CN111867577A - 依克立达的氘化类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及外排抑制剂化合物、组合物和其使用方法。更具体地说，本发明包括依克立达的氘化类似物，所述依克立达的氘化类似物具有优异的药代动力学性质以使得现在有可能促进治疗剂在受如乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和P‑糖蛋白(P‑GP)等外排转运蛋白保护的细胞或区室中积累并分布到有效水平。所述受转运蛋白保护的区室包含脑、脊髓、神经、脑脊液、睾丸、眼球、视网膜、内耳、胎盘、乳腺、肝、胆道、肾、肠、肺、肾上腺皮质、子宫内膜、造血细胞、干细胞和实体瘤。在其它实施例中，本发明包括使用本发明的氘化类似物的方法。

Description

依克立达的氘化类似物
技术领域
本发明涉及氘化活性药物成分并且涉及外排抑制剂。
背景技术
先前被称为GF120918的依克立达(elacridar)是一种具有以下结构的化合物：9,10-二氢-5-甲氧基-9-氧代-N-[4-[2-(1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶-甲酰胺，或有时写成N-4-[2-(1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]-苯基)-9,10-二氢-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺。依克立达最初被描述为P-gp选择性抑制剂，但现在被认为是双重P-gp/BCRP抑制剂。(Matsson P,Pedersen JM,Norinder U,
Figure BDA0002680026790000011
CA和Artursson P,2009,“在注册药物中鉴定三种主要人ATP结合盒转运蛋白P-gp、BCRP和MRP2的新型特异性和一般性抑制剂(Identification of novel specific andgeneral inhibitors of the three major human ATP-binding cassette transportersP-gp,BCRP and MRP2 among registered drugs)”,《药学研究(Pharm Res)》26:1816–1831)。
已经一定程度上成功地将依克立达作为P-gp和BCRP抑制剂在体外和体内两者均进行了检查。举例来说，在癌症患者中，依克立达与如紫杉醇(paclitaxel)(P-gp底物)和拓扑替康(topotecan)(BCRP底物)等治疗剂共同施用改善了患者的口服吸收—推测是通过位于胃肠(GI)道中的P-gp/BCRP泵防止流出到肠腔中。类似地，在啮齿动物中，已经在一定程度上成功地将依克立达与如***(morphine)、安普那韦(amprenavir)、伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、吉非替尼(dasatinib)、索拉非尼(sorafenib)和舒尼替尼(sunitinib)等泵底物共同施用，以增加脑中的药物水平(通过在血脑屏障处阻断由P-gp和BCRP介导的外排)。这些研究中的一些研究的概述可以在由Sane等人的研究报告(《药物代谢与处置(Drug Metabolism and Disposition)》40:1612–1619,2012)中找到。
依克立达的施用具有若干限制。举例来说，依克立达具有不利的物理化学性质；依克立达实际上不溶于水，使得其难以调配成例如可注射剂型或口服剂型。依克立达的不良溶解性和高亲油性导致从肠腔的溶出速率限制的吸收。
为了增加依克立达的功效，已经进行了各种方法。例如，美国专利申请公开20140235631公开了一种纳米颗粒调配物，以增加口服生物利用度。
Sane等人(《药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Sciences)》,第102卷,1343–1354(2013))报告了依克立达的微乳液调配物，以尝试并克服其溶出速率限制的生物利用度。
Sawicki等人(《药物开发与工业制药学(Drug Development and IndustrialPharmacy)》,2017,第43卷,第4期,584–594)描述了一种冷冻干燥的依克立达盐酸盐-聚维酮K30-十二烷基硫酸钠的无定形固体分散体调配物。然而，当在健康人类志愿者中测试时，需要极高剂量(例如，1000mg)来实现326ng/ml的Cmax。(Sawicki等人,《药物递送和翻译研究(Drug Deliv.and Transl.Res.)》,2016年11月18日在线公开)。
Montesinos等人(《分子药剂学(Mol Pharm.)》2015年11月2日；12(11):3829-38)尝试了依克立达的若干种聚乙二醇化脂质体调配物，所述调配物使半衰期的部分增加，但是当与治疗剂共同施用时功效却没有增加。
由于本领域的巨大不可预测性以及在许多情况下动物数据与人类数据之间的不良相关性，因此这种调配物的价值尝试等待临床试验。
在静脉内注射之后，微剂量的11C依克立达的全身分布的研究表明在肝脏中的高水平积累(Bauer等人,《核医学杂志(J Nucl Med.)》2016；57:1265-1268)。这已经导致一些人提出，全身性水平的依克立达也基本上受到肝脏清除率的限制。
用于改善一些药物的代谢稳定性的有潜在吸引力的策略是氘修饰。在这种方法中，试图通过用氘原子替代一个或多个氢原子来减慢CYP介导的药物代谢或降低无活性代谢物的形成速率。氘是氢的安全的、稳定的、非放射性同位素。与氢相比，氘与碳形成更强的键。在选择的情况下，由氘赋予的键强度增加可以积极地影响药物的吸收、分布、代谢、***和/或毒性(“ADMET”)性质，从而产生改善药物功效、安全性和/或耐受性的潜力。同时，由于氘的大小和形状与氢的大小和形状基本上相同，与仅含有氢的原始化学实体相比，用氘替代氢预计将不会影响药物的生物化学效力和选择性。
在过去35年中，对非常小百分比的批准药物报告了氘取代对代谢速率的影响(参见例如，Blake,M I等人,《药物科学杂志》,1975,64:367-91；Foster,AB,《药物研究进展(Adv.Drug Res)》1985,14:1-40(“Foster”)；Kushner,D J等人,《加拿大生理学与药理学杂志(Can J Physiol Pharmacol)》1999,79-88；Fisher,M B等人,《药物研发新见(Curr OpinDrug Discov Devel)》,2006,9:101-09(“Fisher”))。结果是可变的且不可预测的。对于一些化合物，氘化确实引起体内代谢清除率降低。对于其它化合物，未观察到代谢变化。仍一些化合物证明代谢清除率增加。氘效应的巨大不可预测性和可变性已经导致专家们质疑或放弃氘修饰作为抑制代谢的可行的药物设计策略(参见Foster于第35页和Fisher于第101页)。
即使当氘原子被掺入在已知的代谢位点处时，氘修饰对药物代谢性质的影响也是不可预测的。仅通过实际制备和测试氘化药物就可以确定代谢速率是否与其未氘化对应物的代谢速率不同并且可以确定不同之处。参见例如，Fukuto等人(《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》1991,34,2871-76)。许多药物具有多个位点，在这些位点处代谢是可能的。对于每种药物而言，其中需要氘取代的一个或多个位点和看到对代谢的作用(如果有的话)所必需的氘化的程度将是不同的。
考虑到依克立达在人体中具有挑战性的物理化学性质和ADMET性质，尽管最近的调配物进展，但在本领域中仍然需要可以在体循环中、在血脑屏障处以及在其它地方实现更高、更少可变水平的依克立达类似物以优化外排抑制。
发明内容
本发明提供了依克立达的氘化类似物。在一个实施例中，本发明的氘化类似物包括依克立达，其包括一个或两个或三个或四个或五个或六个或七个或八个或九个或十个或11个或12个或13个或14个或15个或16个或17个或18个或19个或20个或更多个被氢原子取代的氘原子，其中所述取代共同位于如图1中指定的位次2-4、7-19、23-39和41-43中的一个或多个位次处。在其它实施例中，本发明的类似物包括1-4个氘取代，其中除了在位次2-4、7-19、23-39和41-43中的一个或多个位次处的一个或多个氘取代之外，所述取代共同位于位次5和6中的一个或多个位次处。本发明还包含包括本发明的类似物的组合物及其使用方法。
依克立达的各种本发明的氘化类似物由式1表示：
Figure BDA0002680026790000041
或其药学上可接受的盐，所述类似物包括至少一个氘原子，其中：
每个Y和每个W独立地选自氢或氘；并且
每个R独立地选自CH3、CH2D1、CH1D2和CD3
条件是当每个Y是H时并且当每个R是CH3时，则至少一个W是H。为了方便读者，此条件在本文中被称为条件A。
附图说明
图1示出了具有位次编号的依克立达。
