorowodorku S-[3-(dimetyloamino)-2-metylopropyloji^oi^iomocznika (60 g) w wodzie (100 ml) wkroplono podczas mieszania roztworu wodorotlenku sodu (19,3 g) w wodzie (20 ml). Mieszaninę ogrzewano mieszając w 95°C przez 2 godziny i pozostawiono do oziębienia. Produkt ekstrahowano w eterze (4 x 70 ml), połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią.

176 400

Olejową pozostałość rozpuszczono w eterze i roztwór nasycono chlorowodorem. Wytworzoną substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i wysuszono pod próżnią nad pentatlenkiem fosforu przez 24 godziny. Otrzymano chlorowodorek 3-(dimetyloamino)-2-metylopropanotiolu w postaci białej substancji stałej (30 g).

Do zawiesiny chlorowodorku 3-(dimetyloamino)-2-metylopropanotiolu (10,3 g) w etanolu (150 ml) pod azotem i w temperaturze otoczenia dodano roztworu etanolanu sodu [wytworzonego z sodu (3 g) w etanolu (300 ml)], a następnie mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dodano roztworu 2-bromo-1-[1-(3,4-dichlorofenylojcyWobutylojetanolu (20,4 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego w przykładzie I) w etanolu (130 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozcieńczono wodą (150 ml). Produkt ekstrahowano w dichlorometanie (4 x 100 ml), połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu i pod próżnią usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w eterze i roztwór nasycono chlorowodorem. Wytworzoną substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i wysuszono pod próżnią przez 24 godziny. Substancję stałą krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i propan-2-olu 2:1 i otrzymano chlorowodorek l-[l-(3,4-dichlorofenylo)-2-[3-(dimetyloamino)-2-metylopropylotio]etanonu w postaci białej substancji stałej (0,55 g), temp. topn. 136 - 137°C.

Przykład XI. Wytworzono jodek metylomagnezu, wkraplając podczas mieszania pod azotem do zawiesiny wiórków magnezowych (8,2 g) w eterze (60 ml) roztwór jodku metylu (48,3 g) w eterze (72 ml najpierw w temperaturze otoczenia, a następnie, gdy rozpoczęła się reakcja egzotermiczna, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po dodaniu mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut i w tej temperaturze wkroplono roztwór 1-(2-naftylo)cyldobutanokarbonitrylu (48,2 g) w toluenie (100 ml). Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin.

Wytworzoną substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i dodano w porcjach do mieszaniny kwasu solnego (125 ml) i wody (200 ml). Wytworzoną mieszaninę ogrzewano w ~ 95°C przez 10 minut, oziębiono i produkt ekstrahowano w toluenie (3 x 200 ml). Ekstrakty przemyto wodą (200 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i pod próżnią usunięto rozpuszczalnik, uzyskując olej (45 g). Olej ten roztarto z eterem naftowym (o temp. wrzenia 40 - 60°), otrzymując substancję stałą, którą zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 1-[1-(2-naftylo)cyldobutyloletanon (35 g).

Do roztworu l-[l-(2-naftylo)cyldobu1tyloletanonu (20 g) w mieszaninie metanolu (20 ml) i chloroformu (30 ml) wkroplono podczas mieszania w temperaturze 10 - 15°C przez 30 minut roztworu bromu (4,3 ml) w chloroformie (20 ml). Następnie mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia, wylano do wody z lodem (300 ml) i produkt ekstrahowano w dichlorometanie (3 x 150 ml). Ekstrakty przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie wodą, wysuszono nad chlorkiem wapnia i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymano 2-bromo-1-[1-(2-naftylo)cyklobutylo]etanon w postaci oleju (24,0 g).

Do zawiesiny chlorowodorku 2-(dimetyloamino)etanotiolu (6,4 g) w etanolu (10 ml) dodano roztworu etanolanu sodu [wytworzonego z sodu (6,5 g) i etanolu (100 ml)] i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dodano roztworu 2-bromo-1-[1-(2-naftylo)cyklobutylo]etanonu (19,5 g, wytworzonego jak opisano powyżej) w etanolu (50 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozcieńczono wodą (200 ml). Produkt ekstrahowano w octanie etylu (2 x 200 ml), ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując olej (11,0 g). Olej ten rozpuszczono w octanie etylu i roztwór nasycono chlorowodorem. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano olej (8,5 g), który roztarto z mieszaniną propan-2-olu, eteru i octanu etylu, uzyskując stałą substancję. Substancję tę zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią, otrzymując chlorowodorek 2-[2-(dimetyloamino)etylotio]-1-[1-(2-naftylo)cyklobutylojetanonu w postaci kremowej substancji stałej (1,7 g), temp. topn. 95 - '102°C.

176 400

Przykład XII. Do roztworu 1-(3-chlorofenylo)cyklobutanokarbonitrylu (53 g) w eterze (100 ml) wkroplono pod azotem w temperaturze °C jodku metylomagnezu (138 ml 3 M roztworu w eterze). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Wytworzoną substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto dokładnie eterem, a następnie porcjami dodano do oziębionej lodem mieszaniny wody (200 ml) i stężonego kwasu solnego (125 ml). Wytworzoną żółtą zawiesinę ogrzewano w 95°C przez 1 godzinę, mieszając od czasu do czasu, po czym oziębiono do temperatury otoczenia. Produkt ekstrahowano w eterze (5 x 100 ml), połączone ekstrakty przemyto wodą (2 x 100 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i pod próżnią usunięto rozpuszczalnik. Otrzymano olej, który przedestylowano i uzyskano l-[l-(3-chlorofenylo)cyklobutylo-etanon (47,5 g), temp. wrzenia 108 - 109°C/200 Pa.

