PL175111B1 - Nowe taksoidy - Google Patents

Abstract

1 Nowe taksoidy o ogólnym wzorze I: (I ) w którym G1 oznacza atom wodoru lub grupe acetylowa, alkoksyacetylowa, rodnik alkilowy lub grupe zabezpieczajaca funkcyjna grupe hydroksylowa. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Nowe taksoidy o ogólnym wzorze (III), wykazują działanie wyraźnie hamujące nienormalną proliferację komórkową i posiadają właściwości terapeutyczne pozwalające na leczenie u chorych stanów patologicznych, związanych z nienormalną proliferacją komórkową. Stany patologiczne obejmują nienormalną proliferację komórkową komórek złośliwych lub nie złośliwych różnych tkanek i/lub narządów, włączając w sposób nie ograniczający tkanki mięśniowe, kostne lub łączne, skórę, mózg, płuca, narządy płciowe, układ limfatyczny lub nerkowy, komórki sutkowe lub komórki krwi, wątrobę, narząd trawienny, trzustkę i gruczoły tarczowe lub nadnercza. Stany patologiczne mogą obejmować również łuszczycę, guzy lite, rak jajnika, sutka, mózgu, prostaty, okrężnicy, żołądka, nerek lub jąder, mięsak Kaposiego, nowotwór dróg żółciowych, kosmówczak, nerwiak zarodkowy, guz Wilmsa, ziarnicę złośliwą, czerniaki, szpiczaki mnogie, przewlekłe białaczki limfocytarne, chłoniaki granulocytarne ostre lub przewlekłe. Nowe związki o wzorze (III) są szczególnie przydatne do leczenia raka jajnika.

Produkt o ogólnym wzorze (I) można otrzymać, działając halogenkiem metalu alkalicznego takim jak przykładowo jodek sodu, fluorek potasu, lub azydkiem metalu alkalicznego takim jak przykładowo azydek sodu albo czwartorzędową solą amoniową lub fosforanem metalu alkalicznego, na pochodną bakatyny III lub 10-dezacetylobakatyny III o ogólnym wzorze:

ococ₆h_{5 (II)} w którym G1 jest określona jak poprzednio.

Reakcję prowadzi się zazwyczaj w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów takim jak przykładowo tetrahydrofuran, eter dwuizopropylowy, eter III-rz.-butylowo-metylowy i nitryli takich jak przykładowo acetonitryl, pojedynczym lub w mieszaninie w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Produkt o wzorze (II), w którym Gi oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową lub rodnik alkilowy, można otrzymać, działając pochodną kwasu trójfluorometanosulfonowego, taką jak bezwodnik lub N-fenylotrójfluorometanosulfonoimid na bakatynę III lub 10-dezacetyłobakatynę III, które można wyekstrahować znanymi metodami z igieł cisu (Taxus baccata), po czym następuje ewentualnie zabezpieczenie w pozycji 10, przy czym przyjmuje się, że dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (II), w którym. Gi oznacza grupę alkoksyacetylową lub rodnik alkilowy, konieczne jest na wstępie podziałanie na 10-dezacetyłobakatynę III zabezpieczoną w pozycji 7, korzystnie grupą sililową, halogenkiem kwasu alkoksyoctowego lub halogenkiem alkilu.

Reakcję pochodnej kwasu trójfluorometanosulfonowego prowadzi się zwykle w obojętnym rozpuszczalniku organicznym (węglowodory alifatyczne ewentualnie zawierające chlorowiec, węglowodory aromatyczne) w obecności zasady organicznej, takiej jak trzeciorzędowa amina alifatyczna (trójetyloamina) lub pirydyna w temperaturze od -50 do +20°C.

Wprowadzenia grupy alkoksyacetylowej dokonuje się zazwyczaj przez działanie na 10-dezacetyłobakatynę III zabezpieczoną, halogenkiem kwasu alkoksyoctowego w zasadowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak pirydyna w temperaturze około 20°C.

Wprowadzenia rodnika alkilowego dokonuje się zwykle, działając na 10-dezacetylobakatynę III zabezpieczoną i z wprowadzonym metalem w pozycji 10 np. za pomocą wodorku alkalicznego (wodorek sodu) lub alkilometalu (butylolit), halogenkiem alkilu.

Niniejszy wynalazek objaśnia następujący przykład.

Przykład. Do roztworu 100 g '10-dezacetylobakatyny III w mieszaninie 2 cm³ tetrahydrofuranu i 0,05 cm3 pirydyny ochłodzonego do temperatury około -78°C i utrzymywanego w atmosferze argonu, wkrapla się 0,09 cm3 bezwodnika trójfluorometanosulfonowego. Pozwala się na powolne dojście do temperatury około 0°C w ciągu około godziny i do około 20°C w ciągu następnej godziny. Po 2 godzinach w temperaturze około 20°C dodaje się 200 mgjodku czterobutyloamoniowego i następnie ogrzewa się roztwór w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w ciągu 15 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C dodaje się 10 cm3 octanu etylu i potem 1 cm3 wody destylowanej. Po dekantacji fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, odsącza i następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 116 mg oleju barwy żółtej, który oczyszcza się przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 30 g krzemionki (0,063 - 0,2 mm), umieszczonej w kolumnie o średnicy 2,5 cm, stosując jako eluent mieszaninę octan etylu-dwuchłorometan z elucją gradientową od 0-100 do 80-20 objętościowo. Frakcje zawierające poszukiwany produkt łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 10,3 mg 10-dezacetylo-7e,8|S-metyleno-19-norbakatyny III o wzorze I w postaci białej pianki o następującej charakterystyce:

