PL152609B1

PL152609B1 - A method of new indolizine derivatives production

Info

Publication number: PL152609B1
Application number: PL1987264078A
Authority: PL
Priority date: 1986-02-14
Filing date: 1987-02-12
Publication date: 1991-01-31
Also published as: FI84353C; DK74087D0; NO165344B; JP2547004B2; MY101541A; PL264078A1; CZ281209B6; FI870629A0; KR870007931A; NZ219274A; NO870579L; BE1006666A4; SU1528321A3; AR245127A1; SK97787A3; CZ97787A3; JPS62192380A; ATE62485T1; PL153650B1; NO870579D0

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 152 609 POLSKA

URZĄD

PATENTOWY

RP

Patent dodatkowy do patentu nr----Int. Cl.⁵ C07D 471/04

Zgłoszono: 87 02 12 (P. 264078)

Pierwszeństwo: 86 02 14 Francja CITbulU

OGÓLNA

Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21

Opis patentowy opublikowano: 1991 09 30

Twórcy wynalazku: Jean Gubin, Pierre Chatelain, Marcel Descamps,

Dino Nisato

Uprawniony zpatentu: SANOFI,

Paryż (Francja)

Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolizyny

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych indolizyny.

Pochodne indolizyny wytwarzane sposobem według wynalazku przedstawia wzór ogólny 1, w którym B oznacza grupę -S-, lub SO2, R oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy do 6 atomów C lub rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami, które mogą być identyczne lub różne, takie jak atomy chlorowca, np. fluoru, chloru lub bromu lub jak niższe rodniki alkilowe, niższe rodniki alkoksylowe lub grupy nitrowe, R1 i R2, które są identyczne lub różne, oznaczają atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy lub atom chlorowca taki jak chlor, brom lub jod, A oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik alkilenowy o 2-5 atomach C lub rodnik 2-hydroksypropylenowy, R3 oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy lub rodnik o wzorze -Alk-Rs, w którym Alk oznacza pojedyncze wiązanie lub prosty lub rozgałęziony rodnik alkilenowy o 1-5 atomach C, a R5 oznacza rodnik pirydylowy, fenylowy, 2,3-metylenodioksyfenylowy lub 3,4-metylenodioksyfenylowy lub grupę fenylową podstawioną jednym lub więcej podstawnikami, które mogą być identyczne lub różne, takie jak atomy chlorowca, niższe grupy alkilowe lub niższe grupy alkoksylowe, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy lub R3 i R4 razem oznaczają rodnik alkilenowy lub alkenylenowy o 3-6 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikiem fenylowym lub ewentualnie przerywany przez -Ο-, -NH-, -N — lub — Ν-Re, gdzie Re oznacza niższy rodnik alkilowy lub fenylowy.

Poniżej zestawiono znaczenia określeń stosowanych w niniejszym opisie i zastrzeżeniach patentowych.

„Rodnik alkilowy oznacza nasyconą alifatyczną resztę węglowodorową, zawierającą do 8 atomów węgla, taką jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl, n-heptyl lub o-oktyl.

„Niższy rodnik alkilowy oznacza nasyconą alifatyczną resztę alkilową, zawierającą do 4 atomów węgla, taką jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tert-butyl, lub 1-metvlopropyl.

152 609 „Niższy rodnik alkoksylowy“ oznacza grupę hydroksylową podstawioną niższą grupą alkilową o wyżej podanym znaczeniu.

Biorąc powyższe pod uwagę:

- R może oznaczać zwłaszcza rodnik taki jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tert-butyl, 1-metylopropyl, n-pentyl, neopentyl, fenyl, monofluoro-, monochloro- lub monobromopentyl, difluoro-, dichloro- lub dibromofenyl, monometylo- lub dimetylofenyl albo monometoksy- lub dimetoksyfenyl lub rodnik metylofenylowy podstawiony atomem chlorowca.