Do roztworu 1-[1-(3-chlorofenylo)cyklobutylojetanonu (38 g) w mieszaninie metanolu (75 ml) i dichlorometanu (15 ml) wkroplono podczas mieszania w ciągu 3 godzin w temperaturze 10 - 15°C roztwór bromu (9,9 ml) w dichlorometanie (50 ml). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2,5 godziny, po czym wylano do nadmiaru wody z lodem. Warstwę wodną oddzielono i produkt ekstrahowano w dichlorometanie (3 x 90 ml). Połączone roztwory organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 100 ml) i wodą (100 ml), wysuszono nad chlorkiem wapnia. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano 2-bromo-l-[l-(3chlorofenylo)cyłkobutyło]etanon w postaci oleju (47 g).

Do zawiesiny chlorowodorku 3-(dimetyloamino)propanotiolu (16,2 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego w przykładzie VII) w etanolu (250 ml) dodano pod azotem roztworu etanolanu sodu [wytworzonego z sodu (5,3 g) i etanolu (500 ml)- i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. W jednej porcji dodano roztworu 2-bromo-1-[1-(3-chlorofenylo)cyldobutylo]etanonu (30 g) w etanolu (130 ml) i mieszano mieszaninę w temperaturze otoczenia przez dalsze 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozcieńczono wodą (200 ml). Produkt ekstrahowano w dichlorometanie (4 x 100 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem megnezu, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując czerwono/brązowy olej (31 g).

Próbkę (8 g) powyższego oleju rozpuszczono w eterze i roztwór nasycono chlorowodorem. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość roztarto z eterem. Wytworzona substancję stałą zebrano przez odsączenie i krystalizowano z propanolu/eteru, uzyskując chlorowodorek 1-[l-(3-chlorofenylo)cyklobutylo]-2-[3-(dimetyloamino]propylotto]etanonu w postaci białej substancji stałej (1,7 g), temp. topn. 66 - 68°C.

Przykład XIII. Do chlorku tionylu (93,4 g) w temperaturze 0°C wkroplono podczas mieszania w ciągu 2 godzin 4-(dimetyloamino)butanolu (88,5 g), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę i przelano do etanolu (500 ml). Roztwór mieszając ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 minut, po czym pod próżnią usunięto rozpuszczalnik. Stałą pozostałość krystalizowano z etanolu i zebrano przez odsączenie, przemyto etanolem i wysuszono pod próżnią w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Otrzymano chlorowodorek 1-chloro-4-(dimetyioamino)butanu w postaci białej substancji stałej (115 g), temp. topn. 100 - 105°C.

Mieszaninę chlorowodorku 'l-chloro-4-(dimetyloamino)butanu (115 g), tiomocznika (51,9 g) i etanolu (500 ml) podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, a następnie pozostawiono do odstania na 24 godziny w temperaturze 4°C. Wytworzoną substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i wysuszono pod próżnią w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Otrzymano dichlorowodorek S-[4-(dimetyloamino)butylo-izotiomocznika w postaci białawej substancji stałej (140 g), temp. topn. 179 - 182°C.

Do roztworu dichlorowodorku S-[4-(dimetyloamino)butylo-izotiomocznika (51 g) w wodzie (60 ml) wkroplono podczas mieszania roztwór wodorotlenku sodu (16,4 g) w Wodzie, po czym mieszaninę ogrzewano w 95°C przez 2 godziny i pozostawiono do oziębienia do temperatury otoczenia. Dodano wody (100 ml) i produkt ekstrahowano w eterze

176 400 (50 ml), dichlorometanie (3 x 50 ml) i eterze (2 x 50 ml). Połączone roztwory organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w eterze i roztwór nasycono chlorowodorem. WytWorzoną substancję stałą zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią w temperaturze otoczenia, uzyskując chlorowodorek 4-(dimetyloamino)butanotiolu w postaci białej substancji stałej (21 g), którą stosowano bez dalszego oczyszczania.

Do zawiesiny chlorowodorku 4-(dimetyloćnmno)butanotiolu (5,5 g) w etanolu (75 ml) dodano w temperaturze otoczenia i pod azotem roztworu etanolanu sodu [wytworzonego z sodu (1,6 g) i etanolu (175 ml)] i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dodano roztworu 2-bromo-1-[1-(3,4-dichlorofenylo)cyklobuΐylo]etanonu (11 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego w przykładzie I) w etanolu (40 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozcieńczono wodą (200 ml). Produkt ekstrahowano w dichlorometanie (4 x 90 ml), po czym połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu i pod próżnią usunięto rozpuszczalnik. Resztkowy olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę toluenu i trietyloaminy 9:1 jako eluent. Połączono odpowiednie frakcje, a rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w eterze i roztwór nasycono chlorowodorem. Wytworzoną stałą substancję zebrano przez odsączenie, przemyto eterem, wy^suszono pod próżnią nad pentatlenkiem fosforu przez 24 godziny i rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i etanolu 4:1. Wytworzoną stałą substancję zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono pod próżnią w temperaturze otoczenia nad pentatlenkiem fosforu przez 48 godzin, otrzymując chlorowodorek 1-['1-(3,4-dichlorofenylo)eyklobuΐyk0-2-[4-(dimetyloamino)butylotiojetanonu w postaci białej substancji stałej (5,6 g), temp. topn. 129 - 130°C.

Przykład XIV. Do chlorku tionylu (15,7 ml) wkroplono podczas mieszania, w temperaturze 0°C i w ciągu 1,5 godziny, 3-(dipropyk'iamino)propanohł (32,9 g). Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, po czym wylano do etanolu (250 ml). Mieszaninę mieszając ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 minut, po czym rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i uzyskano chlorowodorek l-chloro-3-(dipropyloamino)propanu w postaci białawej substancji stałej (42 g), którą stosowano bez oczyszczania.