图2示出了依克立达合成的代表性方法。图2被细分成标记为图2A-2D的四张图。
图3示出了用于合成依克立达和依克立达类似物的反应物化合物。位次编号参考图1中所示的最终依克立达产物。
图4示出了合成EE60的第一步骤的代表性方法。
图5示出了合成EE60的最后步骤的代表性方法。
图6示出了合成EE59的代表性方法。
图7是图2的复制；图7是示出了由图2的部分视图形成的整体并且指示了所示特征的位置的图7的较小比例视图。
具体实施方式
如此处所使用的，以下定义和缩写适用。
“AUC”或“AUC 0-∞”是从时间0外推到无限时间的曲线下面积。
关于本发明的类似物或组合物与一种或多种治疗剂的“共同施用(Co-administered)”(或“共同治疗(co-therapy)”或“与……组合(in combination with)”)意指包含以单一剂型、同时以分开的剂型或以分开的剂型和不同的时间施用此类类似物或组合物。任选地，可以以导致第二治疗剂与依克立达类似物同时存在于受试者中的任何方式提供共同施用。
“DMF”意指N,N-二甲基甲酰胺。
如本文所使用的，“取代的氘原子(Deuterium atoms substituted)”或“氘原子被取代(deuterium atoms are substituted)”是指被氢原子取代的氘原子。
“依克立达”意指9,10-二氢-5-甲氧基-9-氧代-N-[4-[2-(1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶-甲酰胺或N-(4-(2-(1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基)苯基)-9,10-二氢-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺。术语“依克立达”也意指包含上文所描述的相同结构的化合物，除了一个或多个氢被氘替代；此类化合物也被称为依克立达的氘化类似物或依克立达类似物。除非上下文另有明确说明，否则术语“依克立达”意指未被取代的依克立达。
“一种或多种依克立达类似物(Elacridar analog(s))”或“本发明的类似物(instant analog)”意指本发明的依克立达类似物。
如本文所使用的，“同位素体”是指其中化学结构与本发明的具体化合物仅在其同位素组成上不同的物种。
如本文所使用的，“同位素富集系数(Isotopic enrichment factor)”意指本发明的类似物中的同位素丰度与指定同位素(例如，氘)的天然丰度的比率。
如本文所使用的，“同位素纯度”是在指定氘化位点处含有指定数量的氘化原子的组合物中的类似物分子的百分比。
如本文所使用的，“脑Kp”是如所测得的脑与血浆分配系数，例如如Sane等人,《药物代谢与处置》,第40卷,第8期,1612-1619中所阐述的。
当关于本发明的类似物使用时，“正常化合价”是指元素的结合力(combiningpower)，如通过其可以置换或与其结合的氢加氘原子的数量测量的。为了清楚起见，碳的正常化合价是4，氧的正常化合价是2，并且氮的正常化合价为3。
如本文所使用的，“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和其它哺乳动物的组织接触，任选地没有过度的毒性、刺激性或免疫原性，并且与合理的益处/风险比相称的组分。
“药学上可接受的盐”意指在施用于接受者时能够直接或间接提供本发明的类似物的任何非毒性盐。
“TBTU”意指2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四氟硼酸四甲基铵。
“未被取代的依克立达”意指其中每个原子具有天然同位素丰度的依克立达。
通过本发明人的想法的见解，现在已经发现，通过在胃肠(GI)道和肝中的***前清除率(也称为首过代谢)以及***前和***后生物转化(或消除)在体循环中实现依拉克达的治疗水平被极大地抑制。根据本发明人的见解，这种生物转化通过特异性酶修饰，例如通过GI道和肝中的细胞色素单加氧酶和氧化还原酶导致无活性的代谢物。因此，某些氘化依克立达类似物已经被设计成在口服或静脉内或其它施用途径后阻断代谢降解并显著地增加全身性和CNS水平。根据本发明人的想法，还发现某些依克立达代谢物可能是造成毒性的原因。因此，本发明的依克立达类似物应该更安全并且显示更少的毒性。
依克立达类似物命名法
为了方便读者，依克立达和依克立达类似物是参考图1所示的结构来命名的。每个潜在的氘化位点分配有位次编号。每个环分配有字母。存在两个连接子，即位于环C与环D之间的甲酰亚胺连接子(连接子1)和位于环D与环E之间的乙基连接子。为了更清晰起见，不是连接子的一部分的环成分被视为是环的一部分。
具体实施例
举例来说，本发明设想了下文列出的示例性实施例(“EE”)中的每个示例性实施例。EE中的每一个是根据本发明的本发明类似物。应当理解的是，在未指定位次的情况下，其可以是氢或氘。
EE1.在条件A下，一种类似物，其包括一个或多个氘原子被取代(即，一个或多个氢原子被相应氘原子取代)的依克立达。可以提供这种取代，其中维持每个原子的正常化合价。
EE2.根据EE1所述的类似物，其中1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个氘原子在环E中被取代。
EE3.根据EE1或EE2所述的类似物，其中1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个氘原子在环F中被取代。
EE3.1根据EE1至EE3中任一项所述的类似物，其中1个、2个或3个氘原子在环A中被取代。
EE3.2根据EE1至EE3.1中任一项所述的类似物，其中1个、2个或3个氘原子在环C中被取代。
EE3.3根据EE1至EE3.2中任一项所述的类似物，其中1个、2个、3个或4个氘原子在环D中被取代。
EE3.3根据EE1至EE3.3中任一项所述的类似物，其中1个、2个或3个氘原子在位次4处被取代。
EE4.根据EE1至EE3.3中任一项所述的类似物，其中1个或2个氘原子在位次32处被取代。
EE5.根据EE1至EE44中任一项所述的类似物，其中2个氘原子在位次32处被取代。
EE6.根据EE1至EE5中任一项所述的类似物，其中一个或两个氘原子在位次31处被取代。
EE7.根据EE1至EE5中任一项所述的类似物，其中两个氘原子在位次31处被取代。
EE8.根据EE1至EE7中任一项所述的类似物，其中一个或两个氘原子在位次29处被取代。
EE9.根据EE1至EE7中任一项所述的类似物，其中两个氘原子在位次29处被取代。
EE10.根据EE1至EE9中任一项所述的类似物，其中一个或两个氘原子在位次5处被取代。
EE11.根据EE1至EE9中任一项所述的类似物，其中两个氘原子在位次5处被取代。
EE12.根据EE1至EE11中任一项所述的类似物，其中一个或两个氘原子在位次6处被取代。
EE13.根据EE1至EE11中任一项所述的类似物，其中两个氘原子在位次6处被取代。
EE14.根据EE1至EE11中任一项所述的类似物，其中一个或两个或三个氘原子在位次2处被取代。
EE15.根据EE1至EE11中任一项所述的类似物，其中三个氘原子在位次2处被取代。
EE16.根据EE1至EE15中任一项所述的类似物，其中一个或两个或三个氘原子在位次3处被取代。
EE17.根据EE1至EE15中任一项所述的类似物，其中三个氘原子在位次3处被取代。
EE18.根据EE1所述的类似物，其中两个氘原子在位次5、6、29、31和32中的每个位次处被取代，并且三个氘原子在位次2和3中的每个位次处被取代。
EE19.根据前述EE中任一项所述的类似物，其中在所述含有取代的一个或多个位次处，在所述一个或多个位次处的所有氢原子被相应氘原子取代。
EE20.根据EE1所述的类似物，其中一个、两个或三个氘原子在位次2处被取代，并且一个、两个或三个氘原子在位次3处被取代。
EE21.根据EE1所述的类似物，其中三个氘原子在位次2处被取代，并且三个氘原子在位次3处被取代。
EE22.根据EE1和EE20至EE21中任一项所述的类似物，其中一个、两个或三个氘原子在位次4处被取代。
EE23.根据EE1和EE20至EE21中任一项所述的类似物，其中三个氘原子在位次4处被取代。
EE24.根据EE1和EE20至EE23中任一项所述的类似物，其中一个氘原子在位次23、25、26和28中的至少一个位次处被取代(即，位次23、25、26和28中的一个或多个位次可以含有氘取代)。
EE25.根据EE1和EE20至EE23中任一项所述的类似物，其中一个氘原子在位次23和25中的每个位次处被取代。
EE26.根据EE1和EE20至EE23中任一项所述的类似物，其中一个氘原子在位次26和28中的每个位次处被取代。
EE27.根据EE1和EE20至EE23中任一项所述的类似物，其中一个氘原子在位次23、25、26和28中的每个位次处被取代。
EE28.根据EE1和EE20至EE27中任一项所述的类似物，其中一个或两个氘原子在位次32处被取代。
EE29.根据EE1和EE20至EE27中任一项所述的类似物，其中两个氘原子在位次32处被取代。
