PL171984B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazolo-lub benzoimidazolo-alkanopiperydyny PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazolo-lub benzoimidazolo-alkanopiperydyny PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL171984B1
PL171984B1 PL92312751A PL31275192A PL171984B1 PL 171984 B1 PL171984 B1 PL 171984B1 PL 92312751 A PL92312751 A PL 92312751A PL 31275192 A PL31275192 A PL 31275192A PL 171984 B1 PL171984 B1 PL 171984B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compounds
compound
mixture
Prior art date
Application number
PL92312751A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuhpyng L Chen
Arthur A Nagel
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of PL171984B1 publication Critical patent/PL171984B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotlazolo- lub benzoimidazolo-alkanopiperydyny o wzorze 1 wzór 1 w którym jeden z R2, R3 i lancuch boczny zawierajacy grupe jest przylaczony do atom u wegla w pierscieniu benzenowym, R1 oznacza grupe fenylo-(C1 -C6)alkilowa, R2 i R3 wybrane sa niezaleznie sposród atomu wodoru i grupy (C1 -C6)alkilowej, Y oznacza atom siarki lub grupe NR6 , w którym R6 oznacza atom wodoru, n je st liczba calkowita od 1 do 4, kazde q wynosi niezaleznie 1 lub 2, pod warunkiem, ze kazda grupa CHq, w której q wynosi 1, m usi byc polaczona z jedna i tylko jedna grupa CHq, w której q wynosi 1, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli. znam ienny tym , ze zwiazek o wzorze 2 w zór 2 w którym n wynosi 2, 3 lub 4, grupa (CHq)n zawiera co najmniej jedno wiazanie podwójne wegiel - wegiel, a R1, R2 , R3 , Y, i q m aja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z wodorem i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w dopuszczalna farmaceutycznie sól. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazolo- lub benzoimidazolo-alkanopiperydyny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, które są inhibitorami acetylocholinoesterazy i wykazują przydatność do polepszania pamięci pacjentów cierpiących na demencję i chorobę Alzheimera.
Choroba Alzheimera jest związana z degeneracją neuronów cholinergicznych podstawy przedmózgowia, pełniących ważną rolę w funkcjach pojmowania, wraz z pamięcią. Becker i in., Drug Development Research, 12, 163-195 (1988). W wyniku takiej degeneracji pacjenci
171 984 cierpiący na tę chorobę wykazują obniżenie syntezy acetylocholiny, aktywności acetylotransferazy cholinowej, aktywności cholinoesterazy i poboru choliny.
Wiadomo, że inhibitory acetylocholinoesterazy zwiększają aktywność cholinergiczną i są przydatne do polepszania pamięci pacjentów z chorobą Alzheimera. Inhibitując enzym acetylocholinoesterazę wytwarzane związki podwyższają poziom neurotransmisyjnej acetylocholiny w mózgu i w ten sposób polepszają pamięć. Becker i in., supra, podają, że zmiany behawioralne po inhibicji cholinoesterazy wydają się zbiegać z przewidywanymi szczytowymi poziomami acetylocholiny w mózgu. Dyskutują oni także skuteczność trzech znanych inhibitorów acetylocholinoesterazy, czyli fizostygminy, metrifonatu i tetrahydroaminoakrydyny.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazolo- lub benzoimidazolo-alkanopiperydyny o wzorze 1
wzór 1
O
3 w którym jeden z R , R'i łańcuch boczny zawierający grupę -C-jest przyłączony do atomu węgla w pierścieniu benzenowym, R1 oznacza grupę fenylo-(Ci-C6)alkilową, R2 i R3 wybrane są niezależnie spośród atomu wodoru i grupy (Ci-C6)alkilowej, Y oznacza atom siarki lub grupę NR6, w którym r6 oznacza atom wodoru, n jest liczbą całkowitą od 1 do 4, każde q wynosi niezależnie 1lub 2, pod warunkiem, że każda grupa CHq, w której q wynosi 1, musi być połączona z jedną i tylko jedną grupą CHq, w której q wynosi 1, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2
w którym n wynosi 2,3 lub 4, przy czym jak zaznaczono na wzorze 2 grupa (CHq)n zawiera co najmniej jedno wiązanie podwójne węgiel - węgiel, a R1, r2, r3, Y oraz q mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z wodorem i ewentualnie otrzymany związek przeprowadza się w dopuszczalną farmaceutycznie sól.