Mieszaninę chlorowodorku l-chloro-3-(dipropyloamino)propanu (42 g), tiomocznika (15,5 g) i etanolu (250 ml) ogrzewano mieszając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, po czym pozostawiono do oziębienia się do temperatury pokojowej. Dodawano octanu etylu, aż zaobserwowano nieznaczną opalescencję, po czym mieszaninę przechowywano w 4°C przez 24 godziny. Po tym czasie utworzył się olej, który zebrano przez zdekantowanie większości rozpuszczalnika, po czym pozostały rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Olej roztarto z etanolem, rozpuszczalnik usunięto przez zdekantowanie, a pozostałość wysuszono pod próżnią w temperaturze otoczenia przez 24 godziny i otrzymano bladobrązową substancję stałą. Zdekantowany znad oleju roztwór etanolowy zatężono pod próżnią, a pozostałość roztarto z etanolem, jak wyżej opisano, i uzyskano drugą porcję bladobrązowej substancji stałej. Roztwór etanolowy pozostały po oddzieleniu drugiego zbioru zatężono pod próżnią a pozostałość roztarto z propan-2-olem i uzyskano trzecią porcję stałej substancji. Trzy te porcje połączono i otrzymano dichlorowodorek S-[3-(dipropyloamino)propylo]izotiomocznika w postaci bladobrązowej substancji stałej (51 g), temp. topn. 143 - 145°C.

Do roztworu dichlorowodorku S-[3-(dipropyloamino)propylo]izotiomocznika (40 g) w wodzie (100 ml) wkroplono podczas mieszania, w temperaturze 0°C i pod azotem, 25 M wodnego roztworu wodorotlenku sodu (11 ml), po czym mieszaninę mieszano w 95°C przez 2 godziny i pozostawiono do oziębienia do temperatury pokojowej. Produkt ekstrahowano w eterze (4 x 70 ml), ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w eterze i roztwór nasycono chlorowodorem, uzyskując niewielką ilość białej substancji stałej, którą zebrano przez

176 400 odsączenie. Przesącz zatężono pod próżnią, a pozostałość połączono z białą substancją stułą i rozpuszczono w etazolu. Roztwór nusycono chlorowodorem i rozpuszczalzik usunięto pod próżnią, uzyskując surowy chlorowodorek 3-(dipropeloamizo)propazotialu (18,3 g) w postaci bezbarwnej półstałej substuncji, którą stosowuzo bez oczyszczaniu.

Do zawiesiły surowego chlorowodorku 3-(dipropyloamino)propazotiolu (7 g) w etanolu (75 ml) dodano podczas mieszaniu w temperaturze otoczeniu i pod azotem roztworu etunolanu sodu ['λą'tworzz)nugzz z sodu (1,6 g) i etanolu (175 ml)], po czym mieszaninę mieszano w temperaturze otoczezia przez 1 godzinę. Dodazo roztworu 2-broma-1-[1(3,4-dichlorofezylo)cy]kobutyloZetanozk (10,6 g, wytworzonego w sposób podobzy do opisanego w przykładzie I) w etanolu (40 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczeniu przez 24 godzizy. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość rozcieńczono wodą (100 ml) i produkt ekstrahowano w dichlorometanie (4x 75 ml). Ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, u pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nu krzemionce, stosując jako e^ezt mieszaninę toluenu i triutyloαmizy 19:1. Połączono odpowiednie frakcje, a rozpuszczalniki usunięto pod próżnią i otrzymano 0-[l-(3,4-dicł'0orofenylo)cyklobutylo]-2-[3-(dipropyloamizo)propylado^tanon w postaci bladożółtego oleju (5,5 g).

Widmo w podczerwieni: νηα (film)/cm: 2737-2957 (CHs), 1695 (C=0), 1467 (aromatyczny C=C).

360 MHz Ή-NMR: δ (CDCh)/ppm: 0,85 (6H, t, 2 x Me), 1,40 (4H, m, 2 x -CH₂ · Me), 1,59 (2H, m, -CH2CH2CH2-), 1,87-1,96 (2H, m, 2 x CB-CH-), 2,30 (4H, m, 2 x CB-CH- + -SCH2-), 2,42 (6H, m, 3 x -NCH2-), 2,80 (2H, m, 2 x CB-CH-), 3,18 (2H, s, -CO · CH2-), 7,09 (1H, dd, J 8,3, 2,2 Hz, ArH), 7,36 (1H, d, J 2,2 Hz, ArH), 7,42 (1H, d, J 8,3 Hz, ArH).

Przykład XV. Do roztworu 0-[l-(3,4-dichZoroSenyZo)cyklobuedOj-2-[3-(dimetyloαmino)aropelotio]etazonu (2,1 g, wy^-^^^^^zz)zego przez zalkalizowazie chlorowodorku otrzymanego w sposób podobny do opisanego w przykładzie VII) w eterze (10 ml) dodazo roztworu kwasu fumarowego (0,65 g) w gorącym etazolu (20 ml) i mieszazizę pozostawiono do odstania w 4°C na 96 godzin. Nie wytrąciła się żadza substuzcju stułu, tak więc rozpuszczalniki usunięto pod próżnią i uzyskano brązowy olej, który roztarto z eterem naftowym (o temp. wrzenia 40 - 60°C). Wytworzoną substancję stułą zebrano przez odsączezie, przemyto eterem, wysuszono pod próżnią w temperaturze otoczenia przez 18 godzin i rekrystalizowano z mieszaniny 2:3 octanu etylu i eteru zaftowego (o temp. wrzeniu 60 80°C). Wytworzoną substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto .eterem naftowym (o temp. wrzeniu 60 - 80yC), wysuszono pod próżnią w temperaturze otoczenia przez 18 godził i otrzymano fumaran 1-[1-(3,4-dichlorofezylo)ńykobutyloZ-2-[3-(dimgtyloajmnoZpropylotiojetanonu w postaci białej substancji stałej (1,1 g), temp. topn. 100 - 103°C. '