EE30.根据EE1和EE20至EE29中任一项所述的类似物，其中一个或两个氘原子在位次31或29或31和29处被取代。
EE31.根据EE1和EE20至EE29中任一项所述的类似物，其中两个氘原子在位次31和29中的每个位次处被取代。
EE32.根据EE1和EE20至EE31中任一项所述的类似物，其中一个氘原子在位次10、41、42、16、17和18中的一个或多个位次处被取代。
EE33.根据EE1所述的类似物，其中一个到31个氘原子在碳原子处被取代。
EE34.根据EE1所述的类似物，其中在位次2、3、5、6、10、16、17、18、23、25、26、28、29、31、32、41和42处的碳原子中的一个或多个或所有碳原子被氘化。
EE35.根据EE1或EE33所述的类似物，其包括以下中的至少一种：
i.在位次10、41和42中的一个或多个位次处取代的一个氘原子；
ii.在位次16、17和18中的一个或多个位次处取代的一个氘原子；
iii.在位次23、25、26和28中的一个或多个位次处取代的一个氘原子；
iv.在位次29、31和32中的一个或多个位次处取代的一个或两个氘原子；
v.在位次5和6中的一个或多个位次处取代的一个或两个氘原子；以及
vi.在位次2和3中的一个或多个位次处取代的一个或两个或三个氘原子。
EE36.根据EE1或EE33所述的类似物，其包括以下中的至少两种：
i.在位次10、41和42中的一个或多个位次处取代的一个氘原子；
ii.在位次16、17和18中的一个或多个位次处取代的一个氘原子；
iii.在位次23、25、26和28中的一个或多个位次处取代的一个氘原子；
iv.在位次29、31和32中的一个或多个位次处取代的一个或两个氘原子；
v.在位次5和6中的一个或多个位次处取代的一个或两个氘原子；以及
vi.在位次2和3中的一个或多个位次处取代的一个或两个或三个氘原子。
EE37.根据EE1或EE33所述的类似物，其包括以下中的至少三种：
i.在位次10、41和42中的一个或多个位次处取代的一个氘原子；
ii.在位次16、17和18中的一个或多个位次处取代的一个氘原子；
iii.在位次23、25、26和28中的一个或多个位次处取代的一个氘原子；
iv.在位次29、31和32中的一个或多个位次处取代的一个或两个氘原子；
v.在位次5和6中的一个或多个位次处取代的一个或两个氘原子；以及
vi.在位次2和3中的一个或多个位次处取代的一个或两个或三个氘原子。
EE38.根据EE1或EE33所述的类似物，其包括以下中的至少四种：
i.在位次10、41和42中的一个或多个位次处取代的一个氘原子；
ii.在位次16、17和18中的一个或多个位次处取代的一个氘原子；
iii.在位次23、25、26和28中的一个或多个位次处取代的一个氘原子；
iv.在位次29、31和32中的一个或多个位次处取代的一个或两个氘原子；
v.在位次5和6中的一个或多个位次处取代的一个或两个氘原子；以及
vi.在位次2和3中的一个或多个位次处取代的一个或两个或三个氘原子。
EE39.根据EE1或EE33所述的类似物，其包括：
i.在位次10、41和42中的一个或多个位次处取代的一个氘原子；
ii.在位次16、17和18中的一个或多个位次处取代的一个氘原子；
iii.在位次23、25、26和28中的一个或多个位次处取代的一个氘原子；
iv.在位次29、31和32中的一个或多个位次处取代的一个或两个氘原子；
v.在位次5和6中的一个或多个位次处取代的一个或两个氘原子；以及
vi.在位次2和3中的一个或多个位次处取代的一个或两个或三个氘原子。
EE40.根据EE1或EE33所述的类似物，其包括：
i.在位次10、41和42中的两个或更多个位次处取代的一个氘原子(即，这些位次中的两个位次各自含有一个取代)；
ii.在位次16、17和18中的两个或更多个位次处取代的一个氘原子；
iii.在位次23、25、26和28中的两个或更多个位次处取代的一个氘原子；
iv.在位次29、31和32中的一个或多个位次处取代的一个或两个氘原子；
v.在位次5和6中的一个或多个位次处取代的一个或两个氘原子；以及
vi.在位次2和3中的每个位次处取代的一个或两个或三个氘原子。
EE41.根据EE1或EE33所述的类似物，其包括：
i.在位次10、41和42中的每个位次处取代的一个氘原子；
ii.在位次16、17和18中的每个位次处取代的一个氘原子；
iii.在位次23、25、26和28中的三个或更多个位次处取代的一个氘原子；
iv.在位次29、31和32中的两个或更多个位次处取代的一个或两个氘原子；
v.在位次5和6中的每个位次处取代的一个或两个氘原子；以及
vi.在位次2和3中的每个位次处取代的一个或两个或三个氘原子。
EE42.根据EE1或EE33所述的类似物，其包括：
i.在位次10、41和42中的每个位次处取代的一个氘原子；
ii.在位次16、17和18中的每个位次处取代的一个氘原子；
iii.在位次23、25、26和28中的每个位次处取代的一个氘原子；
iv.在位次29、31、32中的每个位次处取代的一个或两个氘原子；
v.在位次5和6中的每个位次处取代的一个或两个氘原子；以及
vi.在位次2和3中的每个位次处取代的一个或两个或三个氘原子。
EE45.根据EE1或EE33所述的类似物，其包括：
i.在位次10、41和42中的每个位次处取代的一个氘原子；
ii.在位次16、17和18中的每个位次处取代的一个氘原子；
iii.在位次23、25、26和28中的每个位次处取代的一个氘原子；
iv.在位次29、31、32中的每个位次处取代的两个氘原子；
v.在位次5和6中的每个位次处取代的两个氘原子；以及
vi.在位次2和3中的每个位次处取代的两个或三个氘原子。
EE46.根据EE1或EE33所述的类似物，其包括：
i.在位次10、41和42中的每个位次处取代的一个氘原子；
ii.在位次16、17和18中的每个位次处取代的一个氘原子；
iii.在位次29、31、32中的每个位次处取代的两个氘原子；
iv.在位次5和6中的每个位次处取代的两个氘原子；以及
v.在位次2和3中的每个位次处取代的三个氘原子。
EE47.根据EE1至EE46中任一项所述的类似物，其包括在位次4处取代的一个或两个或三个氘原子。
EE48.一种式1的类似物，其包括至少一个氘原子，其中每个Y和每个W独立地选自氢或氘；并且每个R独立地选自CH3、CH2D1、CH1D2和CD3，条件是A。
申请人已经进行了一系列体内和体外实验，以阐明由肝和可能的其它地方引起的依克立达的代谢。进行其它研究以研究氘化在不同位点处对此类代谢的影响。这些结果与合理的设计组合已经允许申请人通过申请人的想法的创造性见解设计出以下亚属与未被取代的亲本相比是显著稳定的。此外，在本发明人的想法中，这些类似物阻断代谢物的形成，所述代谢物部分地是造成未被取代的亲本的毒性的原因。
EE49.根据EE48所述的类似物，其中Y14和Y15各自由氘组成，并且任选地其中剩余的Ys、Ws和Rs中的每一个不包括氘。
EE50.根据EE48所述的类似物，其中W3和W4各自由氘组成，并且任选地其中剩余的Ys、Ws和Rs中的每一个不包括氘。
EE51.根据EE48所述的类似物，其中W1-W4各自由氘组成，并且任选地其中剩余的Ys、Ws和Rs中的每一个不包括氘。
EE52.根据EE48至EE51中任一项所述的类似物，其中R2和R3各自由CD3组成，并且任选地其中剩余的Ys、Ws和Rs中的每一个不包括氘。
EE53.根据EE48至EE51中任一项所述的类似物，其中R2和R3各自由CD3组成，并且其中Y14和Y15各自由氘组成，并且任选地其中剩余的Ys、Ws和Rs中的每一个不包括氘。
EE54.根据EE48至EE51中任一项所述的类似物，其中Y2是氘，并且任选地其中剩余的Ys、Ws和Rs中的每一个不包括氘。
EE55.根据EE48至EE51中任一项所述的类似物，其中Y2是氘，并且R2和R3各自由CD3组成，并且任选地其中剩余的Ys、Ws和Rs中的每一个不包括氘。
EE56.根据EE48至EE51中任一项所述的类似物，其中R1是CD3，并且任选地其中剩余的Ys、Ws和Rs中的每一个不包括氘。
EE57.根据EE48至EE51中任一项所述的类似物，其中Y9和Y18各自由氘组成，并且任选地其中剩余的Ys、Ws和Rs中的每一个不包括氘。
EE58.根据EE48至EE51中任一项所述的类似物，其中Y2、Y9、Y18和W1-W4各自由氘组成，并且R1-R3各自由CD3组成，并且任选地其中剩余的Ys、Ws和Rs中的每一个不包括氘。
EE59.根据EE48所述的类似物，其中R1、R2和R3各自由CD3组成，并且W14和Y15各自由氘组成，并且其中剩余的Ys、Ws和Rs中的每一个不包括氘。
EE60.根据EE48所述的类似物，其中除Y7和Y20之外的每个Y由CD3组成，并且每个W由氘组成，并且R1-R3各自由CD3组成。
EE61.根据前述EE类似物中任一项所述的类似物，其中所述类似物以大于50％的同位素纯度存在。
EE62.根据前述EE类似物中任一项所述的类似物，其中所述类似物以大于70％的同位素纯度存在。
EE63.根据前述EE类似物中任一项所述的类似物，其中所述类似物以大于90％的同位素纯度存在。
