PL157944B1 - Method of obtaining stable preparations of human proteins - Google Patents

Method of obtaining stable preparations of human proteins

Info

Publication number
PL157944B1
PL157944B1 PL1988274485A PL27448588A PL157944B1 PL 157944 B1 PL157944 B1 PL 157944B1 PL 1988274485 A PL1988274485 A PL 1988274485A PL 27448588 A PL27448588 A PL 27448588A PL 157944 B1 PL157944 B1 PL 157944B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
erythropoietin
injection
water
solution
units
Prior art date
Application number
PL1988274485A
Other languages
English (en)
Other versions
PL274485A1 (en
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of PL274485A1 publication Critical patent/PL274485A1/xx
Publication of PL157944B1 publication Critical patent/PL157944B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania stabilizowanych preparatów erytropoetyny, zawierajacych erytro- poetyne, aminokwasy, fizjologicznie tolerowany bufor oraz ewentualnie czynnik komplekso- twórczy, srodki ustawiajace izotonie i inne substancje uzywane do iniekcji, znamienny tym, ze najpierw wytwarza sie roztwór 5-50 g / l mocznika. 1-50 g / l am inokwasu i 0,05-5 g/l niejonowego srodka zwilzajacego, do tego roztw oru wprowadza sie uzywane substancje pomocnicze i nastep- nie domieszkuje 1 0 0 - 1 0 0 0 0 0 0 jednostek erytropoetyny do jednostki dawkowej do iniekcji 1-5 ml. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania stabiiirowanych nie immunogennych fizoooogicznie dobrze toleiOwanych, rozpuszczonych albo lroiiirzowinych galenowych preparatów erytropoetyn. Zawierzę one obok erytropoetyn tmirkw^SJ/, fizoohogicznie ^le^wany bufor oraz ewen^e^ie czynnik komplθksotwóΓCzy, środki ułatwiające izotonię i inne substancje używane do iniekcji.
Erytropoetyna /EPO/ jest glikoproteinę, która stymuluje tworzenie homoogobiny względnie erytrocytów w szpiku kostnym. Ta Hpoproteina tworzy się głównie w nerkach, znajduje się w bardzo małych ilościach w surowicy i jest wydzielana w warunkach fizrorogilnnych częściowo w moczu. EPO należy do protein ludzkich, protein wawnntrzpochodnych, występujących tylko w niewielkich ilościach. Brak erytnipoetyny przy niewydolność i nerek powoduje narkowę anemię. Przez podanie eryttOpoe.tyriy w filościach, to znaczy kilku mikrogramów, w jednej albo kilku dawkach, może w takich przypadkach ponownie pobudzić tworzenie erytrocytów. Ie względu na to, że ciało reaguje w^^<^l.iwie na już nieznaczne zmiany dawki, dawkowanie musi być ściśle odtwarzalne. EPO jest zwykle wstrzykiwana Jako wodny roztwór domięśniowo albo dożylnie, albo jako aerozol podawana przez błonę śluzowę nosa,
Wiadomo Jednak, że EPO zarówno jako produkt uzyskany z m^czu ludzkiego /Miyake i wsp., O.Biol. Chem., tom 25, 5558-5564, 1977,/ Jak też wytwarzane gentechnologlcmie produkty /O085-02610/ w wodnym roztworze sę niestabilne i nawet przy sitładowmiij w temperaturze -80°C występuję większe straty aktywności. Te obydwa produkty różnię się nieco we wzorze glikozylowania i w aktywności. Nie Jest też znane dotychczas bezpośrednie ich porównanie z EPO zawartę w eurowicy.
157 944
Straty aktywności należy tłumaczyć z jednej strony rozkładem EPO przez katalityczne działanie powierzchni ampułek służących do przechow^ywnia, ślady mtali ciężkich, tlenł powietrza itd. lecz z drłgiej strony także przez przyleganie cząsteczek EPO do ścianek naczynia, przy czym może występować także częściowa denaturacja. Ponieważ w każdej jednostce dawkowej zawartych jest tylko niewiele mikrogramów substannji, straty przez adsorpcją juz po krótkim czasie przechowywania mogą być znaczne.
W ełnopejskim opisie patentowym nr 178 575 opisano, ze przez dodanie polimerycznych związków, takich jak lłdzkiej lłb bydlęcej albumy surowiczej , lecytyny, dekstranł, celłlozy, glikolu polietylnoowego itd. hamuje się adsorpcję na ściankach naczynia i przez to odzyskuje się ar^y^tropoetynę w 75 - 98% po składowaniu przez około 2 godziny w temperaturze 20°C, wooec tylko 16% bez takichi dodatkćiw. Ta^mi środkami nie uzysl<łje się jadnak długotrwałej stabilizacji, to znaczy skuteczność erytropoetyny w teście z myszami silnie spada, a do tego te środki mogę przy wstrzykiwaniu wywołać imm^r^(^(Jelnt reakcje.
Z europejskiego opisu patentowego nr 178 665 znane sę dalsze “stabilizatory, szczególnie dla lioiizozowmych preparatów erytropoetyny. Obok polimerycznych substancci Jak poliglikolu etytlnowtgo 4000, żelatyny i dekstranu 40, wymiθnione sę różne cukry i cukroalkohole, aminokwasy, nieorganiczne sole i związki tiolowe. Wymaeniont sę również kombinacje tych substancci z ludzkę albuminę surowiczą, żelatynę i dekstranem. Również te preparaty wykazuję wysokę utratę aktywności w teście z ι^βζβϋί, A zatem powstało zadanie opracowania sposobu wytwarzania dobrze toleoowanego preparatu erytropoetyny, który jest trwały podczas składowania, zachowuje swę skuteczność in vivo, nie prowadzi do adsorpeci na ściankach ampułek albo strzykawek i można go łatwo przeprowadzić w postać odpowiednię do wstrzykiwania.
