PL172405B1 - Derivatives of indole - Google Patents

Derivatives of indole

Info

Publication number
PL172405B1
PL172405B1 PL93305555A PL30555593A PL172405B1 PL 172405 B1 PL172405 B1 PL 172405B1 PL 93305555 A PL93305555 A PL 93305555A PL 30555593 A PL30555593 A PL 30555593A PL 172405 B1 PL172405 B1 PL 172405B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
compounds
formula
hydrogen
aryl
Prior art date
Application number
PL93305555A
Other languages
English (en)
Inventor
John E Macor
Martin J Wythes
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL172405B1 publication Critical patent/PL172405B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodne indolu o wzorze I w którym W oznacza grupe o wzorze m jest 0,1,2 lub 3, R1 oznacza wodór, C1 do C8 alkil lub C 1 do C8 alkoksy- C 1 do C8 alkil, kazdy R2 i R3 we wzorach (1) i (1 1 ) oznacza niezaleznie wodór lub C 1 do C6 alkil, a R 1 1 oznacza wodór, pierwszy chiralny atom wegla jest oznaczony gwiazdka (*), a drugi chiralny atom wegla jest oznaczony # i ich dopuszczalne farmakologicznie sole. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne indolu użyteczne do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych mających zastosowania w medycynie do leczenia migreny i innych zaburzeń.
Opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4,839,377 i 4,855,314 i publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr 313397 dotyczą 5-podstawionych 3-aminoalkiloindoli. Związki te są uważane za użyteczne w leczeniu migreny.
Brytyjskie zgłoszenie patentowe nr 040279 dotyczy 5-tioamidów i karbonamidów 3-aminoalkiIo-1H-indolu. Związki te są uważane za użyteczne w leczeniu nadciśnienia, choroby Raymonda i migreny.
Publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr 303506 dotyczy 3-poli:hydro-pirydylo-5-podstawionych-1H-indoli. Związki te uważa się za posiadające aktywność agonistyczną wobec receptora 5-HT, i skurczu naczyniowego i użyteczne w leczeniu migreny.
Publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr 354777 dotyczy pochodnych N-piperydynylo:indolilo:etyloalkanosulfonamidu. Związki te sąuważane za posiadające aktywność agonistycznąwobec receptora 5-HT j i skurczu naczyniowego i użyteczne w leczeniu bólu głowy.
Publikacja europejskich zgłoszeń patentowych nr nr 438230, 494774 i 497512 dotyczy podstawionych w części indolowej pięcioczłonowych związków heteroaromatycznych. Związki te sąuważane za posiadające aktywność agonistyczną wobec receptora podobnego do 5-HTj i użyteczne w leczeniu migreny i innych zaburzeń, przy których wskazana jest selektywna agonistyczność tych receptorów.
Międzynarodowe zgłoszenie patentowe PCT/GB91/00908 i europejskie zgłoszenie patentowe nr 313397A dotyczy 5-heterocyklicznych pochodnych indolu. Związki te sąuważane za przejawiające właściwości użyteczne w leczeniu i profilaktyce migreny, bólu głowy i bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi. Związki te są również uważane za mające agonizm receptora “podobnego do 5-HT1”
Z opisów patentowych WO nr 91/18897 i EP nr 438230 znane są związki o zbliżonej budowie, ale różnice między nimi a związkami według wynalazku nie są trywialne i nie sprowadzają się jedynie do innej budowy a polegają na tym, że
1) związki według wynalazku mają metylenowy odstępnik, czyli grupę dzielącą grupę pirolidylową i część indolową, natomiast znane związki mają między tymi pierścieniami bezpośrednie połączenie, i
2) grupa pirolidylowa związku według wynalazku ma azot w pierścieniu sąsiadujący z łącznikiem, określonymjako metylenowy odstępnik dzielący pierścień z częścią indolową, nato4
172 405 miast znane związki maj ą dystans j ednego albo dwóch atomów węgla od wiązania łączącego grupę z częścią indolową.
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne indolu o wzorze 1
w którym W oznacza grupę o wzorze
(i) lub (ii) m jest 0,1,2 lub 3, R1 oznacza wodór, Cdo Cg alkil lub C1 do Cs alkoksy- C1 do Cs alkil, każdy R2 i R3 we wzorach (i) i (ii) oznacza niezależnie wodór lub Ci do Cć alkil, a Ri 1 oznacza wodór, pierwszy chiralny atom węgla jest oznaczony gwiazdką (*), a drugi chiralny atom węgla jest oznaczony # i ich dopuszczalne farmakologiczne sole. Związki te są użyteczne w leczeniu migreny i innych zaburzeń.
Związki według wynalazku obejmują wszystkie izomery optyczne o wzorze I (np. stereogeniczność R i S w dowolnym miejscu chiralności) i ich mieszaniny racemiczne, diastereomeryczne lub epimeryczne. Epimery o absolutnej konfiguracji S w miejscu chiralnego węgla oznaczone przez # na wzorze I sąkorzystne. Korzystne są epimery o absolutnej konfiguracji R w miejscu chiralnego węgla, oznaczonym gwiazdką na wzorze I.
O ile nie wskazano inaczej, to omawiane tu grupy alkilowe lub alkoksylowe mogą być liniowe lub rozgałęzione, a również mogą być pierścieniowe (np. cyklopropylowe, cyklobutylowe, cyklopentylowe lub cykloheksylowe) albo mogą być liniowe i rozgałęzione.
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze I, w którym W oznacza grupę o wzorze (i) lub (ii), m jest 1, Ri oznacza wodór, Cido C3 alkil lub -CH2CH2OCH3, a R2 i R3 oznaczają wodór. Spośród powyższych korzystnych związków bardziej korzystne są epimery o optycznej konfiguracji S w miejscu chiralnego atomu węgla, oznaczonym # na wzorze I. Spośród powyższych korzystnych, związków', bardziej korzystne są epimery o absolutnej konfiguracji R chiralnego atomu węgla, oznaczonym gwiazdką na wzorze I. Spośród powyższych korzystnych związków, bardziej korzystne są epimery o absolutnej konfiguracji S w miejscu chiralnego atomu węgla, oznaczonym gwiazdką na wzorze I.
Następujące związki są szczególnie korzystne:
3-[(N-2-Metoksymetylo)pirolidyn-2R-ylometylo)-5-(2-okso-1,3-oksazolidyn-4S-ylometylo)-1 H-indol,
5-(2-Okso-1,3-oksazolidyn-4S-ylometylo)-3-(pirolidyn-2R-ylometylo)-1H-indol.
Kompozycje farmaceutyczne do leczenia stanów wybranych z nadciśnienia, depresji, łęku, zaburzeń łaknienia, otyłości, nadużywania leków, bólu głowy, migreny, bólu i przewlekłego, na172 405 padowego, połowicznego bólu głowy i bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi, zawierają skuteczną w leczeniu takiego stanu ilość związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Sposób leczenia stanu wybranego z nadciśnienia, depresji, leku, zaburzeń łaknienia, otyłości, nadużywania leków, bólu głowy, migreny, bólu i przewlekłego, napadowego, połowicznego bólu głowy i bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi, polega na podawaniu ssakowi (np. człowiekowi) wymagającemu takiego leczenia skutecznej w leczeniu tego stanu ilości związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
Kompozycje farmaceutyczne do leczenia stanów wynikających z niedoboru serotonergicznego przenoszenia nerwowego (np. depresji, lęku, zaburzeń łaknienia, otyłości, nadużywania leków, bólu głowy, migreny, bólu i przewlekłego, napadowego, połowicznego bólu głowy i bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi) zawierają skuteczną w leczeniu takiego stanu ilość związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
Sposób leczenia stanów wynikających z niedoboru serotonergicznego przenoszenia ner________ / ____:: i-i— —i_____z. t-1 — : — ·- ___------i-i'„. txi.. ________:
wowego (np. dcpiesji, lęku, zauuizeń łaknienia, otyiOści, nadużywania leków, uOlu głowy, migreny, bólu i przewlekłego, napadowego, połowicznego bólu głowy i bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi) polega na podawaniu ssakowi (np. człowiekowi) wymagającemu takiego leczenia skutecznej w leczeniu tego stanu ilości związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
Użytecznejako związki pośrednie do wytwarzania związków o wzorze I sązwiązki o wzorze II
w którym W oznacza grupę o wzorze
O O
m jest 0,1,2 lub 3, każdy R2 i R3 we wzorach (i) i (ii) oznacza niezależnie wodór lub Ci do Ce alkil, R5 oznacza Ci-ealkil, fenyl, Ci-3alkilofenyl, a Ri 1 oznacza wodór, pierwszy chiralny atom węgla jest oznaczony gwiazdką (*), a drugi chiralny atom węgla jest oznaczony #. Epimery o absolutnej konfiguracj i S w miej scu chiralnego węgla oznaczonym przez # na wzorze II sąkorzystne. Korzystne sąrównież epimery o absolutnej konfiguracji R w miejscu chiralnego węgla, oznaczonym gwiazdką na wzorze II.