EE64.根据前述EE类似物中任一项所述的类似物，其中当与未被取代的依克立达相比，人的体内血浆半衰期、体外半衰期、AUC 0-∞和Cmax中的一个或多个延长至少20％。
EE65.根据前述EE类似物中任一项所述的类似物，其中当与未被取代的依克立达相比，人的体内血浆半衰期、体外半衰期、AUC 0-∞和Cmax中的一个或多个延长至少40％。
EE66.根据前述EE类似物中任一项所述的类似物，其中当与未被取代的依克立达相比，在施用时，人的体内血浆半衰期、体外半衰期、AUC 0-∞和Cmax中的一个或多个延长至少40％。
EE67.根据前述EE类似物中任一项所述的类似物，其中当与未被取代的依克立达相比，人的体内血浆半衰期、体外半衰期、AUC 0-∞和Cmax中的一个或多个延长至少60％。
EE68.根据前述EE类似物中任一项所述的类似物，其中当与未被取代的依克立达相比，人的体内血浆半衰期、体外半衰期、AUC 0-∞和Cmax中的一个或多个延长至少100％。
EE69.一种组合物，其包括根据前述EE类似物中任一项所述的类似物，所述组合物进一步包括治疗剂。
EE70.根据EE69所述的组合物，其中所述治疗剂选自由以下组成的组：紫杉醇、拓扑替康、达沙替尼、吉非替尼、伊马替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、埃罗替尼、克唑替尼、多西他赛、阿霉素、咪唑四嗪(imidazotetrazine)、伊斯平斯、紫杉醇、他泽司他(tazemetostat)、替莫唑胺、拓扑替康、长春花生物碱、蒽环类药物、紫杉醇(taxol)、紫杉醇衍生物、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、放线菌素、秋水仙碱、短杆菌肽(gramicidin)D、安吖啶、阿巴卡韦、安普那韦、拉米夫定、利托那韦、齐多夫定、洛哌丁胺、***、n-去甲基洛哌丁胺和帕唑帕尼。
EE71.根据EE1至EE68中任一项所述的类似物，其中当以1mg/kg、5mg/kg或10mg/kg中至少一个的剂量水平在人、大鼠或小鼠中的至少一个中口服施用并且与以20mg/kg根据EE78所述的治疗剂共同口服施用时，所述施用引起所述治疗剂的脑Kp增加至少20％。
EE72.根据EE1至EE68中任一项所述的类似物，其中当以1mg/kg、5mg/kg或10mg/kg中至少一个的剂量水平在人、大鼠或小鼠中的至少一个中口服施用并且与以20mg/kg埃罗替尼(erlotinib)共同口服施用时，所述施用引起埃罗替尼的脑Kp增加至少20％。
氘化指定和富集以及化学命名法
除非另有说明，否则当一个位置被特别地指定为“D”或“氘”时，所述位置应被理解为具有大于氘的天然丰度至少3000倍的丰度的氘，所述氘的天然丰度为0.015％(即，至少45％的氘掺入)。
本文所教导的本发明的类似物将固有地含有少量的同位素体(例如，具有在除本文所教导的取代的位次之外的位次处以其天然同位素丰度存在的同位素)。
在其它实施例中，本发明的化合物对于每个指定的氘原子的同位素富集系数为至少3500(在每个指定的氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)、至少5000(75％的氘)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)。
在本发明的类似物中，未具体指定为特定同位素的任何原子旨在表示所述原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当一个位置被特别地指定为“H”或“氢”时，所述位置应被理解为具有按照其天然丰度同位素组成的氢。
本发明的组合物可以任选地是具有相同化学结构的分子的集合，除了在分子的成分原子之间可能存在同位素变化之外。因此，本领域的技术人员将清楚的是，由含有指示的氘原子的特定化学结构表示的化合物还将含有较少量的在所述结构中的一个或多个指定氘位置处具有氢原子的同位素体。在本发明化合物中的此类同位素体的相对量将取决于许多因素，包含用于制备所述化合物的氘化试剂的同位素纯度以及在用于制备所述化合物的各个合成步骤中氘的掺入效率。然而，如上所述，此类同位素体的总体相对量将低于化合物的55％。在其它实施例中，此类同位素体的总体相对量将低于化合物的50％、低于47.5％、低于40％、低于32.5％、低于25％、低于17.5％、低于10％、低于5％、低于3％、低于1％或低于0.5％。
除非另有说明，当所公开的化合物由结构命名或描绘而未指定立体化学且具有一个或多个手性中心时，应理解的是，其表示所述化合物的所有可能的立体异构体。
本发明的类似物可能例如由于氘取代或其它原因而含有不对称的碳原子。如此，本发明的类似物可以作为单独的对映体或两个对映体的混合物存在。因此，本发明的化合物可以作为外消旋混合物或非外消旋混合物(scalemic mixture)存在，或作为基本上不含另一可能的立体异构体的相应的单个立体异构体而存在。如本文所使用的，术语“基本上不含其它立体异构体”指的是存在少于25％的其它立体异构体，优选地少于10％的其它立体异构体，更优选地少于5％的其它立体异构体，并且最优选地少于2％的其它立体异构体。本领域已知获得或合成给定化合物的单个对映体的方法，并且可以按照实际情况应用于最终的类似物或起始材料或中间体。
依克立达合成
依克立达可以如在美国专利6,248,891所描述的进行合成。技术人员现在将容易认识到，本发明的氘化类似物可以通过以在适当位置处氘化的起始化合物开始来制备。
用于合成本发明的类似物的另一种有用方法通常遵循
Figure BDA0002680026790000191
等人的方法(《药物化学杂志》,2009年10月8日；52(19):6073–6082)，其中反应物是以适当的氘化取代合成的。
由Bernd等人描述了另一种有用的合成方法(“[11C]-依克立达作为放射性示踪剂的合成和小动物正电子发射摄影评价，以评估P-糖蛋白在血脑屏障处的分布(Synthesisand Small-Animal Positron Emission Tomography Evaluation of[11C]-Elacridar asa Radiotracer to Assess the Distribution of P-Glycoprotein at the Blood-BrainBarrier)”,《药物化学杂志》52.19(2009):6073-6082.PMC.Web.2018年3月6日)。
用于合成本发明的类似物的另一种有用方法通常遵循图2所示的方法。图3所示的反应物(例如，化合物1、2、5和6)的位次根据图1所示的最终依克立达类似物的位次进行编号。此方法通过举例在实例1中进一步详细描述。使用此方法，本文所教导的任何依克立达类似物可以通过选择适当氘化的化合物1、2、5和6来合成。为了帮助选择适当氘化反应物，反应物中的原子根据依克立达中的位次编号进行编号(显示其在最终合成产物中的位置)。
氘也可以通过本领域已知的质子-氘交换方法选择性地或非选择性地掺入到各个位置。
药用盐
本发明的类似物和组合物可以制备为药学上可接受的盐。
通常用于形成药学上可接受的盐的酸包含无机酸，如二硫化氢(hydrogenbisulfide)、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、二酒石酸(bitartaric acid)、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylic acid)、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸(para-bromophenylsulfonic acid)、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机酸和有机酸。因此，这种药学上可接受的盐包含硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐(monohydrogenphosphate)、磷酸二氢盐(dihydrogenphosphate)、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐(heptanoate)、丙炔酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐(phenylpropionate)、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其它盐。在一个实施例中，药学上可接受的酸加成盐包含与无机酸(如盐酸和氢溴酸)形成的酸加成盐，并且尤其是与有机酸(如马来酸)形成的酸加成盐。