Niespodziewanie rozwięzBl0 to zadanie sposobem wytwarzania scharaktetyzowanya bliżej w zastrzeżeniach, w którym stosuje się kornmbnację różnych składników.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania ttabliltowanych preparatów erytropoetyny, polegajęcy na tym, ze najpierw wytwarza się roztwór 5-50 g/1 ιο^π^θ, 1-50 g/1 aminokwasu i 0,05-5 g/1 neonowego środka zwilżającego, do tego roztworu wprowadza się substancje pomocnicze i następnie domieszkuje 100-1.000.000 jednostek erytropoetyny do jednostki dawkowej do iniekcji 1-5 ml.
Decydującym dla stabilizacji Jest dodatek mocznika i różnych aminokwasów. Mocznik dodaje się w ilości 5-50 g/1, przeważnie 10 - 10 g/1. Jako aminokwasy można wymmanić na przykład glicynę, alaninę, argininę. L-leucynę, 2-fenyloalaninę, kwas glutaminowy albo L-treoninę. Szczególnie korzystny efekt maję meszaniny różnych aminokwasów. Stosuje się je w ilościach 0,5 - 50 g/1, przeważnie 1-20 g/1, przy czym całkowita ilość powinna w/t^<^^:ić szczególnie 5-25 g/1.
Poza tym konieczny jest fizjoCogiczlie tolefowany bufor, który w wymaganych dla roztworów do wstrzykiwania niskich stężeniach /około 20 - 100 mmmli/1/ ustawia wymagany dla erytropoetyny zakres pH 6,5 - 7,4, zwłaszcza 7,0 - 7,2. Oprócz buforów fosforanowych można stosować także glj^cynian, węglan, cytrynian i inne, przy czym jako przeciwjon poza jonami sodowymi mogę służyć jony potasowe i amonowe. Stosowane aminokwasy działają dodatkowo buforujęco. Dodatek małych il^ości detergentu znacznie obniża przyczepność erytropoetyny do ścianek ampułek i strzykawek. Ze względu na to, że preparat należy przeważnie wstrzykiwać, substancja ta musi być fiztoCogicznie, szczególnie dożylnie toleiOwana. Niezawodne okazały się stężenia 0,05 - 5 g/1, zwłaszcza 0,1 - 0,5 g/1. Do niejonowych środków zwilżających zalicza się różne rodzaje polimakΓogoCi, szczególnie laurynl^an polietyennosorbitanu /Tween 20 albo 80/ albo trioleńnian sorbitanu /Span 35 albo 80/, albo polioksyeylen^wa^ kwas glicerynoolejowy /LabrrUl/, Jednak podobnie można stosować inne to^^wane substancje.
Aby zmniejszyć wpływ na erytropoetynę Jonów meali ciężkich, które przy przerobie prawie nieuchronnie, np. ze stosowanych naczyń metalowych, zostaję zawleczona, okazało się skuteczne dodanie do roztworu jaszcze 0,01 - 5 g/1 rozpuszczalnej soli wapnia, szczególnie około 0,02 - 0,2 g/1 chlorku wapnie. Można dodawać również inne fizoooogleżnie tolecow8la czynniki kompleksotwórcze, na przykład cytrynian, kwas etylenodiamlnotθttaoctowy /EDTA/, kwas aminotrloctowy /NTA/ lub pantotenien.
157 944 □ako rozpuszczalnik stosuje się czystę wodę do wstrzykiwania, do której w celu ustawienia izotonii dodaje się jaszcze 0,5 - 10 g/1 chlorku sodu albo takich substennji, jak mrnnntu, sorbitu itd.
W sposobie według wynalazku wytwarza się preparat /EPO/ w liofizozowanej postaci w ten sposób, że najpierw rozpuszcza się w określonej ilości wody wszystkie substancje pomocnicze, dodaje erytropoatynę w takiej ilości aby otrzymać aktywność 100.000 - 200.000 jednostek/mg protein, mieszaninę sterylizuje się w odpowiednich ampułkach i delikatnie liohHuuje w niskich temperaturach poniżej -20°C. Otrzymywane preparaty sę tr^łe pod azotem ponad 2 lata w te^^er^turze 0°^ a ponad 1 rok w temperaturze pokojowej. Przy rekonstytuowaniu wodę rozpuszczaję się one w cięgu kilku sekund bez zmętnienia i tak można je wstrzykówać albo wprost dożylnie, albo domięśniowo, albo wlewać po rozcieńczeniu izotonicznymi roztworami, np. roztworem soli kuchennee.
Szczególne znaczenie ma proces zamrażania. Substancje pomocnicze dobiera się odnośnie rodzaju oraz ilości tak, żeby eutoksyczny punkt zamrażanego roztworu leżał między -50 i -30%. Za pomocę sterowanej komputerem programu op tymmlizacj i ustalono nasijujęce opty^lne warunki dla trzech fez liof ił.^^acji j czas zamrażania 12 - 14 godzin w temp. -40%, suszenie ^ówne temperatura solanki +10°C, c^denie 10 Pa, czas 48 - ¢0) godzin, dosuszanie t^paratura solanki +20%, c^denie 0,1 pa, czas 4-6 godzin. Przy tym ważne jest poznanie za pomocę urzędzenia pomiarowego Δ p oraz pomiaru przeoodnoέśi, kiedy suszenie główne Jest zakończone, aby lioiizizownnego produktu nie ogrzać za szybko i uniknęć rozmrożenia zamrożonego roztworu 1 zw-ęzanej z tym utraty aktywności.
Stosowane substancje pomocnicze dobiera się tak, żeby doprowadzić do powssania rówzbudowanego zamrożonego ciała przeznaczonego do liofilizacji i żeby podczas liofilizacji otrzymać porowate ciało przestrzenne /placek/, z którego możliwa Jest optymalna sulimacja lodu, przede wszystki-m także pod koniec głównego suszenia. Dosuszanie prowadzi sięjjak podano wyżce, tylko w temperaturze +2°% w cięgu 4 - 6 godzin. To delikatne postępiwanlJ jest ważne, ponieważ w przecżwnym razie dochodzi do utraty aktywności Hofϋίζοκυβςο materiału.
Tak lidiiizowane produkty zawiaraję wodę w ilości z reguły około 2-5% według Karl Fischer*a. Ta resztkowa zawartość wody zależy od rodzaju i ilości substancji pomoonnczych, które stosuje się w odnośnej recepturze.