172 405
Użyteczne jako związki pośrednie do wytwarzania związków o wzorze II są związki o wzorze III
w którym W oznacza grupę o wzorze
(i) lub (ii) mjest 0,1,2 lub 3, każdy R2 i R3 we wzorach (i) i (ii) oznacza niezależnie wodór lub C1 do Cs alkil, R5 ma wyżej podane znaczenie, a Rn oznacza wodór, pierwszy chiralny atom węgla jest oznaczony gwiazdką (*), a drugi chiralny atom węgla jest oznaczony #. Epimery o absolutnej konfiguracji S w miejscu chiralnego węgla, oznaczonym przez # na wzorze III są korzystne. Również korzystne są epimery o absolutnej konfiguracji R w miejscu chiralnego węgla, oznaczonym gwiazdką na wzorze III.
Użyteczne jako związki pośrednie do wytwarzania związków o wzorze I są również związki o wzorze XVII
w którym J oznacza -OH lub -CO2R13, w którym R13 oznacza Ć1-6alkil, fenyl lub C^alkilofenyl, R1 oznacza wodór, C1 do Cs alkil lub C1 do Cs alkoksy-C do Cs alkil, R11 oznacza wodór, pierwszy chiralny atom węgla jest oznaczony gwiazdką (*), a drugi chiralny atom węgla jest oznaczony #. Epimery o absolutnej konfiguracji S w miejscu chiralnego węgla oznaczonym przez # na wzorze XVII sąkorzystne. Również korzystne są epimery o absolutnej konfiguracji R w miejscu chiralnego węgla, oznaczonym gwiazdką na wzorze XVII.
Użyteczne jako związki pośrednie do wytwarzania związków o wzorze XVII są również związki o wzorze XIV
172 405
w którym Rii Rii mająwyżej podane znaczenie, R5 oznacza Ci do C alkil, fenyl lub Ci do C3 alkilofenyl, a R13 oznacza Ci do Cg alkil, fenyl lub Ci do C3 alkilofenyl a pierwszy chiralny atom węgla jest oznaczony gwiazdką (*). Epimery o absolutnej konfiguracji S w miejscu chiralnego węgla oznaczone przez # na wzorze XIV są korzystne. Również korzystne są epimery o absolutnej konfiguracji R w miejscu chiralnego węgla, oznaczonym g wiazdką na wzorze XIV.
Związki o wzorze I wytwarza się według schematu reakcji 1.
Schemat 1
172 405
Związki o wzorze III wytwarza się w reakcji sprzęgania Mitsunobu związków o wzorach IV i V, w których W, m, R5 i R,, mają wyżej podane znacznie, R6 oznacza korzystnie bromek lub jodek, a R7 oznacza korzystnie trifluoroacetyl (-COCF3), stosując fosfinę i obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednie fosfiny obejmujątrialkilofosfiny i triarylofosfiny, korzystnie trifenylofosfinę. Odpowiednie azodikarboksylany obejmują azodikarboksylany dialkilu, korzystnie diazokarboksylan dietylu. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują chlorek metylenu, etery (tetrahydrofuran, etery etylowy i 1,4-dioksan), N,N-dimetyloformamid i acetonitryl. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 65°C, najkorzystniej w około 25°C.
Związki o wzorze II wytwarza się przez katalizowaną metalem przejściowym cyklizację związków o wzorze III, w którym W, m, R5 i IR i mają wyżej podane znaczenie, R6 oznacza korzystnie brom lub jod, a R7 oznacza korzystnie trifluoroacetyl (-COCF3), w odpowiednim, obojętnym rozpuszczalniku z katalizatorem przeniesienia fazowego i zasadą. Odpowiednimi kotalaatnram’ enlennUniłii ist-ipinL·· nrtnnnaUaflii (TtiInnrhkłn^knalladu (II) i sole rodu, takie jak chlorek tris(trifenylo)rodu (I). Korzystnym katalizatorem jest octan palladu (II). Odpowiednimi rozpuszczalnikami sąN,N-dimetyloformamid, acetonitryl i N-metylopirnlidnn. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest N,N-dimetyloformamid. Odpowiednimi katalizatorami przeniesienia fazowego są halogenki tetraalkiloamoninwe, korzystnie chlorek tetra-n-Outylnnmoninwy. Odpowiednimi zasadami są trzeciorzędowe aminy, wodorowęglan sodu i węglan sodu. Korzystną zasadą jest trietyloamina. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 60°C do około 180°C, korzystnie od około 80°C do około 100°C.
Związki o wzorze IA, w którym R,i R,] oznaczają wodór, otrzymuje się przez katalityczną redukcję związku o wzorze II, w którym W, m R5 i Rn mają wyżej podane znaczenie, przy czym R5 oznacza korzystnie benzyl, w atmosferze wodoru, korzystnie pod ciśnieniem od około 98,07 kPa do około 294,21 kPa, albo stosując źródło wodoru, takie jak mrówczan amonu lub kwas mrówkowy w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednimi katalizatorami są pallad na węglu, nikiel Raneya i tlenek platyny Korzystnym katalizatorem jest pallad na węglu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są alkohole C, do C6, N,N-dimetyloformamid, octan etylu i acetonitryl. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest etanol. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 60°C, korzystnie około 25°C.
Związki o wzorze IB, w którym R, nie oznacza wodoru, Rn oznacza wodór wytwarza się przez alkilowanie związku o wzorze IA, w którym R, oznacza wodór, a W i m maj ą wyżej podane znaczenie, czynnikiem alkilującym o wzorze RrLG i zasadą w obojętnym rozpuszczalniku, w którym to wzorze LG oznacza odpowiednią grupę odchodzącą a R, ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem wodoru. Przykładami odpowiednich grup odchodzących są-J, -Br, -Cl, -OStRPh, OSO2CH3 i -OSO2CF3. Odpowiednimi czynnikami alkilującymi są halogenki alkilowe (chlorki, bromki lub jodki), tosylany alkilu, mesylany alkilu, triflaty alkilu, a, β-nienasycone ketony, α,βnienasycone estry, a, β-menasycone aldehydy, a, e-nienasycone amidy i a, β-nienasycone nitryle, a, β-nienasycone sulfony i a, β-nienasycone sulfonamidy. Korzystne są halogenki alkilu (np. jodki). Odpowiednie zasady nbejmuJjątnetyloaminę, węglan sodu, wodorowęglan sodu i wodorotlenek sodu. Korzystną zasadą jest trietylnαminn. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek węgla, acetonitryl, tetrahydrnfurαn, eter etylowy, dioksan, N/N-dimetyloformamid, N,N-dimetylnacetamid, etanol, propanol, metanol. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest acetonitryl. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około t50°C, korzystnie od około 25°C do około 65°C.
172 405
XI
Związki o wzorze IV wytwarza się według następującego schematu reakcji 2:
IX
IV
Schemat 2
Związki o wzorze IX wytwarza się przez redukcję związku o wzorze XI, w którym W i m mająwyżej podane znaczenie, albo z chlorem, bromem albo jodem, w obojętnym rozpuszczalniku z zasadą. We wzorach IX i IV oznacza ch lorowiec (korzystnie bromu). R7 oznacza -COCF3, -SO2CH3, -SO2PH, lub CO2C(CH3)3. Korzystna jest reakcja z bromem. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są Cdo C6 alkohole, chlorek metylenu, chloroform lub czterochlorek węgla. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest metanol. Odpowiednimi zasadami są trietyloamma, pirydyna, węglan sodu i wodorowęglan sodu. Korzystną zasadąjest wodorowęglan sodu. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 65°C, korzystnie w około 25°C.
Związki o wzorze IV wytwarza się przez reakcj ę związku o wzorze IX, w którym W, m i R mająwyżej podane znaczenie, z chlorkiem kwasowym lub symetrycznym bezwodnikiem o wzorze R7OH w obojętnym rozpuszczalniku z zasadą. Korzystnym chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem jest bezwodnik trifluorooctowym. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są chlorek metylenu, chloroform, jak również etery, w tym tetrahydrofuran, eter etylowy i 1,4-dioksan. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest chlorek metylenu. Odpowiednimi zasadami są trietyloamina, pirydyna i wodorowęglan sodu. Korzystną zasadąjest pirydyna. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 65°C, korzystnie w około 25°C.