Sposobem według wynalazku wytwarza się także farmaceutycznie dopuszczalne, kwasowe sole addycyjne związków o wzorze 1. Przykładami takich farmaceutycznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych są sole kwasu chlorowodorowego, p-toluenosulfonowego, fumarowego, maleinowego, cytrynowego, bursztynowego, salicylowego, szczawiowego, bromowodorowego, fosforowego, metanosulfonowego, winowego di-p-toluilowego, winowego i migdałowego.
Związki o wzorze 1 mogą mieć centra optyczne, a więc mogą występować w różnych postaciach izomerycznych. Wynalazek obejmuje sposób wytwarzania wszystkich izomerów takich związków o wzorze 1 oraz ich mieszaniny.
171 984
Wytwarzanie związków o wzorze 1 ilustruje schemat reakcji. We wzorach 1, 3, 4, 5, i 2 występujących w schemacie R , R , R , Y, n i q mają wyżej podane znaczenie.
.N Z o o
-C-CH-, + H-<L-(CH ) q'n-2 \ - R
R~ wzór 3 wzór 4
O OH
4-CH2-CH-(CH >n_2
R~ wzór 5
N
o V
C-CH=CH-(CH )n_2
R~ wzór - Z
Ν' wzór 1
Schemat
O
-C-(CH2)n
N-R /
Schemat ilustruje sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym n wynosi 2, 3 lub 4. Substraty o wzorach 3 i 4 można otrzymać w handlu lub wytworzyć w sposób opisany w
171 984 literaturze, (patrz J. Org. Chem., 54, 4350 (1989), Tetrehedron, 44, 3195 (1988); Chem. Pharm. Buli. 39, 181 (1991); Chem. Ber., 119, 2069 (1986) oraz J. Ind. Chem. Soc., 12, 561 (1975).
Jak pokazano na schemacie związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze 4 w obecności zasady, otrzymując odpowiedni związek o wzorze 5. Odpowiednie dla tej reakcji zasady obejmują wodorek sodu, bis(trimetylosililo)amid litu, piperydynę, pirolidynę, diizopopyaloamid litu, diizopropyloamid sodu, n-butylolit i s-butylolit. Reakcję prowadzi się zwykle w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak THF, dimetyloformamid (DMF), dioksan, toluen, chlorek metylenu lub eter, przy czym zalecany jest THF, eter lub toluen. Temperatura reakcji może wynosić od -78°C do 40°C, a najlepiej od -78°C do 0°C.
Jeśli reakcję pomiędzy związkami o wzorach 3 i 4 prowadzi się w obecności (Cp-Csjalkoholanu sodu lub potasu, wskazane jest zastosowanie jako rozpuszczalnika toluenu, DMF, THF lub chlorku metylenu, w obecności lub bez alkoholu (C1-C4) oraz prowadzenie reakcji w temperaturze od -40°C do 80°C, a najlepiej od 0°C do temperatury bliskiej pokojowej.
Poddając powstały związek o wzorze 5 reakcji eliminacji podtrzymuje się odpowiedni związek o wzorze 2. Eliminację prowadzi się zwykle poddając związek o wzorze 5 reakcji, w obecności zasady, z reagentem zdolnym do utworzenia grupy opuszczającej w reakcji z grupą hydroksylową we wzorze 5. Odpowiednie reagenty obejmują bezwodnik octowy, R7SOsCl, R/COCl, R7OCOCl i R7NCO, w których r7 wybiera się z grupy obejmującej (C]-C4)alkil lub fenyl podstawiony ewentualnie grupą (CrC4)alkilową, (C-C4)alkoksylową lub nitrową. Przykłady odpowiednich zasad to trietyloamina, diizopropyloetyloamina, diazabicykloundekan (DBU) oraz diazabicyklononanon. Rozpuszczalnik może być jakimkolwiek obojętnym rozpuszczalnikiem (np. chlorkiem metylenu, chloroformem, THF lub toluenem). Temperatura reakcji może wahać się od 0°C do 60°C, a najlepiej od 0°C do bliskiej pokojowej.