Wodne roztwory stablicowanej erytropoetyny można umieszczać także wprost w ampułkach i bez liofilzzacji kierować do obrotu Jako postać gotowę do użycie. Oadnekże trwałość ich skrócone w sUsunłiu do liofiHzatu wynosi oltoło 1 rok w temperaturze 0°^ a Idlka miesij·/ w tempera turze pokojowae.
Poniższe przykłady objaśniaję bliżej sposób według wynalazku.
Przykład I. Erytropoetyna, 2000 Jednostek suchej substancJi do wstrzykiwania /eecaptma na 35.000 buteleczek/·
W sterylnym kotle z podwójnym płaszczem V2A o pojemności 100 1, zaopatrzonym w mieszadło rozpuszcza się substancje pomoiJlcze: mocznik 700,0 g, chlorek sodu 70,0 g, Tween 20 7,0 g, dl.wodoΓOfosforal sodu x 1^0 38,4 g, wodoro(fosforan disodowy x 2Hg0 350,0 g, chlorek wapnia x 2^0 8,4 g, glicyna 105,0 g. L-leucyna 140,0 g. L-izoleucyna 140,0 g. L-treonina 35,0 g, kwas L-glut/minozy 35,0 g, L-f eny loaladna 70,0 g, woda do wstrzykiwania do 70,0 1.
Do 30 1 tego roztworu substancci pomoodczych dodaje się 214,3 ml surowca erytropoetyny o mianie EPO 140.000 jednostak/l ml, uzupełnia się do objętości końcowej 35 1 i miesza. Resztę roztworu substancci pomoinlciych przepłukuje się układ filtaacyjny. Roztwór recepturowy filtruje się sterylnie przez filtr membranowy o wielkości porów 0,2 yjm. PrzeP^ owacy sterylnie roztwór rmiJtiCia się w warunkach aseptycznych po 1 ml w bu te laczkach do wstrzykiwania i przy zachowaniu poniższych kryteriów poddaje się liofil^^acji w urzędzeniu do liofilzzacji!
Jzas zamrażania 12 - 14 jdzin przy ^mperaturze -40°^ suszenie główne temperaturo solanki +10%, ciś dede iO Pa, czas 48 - 60 godzin, dosuszanie temperatura solanki +20°^ ciśnienia 0,1 Pa, czas 4-6 godzin.
Tak otrzymuje się objętosciowę, wykazujęcę otwarte pory suchę substancję do wstrzykiwania, która Jest trwała przez co najmniej 2 lata w lodówce, a przez 1 rok w le/pθr8turiJ pokojowej i rozpuszcza się w cięgu kilku sekund w 2 ml wody do wstrzykiwania bez z/ętdJde i bez częetek.
157 944
Przyk ład II. Liofilizat erytropoetyny 200 Jednostek /receptura na
35.000 buteleczek/. Erytropoetyna 46,7 ml = 7 miloonów Jednostek, chlorek sodu 100,0 g,
Tween 20 10,0 g, diwodorofosforan sodu x 1HgO 155,0 g, wodorofosforan disodowy x 2Hg0 500,0 g, chlorek wapnia x 2HgO 10,0 g, mocznik 1000,0 g. L-leucyna 150,0 g, treonina 120,0 g, fenyloalanma 165,0 g, woda, do wstrzykiwania do 70,0 1.
Substancje pomoocicze rozpuszcza się w 70 1 wody do wstrzykiwania i potem dzieli się na dwie porcje po 35 1. Pierwsze 35 i zadaje się wymaganą ilością substancji czynnej erytropoetyny. Drugie 35 1 stosuje się do przepłukania układu filtrccyjnego. Roztwór recepturowy filtuuje się sterylnie przez fil-tr membranowy o wielkości porów 0,2 jum. Przefiltrowany sterylnie roztwór umieszcza się po 1 ml w asrptyJzncJh warunkach w buteleczkach oo wstrzykiwania i liofiiizuje w takich samych kryteriach jakie podane sę w przykładzie I.
Tak otrzymuje się biały, porowaty liofilizat, który Jest dobrze rozpuszczalny w 2 ml wody który można składować przez 2 lata w lodówce albo przez 1 rok w temperaturze pokojowej bez dużej utraty aktywności.
Przykład III. Liofilizat erytropoetyny 1000 Jednostek /receptura na 35.000 buteleczek/. Erytropoetyna 233,33 ml e 35 jednostek, chlorek sodu 100,0 g,
Tween 20 12,0 g, diwodoΓofrsfrran sodu x 1HgO 1410,0 g, wodooofosforan disodowy x 2H,,0 450,0 g, chlorek wapnia x 2Hg0 10,0 g, mocznik 700,0 g, glicyna 1050,0 g, L-leucyna 92,0 g, kwas glutaminowy 103,0 g, fenyloalanina 115,5 g, woda do wstrzykiwania do 70,0 1.
Substancje pomorcicie rozpuszcza się w 70 1 wody do wstrzykiwania i potem dzieli na porcje po 35 1. Pierwsze 35 1 zadaje się wymaganę ilością, substancci czynnej erytropoetyny. Drugie 35 1 stosuje się do przepłukania układu filtrJcyjnego. Roztwór recepturowy filtuuje się sterylnie przez filtr membranrwc o wielkości porów 0,2 pm. Przef litowany sterylnie roztwór umieszcza się po 1 ml w aseptycznych warunkach w buteleczkach do wstrzykiwania i liofili zuje w takich samych kryteriach jakie podane sę w przykładzie I. Tak otrzymuje się biały, porowaty, rozpuszczajęcy się dobrze w 2 ml wody liofilizat, który m^icna przechowywać przez lata w lodówce, a przez 1 rok w temperaturze pokojowej bez dużej utraty aktywności.
Przyk ład IV. Liofilizat erytropoetyny 500 Jednostek /receptura na 35.000 buteleczek/. ErctΓoportyna 116,67 ml n 17,5 m.ló^r^d^w jednostek, chlorek sodu 70,0 g,
Tween 20 7,0 g, d^odo^^s^^c sodu x 1HgO 38,5 g, wodorofosfrran disodowy x 2Hg0 490,0 g, chlorek wapnia x 2Hg0 5,6 g, mocznik 840,0 g. L-leucyna 92,4 g, kwas glutaminowy 105,0 g, fenyloalanina 119,0 g, woda do wstrzykiwania do 70,0 1.