药学上可接受的盐也可以是本发明的化合物与碱的盐。示例性碱包含但不限于包含钠、钾和锂等碱金属的氢氧化物；如钙和镁等碱土金属的氢氧化物；如铝和锌等其它金属的氢氧化物；氨和有机胺，如未被取代的或羟基取代的单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺；二环己基胺；三丁胺；吡啶；N-甲胺；N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-OH—(C1-C6)-烷基胺)，如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；吗啉；硫代吗啉；哌啶；吡咯烷；以及氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等。
组合物、剂型和载剂
本发明还提供了包括有效量的本发明的化合物(例如，本发明的类似物)和药学上可接受的载剂的药物组合物。在与调配物的其它成分相容的意义上，一种或多种载剂也是可接受的。
可以在本发明的药物组合物中使用的药学上可接受的载剂、佐剂和媒剂包含但不局限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。如果需要，可以通过本领域众所周知的方法增强本发明的类似物在药物组合物中的溶解度和生物利用度。一种方法包含在调配物中使用脂质赋形剂。参见“口服脂质基调配物：增强水溶性差药物的生物利用度(Oral Lipid-BasedFormulations:Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs)(《药物和药物科学(Drugs and the Pharmaceutical Sciences)》)”,David J.Hauss编辑,英富曼卫生保健出版社(Informa Healthcare),2007；和“脂质赋形剂在改善口服和肠胃外药物递送中的作用：基本原理和生物学实例(Role of Lipid Excipients in Modifying Oraland Parenteral Drug Delivery:Basic Principles and Biological Examples)”,Kishor M.Wasan编辑,威利国际科学出版公司(Wiley-Interscience),2006。
任选地，本发明组合物呈固体或液体形式。例如，固体形式包含调配用于口服施用的片剂或含颗粒的胶囊。作为另一个实例，液体形式包含悬浮液或乳液，例如包括乳化剂或表面活性剂，如聚山梨醇酯或羟丙基甲基纤维素(Sane R,Agarwal S,Elmquist WF,在小鼠中在不同施用途径之后依克立达的脑分布和生物利用度(Brain Distribution andBioavailability of Elacridar after Different Routes of Administration in theMouse),《药物代谢与处置》2012；40(8):1612-1619.doi:10.1124/dmd.112.045930)。
任选地，本发明组合物包括约10mg到约20000mg的依克立达类似物，例如约25mg到约1000mg。其它设想的组合物是提供如本文所教导的剂量的组合物。
任选地，在容器中提供本发明组合物。例如，容器可以是密封容器、注射器(例如，被配置成用于IV施用)、IV袋(例如，与化学治疗剂混合)、被配置成用于药丸的药瓶(例如，具有防儿童的盖子)或被配置成用于液体调配物的药瓶(例如，具有被配置成用于被注射器刺穿的密封盖)。
任选地，本发明组合物是在除了测定型容器之外(例如，除了NMR管或比色皿之外)的容器中提供的液体组合物。
在一个实施例中，本发明组合物包括依克立达类似物和第二治疗剂，例如本文所教导的用于与依克立达类似物共同施用的任何第二治疗剂。
在一个实施例中，本发明组合物被配置成用于本文所教导的任何施用途径。
施用途径
在本文的教导下，技术人员将容易认识到本发明的类似物和组合物的施用途径。
本发明的药物组合物包含适合于口服、直肠、鼻、局部(包含颊和舌下)、***或肠胃外(包含皮下、肌内、静脉内和皮内)施用的药物组合物。在某些实施例中，依克立达类似物经皮施用(例如，使用经皮贴剂或离子电渗技术)。其它调配物可以方便地呈现为单位剂型，例如，片剂、缓释胶囊以及在脂质体中，并且可以通过药学领域众所周知的任何方法来制备。参见例如，《雷明顿：药学科学与实践(Remington:The Science and Practice ofPharmacy)》,马里兰州巴尔的摩的利平科特·威廉姆斯&威尔金斯公司(LippincottWilliams&Wilkins,Baltimore,Md.)(第20版,2000)。
在某些实施例中，所述组合物口服施用。适合于口服施用的本发明的组合物可以以离散单位，如各自含有预定量的活性成分的胶囊、小药囊(sachet)或片剂；粉末或颗粒剂；水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油型液体乳剂；油包水型液体乳剂；填充脂质体；或作为大丸剂等存在。软明胶胶囊可以用于含有这种悬浮液，其可以有利地提高化合物吸收率。
在口服使用的片剂的情况下，常用的载剂包含乳糖和玉米淀粉。还可以添加如硬脂酸镁等润滑剂。对于以胶囊形式口服施用而言，有用的稀释剂包含乳糖和干玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液时，活性成分任选地与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
适合于口服施用的组合物包含在调味基质(通常是蔗糖和***胶或黄芪胶)中包括所述成分的糖锭剂；以及在惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和***胶中包括活性成分的软锭剂。
适合于肠胃外施用的组合物包含：水性和非水性无菌注射溶液，所述溶液可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和提供与预期接受者的血液等渗的调配物的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，所述悬浮液可以包含悬浮剂和增稠剂。所述调配物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶，并且可以储存在仅需要紧接着在使用之前添加无菌液体载剂(例如，注射用水)的冷冻干燥(冻干)条件下。可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和悬浮液。
这种注射溶液可以呈例如无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。此悬浮液可以根据本领域中已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂(例如，Tween 80)和悬浮剂进行调配。无菌可注射制剂还可以是非毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒剂和溶剂有甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用包含合成的甘油单酯或甘油二酯的任何温和的不挥发性油。如油酸等脂肪酸及其甘油酯衍生物可用于制备可注射物，天然的药学上可接受的油类(如橄榄油或蓖麻油)，尤其是其聚氧乙烯化的形式也是如此。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂。
对于直肠施用，本发明的药物组合物可以以栓剂的形式施用。这些组合物可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下呈固体但在直肠温度下呈液体，并且因此将在直肠中熔化以释放活性组分。此类材料包含但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可以通过鼻用气溶胶或吸入剂施用。此类组合物根据药物调配领域中众所周知的技术制备的，并且可以采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、用于增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂制备为盐水中的溶液。参见例如：Rabinowitz J D和Zaffaroni AC,美国专利第6,803,031号,已转让给艾利斯达分子递送公司(Alexza Molecular Delivery Corporation)。
当期望的治疗涉及易于通过局部应用接近的区域或器官时，本发明的药物组合物的局部施用尤其有用。对于皮肤局部的局部应用而言，药物组合物应当用含有悬浮或溶解于载剂中的活性组分的合适的油膏来调配。用于本发明的类似物的局部施用的载剂包含但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，所述药物组合物可以用含有悬浮或溶解于载剂中的活性化合物的合适的洗液或乳膏来调配。合适的载剂包含但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本发明的药物组合物也可以通过直肠栓剂调配物或以合适的灌肠调配物局部应用于下部肠道。局部经皮贴剂和离子电渗施用也包含在本发明中。