Związki o wzorze XI wytwarza się stosując metody znane fachowcom, takie jak na przykład przedstawione w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr PCT/GB91/00908 i w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 313397A.
172 405
VIII
Związki o wzorze V wytwarza się stosując następujący schemat reakcji 3:
θ'
-N CO2R8 R5°2C
VII
CHO
Ψ
VI
Schemat 3
Związki o wzorze VI wytwarza się stosując reakcję Wittiga w obojętnym rozpuszczalniku z zastosowaniem związków o wzorach VII i VIII, w których R5i Ru mająwyżej podane znaczenie a R8 oznacza Cido C6 alkil, fenyl lub Cjdo C3 alkilofenyl. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są etery, takie jak eter etylowy, tetrahydrofuran i 1,4-dioksan. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofiiran. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około -78°C do około 80°C, korzystnie w około 25°C.
Związki o wzorze V wytwarza się przez wodorkową redukcję związku o wzorze VI, w którym R5, R8 i Rn mająwyżej podane znaczenie, wodorkowym czynnikiem redukującym w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednimi wodorkowymi czynnikami redukującymi są wodorek litowo glinowy, borowodorek litowy, borowodorek sodowy i wodorek diizobutyloglinowy. Korzystnym reagentem jest wodorek diizobutyloglinowy. Odpowiednim rozpuszczalnikiem są etery, takie jak eter etylowy, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan i 1,2-dimetoksyetan. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Redukcję prowadzi się w temperaturze od około -100°C do około 0°C, korzystnie od około 80°C do około -70°C.
172 405
Związki o wzorze VII można otrzymać stosując metody znane ze stanu techniki, takie jak na przykład przedstawione w S. Klyooka i wsp., J. Org. Chem., 5409 (i989) i Y. Hamada i wsp., Chem. Pharm. Buli., i92i (i982).
Związki o wzorze VIII są albo dostępne w handlu albo mogąbyć wytwarzane z zastosowaniem metod znanych w stanie techniki, takichjak na przykład przedstawione w L. Fieser i M. Fieser, Reagents for Organie Synthesis, John Wiley and Sons, New York, tom i, str. ii2 (i967).
Związki o wzorze I, w którym W oznacza grupę o wzorze (i), m = i, a każdy R3, R.21R,, oznaczają wodór, można również otrzymać według następującego schematu 4:
Schemat 4 w których W oznacza grupę o wzorze (i), m = i, R3 = H, R2 = H.
172 405
Związki o wzorze XII, w którym R, i Rn mają wyżej podane znaczenie a K oznacza chlor, brom lub jod (korzystnie brom), wytwarza się stosując metody znane ze stanu techniki, takie jak na przykład opisane w WO 9206973.
Związki o wzorze XIV, w którym R, Rn i R5 mają wyżej podane znaczenie a R,3 oznacza C, do Ce alkil, fenyl lub C, do C3 alkilofenyl, wytwarza się przez sprzęganie związku o wzorze XII z pochodną dehydroalaniny o wzorze XIII, w którym R5 ma wyżej podane znaczenie (korzystnie benzyl) i R, ma wyżej podane znaczenie (korzystnie metyl), stosując znaną ze stanu techniki reakcję Hecka. Odpowiednimi katalizatorami palladowymi dla reakcji Hecka są sole palladu, takie jak octan palladu (II), w obecności fosfiny, takiej jak trifenylofosfina lub tri-o-tolilofosfina, korzystnie tri-o-fenylofosfma. Odpowiednimi zasadami dla reakcji Hecka sątrialkiloaminy, korzystnie trietyloamina, a odpowiednimi, obojętnymi rozpuszczalnikami są acetonitryl i N,N-dimetyloformamid, korzystnie acetonitryl. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 60°C do około 150°C, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną.
Związki o wzorze XV, w którym Rn, R,i Rn mają wyżej podane znaczenie, wytwarza się zc związków o wzorze XIV, w którym R5 oznacza benzyl, przez kaianiycznąredukcję w atmosferze wodoru, korzystnie pod ciśnieniem od około 98,07 kPa do około 294,21 kPa, albo przez użycie źródła wodoru, takiego jak mrówczan amonu lub kwas mrówkowy w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednimi katalizatorami dla dowolnej z powyższych reakcji są pallad na węglu, nikiel Raneya i tlenek platyny, korzystnie pallad na węglu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla dowolnej z powyższych reakcji sąC, do Ce alkohole, N,N-dimetyloformamid, octan etylu i acetonitryl. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest etanol. Reakcję można ewentualnie prowadzić w obecności kwasu. Odpowiednim kwasem jest kwas chlorowodorowy. Odpowiednimi rozpuszczalnikami do stosowania z kwasem są wszystkie wymienione poprzednio w tym paragrafie, korzystnie etanol. Wszystkie te reakcje prowadzi się w temperaturze od około 0UC do około 60°C, korzystnie w około 25°C.
Związki o wzorze XVI, w którym R,i Rn mają wyżej podane znaczenie, wytwarza się ze związku o wzorze XV przez redukcję w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednimi czynnikami redukującymi sąborowodorki metalu alkalicznego, takie jak borowodorek sodu lub borowodorek litu, albo wodorki litowo glinowe, takie jak wodorek litowo glinowy. Korzystnym czynnikiem redukującym jest borowodorek sodu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla borowodorkowych czynników redukujących sąC, do Ce alkohole, korzystnie etanol. Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla redukcji wodorkiem glinowym są etery, takie jak tetrahydrofuran i eter etylowy, korzystnie tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 25°C do około 80°C, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną.
Związki o wzorze I, w którym W oznacza grupę o wzorze (i), m = 1, a każdy R3, R21 R,, oznaczają H, mogą być wytwarzane przez kondensację związków o wzorze XVI z fosgenem lub odpowiednikiem fosgenu w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności zasady. Odpowiednie odpowiedniki fosgenu, w których Y oznacza O obejmująN,N-karbonylodiimidazol, węglan dietylu i chloromrówczan trichlorometylu. Korzystnym reagentem jest sam fosgen. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są węglowodory lub etery, korzystnie toluen. Odpowiednimi zasadami są nieorganiczne zasady, takie jak wTodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu i węglan sodu. Reakcję można również prowadzić z odpowiednimi równoważnikami tiofosgenu, w których Y oznacza S, takie jak N,N-tiokarbonylodiimidazol. Te same warunki reakcji jak fosgenem są również używane z tio-fosgenem.
Związki o wzorze I, które mają charakter zasadowy, są zdolne do tworzenia szerokiej gamy różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Chociaż takie sole muszą być dopuszczalne farmaceutycznie do podawania zwierzętom, to często jest pożądane w praktyce początkowe wyodrębnienie związku o wzorze I z mieszaniny reakcyjnej jako soli niedopuszczalnej farmaceutycznie a następnie zwykłe przekształcenie tej ostatniej ponownie w związek w postaci wolnej zasady przez traktowanie reagentem alkalicznym i kolejne przekształcenie wolnej zasady w dopuszczalną farmaceutycznie kwasową sól addycyjną. Kwasowe sole addycyjne zasadowych związków według wynalazku otrzymuje się łatwo przez traktowanie zasadowego związku praktycznie równoważnikową ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego
172 405 w wodnym środowisku rozpuszczalnikowym lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. Po ostrożnym odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się potrzebną stałą sól.
Kwasami, które są używane do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyjnych zasadowych związków według wynalazku, są kwasy tworzące nietoksyczne, kwasowe sole addycyjne, czyli sole zawierające aniony dopuszczalne farmakologicznie, takie jak sole chlorowodorowe, bromowodorowe, jodowodorowe, azotanowe, siarczanowe lub wodorosiarczanowe, fosforanowe lub kwaśne fosforanowe, octanowe, mleczanowe, cytrynianowe lub kwaśne cytrynianowe, winianowe lub dwuwinianowe, bursztynianowe, maleinianowe, fumaranowe, glukonianowe, cukrzanowe, benzoesanowe, metanosulfonowe i pomonianowe [czyli 1,1'-metyleno-bis-(2-hydroksy-3-naftonianowa)].