Przykład XVI. Do roztworu l-[l-(3,4-dichZzaroSenylza)z;yk.]obutylza]-2-[3-(dig^utyloammo)aropylotio]etanonk (16 g, w^^rtwzzrzołego przez zalkulizowazie chlorowodorku otrzymanego w sposób podobny do opisazego w przykładzie VII) w metazolu (200 ml) doduzo porcjami podczas mieszaniu, w temperaturze 0°C pod azotem, borowodorku sodu (3,2 g), po czym mieszazinę mieszuzo w temperaturze otoczenia przez 7 dzi i rozcieńczozo wodą (350 ml). Produkt ekstrahowano w dichlorometanie (4 x 100 ml) i ekstrakty przemyto wodą (100 ml) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (100 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i usunięto pod próżnią rozpuszczalnik, otrzymując zielony olej. Olej tez rozszczepiono ponownie metodą chiralzej wysokosprawzej chromatografii cieczowej w skuli {zreparatywzej i otrzymzjzo (-)-1-[1-(3,4-dicelorofenyla)cyklobutylo]-2-[3(dimetyloamina)propylotio]etanol w postaci oleju (3,5 g), [α]o^rt = -8,615° (C=1; etanol) oraz (+)-1-[1-(3,4-ιJichl<zrzzfełylzz)ceklobktel<z]-2-[3--clicgettyczamiiłzZproae^<zti<z]ethzol w postaci oleju (3,4 g), [a = +9,740° (C=1; etanol).

Do roztworu (-)-1-[1-(3,4-dichlorofezylo)ńeklobutylo]-2-[3-(dimetyloamizo)propylotiojetazolu (3,42 g) w eterze (30 ml) dodano roztworu kwasu cytrynowego (1,77 g) w gorącym etuzolu (10 ml) i mieszazizę przechowywano w 4°C przez 18 godził. Wytworzoną substancję stałą zebrało przez odsączezie, przemyto eterem i wysuszono pod próżnią w

176 400 temperaturze otoczenia przez 24 godziny, otrzymując cytrynian (-)-1-[1-(3,4-dichlorofenylo)cyklobutyloj-2-[3-(dimetyloamino)propylotio]etanolu w postaci białej substancji stałej (3,9 g), temp. topn. 109 - 115°C, [α ]p^rf = -10,17° (C= 1, metanol).

Przykład XVII. Do roztworu (+)-1-[1-(3,4-dichlorofenylo)cyklobutylo]-2-[3(dimetyloamino)propylotio]etanolu (3,29 g, wytwarzanie opisano w przykładzie XVI) w eterze (30 ml) dodano roztworu kwasu cytrynowego (1,73 g) w gorącym etanolu (10 ml) i mieszaninę przechowywano w 4°C przez 18 godzin. Wytworzoną substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i wysuszono pod próżnią w temperaturze otoczenia przez 24 godziny, otrzymując cytrynian (+)-1-[1-(3,4-dichlorofenylo)cyklobu1ylo]-2-[3(dimetyloamino)propylotio]etanolu w postaci białej substancji stałej (3,8 g), temp. topn. 109 - 115°C, [α ]d = +10,88° (C=1; metanol).

Przykład XVIII. Mieszaninę chlorowodorku 1-chloro-3-(dimetyloamino)propanu (305,7 g), tiomocznika (150 g) i etanolu (1530 ml) ogrzewano mieszając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, po czym oziębiono do temperatury otoczenia. Dodawano octanu etylu, aż zaobserwowano nieznaczną opalescencję, po czym mieszaninę przechowywano w 4°C przez 72 godziny. Wytworzoną substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono pod próżnią w 40°C, uzyskując dichlorowodorek S-[3-(dimetyloamino)propylo]izotiomocznika w postaci białej substancji stałej (403 g), temp. topn. 155 - 157°C.

Podczas mieszania do roztworu dichlorowodorku S-[3-(dimetyloamino)propylo]izotiomocznika (731 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego powyżej) w wodzie (880 ml) dodano roztworu wodorotlenku sodu (250 g) w wodzie (250 ml), po czym mieszaninę mieszano w 95°C przez 3 godziny i oziębiono do 10°C. Produkt ekstrahowano w dichlorometanie (4 x 500 ml), ekstrakty połączono, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w eterze (1 l), roztwór zdekantowano znad białej stałej pozostałości i pod próżnią usunięto rozpuszczalnik, uzyskując bezbarwny olej (362,7 g). Olej ten podczas mieszania w ciągu 20 minut i w temperaturze <15°C wkroplono do 5 M roztworu kwasu solnego (650 ml), po czym mieszaninę zatężono pod próżnią w 70°C i otrzymano białą substancję stałą. Substancję tę rozcieńczono propan-2-olem (11), rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, po czym pozostałość rozcieńczono toluenem i rozpuszczalnik usunięto pod próżną. Pozostałość roztarto z eterem (1 l) i wytworzoną stałą substancję zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i suszono pod próżnią w 40°C przez 3 dni i w temperaturze otoczenia nad pentatlenkiem fosforu przez 5 dni. Otrzymano chlorowodorek 3-(dimetyloamino)propanotiolu w postaci białej substancji stałej (405,9 g), temp. topn. 81 - 84°C.

Do roztworu jodku metylomagnezu (3 M roztwór w eterze, 300 ml) wkroplono, podczas mieszania przez 0,5 godziny w temperaturze otoczenia i pod azotem, roztworu l-(3,4-dichlorofenylo)cyklobutanokarbonitrylu (163,6 g) w eterze (130 ml), i następnie mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, rozcieńczono eterem (100 ml) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dalsze 2,5 godziny, po czym mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Wytworzoną stałą substancję zebrano przez odsączenie, przemyto dokładnie eterem i podczas mieszania dodano porcjami w temperaturze < 20°C do mieszaniny stężonego kwasu solnego (410 ml) i wody (650 ml). Mieszaninę ogrzewano w 95°C przez 0,5 godziny, od czasu do czasu mieszając, a następnie oziębiono do temperatury otoczenia. Produkt ekstrahowano w dichlorometanie (3 x 200 ml), połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, otrzymując 1-[1-(3,4-dichlorofenylo)cyldobutyloletanon w postaci ciemnoczerwonego oleju (172,7 g), który stosowano bez oczyszczania.