Alternatywnie, związki o wzorze 2 można wytwarzać w reakcji odpowiedniego związku o wzorze 5, z solą Burgessa-Innera. Sól Burgessa-Innera można wytworzyć z izocyjanianu chlorosulfonylu, metanolu i trietyloaminy w sposób opisany w J. Amer. Chem. Soc., 90, 4744 (1968). Zwykle reakcję tę prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak THF, eter, benzen, toluen lub dioksan, a najlepiej THF, w temperaturze od bliskiej pokojowej do bliskiej temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, najlepiej od 50°C do 80°C.
Odpowiedni związek o wzorze 1 wytwarza się następnie metodą uwodornienia związku o wzorze 2 zgodnie ze sposobem według wynalazku. Zwykle uwodornienie prowadzi się stosując dwutlenek platyny lub palladu na węglu pod ciśnieniem od około 190 do 343 kPa. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują THF, metanol, etanol, octan etylu i ich mieszaniny. Najlepiej, aby rozpuszczalnik był mieszaniną etanolu i THF lub mieszaniną etanolu i octanu etylu. Temperatura reakcji może wahać się od 0° do 60°C. Zalecana temperatura to temperatura bliska pokojowej.
W powyższych reakcjach ciśnienie nie jest czynnikiem krytycznym. Odpowiednie są ciśnienia od 0,49 - 2,94-105 Pa, a wygodne jest po prostu ciśnienie normalne (zwykle 0,98-105 Pa). Ponadto dla reakcji, w których zalecana temperatura zmienia się w zależności od związku, nie deklaruje się żadnej zalecanej temperatury. Dla takich reakcji zalecane dla poszczególnych reagentów temperatury można określić śledząc przebieg reakcji przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać pacjentowi na najróżniejsze sposoby, na przykład doustnie w postaci kapsułek lub tabletek, pozajelitowo w postaci sterylnego roztworu lub zawiesiny i w pewnych przypadkach dożylnie w postaci roztworu. Wolne zasady można przygotować i podawać w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Dzienna dawka związków zawiera się zwykle w zakresie od około 1 do 300 mg dla dorosłego człowieka i może być podawana w jednej lub w kilku porcjach.
Jeśli związki wytworzone sposobem według wynalazku umieszcza się w celu podawania pozajelitowego w roztworze lub zawiesinie, występują one tam w stężeniu co najmniej 1 % wagowego, a najlepiej w stężeniu około 4 - 70% wagowych (względem całkowitej masy dawki). Dawka do podawania pozajelitowego zawiera typowo od 5 do 100 mg związku aktywnego.
Związki wytwarzane sposobem wynalazku można podawać doustnie z obojętnym rozcieńczalnikiem lub jadalnym nośnikiem, lub można je zamykać w kapsułkach żelatynowych lub
171 984 prasować w tabletki. Takie preparaty powinny zawierać co najmniej 0,5% związków aktywnych, ale ich stężenia mogą się wahać w zależności od postaci i wynosić od 4 do 70% wagowych (względem całkowitej masy dawki). Dawka doustna zawiera zwykle od 1,0 mg do 300 mg związku aktywnego.
Aktywność związków wytwarzanych sposobem wynalazku jako inhibitorów acetylocholinoesterazy można określić przy pomocy kilku standardowych testów biologicznych lub farmakologicznych. Jedną z takich procedur określania inhibicji cholinoesterazy opisuje Ellman i in. w A New nad Rapid Colorimetris Determination od Acetylocholinesterase Activity, Biochem. Pharm. 1, 88 (1961).