Związki o wzorze I i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole (dalej również określane jako związki czynne według wynalazku) są użytecznymi psychoterapeutykami i są silnymi agonistami serotoniny (5-HT,) i mogąbyć używane w leczeniu depresji, niepokoju, zaburzenia łaknienia, otyłości, ma/łnrrrmjnłim 1d1z/3iT7 W UU1U 1V1W V» ty, tYiinromr KAiti i
------ y , Uviu 1 łr ivivivdvj
ΧΛΧΧ£Χ VII j , UV1U X p/X nego bólu głowy, bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi, bólu i innych zaburzeń wynikających z niedoboru serotonergicznego przenoszenia nerwowego. Związku te mogą również być używane jako środki działające przeciw nadciśnieniowo i rozszerzająco na naczynia.
Związki czynne według wynalazku oceniane jako środki przeciw migrenie przez badanie stopnia, w jakim naśladują one sumatnptan w kurczeniu wyizolowanego paska żyły odpiszczelowej psa [P. P. A. Humphrey i in., Br., J. Pharmacol., 94,1128, (1988)]. Wpływ ten może być blokowany przez methiothepin, znanego antagonistę serotoniny. Sumatriptan jest znany jako użyteczny w leczeniu migreny i powoduje selektywny spadek odporności naczyniowej tętnicy szyjnej u uśpionego psa. Sugerowano [W. Fenwick i in., Br. J. Pharamcol., 96,83 (1989)], że jest to podstawa ich skuteczności.
Aktywność agonistyczną 5-HT 1 serotoniny mierzy się w próbach wiązania receptora in vitro jak opisano dla receptora 5-HT , stosując korę szczura jako źródło receptora i [3H]-8-OH-DPAT jako radioliganda [D. Hoyer i wsp. Eur. J. Pharm., tom 118, 13 (1985)] i jak opisano dla receptora 5-HT1D stosując wołowe ciało ogoniaste jako źródło receptora i [3H]serotoninę jako radioliganda [R. E. Heuring i S. J. Peroutka, J. Neuroscience, tom 7, 894 (1987)]. Aktywność agonistyczna 5-HT1 jest określana przez czynniki z powinowactwami (IC50) 250 nM lub mniejszymi w dowolnej próbie wiązania.
Wyniki badań farmakologicznych podane są w tabeli.
Tabela
Związek Dane o wiązaniu (IC50) Skurcz żyły odpiszczelowej pasa (modyfikowany EC50 udział 5-HT)
5-HT1A 5-HT,d
Przykład I 335 nm 32 nm -
Przykład II 435 nm 24 nm -
Przykład XIII - - 3,2
Kompozycje farmaceutyczne mogą być formułowane w znany sposób z zastosowaniem jednego lub kilku dopuszczalnych farmaceutycznie nośników. Tak więc czynne związki według wynalazku mogą być formułowane do podawania doustnego, dopoliczkowego, podjęzykowego, donosowego, pozajelitowego (np., dożylnego, domięśniowego lub podskórnego) lub doodbytniczego albo w postać odpowiednią do podawania przez inhalację lub wdmuchiwanie.
Do podawania doustnego, kompozycje farmaceutyczne mogąprzybierać postać, np. tabletek lub kapsułek wytwarzanych znanymi sposobami z zastosowaniem dopuszczalnych farmaceutycznie zarobek, takich jak środki wiążące (np. wstępnie żelatynizowana skrobia kukurydziana,
172 405 poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza), napełniacze (np. laktoza, celuloza mikrokrystaliczna lub fosforan wapniowy), składniki smarujące (np. stearynian magnezu, talk lub krzemionka), środki rozkruszające (np, skrobia ziemniaczana, lub skrobiowy glikolan sodu) albo środki zwilżające (np. laurylosulfonian sodu). Tabletki mogą być powlekane metodami dobrze znanymi ze stanu techniki. Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą przybierać postać na przykład roztworów, syropów lub zawiesin, albo mogą być przygotowane jako suchy produkt do rozcieńczania z wodą lub innym odpowiednim nośnikiem przed użyciem. Takie preparaty ciekłe można wytwarzać znanymi sposobami z dopuszczalnymi farmaceutycznie dodatkami, takimi jak środki suspendujące (np. syrop sorbitolowy, metyloetyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne), środki emulgujące (np. lecytyna lub akacja), niewodne zarobki (np. olej migdałowy, estry olejowe lub alkohol etylowy) i środki zabezpieczające (np. p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu lub kwas sorbowy).
Do podawania dopoliczkowego, kompozycja może mieć postać tabletek lub pastylek do ssania otrzymanych w znany sposób.
r-y · 1 ’ 11 11 5 Z r* 1 * -« · · « · .
Związki czynne wemug wynalazku mogą oyć iormułowane ao poaawania pozajelitowego przez wstrzykiwanie, w tym z zastosowaniem znanych technik kateteryzacji lub infuzji. Preparaty do wstrzykiwania można wytwarzać w postaci dawek jednostkowych, np. w ampułkach lub w pojemnikach wielodawkowych, z dodanym środkiem konserwującym. Kompozycje mogą przybierać takie postaci jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w oleju lub wodnych zarobkach, i mogą zawierać czynniki formułujące, takie jak czynniki suspendujące, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, czynny składnik może być w postaci proszku do roztwarzania przed użyciem z odpowiednią zaróbką, np. jałową wodną wolną od pirogenów.
Związki czynne według wynalazku można również formułować w kompozycj e doodbytnicze, takie jak czopki lub lewatywy do zatrzymywania, np. zawierające znane podłoża czopków, takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.
Do podawania donosowego lub podawania przez inhalację, związki według wynalazku dostarcza się dogodnie w postaci roztworu lub zawiesiny z pojemnika w postaci rozpylającej pompki, który pacjent ściska lub pompuje nim lek, albo jako aerozolowy spray dostarczany z pojemnika ciśnieniowego lub nebuhzera z użyciem odpowiedniego propelenta, np. dichlorodifluorometanu, trichlorofluorometanu, dichlorotetrafluoroetanu, dwutlenku węgla lub innego odpowiedniego gazu. W przypadku aeorozolu pod ciśnieniem, jednostka dawkowania może być określona przez zaopatrzenie pojemnika w zawór do podawania odmierzonej ilości. Pojemnik Ciśnieniowy lub nabulizer może zawierać roztwór lub zawiesinę związku czynnego. Kapsułki i naboje (zrobione na przykład z żelatyny) do stosowania w inhalatorze lub insuflatorze mogą być formułowane jako zawierające proszkową mieszaninę związku według wynalazku i odpowiedniego proszku bazowego, takiego jak laktoza lub skrobia.
Proponowana dawka aktywnego związku według wynalazku do podawania doustnego, pozajelitowego lub dopoliczkowego przeciętnemu, dorosłemu człowiekowi w celu leczenia podanych wyżej stanów (np. migreny) wynosi 0,i do 200 mg składnika czynnego najednostkę dawkowania, która powinna być podana, na przykład i do 4 razy dziennie.
Preparaty aerozolowe do leczenia omawianych stanów (np. migreny) u przeciętnego, dorosłego człowieka są korzystnie tak przygotowane, żeby każda odmierzona dawka lub porcja zawierała 20 Lig do i000 pg związku według wynalazku. Całkowita dawka dzienna w aerozolu będzie w zakresie i00 pg do i0 mg. Podawanie może być stosowane kilka razy w ciągu dnia, na przykład 2, 3, 4 lub 8 razy, dając na przykład i, 2 lub 3 dawki za każdym razem.
Następujące przykłady ilustrująjak mogą być wytwarzane związki według wynalazku. Reagenty handlowe używano bez dalszego oczyszczania. Temperatura pokojowa odnosi się do 20 - 25°C.
Przykład I. Ogólne postępowanie w celu alkilowania (R)-3-pirolidyn-2-ylometyloiH-indoli
Do mieszanego roztworu (R)-3-(pirolidyn-2-yłometylo)-iH-indolu (i,00 mmola) i trietyloaminy (0,i26 g, i,25 mmola, i,25 równoważnika) w bezwodnym acetonitrylu, absolutnym etanolu lub izopropanolu (i 0 ml) w temperaturze pokoj owej, w atmosferze azotu, dodano kropla172 405 mi czynnik alkilujący (1,25 mmola). Otrzymany roztwór reakcyjny mieszano następnie w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej albo ogrzewano, w zależności od substratu, przez 1 do 20 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną chromatografowano bezpośrednio na kolumnie z żelem krzemionkowym (około 25 g) eluowanym chlorkiem metylenu:metanolem:wodorotlenkiem amonowym [9:1:0,1] w celu otrzymania tytułowego związku.