Substancje poi^rnicze rozpuszcza się w 70 1 wody do wstrzykiwania i potem dzieli na 2 porcje po 35 1. Pierwsze 35 1 zadaje się wymaganę ilością substancci czynnej rrclΓopretyny. Drugie 35 1 stosuje się do przepłukania układu filtaJcyjnegr. Recepturowy roztwór filruuje się sterylnie przez filtr membranowy o wielkości porów 0,2 /im. Przeflltrowθπy sterylnie roztwór umieszcza się w aseptycznych warunkach po 1 ml w buteleczkach do wstrzykiwania liofilżuuje w takich samych kryteriach Jakie podane sę w przykładzie I. Tak otrzymuje się biały, porowaty, dobrze rozpuszczalny w 2 ml wody liofilizat, który można przechowywać przez lata w lodówce, a przez 1 rok w temperaturze pokojowej bez dużej utraty aktywności.
Przykład V. Liofilizat rrctroportyny 750 Jednostek /eeceptura na 35.000 buteleczek/· Erytropoetyna 175,0 ml a 26,25 ιη1Ηοηό·.ι Jednostek, chlorek sodu 100,0 g,
Tween 20 12,0 g, óiwodorofosforan sodu x 1H,,O 140,0 g, wodorofosforan disodowy x 2H2O 450,0 g chlorek wapnia x 2H^0 10,0 g, glicyna 1250,0 g, izoleucyna 98,0 g, kwas glutaminowy 130,0 g, fenyloalanine 145,0 g, woda do wstrzykiwania do 70,0 1.
Substancje pomorcicir rozpuszcza się w 70 1 wody do wstrzykiwania i potem dzieli ne 2 porcje po 35 1. Pierwsze 35 1 zadaje się wymaganę ilością substancci czynnej erclΓopoetyny, a drugie 35 1 stosuje się do przepłukania układu fHtr^j^nego. Recepturowy roztwór filcuje się sterylnie przez filtr mθπιmranrwc o wielkości porów 0,2 jm. Przrfiltrowanc sterylnie roztwór umieszcza się w aseptcczncJh warunkach po 1 ml w buteleczkach do wstrzykiwania i liofiizzuje w takich samych kryteriach jakie podane sę w przykładzie I. Tak otrzymuje się biały· porowaty, dobrze rozpuszczalny w 2 ml wody liofilizat, który można przechowywać przez 2 lata w lodówce, a przez 1 rok w tempieturze pokojowej bez dużej utraty aktywności.
157 944
Przyk ład VI· Aby zbadać skuteczność różnych stabilizatorów, recepturę wzorcową z 1OOO Jednostek /U/ erytropoetyny/ml, która zawierała Jako główny stabilizator mocznik, zadano poliwinylopirolionnem/biakkiern względnie różnymi aminokwasami i produkty loofizozowano. Wyniki przedstawione są w tabeli I.
Stabilność erytoopoetyny oznaczano po 6 tygodniach składowania liofiiżzatu w temparaturze 35°C względnie 0°C w teści-e na śł-edzionie myszy według przepisu G.Krystal*a w Exp. ΗΘΙ^ΤΟ^ 11, 649 - 660 /1983/ w następujący sposób: T.yszom BgC-gFj rodzaju żeńskiego o ciężarze ciała około 20 g /Zentralms11 tut fur Versuchskunde , Hannover/ wstrzykówano wewnętrzotozeonowo przez dwa kolejne dni 60 mg/kg chlorowodorku fenylohydrazyny. Po trzech dalszych dniach pobrano śledzionę, komórki śledziony rozproszono w sterylnym środowisku kompletnym /śfodowisko Eagle*a modyfikowane przez Dulbecco + 584,0 mg/1 L-glutaminy + 0,1 mrnm^/1 2-merkaptoetanolu ♦ 20% płodooej surowicy cielęcej,/ i rozcieńczono na 4 χ 106 jądrzastych komórek/ml. Zawiesinę, do której dodano uprzednio badaną substancję względnie e ry tropoe tyny w każdorazowo odpowiednich stężeniach rozpuszczone w buforze BSA, rozprowadzono w płytkach do mikromiaoeczkooania /0,2 ml/zagłębienie/. Po inkubacji przeprowadzonej przez 22 godzlny, w temperaturze 37°C, w powietrzu + 15% COj dodano 20 jul roztworu ®Hmetylotymidyny z 1 jjCi na zagłębienie i ponownie ^kodowano przez 2 godziny w teó^θr^turzi 37°C. Następnie wykazano za^^rtość za pomocą Itomórki Hervester*e i. przemyto destylowaną wodą. Wbudowanie ^H-tymidyn-y oznaczono za pomocę licznika β -scyntylacyjnego i oceniono w stosu^u do preparatów wzorcowych. Oako wzorzec roboczy stosowano P009-EP0-Standart Genetics Institute, Camórodgθ, Massachuuetts, USA, który zawierał 112 jednostek erytropoetyny/ml /i 503 ng proteiny/ml/, wyrównany wobec rekomendowanego wzorca erytropoetyny WHO Internationa!
Referent Preparation of Erythropoietin, Humań, Urinary for Bioassay /2nd I.R.P, establśshed 1971/. Zakres stężeń wzorcowych był 10 - 100 mU/ml.
Liofilizaty testowane na ich aktywność erytropoetyny najpierw rozpuszczono w wodzie do wstrzykiwania stosując ją w ilości 2 ml na ampułkę; dalsze rozcieńczania następowały, również Jak w przypadku wzorca roboczego, buforem BSA /~8,75 g NaCl, 1,95 g CaC^ χ ΣΗ^Ο,
1,00 g BSA /bovine ear^L^ó albumin fimmy Calbiochaó/, woda do wstrzyklwania do 1 ij. 'iH-óeiylotymldyna o aktywności właściwej 2 CI/óóoI została wprowadzona przez New England Nuclear.