- A może oznaczać zwłaszcza łańcuch 1,2-etylenowy, 1,3-propylenowy, 2-metylo-l,3propylenowy, 1,4-tetrametylenowy lub 1,5-pentametylenowy,

- R3 może oznaczać zwłaszcza rodnik taki jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tert-butyl, 1-metylopropyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, o-oktyl, fenyl, benzyl lub fenetyl, metoksyfenyl lub dimetoksyfenetyl, np. 3,4-dimetoksyfenetyl, dimetoksyfenyl, dimetoksybenzyl lub pirydyloetyl albo rodnik fenetylowy podstawiony w części aromatycznej rodnikami metylowymi i metoksylowymi,

- R4 może oznaczać zwłaszcza rodnik taki jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl, n-heptyl lub o-oktyl,

- R3 i R4 razem mogą oznaczać zwłaszcza rodnik 1,<4tetrametylenowy, 1,5-pentametylenowy, 3-okso-1,5-pentametylenowy, 3-aza-1,5-pentametylenowy, 3-metylo-aza-1,5-pentametylenowy, 3fenylo-aza-1,5-pentametylenowy lub rodnik -CH = CH-N = CH-, tak, że R3 i R4 razem z atomem azotu do którego są przyłączone, mogą oznaczać zwłaszcza rodnik pirolidynylowy, piperydylowy, morfolinylowy, piperazynylowy, 4-metylopiperazynylowy, 4-fenylopiperazynylowy lub lH-imidazolilowy.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli związku o wzorze 1 z kwasem organicznym lub nieorganicznym.

Jako przykłady takich soli organicznych można wymieniać szczawian, maleinian, fumaran, metanosulfonian, benzoesan, akorbinian, pamoesan, bursztynian, heksamian, bis-metylenosalicylan, etanodisulfonian, octan, propionian, winian, salicylan, cytrynian, glukonian, mleczan, jabłczan, cynamonian, sól kwasu migdałowego, cytrakonian, asparaginian, palmitynian, stearynian, itakonian, sól kwasu glikolowego, p-aminobenzoesan, glutaminian, benzenosulfonian, teofilinooctan oraz sole z aminokwasami takimi jak lizyna lub histydyna.

Jako przykłady soli nieorganicznych można wymienić chlorowodorek, bromowodorek, podbromin, siarczan, sulfaminian, fosfosran lub azotan.

Związki o wzorze 1 mogą istnieć, w pewnych przypadkach, w postaci izomerów optycznych, zwłaszcza wskutek obecności asymetrycznego węgla, gdy A oznacza łańcuch 2-hydroksypropylenowy.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania wszystkich izomerów związków o wzorze 1, przy czym bierze się pod uwagę izomery w postaci prawoskrętnej i lewoskrętnej albo w postaci mieszaniny, np. w postaci mieszaniny racemicznej.

Stwierdzono, że pochodne indolizyny o wzorze 1 posiadają wyjątkowe właściwości farmakologiczne, zwłaszcza właściwości hamowania przenoszenia wapnia, jak również właściwości rzadkoskurczowe, obniżające ciśnienie i przeciwadrenergiczne. Z tego punktu widzenia, korzystnymi związkami o wzorze 1 są te, w których R oznacza grupę -SO2-. Te właściwości sprawiają, że związki o wzorze 1 są bardzo użyteczne w leczeniu pewnych zespołów patologicznych układu sercowonaczyniowego, zwłaszcza w leczeniu anginy pectoris, nadciśnienia, arytmii i niewydolności krążenia mózgowego.

W dziedzinie nowotworowej, związki o wzorze 1 mogą być użyteczne jako potencjatory leków przeciwrakowych.

Związki o wzorze 1 mają zastosowanie do wytwarzania preparatów farmaceutycznych i weterynaryjnych, zawierających je lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole jako substancję czynną, w połączeniu z nośnikiem farmaceutycznym lub odpowiednią zaróbką.

Zależnie od wybranego sposobu podawania dawka dzienna dla człowieka ważącego 60 kg wynosi 2-500 mg substancji czynnej.