Stosując to postępowanie otrzymano następujące związki:
3-[C\'-2-Metoksyetylo)pir0lidyn-2R-ylometylo]-5-(2-okso-1,3-oksazohdyn-4S-ylometylo}1H-indol
Użyto 5-(2-okso-1,3-oksazolidyn-4S-ylometylo)-3-(pirolidyn-2R-ylometylo)-1H-indol i eter 2-bromoetylometylowy. Acetonitryl/etanol (1:1) był rozpuszczalnikiem reakcji, a mieszaninę reakcyjną ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Chromatografia kolumnowa dała tytułowy związek (36%) jako jasno brązowąpianę. 13C NMR (CD3OD) δ
160,9, 135,9, 127,2, 126,3, 123,8, 123,1, 118,5, 111,3, 109,2, 69,1, 68,1, 67,6, 60,9, 57,8, 54,6, 4 24,5,2 7,2, 21,3; [a]25 - +12° [ e^b Mc OH ]; FAB LRMS (m/z, intensywność względ77 7 71 / ,Χ», Χ-Α, na) 359 (23), 358 (MH+, 100), 188 (26); Ei LRMS (m/z, intensywność względna) 357 (0,1), 355 (2), 143 (25), 128 (100); HRMS obliczono dla ^Ν^ 357, 2054, znaleziono 357, 2062.
Przykład II. Ogólne postępowanie w celu redukcji katalitycznej 3-(N-benzyloksykarbonylopirolidyn-2-ylometylo)-1 H-mdoli twOrzącej 3 -(pirolidyn-2-ylornety 1 o)-H-indole'
Mieszaninę 3-(N-benzyloksykarbonylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu (2,00 mmole) i 10% palladu na węglu (0,20 g) w absolutnym etanolu (15 ml) wstrząsano w atmosferze wodoru (294,21 kPa) przez 4 do 24 godzin, w zależności od substratu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową, a przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na kolumnie stosując żel krzemionkowy (około 50 g) i eluowano chlorkiem metylenu:metanolem:wodorotlenkiem amonowym [8:2:0,2] lub innym, odpowiednim układem rozpuszczalnikowym, otrzymując odpowiedni C-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol.
Stosując to postępowanie otrzymano następujący związek:
5-(2-Okso-1 ,C-oksozalidyn-4S-ylometylo)-3-(pirolidyn-2R-ylometylo)-1 H-indol
Użyto c-(N-benzyloksykarbonylopirolidyn-2R-yiomeΐyio)-5-(2-okso-l,3-oksazohdyn4S-ylometylo)-1 H-indol. Chromatografia kolumnowa dała tytułowy związek (89%) jako bezpostaciowe, białe ciało stałe: R=0,30 w chlorku metylenu:metanolu:wodorotlenku amonowym [6:2:0,2]; ^NMR^D^D^ 7,43 (br s, 1H), 7,30 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,98 (dd, J=1,4
18,3 Hz, 1H), 4,90 (około 3H, wymienialny), 4,38-4,31 (m, 1H), 4,20-4,11 (m, 2H), 3,52-3,42 (m, 1H), 3,10-2,82 (m, 6H), 2,01-1,74 (m, 3H), 1,58-1,46 (m, 1H); nC NMR (CD^D) δ,62,3,137,3,
129,2, 127,5, 124,5, 124,0, 119,9, 112,8, 112,6, 70,7, 61,2, 47,0, 46,7, 42,2, 32,1, 31,1, 25,5;
LRMS (m/z, intensywność względna) 299 (3, M+), 230 (31), 144 (18), 70 (100); HRMS obliczono dla C17H21N3O2 299, 1635, znaleziono 299, 1628.
Przykład III. Ogólne postępowanie w celu otrzymania 3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1Hindoli przez cyklizację katalizowaną palladem 1-(N-pirolidyn-2-ylo)-3-[N-(2-chlorowcofenylo)-N-trifluoroacetyloamino)propanów
Mieszaninę 1-(pirolidyn-2-ylo)-3-[N-(2-chlorowcofenylo)-N-trifluoroacetyloamino]propanu (2,00 mmole), chlorku tetrabutyloamoniowego (2,00 mmole) i octanu palladu (II) (0,089 g, 0,40 mmola, 0,2 równoważnika) w roztworze trójetyloaminy (8 ml) i bezwodnego N,N-dimetyloformamidu (4 ml) ogrzewano 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (25 ml) i wodę (25 ml). Warstwę octanu etylu usunięto, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (25 ml). Wyciągi organiczne połączono, osuszono (MgSO4) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na kolumnie stosując żel krzemionkowy (około 50 g) i eluowanie odpowiednim układem rozpuszczalnikowym, otrzymując odpowiedni C-(pirohdyn-2-ylometylo)-1H-indol.
172 405
Stosując to postępowanie otrzymano następujący związek:
3-(N-Benzyloksykarbonylopirolidyn-2R-ylometylo)-5-(2-okso-1,3-oksazolidyn-4S-ylometylo)-1 H-indol
Użyto 3-(N-benzyloksykarbonylopirolidyn-2R-ylo)-3-{N-[2-bromo-4-(2-okso-1,3-oksa/olidyn-4S-ylometylo)fenylol-N-t.rifluoroa^cet^yloamino}propen. Chromatografia kolumnowa z użyciem 1:1 octanu etylu/heksanów dała tytułowy związek (40%) jako przezroczysty, bezbarwny olej; Rf=0,50 w octanie etylu; LRMS (m/z, intensywność względna) 433 (10, M+), 298 (4), 229 (18), 204 (31), 160 (57), 143 (20), 91 (100); HRMS obliczono dla C25H27N3O4 433, 2003, znaleziono 433, 2018.
Przykład IV. Ogólne postępowanie w celu otrzymania 1-(pirolidyn-2-ylo)-3-[N-(2chlorowcofenylo)-N-trifluoroacetyloamino]propanów przez sprzęganie Mitsunobu 2-chlorowco-N-trifluoroacetyloanilin z 1-(pirydyn-2-ylo)-3-hydroksypropenami
Do mieszanego roztworu trifenylofosfiny (0,655 g, 2,50 mmola, 1,25 równoważnika) i azodikarboksylanu dietylu (0,39 ml, 2,48 mmola, 1,25 równoważnika) w bezwodnym tetrahydrofuranie (15 mi) w 0°C w atmosferze azotu dodano kroplami roztwór 2-chlorowco-N-trifluoroacetyloaniliny (2,5 mmola, 1,25 równoważnika) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml). Po tym nastąpiło dodanie kroplami roztworu 1-(pirolidyn-2-ylo)-3-hydroksypropenu (R lub S lub racemat, 2,00 mmole) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml). Roztwór reakcyjny ogrzano powoli do 25°C w ciągu 2 godzin, a następnie mieszano w 25°C w atmosferze azotu przez dodatkowe 12 godzin. Otrzymany roztwór reakcyjny odparowano pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość chromatografowano na kolumnie, stosując żel krzemionkowy (około 150 g) i eluowanie odpowiednim układem rozpuszczalnikowym, otrzymując odpowiedni 1-(pirolidyn2-ylo)-3-[N-(2-chlorowcofenylo)-N-trifluoroacetyloamino]propen.
Stosując to postępowanie otrzymano następujący związek:
1-(N-Benzyloksykarbonylopirolidyn-2R-ylo)-3-{N-[2-bromo-4-(2-okso-1,3-oksazolidyn-4S-ylomet^Io)fenylo]-N-tr^iPuoro^^cety'loami.no}propen
Użyto (R)-1-(N-benzyloksykarbonylopirolidyn-2-ylo)-3-hydroksypropen i 2-bromo-4(2-okso-1,3-oksazolidyn-4S-ylometylo)-1-trifluoroacetyloammoben/en. Chromatografia kolumnowa dała tytułowy związek (100%) jako pr/e/roc/ysty, bezbarwny olej; Rf=0,45 w octanie etylu; FAB LRMS (m/z, intensywność względna) 612 (5, [MH+ z 81Br]), 610 (8 [MH+ z 79Br]), 568 (5), 566 (8), 502 (3), 476 (4), 279 (100); HRMS obliczono dla C^lh-BrF^NOj 609,1087, znaleziono 609, 0952.