Przyk ład VII. W taki sam sposób jak w przykładzie VI, nieco zmodyfikowaną recepturę podstawową zadano mocznikiem i różnymi aminokwasami względnie mieszaninami. Ole porównania badano wspólnie dwie receptury zawierające mnnit, które odpowiadają aιJΟopaj3kimmu petentowi nr 17B 665. Wyniki przedstawione są w tabeli n.
Tabela I
r----------- - - ( Skład w- mg/but^leczkę | 1 1 a 1 b ab
819892 G 1 819893 H 1 819894 I 819895 K
L___________ - _ 1
• arytropoatyna 1 1000 U 1 1000 U 1 1000 U 1000 U
mocznik 1 10,0 1 10,0 1 10,0 10,0
chlorek sodu 1 9,0 1 4,0 1 9,0 1.0
1 Tween 20 1 0,1 1 0.1 1 | 0.1 0.1
1 diwodorofosforan sodu x 1H_O f 0,55 1 0,55 1 0,55 0,55
1 wodorofosforan disodowy x 2H20 1 5,0 1 5,0 1 5,0 5,0
chlorek wapnia χ 2H,,0 | 0,08 1 0,08 1 0,08 0,08
, kolidon 12 PF 1 5,0 1 - 1 5,0 -
i Galafundin f 1,0 1 | 1.0 1 - -
' glicyna 1 - 1 15,0 - 15,0
L-leucyna 1 I - 1 - 2.0 2.0
, L-izoeeucyna 1 - 1 - 2,0 2.0
i L-treonina 1 - 1 - 0,5 0.5
* kwas L-/luiθminooy 1 - 1 - 0,5 0,5
1 L-fenyloalenina - 1 - 1.0 1.0
woda do 1,0 ml 1 do 1 ml do 1,0 ml do 1,0 ml
, stabilność w temperaturze 25°C 493 1 869 934 1128
i stabilność w tempera turze 0OC 985 1 1114 1144 1205
157 944
Tabela II
i Próba - nr 895 896 , 897 898 899 900 901 1902 , 903 ,
1 1 ' 2 3 ' 4 5 6 7 8 ' 9 i 10 '
i Skład w mg/ml 1 1 1
i arytropoetyna, wsad: P007 l 250 U 250 U 1 250 U 250 U 250 U 250 U 250 Ul 250U i 250 U i
chlorek sodu i 1,0 1.0 i 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 i 1.0 i 1.0 1
. Twaen 20 : θ*ι 0.1 Jo.i 0.1 0.1 0.1 0.1 J0.1 ί 0'1 i
i diwodorofosforan sodu x 1H2O , 0,55 0,55 ,0.55 0.55 0.55 0,55 0,55 ,0.55 , 0,55 ,
1 wodorofosforan disodowy x 2H20 i 5,0 5,0 i 5,0 5.0 5,0 5,0 5,0 5,0 i 5,0 i
chlorek wapnia x 2H^0 1 0,08 0,08 '0,08 0,06 0,08 0,08 0,08 '0,08 1 0,08 '
mennit ' - - - - - - 1 1 - 1
i mocznik , - 10 1 * 10 - 10 - 110 1 - ,
i glicyna i 15 T i 15 - 15 - 15 S — | 15 i
* L-leucyna /1/100 mmolowe/ 1 - - ' 1,32 1,32 - - 1,32 ' 1,32 i - 1
izoleucyns 1 1,32 1,32 1 _ - 1,32 1,32 - 1 ~ i 1,32 '
treonina ( - - l - 1.2 1.2 1.2 1 1»2 1 - '
i kwas glutaminowy * i 1.47 1.47 , 1.47 1.47 - - - 1.47 ,
1 fenyllalanina * • - - • - - - - - 1,65 i
1 arginina * ' 1.74 1.74 1 1,74 1.74 1.74 1,74 1.74 '1,74 1 - 1
, NaH2P04 x IH2O 1' 1»0 1.0 1.0 2 2 2 2 - ‘
i Na2HPO4 x 2H2O I - - i - - - - - i - 1 2 i
1 woda do wstrzykiwania do 1 l.Oml l.Oml ' l.Oml l.Oml 1,0ml 1,0ml l.Oml' l.Oml l.Oml '
stablność w temp. 25°C ' 164 185 ' 150 234 170 229 226 225 229 '
, stabinność w temp. °°C , 182 203 , 203 242 208 234 232 1 230 1 230 ,
Tabel a II - cięg dalszy
Próba - nr 1 ) 904 905 1 1 906 1 1 907 908 909 910
1 11 12 1 13 1 14 15 16 17
Skład w mg/ml 1 1 I
erytropoetyna, wsad: P007 1 250 U 250 U 1 250 U 1 250 U 250 U 250 U 25C U
chlorek sodu ' 1.0 1.0 1 1.0 1 1.0 1.0 1.0 1.0
Tween 20 ' 0.1 0.1 1 0.1 1 0.1 0.1 0.1 0.1
biwodonfosforan eodu x lH~O ' 0.55 0,55 | 0,55 0,55 0,55 0,55 0,55
wodorofosforan disodowy x 2Hg0, 5,0 5,0 r 5,0 5,0 5,0 1 5,0 5,0
chlorek wapnia x 2Hg0 1 0,08 0,08 1 0,08 0,08 0,08 1 | 0,08 0,08
mannit 1 - - - - 1 - 1 - -
mocznik 1 10 - 10 - 10 1 - 10
glicyna 1 “ 15 - 15 1 - 1 15 -
L-leucyna /1/100 mmolowa/ , - 1,32 1,32 - - t 1,32 1,32
izoleucyna * i 1,32 - - 1,32 1 1,32 1 - -