Do roztworu 1-[1-(3,4-dichlorofenylo)cyldobutyloletanonu (477,2 g wytworzonego w sposób podobny do opisanego powyżej) w mieszaninie metanolu (643 ml) i chloroformu (107 ml) wkroplono podczas mieszania w temperaturze 10 - 15°C w ciągu 1,5 godziny roztworu bromu (96, ml) w chloroformie (427 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny, po czym wylano do wody z lodem (21).

176 400

Warstwę wodną oddzielono i przemyto dichlorometanem (3 x 500 ml), po czym połączone roztwory organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 400 ml) i wodą (500 ml), wysuszono nad chlorkiem wapnia i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Otrzymano 2[bromo-1--1-(3,4-dichlorofenylo)cykSobutylo]etanon w postaci pomarańczowego oleju (593,5 g), który stosowano bez dalszego oczyszczania.

Do roztworu etanolanu sodu -wytworzonego z sodu (50 g) i etanolu (2 l)- dodano podczas mieszania w temperaturze otoczenia roztworu 3-(dimetyaormiI^o)paopanolrolu (235,6 g; wyworzonego przez kalkalizowrnre chlorowodorku) w etanolu (11) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dodano roztworu 2[bromo-1[-1(3,4-dichlυrofenyto)cyklobutytoleranonu (817,4 g; wytworzonego w sposób podobny do opisanego powyżej) w etanolu (1,5 1) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozcieńczono wodą (2 1). Produkt ekstrahowano w dichlorometanie (3 x 500 ml), połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, i pod próżnią usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w eterze, roztwór zdekantowano znad nierozpuszczonej żywicy i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując pomarańczowy olej (713 g). Olej ten rozpuszczono w eterze naftowym (o temp. wrzenia 60 - 80°C) (3,5 1), dodano węgla drzewnego i siarczanu magnezu, mieszaninę przesączono (celit) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując pomarańczowy olej (713 g). Olej len dodano podczas mieszania do mieszaniny stężonego kwasu solnego (255 ml) i wody (1750 ml), po czym mieszaninę zatężono pod próżnią w 50°C. Pozostałość szybko rozcieńczono toluenem i zatężono pod próżnią, aż do całkowitego usunięcia wody, po czym pozostałość roztarto z eterem (2,5 1). Eter usunięto prkrz zdeOantowrnre, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (2,51). Dodano eteru (51), wytworzona substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyro eterem, zawieszono w octanie etylu (2,5 1), zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono pod próżnią w 50°C. Otrzymano surowy chlorowodorek 1--1-(3,4-dichlorofenylo)cyklobutylo--2--3(dimelyloamino)propylotio]etanonu w postaci kremowej substancji stałej (425 g).

Powtórzenie tego eksperymentu w skali zmniujszonul o około 1/2 dało kolejną porcję surowego produktu w postaci kremowej stałej substancji (313 g).

Połączono dwie porcje zanieczyszczonych substancji stałych, rozpuszczono w wodzie (2,5 1), i zalkalizowano do wartości pH 9 dodatkiem stałego węglanu sodu. Wolną zasadę ekstrahowano w dichlorometanie (3 x 500 ml), a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Wytworzoną żywicę rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu; wytworzyła się emulsja, tak więc mieszaninę przesączono (Celit), a następnie warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, otrzymując brązowy olej (638 g). Olej len porcjami (50 g) oczyszczano, przesączając przez krzemionkę i stosując mieszaninę dichlorometanu i metanolu 9:1 jako eluenl. Połączono odpowiednie frakcje i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, uzyskując bladopomarańczowy olej (484,3 g). Olej ten dodano podczas mieszania w temperaturze < 20°C do mieszaniny stężonego kwasu solnego (173 ml) i wody (415 ml) i wytworzoną mieszaninę zalężono pod próżnią. Pozostałość wysuszono przez kolejne rozcieńczenia toluenem i usunięcie rozpuszczalnika pod próżnią, a następnie wytworzoną żywicę rozpuszczono w octanie etylu (500 ml) i rozcieńczono eterem (2,5 1). Wytworzoną substancję stałą zebrano przez odsączenie, Crzemyto eterem i wysuszono pod próżnią w 45°C, otrzymując chlorowodorek 1--1-(3,4dicelorofenylo)cylOobutylo]-2-[3-[dimerytoamino)propytotio]etanonu w postaci kremowej substancji stałej (507,1 g).

Chlorowodorek 1[-1-(3,4-dichlorofenylo)cyklobulylo]-2-[3-(dimetytoamino)propylolioletanonu (480 g) zawieszono w nadmiarze nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 0,5 godziny, po czym wolną zasadę ekstrahowano w dichlorometanie. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując brązowy olej (415 g). Olej ten rozpuszczono w eterze (1700 ml) i dodano do roztworu kwasu cytrynowego (210 g) w gorącym etanolu (3200 ml), po czym mieszaninę pozostawiono do oziębienia do tempera24

176 400 tury otoczenia i przechowywano w 4°C przez 48 godzin, po którym to czasie wytworzyła się bladobrązowa substancja stała. Ciekły supernatant usunięto przez zdekαdtowαdie, pozostałość rozcieńczono etanolem (300 ml), i mieszaninę łagodnie ogrzewano aby rozrzedzić krystaliczną masę. Produkt zebrano przez przesączenie, przemyto eterem, wysuszono pod próżnią i rekrystalizowano z etenolu. Wytworzoną stałą substancję zebrano przez odsączenie i przemyto etanolem, wysuszono pod próżnią w 50°C i otrzymano cytrynian 1-[1(3,4-dichlorofedylo)cyłkobutylo]-2-)3-)dimgtylooαgnoap-opyloato]etanodu w postaci kremowej substancji stałej (410 g), temp. topn. 103 - 105°C.