Sposób według wynalazku zilustrowano przykładami. Temperatury topnienia podano bez korekty. Widma protonowego rezonansu jądrowego (*H NMR) i rezonansu jądrowego C13 (C13 NMR) zmierzono w roztworach w deuterochloroformie (CDCb), a pozycje pików podano w częściach na milion (ppm) w dół pola od tetrametylosilanu (TMS). Kształty pików określono w następujący sposób: s - singlet, d - dublet, t - tryplet, q - kwartet, m - multiplet, b - szeroki.
Przykład I. 1-(1 -etylo-2-metylo-1 H-benzimidazol-5-ilo)-3-[ 1 -(Jenylo-metyloM-piperydynylo]-2-propen-1 -on
Mieszaninę 0,1 g (0,5 mmol) 1-etylo-2-metylobenzimidazol-5-ilo-metyloketonu i 0,1 g (0,5 mmol) 4-formylo-N-benzylopiperydyny w 10 ml tetrahydrofuranu (THF) ochłodzono do temperatury -78°C w atmosferze azotu. Do mieszaniny tej dodano kroplami 0,5 ml (0,5 mmol) 1 M roztworu bis(trimetylosililo)amidu litu w THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę, następnie ogrzano do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10 ml wody i pH ustawiono na wartości 2,0 dodatkiem 1N kwasu solnego (HCl). Mieszaninę ekstrahowano 15 ml octanu etylu. Odczyn pH warstwy wodnej podwyższano kolejno do 3,0,4,0, 5,0, 6,5 i 8,5 przy pomocy 1N NaOH, ekstrahując każdorazowo 15 ml octanu etylu. Ekstrakty octanu etylu z ekstrakcji przy pH 5,0 i 6,5 połączono, osuszono siarczanem sodu (Na2SO4) i odparowano, otrzymując 50 mg (26%) związku tytułowego w postaci oleju.
Chromatografia cienkowarstwowa (TLC: (10:1 CHCb:CH3OH), Rf = 0,58.
'H NMR (CDCb) δ 8,22 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,30 (m, 5H), 6,90 (m, 3H), 4,14 (q, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,85 (m,2H), 2,61 (s, 3H), 1,4 - 2,1 (m, 5H), 1,40 (t, 3H) ppm.
Przykład II. Chlorowodorek 1-(etylo-2-metylo-1 H-benzimidazol-5-ilo)-3-[1(fenylometylo)-4-pIperydynylo]-2-propanonu
Do roztworu związku tytułowego z przykładu I, 0,14 g (0,36 mmol), w 20 ml etanolu dodano 10 mg PtO2 i uwodorniano mieszaninę pod ciśnieniem 343 kPa przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość umieszczono w zawiesinie w 50 ml mieszaniny 1: 1 octanu etylu i H 2O i zalkalizowano do pH 8,5 dodatkiem 1N wodorotlenku sodu (NaOH). Warstwę octanową osuszono (Na2SO4) i odparowano, otrzymując 0,1 g (72%) wolnej zasady związku tytułowego w postaci oleju.
TLC (10:1 CHCb:CH3OH), Rf = 0,64.
‘H NMR (CDCb) δ 8,26 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,28 (m, 6H), 4,18 (q, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,4 - 2,0 (m, 9H), 1,30 (t, 3H) ppm.
Olej rozpuszczono w octanie etylu i do roztworu dodano kroplami roztwór HCl w eterze. Powstały osad odsączono z heksanami otrzymując 0,105 g związku tytułowego w postaci higroskopijnego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 165 - 167°C
Widmo masowe: 389,2 (p), 298,0 (p-91), 172,0 (p-217), 90,9 (p-298, pik podstawowy).