Przykład V. (R)-3-Hydroksy-1-(N-metylopirolidyn-2-ylo)propen
Do mieszanego roztworu wodorku litowo glinowego (0,73 g, 19,24 mmola, 2,2 równoważnika) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) w 0°C dodano kroplami roztwór (R)-1-(Nben/yloksykarbonyoplrolidyn-2-ylo)-3-hydrΌksypropenu (2,30 g, 8,80 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano 3,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i w atmosferze azotu. Otrzymaną mieszaninę następnie ochłodzono i z ostrożnością, powoli dodano dziesięciowodny siarczan sodu (10 g). Mieszaninę tę mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, a następnie dodano octan etylu (100 ml) i wodę (1 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Mieszaninę przesączono następnie przez CeliteR a przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia kolumnowa pozostałego oleju na żelu krzemionkowym (około 200 g) i eluowanie chlorkiem metylenu/metanolem/wodorotlenkiem amonowym [9:1:0,1] dało tytułowy związek (1,13 g, 8,00 mmoli, 91%) jako przezroczystą, bezbarwną ciecz: 1’C NMR (CDCl3) δ 132,6, 132,5, 69,0, 62,7, 56,6, 40,2, 31,8, 22,1; Analiza Obliczono dla CRH15NO · 0,175 H5NO (wodorotlenek amonowy): C 65,21, H 10,88, N 11,34. Znaleziono: C
65,01, H 10,71, N 10,81.
Przykład VI. (R)-1-(N-Benzyloksykarbonylopirolidyn-2-ylo)-3-hydroksypropen Do mieszanego roztworu (R)-3-(N-benzyloksykarbonylopirolidyn-2-ylo)-2-propenonianu etylu (3,03 g, 10,00 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (75 ml) w -78°C w atmosferze azotu dodano kroplami roztwór wodorku dπ/obutylogllnu (1,0 M w heksanach, 22,0 ml,
172 405
22,0 mmole, 2,2 równoważnika). Otrzymany roztwór mieszano przez 30 minut w atmosferze azotu w -78°C. Roztworowi reakcyjnemu pozwolono następnie ogrzać się w ciągu 2 godzin do temperatury pokojowej. Dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (50 ml) i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Wyciągi połączono, osuszono (M g^(04) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia kolumnowa pozostałości eterem etylowym/heksanami [1:1] dała tytułowy związek jako przezroczysty, bezbarwny olej (1,41 g, 5,40 mmola, 54%): JH NMR (CDC^)δ 7,40-7,25 (m, 5H), 5,75-5,53 (m, 2H), 5,20-5,00 (m, 2H), 4,38 (br m, 1H), 4,06 (br d, J=13,7 Hz, 2H), 3,45 (br t, J=7,0 Hz, 1H), 2,03-1,68 (m, 4H); [α]* = +34° (MeOH, c=1,0); HRMS obliczono dla C15H1ęNO3 261, 1365, znaleziono 251, 1356.
Przykład VII. (R)-3-(N-Benzyl^ks;yka^bo^Tyl‘^l^ii^ollc^}^T^^-2^-^llo)^-^-^{^i^oo^(^noi^l£^n etylu
Do mieszanego roztworu N-karbobenzyloksypirolidon-2-karbonaldehydu (1,17 g, 5,00 mmoli) w bezwcodwn tttnauydoffuaine drobno (pocjamii w -78°C fosforem (kkuboetołksynetylenojltiffnylu (2,09 g, 6,00 mmoli, 1,2 równoważnika) jako ciało stałe. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano 2 godziny, w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej, a następnie ogrzewano 1 go/4τιη o ΌΓ o m fomnorn πΚΙγϊ/Ίτμλπ r» r« ιχοχΑχγ) »» unuvjiviZ/v τν ι>νχχχ£?νΊ«Λΐ·ΐΛΧζ^ν »v izjviiiu vxiiuuiilviizj vłiULiit£. ryjuuo/jmiiity i na odparowano pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość chromatografowano na kolumnie, stosując żel krzemionkowy (około 100 g) i eluowanie 20% eterem etylowym w heksanach, przy czym otrzymano tytułowy związek jako przezroczysty, bezbarwny olej (1,11 g, 3,65 mmola, 73%): *HNMR (CDCtydg) δ 7,34-7,25 (m, 5H), 6,89-6,76 (m, 1H), 5,88-5,74 (m, 1H), 5,18-5,05 (m, 2H), 4,60-4,43 (m, 1H), 4,17 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,55-3,40 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,901,75 (m, 3H), 1,28 (t, J=7,1 Hz, 3H); 13C NMR (CdC^) [Uwaga: z powodu powolnej inwersji azotu widoczne sąprzez spektroskopię NMR dwa konformery produktów] δ 166,3,154,7,147,9,
147.4.136.6, 128,4,127,9,120,9, 66,9, 65,8, 60,4, 58,1,57,Ί, 46,8,46,4,31,6, 30,8,23,6,22,8,
22.6, 15,3, 14,2.
Przykład VIII. Ogólna synteza 2-chlorowco-N-trifluoroacetyloanilin
Do mieszanej mieszaniny N-trifluoroacetyloaniliny (2,00 mmole) i wodorowęglanu sodu (0,21 g, 2,50 mmola, 1,25 równoważnika) w metanolu (10 ml) w 0°C dodano kroplami brom (0,113 ml, 2,19 mmola, 1,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną odparowano następnie pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość umieszczono w wodzie zakwaszonej do pH 3 HCl (10 ml). Tę mieszaninę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 15 ml). Wyciągi połączono, osuszono (MgSO4) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na kolumnie, stosując żel krzemionkowy (około 50 g) i eluowanie odpowiednim układem rozpuszczalnikowym, przy czym otrzymano odpowiednią 2-bromo-N-trifluoroacetyloanilinę
Stosując to postępowanie otrzymano następujący związek:
2-Bromo-4-(2-okso-1,3-oksazolidyn-4S-ylometylo)-1 -trifluoroacetyloaminobenzen
Użyto 4-(2-okso-1,3 -oksazolidyn-4S-ylometylo)-1 -trifluoroacetyloaminobenzen. Chromatografia kolumnowa z użyciem 7% acetonu w chlorku metylenu dała tytułowy związek (45%) jako białe ciało stałe: t.t. 157,0-160,0°C, BC NMR (aceton-d6) δ 159,3, 139,5, 134,6, 132,9, 1^0,^, 128,f 119,9,118,8,115,0, 69,4, 53,7,40,7; [af5 = -28° (MeOH, c=1); HRMS obliczono 10BrF3N2O3 356, 9827, znaleziono 365, 9824.
Przykład IX. Ogólna synteza N-trifluoroacetyloaminobenzenów
Do mieszanego roztworu aniliny (2,00 mmole) i pirydyny (0,18 ml, 2,22 mmola, 1,1 równoważnika) w bezwodnym chlorku metylenu (10 ml) w 0°C, w atmdsferze azotu, dodano kroplami bezwodnik trifluorooctowy (0,31 ml, 2,19mmola, 1,1 równoważnika). Otrzymanąmieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w 0°C, w atmosferze azotu. Dodano wodę (15 ml) i tę wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3x15 ml). Wyciągi połączono, osuszono (MgSO4) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. W razie potrzeby, pozostałość chromatografowano na kolumnie stosując żel krzemionkowy (około 50 g) i eluowanie octanem etylu w gradiencie w heksanach, przy czym otrzymano odpowiedni N-trifluoroacetyloaminobenzen.
Stosując to postępowanie otrzymano następujący związek:
4-(2-Okso- 1,3-oksazolidyn-4S-ylometylo)-1 -trifluoroacetyloaminobenzen dla C]2H
172 405
Użyto 4-(2-okso-1,3-oksazolidyn-4S-ylometylo)-1-aminobenzen (WO 91/18897). Chromatografia kolumnowa z użyciem 1: 1 octan etylu/heksany a następnie octan etylu dała tytułowy związek (70%) iako białe, krystaliczne ciało stałe· f t 132,0-136,0°C; Rf=Q,35 w octanie etylu: [α]25 = -14° (MeOH, c=1); Analiza. Obliczono dla C12H11N2F3O3: C 50,01, H 3,85, N 9,72. Znaleziono: C 50,29, H 3,81, N 9,67.