treonina * » - - - 1 1.2 | 1.2 | 1.2 1.2
kwa9 gluaaminowy * ' 1.47 1.47 1.47 - 1 - 1 - -
fenyloalanine “ ' 1,65 1,65 1,65 ( 1,65 1 1,65 1 1,65 1,65
arginina , - - - - 1 - 1 - -
NaH2PO4 x 1H2O I - - - 1 - 1 1 1 - 1
Na2HPO4 x 2H20 1 5 7 5 1 - 1 - 1 - -
woda do wstrzykiwanie do ' l.Oml 1,0ml l.Oml 1 l.Oml 1 l.Oml 1 l.Oml l.Oml
Stablność w temp. 25°C , 205 221 258 t 205 1 216 1 171 -
st^Hność w temp. 0°C , · 167 220 1 291 1 188 1 X 210 I .1 . 197 240
157 944
Tabela 11 - ciąg dalszy
. Próba - nr 1 911 1 912 1 982 ‘ 576 1 1 . 575 1
T - --- 18 r 19 20 1 21 22 1 - T
Skład w mg/ml erytropoecyna, wsad: P007 1 1 250 U 1 1 250 U 1 1 250 U 1 250 U 250 U 1 1
chlorek sodu 1 1.0 1 | 1.0 1 1.0 4 4 1
Tween 20 ' , 0,1 1 0,1 1 0.1 1 0.1 0,5 1
dlwodorofosforan sodu x IHjO 1 0,55 1 0,55 1 0,55 1 0,55 0,55 1
wodorofosforan disodowy χ 2H 2o 5,0 1 5,0 1 5,0 5,0 5,0 1
chlorek wapnia x 21^0 1 0,08 ł l 0,08 1 1 0,06 1 0,06 0,08 1
manm t 1 - 1 - 20 30 1 I
mocznik l 10 1 - 1 10 | - - 1
glicyna 1 15 1 15 1 - 1 10 - 1
L-leucyna /1/100 mmmlowa/ 1 2 i - 1 - 1 - - 1
izoleucyna 2 1 - 1 - 1 - - 1 |
treonina 1 0,5 1 - 1 - I - 1 - 1
kwas glutaminowy • 0.5 1 - 1 - 1 - - 1
fenyloalanina 1 1.0 1 - 1 | - i - 1 - 1
arginina 1 I - 1 - 1 - 1 - 1
NaH2P04 x IH2O 1 - 1 1 f 1 1 1 - 1 - 1
Na2HPO4 x 2H2O 1 - 1 - 1 - 1 - 1 - 1
woda do wstrzykiwania do 1 1,0 ml 1 | 1,0 ml 1 1,0 ml 1 1,0 ml 1 1,0 ml 1
statdlnosć w temp. 25°C , 255 1 175 1 120 1 134 1 | 97 1 1
staWlność w temp. °°C • 234 1 1 1 218 1 1 195 1 172 1 178 1 - J
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 5000 zł.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania stabilizowanych preparatów erytropoetyny, zawierających erytropoetynę, aminokwasy, fizjoOogicznie tolerowany bufor oraz ewentualnie czynnik kompleksotwórczy, środki ustawiające izotonię i inne substancje używane do iniekcji, znamienny tym, że najpierw wytwarza się roztwór 5-50 g/1 mooznika, 1-50 g/1 aminokwasu i 0,05-5 g/1 nieocnowego środka zwilżającego, do tego roztworu wprowadza się używane substancje pomocnicze i następnie domieszkuje 100 - 1.000.000 jednostek erytropoetyny do jednostki dawkowej do iniekcji 1-5 ml.
  2. 2. Sposób według zastrz.l, znamienny t y m, że jako aminokwas stosuje się mieszaninę zawierającę glicynę, alaninę, argininę, L-leucynę, 2-fenyloalaninę, kwas glutaminowy i/abbo L-treoninę.
  3. 3. Sposób według zastrz.2, znamienny tym, że jako środek zwilżający stosuje się laurynian polietylanosorbitanu.
  4. 4. Sposób według zastrz.l albo 2, albo 3, znamienny tym, że wytwarza się preparat w liofilizwwanaj postaci w ten sposób, że najpierw rozpuszcza się w wodzie wszystkie substancje pommocicze, dodaje erytropoetynę, mieszaninę sterylizuje w ampułkach i. delikatnie liofilizuje w temperaturze poniżej -20°C.
  5. 5. Sposób według zastr;:.!, albo 2, albo 3, znamienny t y m, że wytwarza się preparat w ciekłej postaci gotowej do wstrzykiwania w ten sposób, że najpierw rozpuszcza się w wodzie wszystkie substancje pr.moonic^e, dodaje erytropoetynę i mieszaninę napełnia amp^ki.
  6. 6. Sposób według zastrz.1, znamienny tym, ze do jednostki dawkowej do iniekcji 1-5 ml dodaje się 100-20.000 jednostek erytropoetyny.