Sposób według wynalazku otrzymywania związków o wzorze 1, w którym symbole mają wyżej podane znaczenie polega na tym, że kondensuje się w polarnym rozpuszczalniku, takim jak

152 609 alkohol, np. butanol lub jak keton, np. keton metylowo-etylowy lub w niepolarnym rozpuszczalniku takim jak węglowodór aromatyczny, np. benzen, toluen lub ksylen, pochodną 1-/4alkoksybenzenosulfonylo/-indolizyny o ogólnym wzorze 2, w którym B, R, Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, D oznacza rodnik o wzorze 13 lub o wzorze -Α-Χ, w którym A oznacza rodnik alkilenowy, a X oznacza atom chlorowca, korzystnie bromu lub grupę alkilosulfonyloksy o 1-4 atomach węgla, taką jak np. metanosulfonyloksy lub grupę arylosulfonyloksy o 6-10 atomach węgla taką jak benzenosulfonyloksy lub p-toluenosulfonyloksy, z aminą o ogólnym wzorze 3, w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, otrzymując pożądaną pochodną indolizyny o wzorze

I w postaci wolnej zasady, przy czym kondensacja przebiega w obecności środka wiążącego kwas, w przypadku, gdy D oznacza grupę o wzorze -Α-Χ.

Na ogół, powyższą kondensację prowadzi się w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia środowiska, przy czym jako środek wiążący stosuje się np. węglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego lub nadmiar aminy o wzorze 3.

Związki o wzorze 2 można otrzymać następująco:

a) gdy D oznacza grupę o wzorze -Α-Χ, w którym X oznacza atom chlorowca przez kondensację pochodnej indolizyny o wzorze ogólnym 4, w którym B, R, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, z dicaloalanem o wzorze ogólnym 5, w którym A oznacza rodnik alkilenowy taki jak we wzorze 1, a Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie bromu, przy czym reakcję tę prowadzi się pod chłodnicą zwrotną w rozpuszczalniku takim jak keton metylowoetylowy lub Ν,Ν-dimetyloformamid i w obecności czynnika zasadowego, takiego jak węglan metalu alkalicznego, np. węglan potasu, wodorek metalu alkalicznego, np. wodorek sodu, wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek sodu lub potasu lub alkoholanu metalu alkalicznego, np. metanolanu lub etanolanu sodu,

b) gdy D oznacza grupę o wzorze -Α-Χ, w którym X oznacza grupę alkilosulfonyloksy lub arylosulfonyloksy przez kondensację halogenku o wzorze ogólnym Hal-W, w którym W oznacza rodnik alkilosulfonylowy o 1-4 atomach C, np. metanosulfonylowy, lub rodnik arylosulfonylowy o 6-10 atomach C, np. benzenosulfonylowy lub p-toluenosulfonylowy, w rozpuszczalniku stanowiącym środek wiążący kwas, np. w pirydynie, z pochodną indolizyny o wzorze ogólnym 6, w którym B, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a A oznacza rodnik alkilenowy taki jak we wzorze 1.

Jeżeli chodzi o związki o wzorze 6, można je wytwarzać przez kondensację, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak Ν,Ν-dimetyloformamid i w obecności zasadowego czynnika takiego jak węglan metalu alkalicznego, np. węglan potasu, wodorotlenek metalu alkaliczngo, np. wodorotlenek sodu lub potasu, wodorek metalu alkalicznego np. wodorek sodu lub alkoholan metalu alkalicznego, np. metanolan lub etanolan sodu, pochodnej indolizyny o wzorze 4 z chlorowcowanym alkoholem o wzorze ogólnym 7, w którym A oznacza rodnik alkilenowy taki jak we wzorze 1, a Hal ma wyżej podane znaczenie.

Związki o wzorze 4 otrzymuje się przez hydrolizę, pod chłodnicą zwrotną i w środowisku zasadowym, związków o wzorze ogólnym 8, w którym B, R, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza rodnik alkilosulfonylowy o 1-4 atomach C, np. metanosulfonylowy, rodnik arylosulfonylowy o 6-10 atomach C, np. benzenosulfonylowy lub p-toluenosulfonylowy lub rodnik alkanoilowy o 1-4 atomach C, np. acetylowy.

Jeżeli chodzi o związki o wzorze 8, można je otrzymać przez cyklizację pod chłodnicą zwrotną sulfonu lub siarczanu pikolilu o wzorze ogólnym 9, w którym B, R1, R2 i Y mają wyżej podane znaczenie, z α-chlorowcoketonem o wzorze ogólnym 10, w którym R i Hal mają wyżej podane znaczenie; reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku takim jak keton metylowoetylowy i w obecności czynnika zasadowego takiego jak węglan metalu alkaliczngo, np. węglan potasu lub kwaśny węglan metalu alkalicznego, np. kwaśny węglan sodu.