Przykład X. 5-(2-Benzyloksykarbonyloamino-2-metoksykarbonyloeten-1-ylo)-3-(Nmetylopirolidyn-2R-ylometylo)-1 H-indol
5-Bromo-3-(N-metylopirohdyn-2R-ylometylo)-1H-indol (4,65 g, 15,9 mmola), ester metylowy N-benzyloksykarbonylo-dehydroalaniny (5,0 g, 21,3 mmola), tri-o-tolilofosfinę (1,4 g, 4,6 mmola), octan palladu (II) (350 mg, 1,6 mmola) i tnmetyloaminę (4,7 ml, 33,8 mmola) rozpuszczono w acetonitrylu (50 ml) i ogrzewano w atmosferze azotu, podczas mieszania, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i 2M wodnego węglanu sodu. Fazę organiczną przemyto solanką, osuszono (Na2SO4) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozo. t r r ·» . r* 1 « . » < ··· * staiose oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym eiuowanym z gradientem dichlorometanem •etanolem (100:0 do 80:15), otrzymując 1,4 g tytułowego związku jako piany: Rf = 0,3 dichlorometan:metanol:0,880 wodnego amoniaku (90:10:1); ’H NMR (CDCl3) δ 8,35 (br s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,56 (s, IH), 7,50 (d, 1H), 7,40-7,28 (m, 6H), 7,04 (d, 1H), 6,40 (br s, 1H), 5,30 (s, 0,2H, CH2C12), 5,20-5,06 (m, 2H), 3,90-3,75 (br s, 3H), 3,28-3,14 (m, 2H), 2,75-2,45 (m, 5H), 2,32-2,20 (m, 1H), 1,90-1,54 (m, 4H). Analiza. Obliczono dla C26H29N3O4 · 0,1 CH2Cl2 · 0,25 H2O: C 68,07, H 6,50, N 9,12. Znaleziono: C 67,94, H 6,51, N 9,29.
Przykład XI. 5-(2R,S-Amino-2-metoksykarbonyloetylo)-3-(N-metylopirolidyn-2(R)-ylometylo)-1 .H-indol
5-(2-Benzyloksykarbonyloamino-2-metoksykarbonyloeten-1-yio)-3-(N-metylopirydyn2R-ylometylo)-1H-indol (150 mg, 0,34 mmola) rozpuszczono w etanolowym roztworze chlorowodoru [otrzymanym z etanolu (4 ml) i chlorku acetylu (0,048 ml, 0,68 mmola)] i otrzymany roztwór uwodorniano przez noc nad 10% palladem na węglu (100 mg) w temperaturze pokoj owej, pod ciśnieniem wodoru 103.4 kPa. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez podkładkę z Arbacell i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i 2M wodny roztwór węglanu sodu, fazę wodną ponownie ekstrahowano octanem etylu a połączone fazy organiczne przemyto solanką, osuszono (Na2SO3) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym eiuowanym dichlorometanemietanolem z gradientem (90:10 do 80:20), następnie z gradientem dichlorometan:metanol:0,880 wodny amoniak (80:20:0 do 80:20:1), otrzymując 60 mg tytułowego związku jako żywicy. Rf = 0,2 dichlorometan:metanol:0,880 wodny amoniak (90-10:1); [a]25D+73°C(c=0,1, CH3OH); 1HNMR(CDCl3) δ 8,78 (brs, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,00-6,95 (m, 2H), 5,28 (s, 0,2H, CH2Cl2), 3,82-3,78 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,25-3,18 (m, 3H), 3,00-2,92 (m, 1H), 2,62-2,56 (m, 1H), 2,5-2,4 (m, 4H), 2,28-2,18 (m, 1H), 1,9-1,5 (m, 6H). Analiza. Obliczono dla C18H25N3O2 · 0,1 CH^: C 67,11, H 7,84, N 12,97. Znaleziono: C 67,57, H 7,90, N 12,77.
Przykład XII. 5-(2R,S-Amino-3-hydroksyprop-1-ylo)-3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-1 H-indol
5-(2R,S-Amino-2-metoksy-2-metoksykarbonyloetylo)-3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-1H-indol (0,57 g, 1,8 mmola) rozpuszczono w etanolu (2,5 ml) i wodzie (2,5 ml) i otrzymany roztwór dodano powoli do mieszanej zawiesiny borowodorku sodu (72 mg, 1,9 mmola) w wodzie (2,5 ml) i etanolu (2,5 ml) w 0°C. Roztwór ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i ochłodzono do temperatury pokoj owej. Po odparowaniu pod obniżonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość ekstrahowano dichlorometanem (8 x 30 ml), wyciąg przesączono w celu usunięcia materiału stałego, a przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość azeotropowano z dichlorometanem (2 x), otrzymując 130 mg tytułowego związku jako białą pianę: Rf = 0,1 dichlorometanu:etanolu:0,880 wodnego amoniaku (25:8:1); JH NMR (CDCl3) δ 8,02 (br s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,03-7,00 (m, 2H), 5,30 (s, 0,66H, CH2O2),
172 405
3,70-3,65 (m, iH), 3,44-3,38 (m, iH), 3,20-3,i0 (m, 3H), 2,95-2,88 (m, iH), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,50-2,38 (m, 4H), 2,26-2,i8 (m, iH), i,90-i,00 (m, 7H). Analiza. Obliczono dla Cp^^O · 0,33 CH2Cl2: C 65,94, H 8,i9, N i3,3i. Znaleziono: C 65,75, H 8,28, N i2,93.
Przykład XIII. 5-(2-Okso-i,3-oksazolidyn-4R,S-ylometylo)-3-(N-metylopirolidyn2R-ylometylo)-1 H-indol
5-(2R,S-Ammo-3-hydroksyprop- i -ylo)-3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-1 H-indol (50 mg, 0,i7 mmola) rozpuszczono w toluenie (2,5 ml). Wodorotlenek potasu (50 mg) rozpuszczono w wodzie (0,8 ml) i ten roztwór dodano do powyższego roztworu toluenowego. Otrzymaną mieszaninę ochłodzono (łaźnia lodowa) i dodano podczas mieszania roztwór fosgenu w toluenie (i2,5%, 0,56 ml). Po ochłodzeniu na łaźni lodowej przez i5 minut mieszano mieszaninę reakcyjną przez noc w temperaturze pokojowej. Fazę organiczną oddzielono, warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu a następnie dichlorometanem i wszystkie fazy organiczne odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując białą pianę. Oczyszczenie przez chromatografie kolumnowąna żelu krzemionkowym eluowanym dichlorometan:metanol:0,880 wodny amoniak (90:i0:i do 70:30:2) dało i5 mg tytułowego związku: Rf = 0,7 w dichlorometanie, metanolu:0,880 wodnym amoniaku (70:30:2); ’H NMR (CDCl3) δ 8,35 (br s, iH), 7,40-7,28 (m, 2H), 7,05 (s, iH), 6,96 (d, iH), 5,42 (br d, iH), 5,30 (s, iH, CH2Cy, 4,50-4,42 (m, iH), 4,22-4,i4 (m, 2H), 3,22-3,i5 (m, 2H), 3,02-2,88 (m, 2H), 2,75-2,40 (m, 5H), 2,35-2,20 (m, iH), i ,904,50 (m, 4H). Analiza. Obliczono dla Ci8H23N3O2 · 0,5 C^C^: C 62,43, H 6,80, N ii,8i. Znaleziono: C 62,66, H 6,26, N ii,71.
172 405
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz Cena 4,00 zł

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne indolu o wzorze I w którym W oznacza grupę o wzorze
    O o (i) lub (ii) m jest 0,1,2 lub 3, R1 oznacza wodór, Cido Ce alkil lub Cjdo Ce alkoksy- Cjdo Cg alkil, każdy R2 1 R3 we wzorach (i) i (ii) oznacza niezależnie wodór lub Cido C6 alkil, a Ri 1 oznacza wodór, pierwszy chiralny atom węgla jest oznaczony gwiazdką, (*), a drugi chiralny atom węgla jest oznaczony # i ich dopuszczalne farmakologicznie sole.
  2. 2. Pochodna indolu według zastrz. 1, którąjest związek o wzorze I
  3. 3. Pochodna indolu według zastrz. 2, która jest epimerem cis.
  4. 4. Pochodna indolu według zastrz. 1, która jest związkiem o wzorze I, epimerem S, mającym chiralny węgiel oznaczony przez #.
  5. 5. Pochodna indolu według zastrz. 1, w którym we wzorze IW oznacza grupę o wzorze (1) lub (ii), mjest 1, R1 oznacza wodór, Cdo C3 alkil lub -CH^CH^OCHj, a R2 oznacza wodór, R3 ma znaczenie podane w zastrz. 1.
    172 405
  6. 6. Pochodna indolu według zastrz. 5, którajest związek o wzorze I
  7. 7. Pochodna indolu według zastrz. 6, którajest epimerem cis.
  8. 8. Pochodna indolu według zastrz. 5, która jest związkiem o wzorze I, epimerem S, mającym chiralny węgiel oznaczony przez #.