Przykład III. 1-(2-metylo-6-benzotiazolilo)-^-3^[[1-(fe'nylometylo)-4-piperydynylo]-2propen-1-on
Mieszaninę 0,191 g (0,001 mol) 2-metylo-6-benzotiazolilo-metylo-ketonu (otrzymanego zgodnie z opisiem S.S. Sawhneya, J. Singha i O.P. Bansala, J. Ind. Chem. Soc., 12, 561 (1975)) i 0,203 g (0,001 mol) 4-formylo-N-benzylopiperydyny w 5 ml THF ochłodzono do temperatury -78°C w atmosferze azotu. Do mieszaniny tej dodano kroplami 0,73 ml (0,0011 mol) diizopropyl loamidu litu (1,5 M roztwór w THF). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę, następnie ogrzano do temperatury 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 5 ml wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty osuszono (Na2SO4) i odparowano otrzymując
0,4 g brunatnej żywicy. Pozostałość tę poddano chromatografii na 30 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 98:2 CH2Cb:CH3OH. Odpowiednie frakcje połączono, otrzymując 0,122 g (32%) związku tytułowego, amorficznego ciała stałego.
(TLC: (10:1 CHC13:CH3OH), Rf= 0,63.
H NMR (CDC13) δ 8,41 (s, 1H), 7,9 (m, 2H), 7,35 - 7,5 (m, 5H), 6,8 - 7,1 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 1,4 - 2,5 (m, 7H) ppm.
Widmo masowe: 389,1600
Obliczone dla C2H24N2OS.
Przykład IV. Chlorowodorek l-(2-metylo-6-benzotiazolilo)-3-[l-(fenylometylo)-4piperydynylo]-2-propanonu
Roztwór 0,120 g (0,319 mmol) wolnej zasady związku tytułowego z przykładu III rozpuszczono w 50 ml etanolu. Do mieszaniny dodano 50 mg PtO2 i uwodorniano mieszaninę pod ciśnieniem 343 kPa przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono i odparowano etanol, otrzymując 0,112 g (100%) związku tytułowego (wolnej zasady), amorficznego ciała stałego.
(TLC: (10:1 CHC13:CH3OH), Rf = 0,5.
H NMR (CDCb) δ 8,45 (s, 1H), 8,02 (dd, 2H), 7,25 (m, 5H), 3,5 (s, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,4 - 2,0 (m, 9H) ppm.
Widmo masowe: 378 (p), 287 (p-91), 172 (p-206), 91(p-297, pik podstawowy).
Pozostałość rozpuszczono w 15 ml octanu etylu z dodatkiem HCl rozpuszczonego w octanie etylu (EtOAc). Powstały osad odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 92 mg (70%) związku tytułowego.
Temperatura topnienia: 110-112°C.
171 984
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (2)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazolo- lub benzoimidazolo-alkanopiperydyny o wzorze 1 wzór 1
    O
    II
  2. 2 3 w którym jeden z R , R'i łańcuch boczny zawierający grupę -C- jest przyłączony do atomu węgla w pierścieniu benzenowym, R 1 oznacza grupę fenylo-(Ci-C6)alkilową, R2 i R3 wybrane są niezależnie spośród atomu wodoru i grupy (Ci-Cgjalkilowej, Y oznacza atom siarki lub grupę NR6, w którym r6 oznacza atom wodoru, n jest liczbą całkowitą od 1 do 4, każde q wynosi niezależnie 1 lub 2, pod warunkiem, że każda grupa CHq, w której q wynosi 1, musi być połączona z jedną i tylko jedną grupą CHq, w której q wynosi 1, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2 wzór 2 w którym n wynosi 2 . 3 lub 4, grupa (CHq)n zawiera co najmniej jedno wiązanie podwójne węgiel - węgiel, a Ry r2, r3, Y, i q mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z wodorem i ewentualnie otrzymany związek przeprowadza się w dopuszczalną farmaceutycznie sól.