PL1988274485A 1987-09-05 1988-09-01 Method of obtaining stable preparations of human proteins PL157944B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873729863 DE3729863A1 (de) 1987-09-05 1987-09-05 Stabilisierte erythropoietin-lyophilisate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL274485A1 PL274485A1 (en) 1989-04-17
PL157944B1 true PL157944B1 (en) 1992-07-31

Family

ID=6335375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988274485A PL157944B1 (en) 1987-09-05 1988-09-01 Method of obtaining stable preparations of human proteins

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4992419A (pl)
EP (1) EP0306824B1 (pl)
JP (1) JPH0780782B2 (pl)
KR (1) KR960009929B1 (pl)
CN (1) CN1027224C (pl)
AT (1) ATE77556T1 (pl)
AU (1) AU610636B2 (pl)
CA (1) CA1330301C (pl)
CS (1) CS274681B2 (pl)
DD (1) DD273004A5 (pl)
DE (2) DE3729863A1 (pl)
DK (1) DK174811B1 (pl)
ES (1) ES2051806T3 (pl)
FI (1) FI93517C (pl)
GR (1) GR3005454T3 (pl)
HK (1) HK89495A (pl)
HU (1) HU202761B (pl)
IE (1) IE60310B1 (pl)
IL (1) IL87628A (pl)
LV (1) LV10178B (pl)
MX (1) MX12880A (pl)
NO (1) NO178687C (pl)
NZ (1) NZ225975A (pl)
PH (1) PH25618A (pl)
PL (1) PL157944B1 (pl)
PT (1) PT88417B (pl)
RU (2) RU2043118C1 (pl)
UA (2) UA26855C2 (pl)
ZA (1) ZA886528B (pl)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5981485A (en) * 1997-07-14 1999-11-09 Genentech, Inc. Human growth hormone aqueous formulation
NZ232813A (en) * 1989-03-10 1992-08-26 Snow Brand Milk Products Co Ltd Human fibroblast glycoprotein, cell differentiation, blood vessel endothelial cell growth factor, cellular immunology inforcing factor of 78 or 74 thousand daltons plus or minus two thousand daltons
JPH0341033A (ja) * 1989-07-07 1991-02-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 安定なモチリン類含有製剤
DE3939346A1 (de) * 1989-11-29 1991-06-06 Behringwerke Ag Arzneimitel zur subkutanen oder intramuskulaeren applikation enthaltend polypeptide
DE4014654A1 (de) * 1990-05-08 1991-11-14 Behringwerke Ag Galenische waessrige formulierungen von erythropoietin und ihre verwendung
DE4126984A1 (de) * 1991-08-15 1993-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, gut vertraeglichen arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke
DE4126983A1 (de) * 1991-08-15 1993-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke
US5912015A (en) 1992-03-12 1999-06-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Modulated release from biocompatible polymers
US5674534A (en) * 1992-06-11 1997-10-07 Alkermes, Inc. Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin
US20030035845A1 (en) * 1992-06-11 2003-02-20 Zale Stephen E. Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin
US5716644A (en) * 1992-06-11 1998-02-10 Alkermes, Inc. Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin
US5661125A (en) * 1992-08-06 1997-08-26 Amgen, Inc. Stable and preserved erythropoietin compositions
EP0582933A1 (de) * 1992-08-11 1994-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutisches System zur parenteralen Verabreichung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren
DE4242919A1 (de) * 1992-12-18 1994-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von lagerstabilen wässrigen pharmazeutischen Zubereitungen von G-CSF
US5358708A (en) * 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
US6372716B1 (en) * 1994-04-26 2002-04-16 Genetics Institute, Inc. Formulations for factor IX
JP2747979B2 (ja) * 1994-08-19 1998-05-06 雪印乳業株式会社 ヒト由来の糖蛋白質からなる生理活性因子を有効成分とする医薬
IL116085A (en) * 1994-12-16 1999-12-31 Ortho Pharma Corp Spray dried erythropoietin
ZA966075B (en) * 1995-07-27 1998-01-19 Genentech Inc Protein formulation.
CA2230494A1 (en) * 1995-08-31 1997-03-06 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Composition for sustained release of an agent
DE19539574A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Boehringer Mannheim Gmbh Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren
US20030138402A1 (en) * 1995-12-25 2003-07-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dry compositions
US5770700A (en) * 1996-01-25 1998-06-23 Genetics Institute, Inc. Liquid factor IX formulations
TW518219B (en) * 1996-04-26 2003-01-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythropoietin solution preparation
KR20000069664A (ko) * 1996-12-24 2000-11-25 아스트루 마이클 제이 안정한 액체 인터페론 제제
US20030190307A1 (en) 1996-12-24 2003-10-09 Biogen, Inc. Stable liquid interferon formulations
DE19716154A1 (de) * 1997-04-18 1998-10-22 Boehringer Mannheim Gmbh Stabile pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Proteine und Nukleinsäuren
US6548296B1 (en) * 1997-07-23 2003-04-15 Roche Diagnostics Gmbh Methods for identifying human cell lines useful for endogenous gene activation, isolated human lines identified thereby, and uses thereof
US6391633B1 (en) * 1997-07-23 2002-05-21 Roche Diagnostics Gmbh Production of erythropoietin by endogenous gene activation
AR019025A1 (es) 1998-04-09 2001-12-26 Roche Diagnostics Gmbh Uso de eritropoyetina en bajas dosis para producir un preparado farmaceutico para el tratamiento de hemocromatosis, preparado farmaceutico combinadoutilizado segun dicho uso y envase farmaceutico unitario que contiene al referido preparado farmaceutico combinado
EP0965349A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-22 Roche Diagnostics GmbH Verwendung von Erythropoietin zur Behandlung von Hämochromatosen
JP2000247903A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
CA2369444C (en) * 1999-04-09 2009-08-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compositions of erythropoietin
US7345019B1 (en) * 1999-04-13 2008-03-18 The Kenneth S. Warren Institute, Inc. Modulation of excitable tissue function by peripherally administered erythropoietin
AU6875900A (en) 1999-09-08 2001-04-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Protein solution preparation and method of stabilizing the same
EP1525889A1 (en) * 2000-05-15 2005-04-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Liquid pharmaceutical composition containing an erythropoietin derivative
AU2005225151B2 (en) * 2000-05-15 2008-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag New pharmaceutical composition
JP5485489B2 (ja) * 2000-08-11 2014-05-07 中外製薬株式会社 抗体含有安定化製剤
US20030072737A1 (en) * 2000-12-29 2003-04-17 Michael Brines Tissue protective cytokines for the protection, restoration, and enhancement of responsive cells, tissues and organs
US7767643B2 (en) 2000-12-29 2010-08-03 The Kenneth S. Warren Institute, Inc. Protection, restoration, and enhancement of erythropoietin-responsive cells, tissues and organs
EG24184A (en) * 2001-06-15 2008-10-08 Otsuka Pharma Co Ltd Dry powder inhalation system for transpulmonary
DE10149030A1 (de) 2001-10-05 2003-04-10 Viscum Ag Stabile galenische gefriergetrocknete Arzneimittelzubereitung von rViscumin
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US7425618B2 (en) * 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
SI21257A (sl) * 2002-07-17 2004-02-29 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Stabilni farmacevtski pripravek, ki vsebuje eritropoietin
DE10234192B4 (de) * 2002-07-26 2009-11-26 Epoplus Gmbh Co.Kg Verwendung von Erythropoetin
US20040208869A1 (en) * 2003-01-30 2004-10-21 Medimmune, Inc. Uses of anti-integrin alphanubeta3 antibody formulations
EP1641486B1 (en) * 2003-06-10 2012-04-18 LG Life Sciences Ltd. Stable, aqueous solution of human erythropoietin, not containing serum albumin
FR2857267B1 (fr) * 2003-07-09 2006-03-10 Lab Francais Du Fractionnement Formulation stabilisante et solubilisante pour les proteines cryoprecipitables.