Widmo NMR protonu (400 MHz; CDCh; δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,14 (s, 3H: -CH3 w 16 lub 17); 1,42 (mt, 1H: -H w 7); 1,76 i 2,31 (t i m, 1H każdy: CH2 z cyklopropanu); 2,07 (s, 3H: -CH3- w 18); 2,15 i 2,50 (d szeroki, i td każdy: -CH2 w 6);

2,30 (s, 3H: -COCH3 w 4); 2,28 i 2,35 (m, 1H każdy: -CH2 w 14); 4,11 i 4,37 (d, 1H każdy: -CH2 w 20); 4,28 (d, 1H: -H w 3); 4,79 (d, 1H: -H w 5); 4,88 (t szeroki, 1H: -H w 13); 5,09 (s, 1H: -Hw 10); 5,66 (d, 1H: -Hw2); 7,51 [t, 2H: -OCOC6H5 (-H w 3 i 5)]; 7,61 [t, 1H: -OCOC6H5 (-H w 4)]; 8 .17 [d, 2H: -OCOCćH (-H w 2 i 6)].

Widmo NMR dla ^l3C (100 MHz; CDCb; δ w ppm; nie ma sprzężenia; s=singlet; d=dublet; t=triplet; q=kwadruplet): 15 (q, C18); 16,5 (t, C19); 20 i 27 (q, C16 i C17);

22,5 (q, -COCH3); 26,5 (t, C6); 33 (d, C7); 35 (s, C8); 39 (d, C3); 39,5 (t, C14); 43 (s, C15); 68 (d, C13); 76 (t, C20); 76,2 (d, C10); 79,5 (s, C1); 80 (s, C4); 81 (d, C2); 85 (d, C5); 129 (d, C2: -OCOC6H5); 130 (s, Cl z -OCOC6H5); 130,5 (d, C3 z -OCOC6H5); 134 (d, C4 z -OCOC6H5); 136 (s, C11); 143 (s, C12); 168 (s, -OCOC6H5); 171 (s, -COCH3); 210 (s, C9).

Claims (1)

1. Nowe taksoidy o ogólnym wzorze I:

   w którym G1 oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową, rodnik alkilowy lub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową.

   Niniejszy wynalazek dotyczy nowych taksoidów o ogólnym wzorze I:

   w którym G1 oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową, rodnik alkilowy lub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową. Grupę zabezpieczającą może stanowić grupa 2,2,2-trójchloro-etoksykarbonylowa lub 2-(2-trójchlorometylo-propoksy)karbonylowa.

   Związki o wzorze (I) stanowią nowe związki, które znajdują zastosowanie jako substraty w syntezie nowych taksoidów o ogólnym wzorze III, (III) w którym Ar oznacza rodnik arylowy ewentualnie podstawiony, R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, alkoksyacetylową lub rodnik alkilowy, R1 oznacza grupę

   175 111 benzoilową lub grupę R2-O-CO-, w której R2 oznacza: rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierający 1 do 8 atomów węgla, alkenylowy, zawierający 2 do 8 atomów węgla, alkinylowy zawierający 3 do 8 atomów węgla, cykloalkilowy, zawierający 3 do 6 atomów węgla, cykloalkenylowy, zawierający 4 do 6 atomów węgla lubbicykloalkilowy, zawierający 7 do 10 atomów węgla, przy czym rodniki te są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i grupy hydroksylowej, alkoksylowej, zawierającej 1 do 4 atomów węgla, dwualkiloaminowej, której każda część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla, piperydynowej, morfolinowej, 1-piperazynylowej (ewentualnie podstawionej w pozycji 4 rodnikiem alkilowym, zawierającym 1 do 4 atomów węgla lub rodnikiem fenyloakilowym, którego część alkilowa zawiera 1 do 4 atomów węgla), rodnika cykloalkilowego, zawierającego 4 do 6 atomów węgla, fenylowego, grupy cyjanowej, karboksylowej lub alkoksykarbonylowej, której część alkilowa zawiera 1 do 4 atomówwęgla; lub rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami lub grupami, wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych, zawierających 1 do 4 atomów węgla, grup alkoksylowych, zawierających 1 do 4 atomów węgla; lub rodnik heterocykliczny, zawierający azot, nasycony lub nienasycony, składający się z 4 lub 6 członów, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi, zawierającymi 1 do 4 atomów węgla, przy czym przyjmuje się, że rodniki cykloalkilowe, cykłoalkenylowe lub bicykloalkilowe można ewentualnie podstawić jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi, zawierającymi 1 do 4 atomów węgla.