本发明的依克立达类似物的应用可以是局部的，以便在所关注的位点处施用。可以使用各种技术在所关注的位点处提供主题组合物，如注射、使用导管、套管针、投射体(projectile)、普朗尼克凝胶(pluronic gel)、支架、持续药物释放聚合物(sustaineddrug release polymer)或提供用于内部进入的其它装置。
给药
可以以特定剂量提供依克立达类似物。给药量取决于(除其它之外)施用途径。使用常规方法，技术人员可以容易地基于所得血浆水平确定给药量。话虽如此，但给药应使血浆Cmax大于10ng/mL或大于20ng/ml或大于40ng/ml。对于本发明，现在可以通过口服施用小于2gm或小于1gm或小于0.5gm的依克立达类似物来实现这些血浆水平。
共同施用
通过本文的教导，技术人员将容易认识到将本发明的类似物和组合物与一种或多种第二治疗剂组合的价值。
已知P-gp和/或BCRP类型的泵减少某些治疗剂(例如，作为泵底物的治疗剂)在受泵保护的靶组织中的积累(或治疗性暴露)，同时超过在非受泵保护的非靶组织中的耐受性暴露。作为此类靶标的非限制性实例是脑和实体瘤。因此，当与一种或多种此类治疗剂共同施用时，本发明的类似物和组合物是有用的。
可与本发明的类似物或组合物组合使用的治疗剂的实例是酪氨酸激酶抑制剂，如例如，达沙替尼、吉非替尼、伊马替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、埃罗替尼和凡德他尼。
可与本发明的类似物或组合物组合使用的治疗剂的其它实例是其它抗肿瘤剂，如例如，克唑替尼、多西他赛、阿霉素、咪唑四嗪、伊斯平斯、紫杉醇、他泽司他、替莫唑胺和拓扑替康。
任选地，第二治疗剂是抗肿瘤药物。抗肿瘤药物的实例包含长春花生物碱、蒽环类药物、紫杉醇和其衍生物、鬼臼毒素、米托蒽醌、放线菌素、秋水仙碱、短杆菌肽D、安吖啶或与上述药物具有交叉耐药性的特征在于所谓的多药耐药性(“MDR”)表型的任何药物。
可与本发明的类似物或组合物组合使用的治疗剂的其它实例是抗病毒药物和抗逆转录病毒药物，如例如，阿巴卡韦、安普那韦、拉米夫定、利托那韦和齐多夫定。
可与本发明的类似物或组合物组合使用的治疗剂的其它实例是阿片受体激动剂，如例如，洛哌丁胺、***和n-去甲基洛哌丁胺。
在另一个实施例中，本发明提供了本发明的依克立达类似物和任何上述的第二治疗剂或治疗剂类别中的一种或多种治疗剂的单独剂型，其中所述依克立达类似物和第二治疗剂彼此缔合。如本文所使用的，术语“彼此缔合”包含单独的剂型包装在一起或以其它方式彼此附接，使得容易显而易见的是，单独的剂型旨在一起出售和施用(在彼此小于24小时内，连续地或同时地)。
根据本发明，一种或多种治疗剂和依克立达类似物可以与第二药物或第三药物或第四药物共同施用，使得所有药物同时存在于受试者中。例如，依克立达类似物可以在第二药物之前、之后或同时施用。
使用方法
在一个实施例中，本发明提供了一种包括向有需要的受试者施用本发明的依克立达类似物的方法。
在另一个实施例中，本发明提供了一种增强治疗剂的功效的方法，所述方法包括共同施用本发明的依克立达类似物和治疗剂，其中任选地治疗剂是P-gp泵或BCRP泵的底物。
例如，本发明的依克立达类似物可以用于使多药耐药性癌细胞对化学治疗剂敏感。
任选地，所述受试者是哺乳动物或人。
任选地，所述施用是口服或注射。
任选地，本发明的依克立达类似物以本文所教导的药学上可接受的组合物的形式施用。
任选地，所述方法包括共同施用第二治疗剂，例如本文所教导的第二治疗剂。
优异和出乎意料的性质
长期认识到，提供增加药物在某些受泵保护的靶组织(如实体瘤和中枢神经***中的位点)中的积累或药物到所述靶组织的分布的手段的需要尚未得到满足。限制这种积累或分布的机制是众所周知的，即存在某些自然发生或上调(例如，尤其是在某些病理学中或由药物暴露诱导的)的外排泵，其将此类药物泵送远离期望的靶标。根据本发明人的想法，已经发现本发明的类似物和组合物现在提供了比先前已知的泵抑制剂或先前使用的依克立达化合物和组合物显著优异的性质。现在有可能以增加治疗剂在受泵保护的靶区域中的积累或治疗剂到所述靶区域的分布的方式使用本发明的类似物和组合物。
由于由活性药物成分的氘化获得的结果的上述不可预测性，相当令人惊讶的是，相对于未被取代的依克立达，本发明的依克立达类似物可以改善全身性暴露和药效学曲线。依克立达的氘化类似物的改善的药代动力学可以通过以下各项中任一项来证明：改善体内半衰期、增加AUC和Cmax、减少GI道和肝的首过代谢以及减少体内或体外(例如，在微粒体或超粒体(supersomal)测定中)证明的代谢。与未氘化依克立达相比，依克立达的氘化类似物可以通过增加治疗剂在受泵保护的组织中的暴露并改善治疗应答来改善共同施用的治疗剂的药效学。
因此，现在有可能在受泵保护的组织中实现并维持治疗剂的治疗水平，并且同时降低体循环和非受泵保护的组织中治疗剂的水平，这导致毒性和减少了其它不良事件降低。这是由于在施用较低剂量的治疗剂(否则，其毒性太大而无法使用)时在靶组织中实现治疗水平的能力。为了区别地说明这一点，某些治疗剂的治疗窗口是不存在的。为了在靶组织中获得治疗水平，有必要施用毒性水平的治疗剂。由于本发明的依克立达类似物的优异性质，治疗指数大大提高。
在一些实施例中，(当与未被取代的依克立达的类似剂量、施用和组合物相比时)本发明的类似物可以使血清半衰期增加20％或超过40％。类似地，本发明的类似物的AUC可以增加20％或超过40％。类似地，当本发明的类似物和组合物与作为P-gp或BCRP样泵的底物的治疗药物共同施用时，此类治疗药物在如脑或实体瘤等受泵保护的组织中的水平可以增加多达20％或40％或更多。
举例来说，(当与未被取代的依克立达的类似剂量、施用和组合物的共同施用相比时)当与本发明的类似物和组合物共同施用时，以下化合物的脑水平的增加可以显著增加：达沙替尼、吉非替尼、伊马替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼和凡德他尼、克唑替尼、多西他赛、阿霉素、咪唑四嗪、伊斯平斯、紫杉醇、他泽司他、替莫唑胺和拓扑替康、阿巴卡韦、安普那韦、拉米夫定、利托那韦、齐多夫定、洛哌丁胺、***和n-去甲基洛哌丁胺。
如上文所讨论的，根据本发明人的想法，还发现某些依克立达代谢物是依拉克达施用的毒性作用的原因，并且本发明的类似物应更安全并且表现出较小的毒性。
实例
以下实例旨在说明而非限制本发明。此外，下文对从数据中收集的基本机制的科学讨论也不意味着是对此处描述的本发明的限制。
实例1：本发明的类似物和组合物的合成
此实例说明了一种用于基于起始化合物的氘化制备依克立达类似物、氘取代的合成方法。合成和类似物编码参考图4。
步骤1
在12L的三颈烧瓶中装入化合物1(270.5g，1.618mol)、化合物2(357.8g，1.78mol，1.1eq.)、K2CO3(447g，3.236mol，2.0eq)、Cu(20.6g，0.324mol，0.2eq)和乙醇(2.7L)，并且将所得混合物在氮气下加热到回流持续1小时。在用LC-MS检查反应进展之后，将反应混合物冷却到室温。添加水(2.7L)，并且将混合物通过硅藻土垫过滤。将硅藻土用水(1.35L)洗涤，并且通过在15分钟内添加浓缩的HCl(～410mL)将组合的滤液调节到pH～2。将所得悬浮液在10℃下搅拌持续1.5小时，并且将固体过滤、用水(2.7L)洗涤并在45℃下使用真空烘箱干燥持续2天，以得到呈黄色固体的化合物3(465g，～100％)。
步骤2
在搅拌下，将化合物3(498g，1.734mol)在乙腈(4.0L)中的悬浮液加热到回流。在2小时内向悬浮液中逐滴添加POCl3(355.5mL，3.814mol，2.2eq.)。将混合物在回流下加热持续2.5小时，并且然后冷却到30℃。向混合物中缓慢添加水(3.0L)，并且将所得稠浆液加热到回流持续1.5小时。将所述浆液冷却到10℃并进行过滤。将固体用水(2×1.0L)、乙腈(2×1.0L)洗涤并使用真空烘箱在45℃下干燥过夜，以得到呈黄色固体的化合物4(426g，91.3％)。
步骤3：
在12L的三颈烧瓶中装入化合物5(475g，2.065mol)、化合物6(474.8g，2.065mol)、K2CO3(314g，2.273mol)、KI(68.6g，0.413moL)和DMF(2.5L)，并且将所得混合物加热到70℃并搅拌持续2.5小时。在LC-MS显示反应完成之后，将混合物冷却到50℃，并且添加甲醇(620mL)。然后将混合物冷却到30℃，并且添加水(4.75L)。将所得悬浮液冷却到10℃并持续1小时。将固体过滤、用水(2×2.5L)洗涤并空气干燥持续2天，以得到呈黄色固体的化合物7(630g，89.1％)。
步骤4
向化合物7(630g，1.84mol)在THF/乙醇(8L，以1:1)中的溶液中添加Pd/C(10％，50％湿的，30g)。将混合物在15-20℃下在氢气气氛(1atm，气球)下搅拌持续4小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将所述垫用THF(1.0L)洗涤。在真空下将滤液浓缩到3个体积，并且添加己烷(4.0L)。将所得浆液冷却到0℃并搅拌持续1小时。将固体过滤并用己烷(2×500mL)洗涤并空气干燥过夜，以得到呈灰白色固体的化合物8(522g，90.8％)。