KR100560697B1 (ko) * 2003-08-06 2006-03-16 씨제이 주식회사 알부민을 함유하지 않는 에리스로포이에틴 제제
CN1897959A (zh) * 2003-09-29 2007-01-17 沃伦药品公司 用于治疗和预防脓毒病和粘连形成的组织保护细胞因子
US7141544B2 (en) * 2003-10-10 2006-11-28 Baxter International, Inc. Stabilization of pharmaceutical protein formulations with small peptides
EP1537876A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-08 BioGeneriX AG Erythropoietin solution formulation
DE102004011663B4 (de) * 2004-03-10 2006-04-27 Bioceuticals Arzneimittel Ag Erythropoietin-Flüssigformulierung
US7772182B2 (en) * 2004-08-05 2010-08-10 Alza Corporation Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists
DE102005033250A1 (de) 2005-07-15 2007-01-18 Bioceuticals Arzneimittel Ag Verfahren zur Reinigung von G-CSF
HUE049023T2 (hu) * 2008-08-15 2020-08-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Linaklotidot tartalmazó, szájon át történõ beadásra szolgáló készítmények
WO2011017502A2 (en) * 2009-08-06 2011-02-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Linaclotide-containing formulations for oral administration
HUE034190T2 (en) * 2009-11-03 2018-01-29 Ironwood Pharmaceuticals Inc Linaclitaxel for the treatment of chronic constipation
WO2011090306A2 (en) * 2010-01-19 2011-07-28 Hanmi Holdings Co., Ltd Liquid formulations for long-acting erythropoietin conjugate
UA108636C2 (xx) 2010-02-17 2015-05-25 Пептид
RS59978B1 (sr) 2010-08-11 2020-03-31 Ironwood Pharmaceuticals Inc Stabilne formulacije linaklotida
DK2776055T3 (en) 2011-08-17 2017-03-06 Ironwood Pharmaceuticals Inc TREATMENTS FOR GASTROINTESTINAL DISORDERS
EA022327B1 (ru) * 2013-01-04 2015-12-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Рубикон" Инъекционное ветеринарное средство в форме раствора для борьбы с полиинвазиями животного и способ его получения
US10052361B2 (en) 2014-03-29 2018-08-21 Intas Pharmaceuticals Ltd Liquid pharmaceutical composition of conjugated erythropoietin

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3865801A (en) * 1973-06-15 1975-02-11 Atomic Energy Commission Stabilization of urinary erythropoietin using sodium p-aminosalicylate and extracting into phenol
JPS6197229A (ja) * 1984-10-18 1986-05-15 Chugai Pharmaceut Co Ltd 安定なエリトロポエチン製剤
AU593794B2 (en) * 1985-03-06 1990-02-22 Survival Technology Inc. Protein absorption enhancing agent

Also Published As

Publication number Publication date
NO178687B (no) 1996-02-05
CS274681B2 (en) 1991-09-15
EP0306824A3 (en) 1990-01-31
CA1330301C (en) 1994-06-21
LV10178A (lv) 1994-10-20
CS590188A2 (en) 1990-12-13
FI884051A (fi) 1989-03-06
US4992419A (en) 1991-02-12
DD273004A5 (de) 1989-11-01
ZA886528B (en) 1989-05-30
RU2100032C1 (ru) 1997-12-27
IL87628A0 (en) 1989-01-31
DK483188D0 (da) 1988-08-30
IL87628A (en) 1993-07-08
FI93517B (fi) 1995-01-13
PH25618A (en) 1991-08-08
ES2051806T3 (es) 1994-07-01
CN1031801A (zh) 1989-03-22
PT88417B (pt) 1992-10-30
HK89495A (en) 1995-06-16
UA26855C2 (uk) 1999-12-29
RU2043118C1 (ru) 1995-09-10
MX12880A (es) 1993-12-01
HUT47863A (en) 1989-04-28
NO883926D0 (no) 1988-09-02
FI884051A0 (fi) 1988-09-02
IE60310B1 (en) 1994-06-29
PL274485A1 (en) 1989-04-17
DE3872334D1 (de) 1992-07-30
JPS6471818A (en) 1989-03-16
KR890004718A (ko) 1989-05-09
HU202761B (en) 1991-04-29
DK483188A (da) 1989-03-06
ATE77556T1 (de) 1992-07-15
AU2173988A (en) 1989-04-27
AU610636B2 (en) 1991-05-23
JPH0780782B2 (ja) 1995-08-30
GR3005454T3 (pl) 1993-05-24
DK174811B1 (da) 2003-12-01
DE3729863A1 (de) 1989-03-16
EP0306824B1 (de) 1992-06-24
NO178687C (no) 1996-05-15
EP0306824A2 (de) 1989-03-15
PT88417A (pt) 1989-07-31
UA26123A (uk) 1999-06-07
CN1027224C (zh) 1995-01-04
NO883926L (no) 1989-03-06
FI93517C (fi) 1995-04-25
IE882671L (en) 1989-03-05
NZ225975A (en) 1991-07-26
KR960009929B1 (ko) 1996-07-25
LV10178B (en) 1995-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL157944B1 (en) Method of obtaining stable preparations of human proteins
EP0758248B1 (en) Formulations for factor ix
JP4879104B2 (ja) 高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子ｉｘ処方
US20010031721A1 (en) Highly concentrated, lyophilized, and liquid factor IX formulations
JP2002516871A (ja) Ｉｇｆ／ｉｇｆｂｐの医薬製剤
ES2241272T3 (es) Formulaciones para la proteccion de conjugados de peg-interferon alfa.
EP1641486B1 (en) Stable, aqueous solution of human erythropoietin, not containing serum albumin
SK107996A3 (en) Pharmaceutical preparation containing plasminogen activators
US5510327A (en) Highly concentrated TCF pharmaceutical preparations
EP0419252A1 (en) Thrombolytic composition containing tissue type plasminogen activator or derivative thereof
NZ546451A (en) Erythropoietin solution formulation
MXPA06005791A (en) Erythropoietin solution formulation