Przykład XIX. Zatężono pod próżnią roztwory macierzyste pozostałe po wydzieleniu produktu opisanego w przykładzie X, a pozostałość rozcieńczono wodą i zanalizowano dodatkiem 5 M wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Produkt ekstrahowano w eterze i ekstrakty przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, otrzymując 1)[1-(3,4)dichlorofenylo)cyklobutylo]-2)[3(dimetyloamido)-2-metylopropylotio]etanon w postaci bladożółtego oleju. Próbkę (4 g) tego oleju rozpuszczono w metanolu (40 ml) i dodano porcjami, pod azotem w temperaturze 0°C borowodorku sodu (0,8 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez Ί dni, po czym rozcieńczono wodą (120 ml). Produkt ekstrahowano w dichlorometanie (4 x 50 ml), po czym połączone ekstrakty przemyto wodą (50 ml) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (50 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, otrzymując bezbarwny olej (4,2 g).

Olej ten rozpuszczono w eterze i roztwór nasycono chloroformem, otrzymując substancję stałą, którą zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i wysuszono pod próżnią nad pentatlenkiem fosforu przez 22 godziny. Wytworzona biała substancja stała była higroskopijna, tak więc rozpuszczono ją w wodzie i zanalizowano dodając nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Produkt ekstrahowano w dichlorometanie (3 x 50 ml), a połączone ekstrakty przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i pod próżnią usunięto rozpuszczalnik, otrzymując 1-[1)(3,4-dichlorofenylo)cyklobutylo]-2)[3(dimetyloαmino))2)metylopropylotio]etαdol w postaci bladozielonego oleju (3 g).

Widmo w podczerwieni: v_max (film)/cm_: 3442 (OH. 2222-2953 (CHs), 1470 (aromatyczny C=C), 1030 (C-O).

250 mHz 'H-NMR: δ (CDCb)/ppm: 0,91 (3H, 2 x nakładające się d, -CHMe), 1,25-2,35 (9H, m, 5 x -CB-CH- + -CHOH · CH- + -CHMe- + -CH2N-), 2,11 (3H, s, -NM), 2,18 (3H, s, -NMe), 2,45-2,25 (4H, m, CB-CH- + -CHOH · CH- + SCH2-), 3,90-3,92 (1H, 2 x dd, J 10,2, 1,8 Hz, -CH · OH-, 2 diastereoizomery), 2,0 (1H, m, ArH), 2,22 (1H, m, ArH), 2,35 (1H, d, J 8,3 Hz, ArH).

Przykład XX. Do mieszaniny 3,4-dichlorofenyloacetonitrylu (150 g), chlorku benzylotrietyloaminowego (2 g) i 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (300 ml) w ciągu 1 godziny w 20 - 80°C pod azotem wkroplodo, mieszając, 1,4-dibromobutanu (106 ml). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano w 20 - 80°C przez 2 godziny, po czym oziębiono do temperatury otoczenia. Dodano eteru (400 ml) i wody (200 ml) i warstwy rozdzielono. Warstwę wodną przemyto eterem (2 x 200 ml), po czym połączone roztwory organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość przedestylowano i otrzymano 1-(3,4-dichlorofenylaacyklopentanakaτbonitI7l w postaci bladożółtego oleju (135 g), temp. wrzenia 132 - 140°C/40 Pa.

Do roztworu l-(3,4-dichlorofedylo)cyklopentanokarbonitrylu (48 g) w eterze (100 ml) wkroplodo podczas mieszania w temperaturze 0°C i pod azotem, jodku metylomagnezu (3 M roztwór w eterze, 100 ml), a następnie mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Wytworzoną substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i porcjami dodano do mieszaniny wody z lodem (200 ml) i stężonego kwasu solnego (125 ml). Mieszaninę ogrzewano w 95°C przez 1 godzinę, po czym pozostawiono, aby oziębiła się do temperatury otoczenia. Produkt ekstrahowano w eterze (5 x 100 ml), a połączone ekstrakty przemyto wodą (2 x 100 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i pod próżnią usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość przedestylowano, uzyskując 1-[1-(3,4176 400 dichlorofenylo)cy]ldopentylo]etanon w postaci bladożółtego oleju (31,9 g), temp. wrzenia 124 - 128°C/50 Pa.

Do roztworu 1-[1-(3,4-dichlorofenylo)cyldopentylo]etanonu (31,9 g) w mieszaninie metanolu (60 ml) i dichlorometanu (10 ml) wkroplono podczas mieszania w ciągu 3 godzin w 10 - 15°C i pod azotem roztworu bromu (6,1 ml) w dichlorometanie (50 ml), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2,5 godziny i wylano do nadmiaru wody z lodem. Warstwę wodną oddzielono i przemyto dichlorometanem (3 x 100 ml), po czym połączone roztwory organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2x 100 ml) i wodą (100 ml), wysuszono nad chlorkiem wapnia i pod próżnią usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość pod próżnią przedestylowano, a frakcje o temperaturze wrzenia > 174°C/130 Pa zebrano i przedestylowano ponownie. Produkt o temperaturze wrzenia > 182°CZ260 Pa z tej drugiej destylacji zebrano i znów przedestylowano, uzyskując 2-bromO(1([1-(3,4-dichlorofenclo)σykopentylo]etanon w postaci bladożółtego oleju (11,8 g), temp. wrzenia 156 - 162°C/40 Pa.

Do zawiesiny chlorowodorku 3((dimetcloamino)propanotiolu (4,5 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego w przykładzie VII) w etanolu (75 ml) dodano podczas mieszania w temperaturze otoczenia i pod azotem roztworu etanolanu sodu [wytworzonego z sodu (1,4 g) i etanolu (175 ml)], po czym mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dodano roztworu 2-bromo-1-[1-(3,4-dichlorofenylo)ccklopentylojetanonu (10,5 g) w etanolu (40 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość rozcieńczono wodą (100 ml), a produkt ekstrahowano w dichlorometanie (4 x 75 ml). Ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczono na drodze chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując mieszaninę toluenu i trietyloaminy 19:1 jako eluent. Połączono odpowiednie frakcje i rozpuszczalniki pod próżnią usunięto, uzyskując bladobrązowy olej (7 g). Olej ten rozpuszczono w eterze, roztwór nasycono chloroformem i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość zebrano przez odsączenie, przemyto eterem, wysuszono pod próżnią w temperaturze otoczenia nad pentatlenkiem fosforu przez 48 godzin, otrzymując chlorowodorek 1([1-(3,4(dichlorofenclo)ccklopentclo]-2-[3-(dimetyloamino)p^Γopclotio]etanonu w postaci białej substancji stałej (5,6 g), temp. topn. 77 - 80°C.