PL92312751A 1991-10-03 1992-08-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazolo-lub benzoimidazolo-alkanopiperydyny PL PL PL PL PL PL171984B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77128391A 1991-10-03 1991-10-03
PCT/US1992/007230 WO1993007140A1 (en) 1991-10-03 1992-08-31 Heteroaryl amines as novel acetyl cholinesterase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL171984B1 true PL171984B1 (pl) 1997-07-31

Family

ID=25091318

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92312751A PL171984B1 (pl) 1991-10-03 1992-08-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazolo-lub benzoimidazolo-alkanopiperydyny PL PL PL PL PL
PL92303096A PL171669B1 (en) 1991-10-03 1992-08-31 Method of obtaining novel derivatives of heteroarylamine
PL92312752A PL171693B1 (pl) 1991-10-03 1992-08-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazoloalkanonopiperydyny PL PL PL PL PL

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92303096A PL171669B1 (en) 1991-10-03 1992-08-31 Method of obtaining novel derivatives of heteroarylamine
PL92312752A PL171693B1 (pl) 1991-10-03 1992-08-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazoloalkanonopiperydyny PL PL PL PL PL

Country Status (36)

Country Link
US (4) US5574046A (pl)
EP (1) EP0606248B1 (pl)
JP (1) JP2546785B2 (pl)
KR (1) KR0170458B1 (pl)
CN (1) CN1035615C (pl)
AP (1) AP314A (pl)
AT (1) ATE235490T1 (pl)
AU (1) AU667053B2 (pl)
BG (1) BG61727B1 (pl)
BR (1) BR9206577A (pl)
CA (1) CA2119647C (pl)
CZ (1) CZ290807B6 (pl)
DE (2) DE69232976T2 (pl)
DK (1) DK0606248T3 (pl)
EG (1) EG21481A (pl)
ES (1) ES2193137T3 (pl)
FI (1) FI116939B (pl)
HU (1) HU225049B1 (pl)
IL (1) IL103274A (pl)
IS (1) IS1745B (pl)
MA (1) MA22672A1 (pl)
MX (1) MX9205678A (pl)
NO (1) NO308533B1 (pl)
NZ (1) NZ244601A (pl)
OA (1) OA09895A (pl)
PH (1) PH31290A (pl)
PL (3) PL171984B1 (pl)
PT (1) PT100917B (pl)
RO (1) RO112868B1 (pl)
RU (1) RU2100357C1 (pl)
SG (1) SG52618A1 (pl)
TW (1) TW263504B (pl)
UA (1) UA41290C2 (pl)
UY (1) UY23484A1 (pl)
WO (1) WO1993007140A1 (pl)
ZA (1) ZA927589B (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5620973A (en) * 1993-11-30 1997-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use
EP0976404A3 (en) * 1998-07-30 2001-06-27 Pfizer Products Inc. A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
EP1891954A3 (en) 1998-09-30 2009-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder
CN1317276C (zh) * 2000-09-29 2007-05-23 中国科学院上海药物研究所 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途
PL361887A1 (pl) * 2000-10-20 2004-10-04 Biovitrum Ab 2-, 3-, 4-lub 5-podstawione-N1-(benzensulfonylo) indole i ich zastosowanie w terapii
JP2006505571A (ja) * 2002-10-15 2006-02-16 リゲル ファーマシューテイカルズ、インコーポレイテッド 置換されたインドール及びｈｃｖ阻害剤としてのその使用
US20060014801A1 (en) * 2002-11-22 2006-01-19 The Johns Hopkins University Prevention and treatment of cognitive impairment using (R)-(-)-5-methyl-1-nicotynoyl-2-pyrazoline (MNP) and analogs
WO2005112908A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 The Johns Hopkins University Method for improving cognitive function
EP1600447A1 (en) * 2004-05-28 2005-11-30 Neuropharma S.A.U. Butyrylcholinesterase selective inhibitors
PT1753764E (pt) 2004-06-09 2009-01-28 Glaxo Group Ltd Derivados de pirrolopiridina