  9. 9. Pochodna indolu według zastrz. 1, którąjest wybrana z 3-[(N'-2-metoksyetylo)pirolidyn2R-ylometylo)-5-(2-okso-1,3-oksazolidyn-4S-ylometylo)- 1H-indolu i 5-(2-okso-1,3-oksazolidyn-4S-ylometylo)-3-(pirolidyn-2R-ylometyło)-1 H-indolu.
PL93305555A 1992-04-07 1993-03-10 Derivatives of indole PL172405B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86473792A 1992-04-07 1992-04-07
PCT/US1993/001967 WO1993020073A1 (en) 1992-04-07 1993-03-10 Indole derivatives as 5-ht1 agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL172405B1 true PL172405B1 (en) 1997-09-30

Family

ID=25343950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93305555A PL172405B1 (en) 1992-04-07 1993-03-10 Derivatives of indole

Country Status (26)

Country Link
US (7) US5747501A (pl)
EP (1) EP0635017A1 (pl)
JP (1) JP2644088B2 (pl)
KR (1) KR0179072B1 (pl)
CN (2) CN1050841C (pl)
AU (1) AU670579B2 (pl)
BR (1) BR9306201A (pl)
CA (1) CA2133413C (pl)
CZ (1) CZ281763B6 (pl)
EG (1) EG20226A (pl)
FI (1) FI931558A (pl)
HR (1) HRP930752A2 (pl)
HU (1) HUT64062A (pl)
IL (1) IL105206A (pl)
MX (1) MX9302011A (pl)
MY (1) MY108909A (pl)
NO (1) NO303388B1 (pl)
NZ (1) NZ251086A (pl)
PL (1) PL172405B1 (pl)
RU (1) RU2101283C1 (pl)
SK (1) SK280193B6 (pl)
TW (1) TW341565B (pl)
UA (1) UA27467C2 (pl)
WO (1) WO1993020073A1 (pl)
YU (1) YU48931B (pl)
ZA (1) ZA932440B (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559246A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5607951A (en) * 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
PL172405B1 (en) * 1992-04-07 1997-09-30 Pfizer Derivatives of indole
ES2070087B1 (es) * 1993-08-13 1996-02-16 Pfizer Derivados de indol
KR100191973B1 (ko) * 1993-08-31 1999-06-15 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 5-아릴인돌 유도체
WO1995032196A1 (en) * 1994-05-19 1995-11-30 Merck Sharp & Dohme Limited Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives of indol-3-ylalkyl as 5-ht1d-alpha agonists
GB9415575D0 (en) * 1994-08-02 1994-09-21 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9417310D0 (en) 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9420529D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Pfizer Ltd Indoles
GB9423682D0 (en) * 1994-11-23 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1996017842A1 (en) * 1994-12-06 1996-06-13 Merck Sharp & Dohme Limited Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5ht1 receptor agonists
ES2196163T3 (es) * 1995-07-31 2003-12-16 Shionogi & Co Derivados de pirrolidina con una actividad de inhibicion de la fosfolipasa a2.
GB9519558D0 (en) * 1995-09-26 1995-11-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6051593A (en) * 1997-06-20 2000-04-18 Sugen, Inc. 3-(cycloalkanoheteroarylidenyl)-2- indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
CA2334897A1 (en) * 1998-06-30 2000-01-06 Eli Lilly And Company Pyrrolidine and pyrroline derivatives having effects on serotonin related systems
US6355672B1 (en) * 1998-08-07 2002-03-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzothiepin derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
US6326388B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US7041697B2 (en) * 2002-09-12 2006-05-09 Wyeth Antidepressant cycloalkylamine derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
CA2635010A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-19 Amjad Ali Oxazolidinone derivatives as cetp inhibitors
WO2010043396A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US20100217013A1 (en) * 2008-12-15 2010-08-26 Wenge Li Enantioselective process for the preparation of zolmitriptan
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神***病を処置するための方法および組成物
US10793548B2 (en) * 2016-04-28 2020-10-06 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Method for preparing tyrosine kinase inhibitor and derivative thereof
MX2022009528A (es) * 2020-02-04 2022-11-14 Mindset Pharma Inc Derivados de 3-pirrolidina-indol como agentes psicodélicos serotoninérgicos para el tratamiento de trastornos del snc.

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZA815541B (en) * 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4689336A (en) * 1981-01-02 1987-08-25 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
GB8600397D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2601008B1 (fr) * 1986-07-03 1990-03-30 Sanofi Sa Procede de synthese stereospecifique de derives de l'indole
HU203330B (en) * 1987-06-10 1991-07-29 Pfizer Process for producing oxazolidin-2-one derivatives and hypoglychemic pharmaceutical compositions containing them
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL96891A0 (en) * 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL98392A (en) * 1990-06-07 1996-01-19 Wellcome Found History of indole, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5578612A (en) 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559246A (en) 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5545644A (en) 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
RU2095360C1 (ru) * 1990-10-15 1997-11-10 Пфайзер Инк. Производные индола, их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли
US5559129A (en) 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5607951A (en) 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5208248A (en) * 1991-01-11 1993-05-04 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds
SK278998B6 (sk) * 1991-02-01 1998-05-06 Merck Sharp & Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
TW263508B (pl) * 1991-02-12 1995-11-21 Pfizer
UA41297C2 (uk) 1991-11-25 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Похідні індолу, фармацевтична композиція і спосіб лікування
CA2083891A1 (en) * 1991-12-03 1993-06-04 Angus Murray Macleod Heterocyclic compounds, compositions containing them and their use in therapy
US5409941A (en) 1992-02-03 1995-04-25 Pfizer Inc. 5-heteroyl indole derivatives
TW288010B (pl) 1992-03-05 1996-10-11 Pfizer
PL172405B1 (en) * 1992-04-07 1997-09-30 Pfizer Derivatives of indole
DE69307875T2 (de) 1992-04-10 1997-05-22 Pfizer Acylaminoindolderivate als 5-ht1 agonisten

Also Published As

Publication number Publication date
US6465500B1 (en) 2002-10-15
YU23893A (sh) 1996-10-09
CN1050841C (zh) 2000-03-29
RU2101283C1 (ru) 1998-01-10
US5747501A (en) 1998-05-05
WO1993020073A1 (en) 1993-10-14
IL105206A (en) 1999-04-11
KR950700906A (ko) 1995-02-20
CA2133413A1 (en) 1993-10-14
NO943762L (no) 1994-10-06
CN1083443C (zh) 2002-04-24
US6387937B1 (en) 2002-05-14
AU3789893A (en) 1993-11-08
AU670579B2 (en) 1996-07-25
HUT64062A (en) 1993-11-29
EG20226A (en) 1997-12-31
UA27467C2 (uk) 2000-09-15
CN1082543A (zh) 1994-02-23
SK280193B6 (sk) 1999-09-10
FI931558A (fi) 1993-10-08
CZ281763B6 (cs) 1997-01-15
US6410739B1 (en) 2002-06-25
JPH07504919A (ja) 1995-06-01
CZ246494A3 (en) 1995-06-14
YU48931B (sh) 2002-12-10
HRP930752A2 (en) 1994-10-31
TW341565B (en) 1998-10-01
MY108909A (en) 1996-11-30
HU9301003D0 (en) 1993-06-28
CA2133413C (en) 2001-04-10
BR9306201A (pt) 1998-06-23
ZA932440B (en) 1994-10-05
EP0635017A1 (en) 1995-01-25
RU94045897A (ru) 1996-09-10
FI931558A0 (fi) 1993-04-06
MX9302011A (es) 1994-03-31
NZ251086A (en) 1996-09-25
KR0179072B1 (ko) 1999-03-20
NO943762D0 (no) 1994-10-06
US6150388A (en) 2000-11-21
NO303388B1 (no) 1998-07-06
SK120694A3 (en) 1995-05-10
IL105206A0 (en) 1993-07-08
US6387941B1 (en) 2002-05-14
CN1225362A (zh) 1999-08-11
US6436957B1 (en) 2002-08-20
JP2644088B2 (ja) 1997-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL172405B1 (en) Derivatives of indole
EP0629199B1 (en) Indole derivatives as 5-ht1 agonists
EP0635015B1 (en) Acylaminoindole derivatives as 5-ht1 agonists
ES2257168B1 (es) Ligandos del receptor 5-ht7.
CN108137569B (zh) 具有抗疼痛活性的取代的吗啉衍生物
EP0785933B1 (en) Indole derivatives as 5ht1-like agonists
US6380233B1 (en) Indole derivatives as 5-HT1 agonists
IL121326A (en) N-substituted pyrolidin-2-yl methyl indole derivatives
IL118910A (en) Intermediates for the synthesis of indole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050310