Przykład XXI. Stosowanie związku według mniejszego wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych jest zilustrowane następującym opisem. W opisie tym określenie składnik aktywny odnosi się do dowolnego związku według wynalazku, ale w szczególności do związku będącego produktem końcowym jednego z powyższych przykładów.

a) Kapsułki

Kapsułki wytwarza się łącząc 10 części wagowych składnika aktywnego i 240 części wagowych laktozy, rozdrabnia się je razem i miesza. Mieszaniną napełnia się twarde kapsułki żelatynowe, z których każda zawiera część lub całość dawki jednostkowej składnika aktywnego.

b) Tabletki

Tabletki wytwarza się z następujących składników:

	Części wagowe
Składnik aktywny	10
Laktoza	190
Skrobia kukurydziana	22
Poliwinylopirolidon	10
Stearynian magnezu	3

176 400

Składnik aktywny, laktozę i część skrobi łączy się, miele i wytworzoną mieszaninę miesza się z roztworem poliwinylopirolidonu w etanolu. Suchy granulat miele się ze stearynianem magnezu i resztą skrobi. Następnie mieszaninę sprasowuje się w tabletkarce i otrzymuje się tabletki, z których każda zawiera część lub całość dawki jednostkowej składnika aktywnego.

c) Tabletki pokryte, rozpuszczającą się w jelitach powłoką

Tabletki wytwarza się sposobem opisanym w punkcie (b) powyżej. Następnie konwencjonalnym sposobem tabletki pokrywa się powloką rozpuszczającą się w jelitach, stosując roztwór 20% octanoftalanu celulozy i 3% ftalanu dietylu w mieszaninie etanol:dichlorometan (1:1).

d) Czopki

Czopki wytwarza się łącząc 100 części wagowych składnika aktywnego i 1300 części wagowych triglicerydowego podłoża czopkowego i mieszaninę formułuje się w czopki, z których każdy zawiera terapeutycznie skuteczną ilość składnika aktywnego.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe związki, 1-arylocykloalkilosulfidy, -sulfotlenki i -sulfony o wzorze I.

X-Y-S O J_m-Z-NR₁R₂ i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze m oznacza 0,1 lub 2; n oznacza 2, 3, 4 lub 5;

X oznacza karbonyl lub grupę o wzorze II

OH r₅-II w którym R5 oznacza H lub grupę alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla;

Y oznacza łańzuch alkilhnowyzawierające 1 lub 2 atomy węgla, ewentualnie podstawione jedną lub więcej grupami alkilowymi, zawierającymi 1 do 3 atomów węgla;

Z oznacza łańcuch alkilezowy zawierający 2 do 5 atomów węgla, ewentualnie podstawionych jedną lub więcej grupami alkilowymi, zawierającymi 1 do 3 atomów węgla;

R oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami chlorowcowymi (na przykład fluorem, chlorem, bromem lub jodem) lub R oznacza naftyl; oraz

R1 i R2, które są takie same lub różne, oznaczają H, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającym 1 do 4 atomów węgla, grupę ureloalkClową, w której grupa alkilowa zawiera 1 do 3 atomów węgla, pod warunkiem, że gdy R1 oznacza benzyl, R2 oznacza H lub metyl.
2. Związki według zastrz. 1, o wzorze I, w którym m oznacza 0,1 lub 2, u z oznacza 3 lub 4.
3. Związki według zastrz. 1 albo 2, o wzorze I, w którym X oznacza karbozyl lub grupę o wzorze II, w którym R 5 oznacza H.
4. Związki według zastrz. 3, o wzorze I, w którym Y oznacza metylen.
5. Związki według zastrz. 4, o wzorze I, w którym Z oznacza łańcuch alkilenowy zawierający 2, 3 lub 4 atomy węgla, ewentualnie podstawione jedną lub więcej grupami alkilowymi zawierającymi 1 do 3 atomów węgla.
6. Związki według zastrz. 5, o wzorze I, w którym Z oznacza łańcuch alkilenowy zawierający 2, 3 lub 4 atomy węgla, ewentualnie podstawione jedną lub więcej grupami metylowymi.
7. Związki według zastrz. 1, o wzorze I, w którym R oznacza fezyl podstawiony jednym lub więcej podstawzikami chlorowymi lub R oznacza naftyl.
8. Związki według zastrz. 7, o wzorze I, w którym R oznacza 3-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl lub 2-naftyl.
9. Związki według zastrz. 1, o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 3 atomów węgla lub oznacza benzyl, a R2 oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 3 atomów węgla.

176 400
10. Związki według zastrz. 1, o wzorze I, w którym obydwa Ri i R2 oznaczają metyl lub etyl albo Ri oznacza benzyl a R2 oznacza metyl.
11. Związki według zastrz. 1, przedstawione wzorem III

K-Y-SO^-Z-NR^

III i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze m oznacza 0,1 lub 2; n oznacza 2, 3 4 lub 5;

X oznacza karbonyl lub grupę o wzorze II

OH r₅-II w którym R5 oznacza H lub grupę alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla;

Y oznacza łańcuch aUdlhnowy zawierający Hub 2 atomy węgły, ewentualnie podstawione jedną lub więcej grupami alkilowymi, zawierającymi 1 do 3 atomów węgla;

Z oznacza łańcuch alkilenowy zawierający 2 do 5 atomów węgla, ewentualnie podstawionych jedną lub więcej grupami alkilowymi, zawierającymi 1 do 3 atomów węgla;