步骤5
在5L三颈烧瓶中装入化合物4(250g，0.929mol，1eq.)、化合物8(290g，0.929mol，1eq.)和DMF(2.5L)，并且将所得混合物在室温下搅拌直到变成澄清溶液。向溶液中添加TBTU(328g，1.021mol，1.1eq.)，然后添加三乙胺(272mL，1.95mol，2.1eq.)，并且将所得混合物在室温下在氮气下搅拌过夜。在搅拌下将混合物缓慢倾倒入水(7.5L)中，并将所得悬浮液在室温下搅拌持续1小时。将固体过滤并用水(2×7L)洗涤。将由此获得的固体使用真空烘箱在50℃下干燥持续两天，并且获得509.0g(97.3％)呈黄色固体的化合物9。
步骤6
将300.0g(0.532mol)的化合物9悬浮于乙酸(1.2L)中并加热到70℃。将所得溶液热过滤并再次加热到70℃。然后添加预加热的乙醇(70℃，3.6L)。在30分钟内向此溶液中逐滴添加浓缩的HCl(66.0mL，0.792mol，1.5eq.)。将所得溶液在70℃下搅拌，直到结晶开始(～约20分钟)。将悬浮液经3小时冷却到室温、过滤、用乙醇(2×1.8L)洗涤，并使用真空烘箱在60℃下干燥过周末，以得到呈棕色固体的化合物10(253.0g，79.2％)。
实例2氘化依克立达类似物EE60的制备。
EE60是通过图4所示的并如在图5中继续的过程来合成的。
EE60的结构确认如下：使用包括UltiMate 3000 LC***(加利福尼亚州森尼维耳市的戴安公司(Dionex,Sunnyvale,CA))和2996 UV二极管阵列检测器(沃特斯公司(Waters))的LC***来测量5μl样品。将样品注射到100×2mm(ID)3.5μm ZORBAX Extend-C18柱上(加利福尼亚州圣克拉拉的安捷伦科技公司(Agilent,Santa Clara,CA))。使用从20％到95％B的5分钟梯度以0.4毫升/分钟的流速进行洗脱(流动相A为0.1％HCOOH水溶液(v/v)，并且流动相B为甲醇)。将95％B维持持续1分钟，然后在20％B下重新平衡。Chromeleon(v6.8)用于数据采集和峰值处理。
实例3：氘化依克立达类似物EE59的制备
EE59是通过图6所示的过程来合成的。
通过过滤去除所得黄棕色沉淀物，并且将滤饼干燥过夜(72mg)。通过LCMS分析滤饼指示在多个波长(215nm、220nm、254nm、280nm)处存在单峰；每个峰确认存在期望的产物(LC保留时间，5.3分钟；m/z＝575[(M+H)+])。
EE598的1H NMR揭示了1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.3(s,1H),10.6(s,1H),8.51-8.46(m,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,2H),7.45-7.38(m,2H),7.32-7.25(m,3H),6.66(d,J＝6.8Hz,2H),3.62(s,2H),2.86(t,J＝6.8Hz,2H),2.66(m,4H)。
实例4：本发明的类似物和组合物的优异性质的证明：体内ADMET。
根据Ward KW等人(2001《外来物(Xenobiotica)》31:783-797)和Ward和Azzarano(《药理学与实验疗法杂志(JPET)》310:703–709,2004)执行药理学研究。简而言之，本发明的类似物在10％聚乙二醇300(PEG-300)或具有1％二甲亚砜的6％Cavitron中以溶液形式施用，或在含1％Tween 80的0.5％HPMC水溶液中以充分磨碎的悬浮液的形式施用。在药物施用之后48小时之前的各个时间收集血液样品；制备血浆样品，并在70℃下储存，直到分析。
小鼠.通过口服强饲(10ml/kg剂量体积)向四组动物施用本发明的类似物。三个组以3mg/kg、30mg/kg或300mg/kg以悬浮液形式接受本发明的类似物，并且第四组以3mg/kg在Cavitron中以溶液形式接受本发明的类似物。在给药后0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、24小时和32小时，小鼠中的血液取样是通过尾静脉来执行的。
大鼠.总共七组动物通过口服强饲(10ml/kg)接受本发明的类似物。三个组以3mg/kg、30mg/kg或300mg/kg以悬浮液形式接受本发明的类似物，并且第四组和第五组各自分别以3mg/kg在Cavitron或PEG-300中以溶液形式接受本发明的类似物。具有留置肝门静脉导管的第六和第七组大鼠通过口服强饲(10ml/kg)分别以3mg/kg或30mg/kg以悬浮液形式接受本发明的类似物。大鼠的血液取样是通过侧尾静脉来执行的；还从肝门静脉导管获得样品。在给药之前和给药后5分钟、15分钟、30分钟和45分钟以及1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时、24小时和32小时获得血液样品。
狗.狗在三个单独的时机通过灌洗(4ml/kg)以3mg/kg和30mg/kg剂量以悬浮液形式接受本发明的类似物并且以3mg/kg剂量在Cavitron中以溶液形式接受本发明的类似物。在给药之前和给药后5分钟、15分钟、30分钟和45分钟以及1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时、24小时、32小时和48小时从头静脉和从肝门静脉导管获得血液样品。
猴.猴在三个单独的时机通过口服强饲(8ml/kg剂量体积)以3mg/kg和30mg/kg剂量以悬浮液形式接受本发明的类似物并且以3mg/kg剂量在Cavitron中以溶液形式接受本发明的类似物。在给药之前和给药后5分钟、15分钟和30分钟以及1小时、1.5小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、24小时、32小时和48小时通过留置导管从股静脉和肝门血管进入端口获取血液样品。
人.健康志愿者以范围为25mg到1000mg的剂量口服接受本发明的类似物。获得血液样品并在施用之后0、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、180分钟、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时和48小时分析类似物浓度。
分析方法
通过用乙腈沉淀从样品中分离出本发明的类似物，并通过与大气压化学电离界面(475℃)偶联的LC/MS/MS进行定量。将内标[在乙腈/10mM甲酸铵中，pH 3.0；95:5(v/v)]添加到50μl样品中，并且涡旋并在4000rpm下离心持续30分钟。使用偶联到Aria TX2高通量液相色谱***的HTS PAL自动进样器(瑞士茨温根的CTC分析公司(CTC Analytics,Zwingen,Switzerland))，使用湍流技术(粘合技术，富兰克林，马萨诸塞州(CohesiveTechnologies,Franklin,MA))以聚焦模式将上清液注射到LC/MS/MS***。流动相由含0.1％甲酸的水和含0.1％甲酸的乙腈混合物组成。湍流柱是与2×20mm，4μm Polar RP(加利福尼亚州托伦斯菲罗门公司(Phenomenex，Torrance，CA))分析柱串联的0.5×50-mmCyclone P柱(粘合技术)。正离子多重反应监测用于检测本发明的类似物和内标，并且所选前体离子和产物离子分别是m/z 564和252。使用校准曲线的(1/x)加权线性回归分析，对于范围为2到10,000ng/ml的本发明的类似物浓度，观察到分析物/内标峰面积比的线性响应。
可替代地，用于证明本发明的依克立达类似物的令人惊讶和优异的性质的有用分析方法是如Stokvis等人,《质谱杂志(J Mass Spectr)》2004:39:1122-1130所描述的方法。
药代动力学数据分析
在每种动物中获得每种分析物的浓度对时间曲线，并且使用WinNonlin专业版本3.3(加利福尼亚州山景城发赛公司(Pharsight,Mountain View,CA))进行非区室分析，以恢复曲线下面积(AUC)、Cmax和其它参数。剂量归一化的AUC(DNAUC)(分钟×千克/升)是通过将AUC除以剂量(毫克/千克)再乘以1000来确定的。对于门静脉和***性数据两者均可获得的研究，如由(Ward等人,2001《药物代谢与处置》29:82–88)所描述的估计吸收和首过肝提取。
结果
在小鼠、大鼠、狗、猴和人物种之间存在显著的物种变异性。尽管如此，根据本发明人的想法的见解，当与相同剂量的(未被取代的)依克立达相比时，本发明的类似物具有以下优异性质中的一种或多种：(1)AUC增加；(2)DNAUC增加；(3)***前清除率降低；(4)Cmax增加；(5)Tmax增加；(6)半衰期增加以及(7)吸收率增加。
实例5：本发明的类似物和组合物的优异性质的证明：体外代谢。