CN101087618A (zh) * 2004-12-23 2007-12-12 航行药物公司 醋酸亮丙瑞林和乙酰胆碱酯酶抑制剂或nmda受体抑制剂在阿尔茨海默氏病治疗中的应用
CN1808106B (zh) * 2005-01-21 2010-11-24 中国科学院上海药物研究所 一种用核磁共振筛选乙酰胆碱酯酶抑制剂的方法
JP5833922B2 (ja) 2008-08-12 2015-12-16 ジンファンデル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 疾患危険因子を同定する方法
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
CN101503414B (zh) * 2009-03-04 2013-10-30 沈阳药科大学 噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物及其应用
NO2482815T3 (pl) 2009-10-02 2018-09-29
CN102905532A (zh) 2010-02-09 2013-01-30 约翰斯.霍普金斯大学 用于改善认知功能的方法和组合物
EP2665479B1 (en) 2011-01-10 2019-06-26 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Methods and drug products for treating alzheimer's disease
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
AU2014211489A1 (en) 2013-01-29 2015-08-13 Avexxin As Antiinflammatory and antitumor 2-oxothiazoles and 2-oxothiophenes compounds
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
WO2014144801A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
CN103333163A (zh) * 2013-07-09 2013-10-02 广州中医药大学 一种苯并呋喃类衍生物及其制备方法和应用
GB201413695D0 (en) 2014-08-01 2014-09-17 Avexxin As Compound
EA034167B8 (ru) 2015-05-22 2021-04-27 Эйджинбайо, Инк. Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения
GB201604318D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
CN107141266B (zh) * 2017-06-28 2019-04-09 佳木斯大学附属第一医院 一种用于治疗阿尔茨海默病的杂环化合物及其制备方法
CN115466211B (zh) * 2022-06-09 2024-02-23 中国人民解放军空军军医大学 一种n-苯基喹啉-4-胺类化合物及其应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1068259B (pl) * 1954-04-28 1959-11-05
FR2334358A1 (fr) * 1975-12-12 1977-07-08 Sogeras Nouveaux medicaments derives de l'indole
US4122265A (en) * 1976-05-21 1978-10-24 Hoffmann-La Roche Inc. Derivatives of 3-phenylisoindole-1-carboxylic acid
ZA815541B (en) * 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB8615562D0 (en) * 1986-06-25 1986-07-30 Maggioni Farma Aminoalcohols
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
IT1226100B (it) * 1988-07-07 1990-12-10 Dompe Farmaceutici Spa Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi.
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
US4908372A (en) * 1988-10-13 1990-03-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles
JP2969359B2 (ja) * 1989-01-13 1999-11-02 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
US5064840A (en) * 1989-08-03 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Anti-psychotic piperidylbenzimidazole compounds
TW197442B (pl) * 1990-02-08 1993-01-01 Pfizer
US5116846A (en) * 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
TW197435B (pl) * 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
CA2129995C (en) * 1992-02-13 2000-04-11 Albert A. Carr Piperidinyl thiacyclic derivatives
TW226019B (pl) * 1992-03-23 1994-07-01 Sankyo Co

Also Published As

Publication number Publication date
WO1993007140A1 (en) 1993-04-15
PT100917A (pt) 1993-11-30
PL171693B1 (pl) 1997-06-30
JPH06510788A (ja) 1994-12-01
ATE235490T1 (de) 2003-04-15
DE69232976T2 (de) 2003-10-02
RO112868B1 (ro) 1998-01-30
EP0606248A1 (en) 1994-07-20
UA41290C2 (uk) 2001-09-17
EP0606248B1 (en) 2003-03-26
US6303633B1 (en) 2001-10-16
MA22672A1 (fr) 1993-07-01
AP9200421A0 (en) 1992-10-31
EG21481A (en) 2001-11-28
TW263504B (pl) 1995-11-21
FI116939B (fi) 2006-04-13
PL171669B1 (en) 1997-06-30