R1 i R2, które są takie same lub różne, oznaczają H, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającym 1 do 4 atomów węgla, grupę aryloalkilową, w której grupa alkilowa zawiera 1 do 3 atomów węgla, pod warunkiem, że gdy R1 oznacza benzyl, R2 oznacza H lub metyl;

a R3 oznacza chlorowiec, R4 oznacza H lub chlorowiec, lub R3 i R4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą skondensowany pierścień benzenowy.
12. Związki według zastrz. 11, o wzorze III, w którym R3 oznacza chlor, a R4 oznacza H, obydwa R3 i R 4 oznaczają chlor lub R3 i R 4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą skondensowany pierścień benzenowy.
13. Związki według zastrz. 12, o wzorze III, w którym R3 oznacza chlor w pozycji 3 pierścienia fenylowego, a R4 oznacza H, obydwa R3 i R4 oznaczają chlor w pozycjach 3 i 4 pierścienia fenylowego odpowiednio, albo R3 i R4 razem z pierścieniem fenylowym, do którego są przyłączone, tworzą grupę 2-daftylową.
14. Związki według zastrz. 1, o wzorze I, którymi są:

1-[1-(3,4-dichlorofedylo)cyklobotylo]-2--2--dimetyloamino)etylotio]etαdOd;

1-l1-(3,4^(dii^^^^<^^^ofedylaa)cyWlaboty^(^a]-^^^-[^--c^iig^t^;yll^^'m^:dι^^)etylosolfid;ylla]ί^'tadon;

'1-['1-(3,4-dichlorofedylo)cykłoboΐylo]-2--2--dimetyloamino)etylosul.fonylo]etαnon;

1- [1-(3,4-dichlorofedylo)cyklobutylo]-2--2--dietyloammo)etylotio]etadOd;

2- [2-(-Ń^enaylo-N-mtyloamino)e1ylotio]-1-[1-(3,4-dicWorofedylo)cyWobutylo]etanad;

1-[1-(3,4-dichlαrofedylo)cyklobutylo]-2-[2--dimetyloajmnQ)etylotio]etαdol;

1-[1-(3,4-diCjhlorofedylo)cy]WobutylG]-2--3--dimetyloajmno)propylotio]etanod;

1-[1-(3,4-dichlorofenylo)cyklobutylo]-2-[3-(dimetyloamida)propylosolfodylo]etαdon;

1-[1-(3,4-dichlorofedyla)byklobutylo]-2--3-(dimetyloajmno)prapylatia]etanal;

1- [1-(3,4-dichlorofenylαlcyklobutylo--2-[3-dimetylαgmiao)-2-metylαpro-yllotio]etadOd;

2- [2-(dimetyloamina)etylotio]-1-[1-(2-naftylo)cyklobutylo]etadon;

1-id-(3-chlorofenylo)cyklobutylo]-2--3--diiggtyloangnoapropylotio]etαnon;

1-[1.-(3,4-dichlorofenylo)cyklobutylυ]-2--4--dimetyloamino)butylotio]etadon;

1-[1.-(3,4-dichloI·ofenylo)cyklobut.ylla-2--3--dip-opyloammoapropylotio]etanon;

176 400

1-[1-(3,4-cHchkmofcnykj)cyklobutylo]-2-[3-(dimetyloamirK})-2-metylopropylotic>]etariol·, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w postaci pojedynczych enancjomerów, racematów lub w postaci innych mieszanin enancjomerów.
15. Kompozycja ·ήηηπϋοηυνΌ7.ηη, tym, że zawiera teraa eutyceuiy skuteczną ilość związku o wzorze I

X-Y-S D L “Z-NR -(3H₂>n

1^R2 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym to wzorze m oznacza 0,1 lub 2; n oznacza 2, 3, 4 lub 5;

X oznacza karbonyl lub grupę o wzorze II

OH r₅-II w którym R5 oznacza H lub grupę alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla;

Y oznacza nańcuch alkilenowy zawiy οο^ν 1 ląb 2 atomy węgły, ewentualme postawione jedną lub więcej grupami alkilowymi, zawierającymi 1 do 3 atomów węgla;

Z oznacza łańcuch alkilenowy zawierający 2 do 5 atomów węgla, ewentualnie podstawionych jedną lub więcej grupami alkilowymi, zawierającymi 1 do 3 atomów węgla;

R oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami chlorowcowymi (na przykład fluorem, chlorem, bromem lub jodem) lub R oznacza naftyl; oraz R1 i R2, które są takie same lub różne, oznaczają H, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającym 1 do 4 atomów węgla, grupę nyloalkilową, w której grupa alkilowa zawiera 1 do 3 atomów węgla, pod warunkiem, że gdy R1 oznacza benzyl, R2 oznacza H lub metyl, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
16. Sposób wytwarzania związku o wzorze I

X-Y-S O Jjh-Z-NRj^ ^RO^H=^>n i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym to wzorze m oznacza 0,1 lub 2; n oznacza 2, 3,4 lub 5;

X oznacza karbonyl;

Y o/nadz nańm ca altClenowynowierajece a lub 2 atomy węmyt, ewentueinie wione jedną lub więcej grupami alkilowymi, zawierającymi 1 do 3 atomów węgla;

Z oznacza łańcuch alkilenowy zawierający 2 do 5 atomów węgla, ewentualnie podstawionych jedną lub więcej grupami alkilowymi, zawierającymi 1 do 3 atomów węgla;

R oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami chlorowcowymi, takimi jak fluor, chlor, brom lub jod, lub R oznacza naftyl; oraz

R1 i R2, które są takie same lub różne, oznaczają H, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającym 1 do 4 atomów węgla, grupę aryloalknową, w której grupa alkilowa zawiera 1 do 3 atomów węgla, pod warunkiem, że gdy Ri oznacza benzyl, R2 oznacza H lub metyl;

znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze IV

176 400

COCH₂G

R

IV w którym G oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R ma wyżej określone znaczenie, ze związkiem o wzorze V

HS-Z-NRR 1 2 w którym Z, R1 i R2 mają wyżej określone znaczenia, lub jego solą w obecności alkoholanu w alkoholu w temperaturze pokojowej lub podwyższonej, po czym ewentualnie wytworzony związek przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.