这项研究被设计成预测依克立达在用于肝代谢模型中的生物转化，并且将其与本发明的类似物进行比较。此外，检查了CYP450抑制剂(如利托那韦)对代谢转化的影响。
在一项研究中，使用人肝微粒体***；所述微粒体获自商业来源(赛默飞世尔科技公司(Thermo Scientific))。另外，从野生型、Cyp3a敲除和Cyp3a KO；和CYP3A4转基因小鼠制备肝微粒体。
不同浓度的依克立达和本发明的类似物的生物转化与微粒体在NADPH再生***中一起温育，如Cheng等人,(《自然实验手册(Nat Protoc)》2009；4:1258-1261)和Hendrikx等人(《国际癌症杂志(Int J Cancer)》2013；132:2439-2447)所描述的。
使用液相色谱偶联的紫外光电二极管阵列(LC-UV-PDA)、荧光检测(FD)和LC质谱法或实例2中所描述的方法来监测依克立达和本发明的类似物。
在抑制剂不存在和存在的情况下进行体外代谢研究，如CYP3A4：利托那韦、酮康唑；CYP3A4/CYP2C19：氟康唑；CYP2C19/CYP2A6：氟西汀；CYP2C8：氯吡格雷，以间接鉴定负责生物转化的酶。
结果
通过本发明人的想法的见解，结果将示出如下：当与未被取代的依克立达亲本相比时，本发明的类似物(例如，尤其是EE49-EE60)将具有以下优异性质中的一种或多种：(1)类似物的半衰期增加；(2)在温育本发明的依克立达类似物时一种或多种次要代谢物出现，但以大大降低的速率和丰度出现；以及(3)在温育依克立达样品时存在的某些代谢物不存在于或几乎不存在于本发明的依克立达类似物样品中。当在各种CYP抑制剂存在的情况下温育依克立达类似物时的结果表明，生物转化是酶过程的结果，并且这种过程可以通过本文所教导的氘化来预防或减少。
实例6：本发明的类似物和组合物的优异性质的证明：促进共同施用的治疗剂向受泵保护的靶位点的积累/分布。
此实例使用本发明的类似物(与未被取代的依克立达相比)和埃罗替尼(P-gp和BCRP的双重底物)的共同施用。众所周知，P-gp和BCRP在血脑屏障处的存在大大限制了脑中的埃罗替尼生物利用度。本发明的依克立达类似物和未被取代的依克立达与埃罗替尼以20mg/kg p.o.剂量分别施用于野生型大鼠。用(1)本发明的类似物或(2)未被取代的依克立达以各种剂量(例如，10mg/kg)预处理大鼠。在各个时间(例如，在给药之后30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和12小时)测量埃罗替尼的血浆和脑浓度。
通过本发明人的想法的见解，当与未被取代的依克立达的类似施用相比时，本发明的类似物(例如，尤其是EE49-EE60)提供了埃罗替尼的脑浓度的显著增加。此外，当与未被取代的依克立达相比时，使用本发明的类似物还降低了毒性。

Claims (29)

1.一种具有由式1表示的结构的类似物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002680026780000011
所述类似物包括至少一个氘原子，其中
每个Y和每个W独立地选自氢或氘；并且
每个R独立地选自CH3、CH2D1、CH1D2和CD3
条件是当每个Y是H时并且当每个R是CH3时，则至少一个W是H。
2.根据权利要求1所述的类似物，其中W3和W4各自由氘组成。
3.根据权利要求1所述的类似物，其中W1-W4各自由氘组成。
4.根据前述权利要求中任一项所述的类似物，其中R2和R3各自由CD3组成。
5.根据权利要求1、2或3中任一项所述的类似物，其中R2和R3各自由CD3组成，并且Y14和Y15各自由氘组成。
6.根据权利要求1、2或3中任一项所述的类似物，其中Y2是氘。
7.根据权利要求1、2或3中任一项所述的类似物，其中Y2是氘，并且R2和R3各自由CD3组成。
8.根据权利要求1、2或3中任一项所述的类似物，其中R1是CD3。
9.根据权利要求1、2或3中任一项所述的类似物，其中Y9和Y18各自由H组成。
10.根据权利要求1所述的类似物，其中Y2、Y9、Y18和W1-W4各自由氘组成，并且R1-R3各自由CD3组成。
11.根据权利要求1所述的类似物，其中所述类似物选自由EE49-EE60组成的组。
12.根据权利要求11所述的类似物，其中当以1mg/kg、5mg/kg或10mg/kg中至少一个的剂量水平在人、大鼠或小鼠中的至少一个中口服施用时，当与未被取代的依克立达(elacridar)相比时，所述类似物的AUC 0-∞增加至少20％。
13.根据权利要求11所述的类似物，其中AUC 0-∞增加至少40％。
14.根据权利要求11所述的类似物，其中当以1mg/kg、5mg/kg或10mg/kg中至少一个的剂量水平在人、大鼠或小鼠中的至少一个中口服施用时，当与未被取代的依克立达相比时，所述类似物的血浆半衰期延长至少20％。
15.根据权利要求14所述的类似物，其中所述血浆半衰期延长至少40％。
16.根据权利要求11所述的类似物，其中当以1mg/kg、5mg/kg或10mg/kg中至少一个的剂量水平在人、大鼠或小鼠中的至少一个中口服施用并且以20mg/kg与埃罗替尼(erlotinib)共同口服施用时，所述施用引起埃罗替尼的脑Kp增加至少20％。
17.根据权利要求16所述的类似物，其中所述脑Kp增加至少40％。
18.根据权利要求1所述的类似物，其中所述类似物选自由EE1-EE68和EE 71-72组成的组。
19.一种药物组合物，其包括根据权利要求1所述的类似物，其中所述类似物的同位素纯度大于80％。
20.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至17中任一项所述的类似物，其中所述类似物的同位素纯度大于80％。
21.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至17中任一项所述的类似物和药学上可接受的载剂。
22.一种药物组合物，其包括根据权利要求18所述的类似物和药学上可接受的载剂。
23.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至17中任一项所述的类似物和一种或多种治疗剂。
24.一种药物组合物，其包括根据权利要求18所述的类似物和一种或多种治疗剂。
25.一种治疗有需要的患者的方法，所述方法包括施用根据权利要求1至18中任一项所述的类似物以及共同施用治疗量的治疗剂。
26.一种治疗有需要的患者的方法，所述方法包括施用根据权利要求18所述的类似物以及共同施用治疗量的治疗剂。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述治疗剂是以下中的一种或多种：酪氨酸激酶抑制剂、抗肿瘤剂(anti-neoplastic agent/anti-tumor agent)、抗病毒剂、抗逆转录病毒药物和阿片受体激动剂。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述治疗剂是以下中的一种或多种：紫杉醇(Paclitaxel)、拓扑替康(topotecan)、达沙替尼(dasatinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、凡德他尼(vandetanib)、埃罗替尼、克唑替尼(crizotinib)、多西他赛(docetaxel)、阿霉素(doxorubicin)、咪唑四嗪(imidazotetrazine)、伊斯平斯(ispinesib)、紫杉醇、他泽司他(tazemetostat)、替莫唑胺(temozolomide)、拓扑替康、长春花生物碱(vinca alkaloid)、蒽环类药物(anthracycline)、紫杉醇(taxol)、紫杉醇衍生物、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、放线菌素(actinomycin)、秋水仙碱(colchicine)、短杆菌肽D(gramicidin D)、安吖啶(amsacrine)、阿巴卡韦(abacavir)、安普那韦(amprenavir)、拉米夫定(lamivudine)、利托那韦(ritonavir)、齐多夫定(zidovudine)、洛哌丁胺(loperamide)、***(morphine)、n-去甲基洛哌丁胺(n-desmethylloperamide)和帕唑帕尼(pazopanib)。
29.根据权利要求1所述的方法，其中治疗剂是以下中的一种或多种：紫杉醇、拓扑替康、达沙替尼、吉非替尼、伊马替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、埃罗替尼、克唑替尼、多西他赛、阿霉素、咪唑四嗪、伊斯平斯、紫杉醇、他泽司他、替莫唑胺、拓扑替康、长春花生物碱、蒽环类药物、紫杉醇、紫杉醇衍生物、鬼臼毒素、米托蒽醌、放线菌素、秋水仙碱、短杆菌肽D、安吖啶、阿巴卡韦、安普那韦、拉米夫定、利托那韦、齐多夫定、洛哌丁胺、***、n-去甲基洛哌丁胺和帕唑帕尼。
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