PT100917B (pt) 1999-07-30
BG61727B1 (bg) 1998-04-30
ES2193137T3 (es) 2003-11-01
MX9205678A (es) 1993-04-01
RU2100357C1 (ru) 1997-12-27
NZ244601A (en) 1995-03-28
CN1071166A (zh) 1993-04-21
US20020049210A1 (en) 2002-04-25
IS1745B (is) 2000-05-18
FI941518A0 (fi) 1994-03-31
NO308533B1 (no) 2000-09-25
KR0170458B1 (ko) 1999-02-18
FI941518A (fi) 1994-03-31
SG52618A1 (en) 1998-09-28
NO941179L (no) 1994-03-30
CN1035615C (zh) 1997-08-13
US5574046A (en) 1996-11-12
HU9400952D0 (en) 1994-06-28
AU2519692A (en) 1993-05-03
IS3919A (is) 1993-04-04
IL103274A0 (en) 1993-02-21
NO941179D0 (no) 1994-03-30
CZ290807B6 (cs) 2002-10-16
AU667053B2 (en) 1996-03-07
US6124321A (en) 2000-09-26
HU225049B1 (en) 2006-05-29
DK0606248T3 (da) 2003-06-23
DE69232976D1 (de) 2003-04-30
ZA927589B (en) 1994-04-05
CA2119647A1 (en) 1993-04-15
IL103274A (en) 1996-11-14
AP314A (en) 1994-02-04
BG98689A (bg) 1995-03-31
DE9290112U1 (de) 1994-06-01
BR9206577A (pt) 1995-10-10
UY23484A1 (es) 1993-03-11
PH31290A (en) 1998-07-06
CZ78594A3 (en) 1995-07-12
HUT70544A (en) 1995-10-30
JP2546785B2 (ja) 1996-10-23
OA09895A (en) 1995-09-15
CA2119647C (en) 1998-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL171984B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazolo-lub benzoimidazolo-alkanopiperydyny PL PL PL PL PL
US5439919A (en) Arylglycinamide derivatives and preparative processes therefor
US4210648A (en) II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof
US5721267A (en) Chemotherapeutic pyrrolocarbazole derivatives
US5158947A (en) Condensed heterocyclic compounds and psychopharmaceutical composition containing same
EP0319429A2 (en) 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient
EP0477903B1 (en) Substituted-4-amino-3-pyridinols, a process for their preparation and their use as medicaments
JP3210772B2 (ja) １，５−イミノ糖の２−置換三級カルビノール誘導体
Sauerberg et al. Cyclic carbamate analogs of pilocarpine
US5387590A (en) Benzazabicyclic carbamates as novel cholinesterase inhibitors
NO177534B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske aminer
US6232319B1 (en) Substituted tetrahydropyridin derivatives, method of preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5965574A (en) Heteroaryl amines as novel acetylcholinesterase inhibitors
US4447439A (en) 2-Cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same
AU633973B2 (en) Novel substituted alkyl piperidines and their use as inhibitors of cholesterol synthesis
US6077845A (en) Acridin derivatives
IE67871B1 (en) Novel benzothiopyranylamines
WO1987002035A1 (en) Fused cycloaliphatic aminoalcohols
JP3042902B2 (ja) ヘキサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕インドールカルバメート、−尿素、−アミドおよび関連化合物
ZA200300894B (en) Prodrugs to NMDA receptor ligands.
Portoghese et al. Stereochemical studies on medicinal agents. VIII. Absolute stereochemistries of isomethadol isomers
US4260623A (en) Hexahydro-1-arylspiro(3H-oxazolo(3,4-A)pyridine-3,4&#39;-piperidene) antidepressants, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US5594000A (en) Spirofurane derivatives
US5594002A (en) Benzazabicyclic carbamates as novel cholinesterase inhibitors
JP3048643B2 (ja) ５，７−ジヒドロ−３−［２−｛１−ベンジルピペリジン−４−イル｝エチル］−６Ｈ−ピロロ−［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オンの製造方法及び中間体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20080831