Sulfony pikolilu o wzorze 9 otrzymuje się przez reakcję 2-/'chlorometylo/-pirydyny o wzorze

II z pochodną 4-/alkilosulfonyloksy/- lub 4-/arylosulfonyloksy/-benzenosulfinianową metalu alkalicznego np. 4-/p-toluenosulfonyloksy/-benzenosulfmianem sodu, sposobem opisanym w J. Chem. Soc. 1965, str. 3090. Pochodna o wzorze 11 jest produktem znanym i może być otrzymana znanymi sposobami.

Alternatywnie, związki o wzorze 4, w którym · B oznacza grupę -S- można otrzymać bezpośrednio z siarczku pikolilu o wzorze 12, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, przez reakcję z σ-chlorowcoketonem o wzorze 10 i przez cyklizację tak otrzymanej soli pirydyniowej pod

152 609 chłodnicą zwrotną w rozpuszczalniku takim jak woda i w obecności czynnika zasadowego takiego jak węglan metalu alkalicznego, np. węglan potasu lub kwaśnego węglanu metalu alkalicznego, np. kwaśnego węglanu sodu.

Związki o wzorze 12 stanowią związki znane z publikacji w J. Med. Chem., 26, 218 (1983) lub związki, które można otrzymać znanymi sposobami, zaś związki o wzorze 9, w którym B oznacza grupę -S- mogą być otrzymane ze związków o wzorze 12 przez reakcję z halogenkiem alkilosulfonylu lub arylosulfonylu.

c) Gdy D oznacza łańcuch 2-hydroksypropylenowy przez reakcję pod c^kił^c^driic;ą zwrotną pochodnej indolizyny o wzorze 4 z epichlohydryną, taką jak epichlorohydryna lub epibromohydryna, w postaci prawoskrętnej lub lewoskrętnej lub w postaci mieszaniny tych izomerów, np. w postaci racemicznej i w obecności czynnika zasadowego takiego jak węglan metalu alkalicznego, np. węglan potasu, wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek sodu lub potasu, wodorek metalu alkalicznego, np. wodorek sodu lub akoholan metalu alkalicznego, np. metanolan lub etanolan sodu i w rozpuszczalniku polarnym takim jak keton, metylowoetylowy, otrzymując pochodną epoksyetylometylową o wzorze ogólnym 14, w którym B, R, Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie.

W pewnych przypdkach, równolegle ze związkami o wzorze 14 mogą się tworzyć produkty uboczne, w tym przypdku pochodne l-[4-/3-halo-2-hydroksypropoksy/benzenosulfonylo]indolizyny.

Nie mniej jednak, przez reakcję z aminą o wzorze 3, pochodne te dają pożądane związki o wzorze 1, w których A oznacza łańcuch 2-hydroksypropylenowy.

Związki o wzorze 1 otrzymane w postaci wolnej zasady można przekształcać w farmaceutycznie dopuszczalne sole przez reakcję z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym kwasem, np. z kwasem szczawionym, maleinowym, fumarowym, metanosulfonowym, benzoesowym, askorbinowym, pamoesowym, bursztynowym, heksamowym, bismetylenosalicylowym, etanodisulfonowym, octowym, propionowym, winowym, salicylowym, cytrynowym, glukonowym, mlekowym, jabłkowym, cynamonowym, migdałowym, cytrakonowym, asparaginowym, palmitynowym, stearynowym, itakonowym, glikolowym, p-aminobenzoesowym, glutaminowym, benzenosulfonowym lub reafilinooctowym albo z lizyną lub z histydyną.

Pochodne indolizyny, które są podstawione w pozycji 1 łańcuchem alkoksybenzoilowym, który sam jest podstawiony grupą aminową i w których stwierdzono działanie farmakologiczne w dziedzinie sercowo-naczyniowej, są już znane. W związku z tym, można wymienić francuski opis patentowy, nr 2341578 oraz Eur. J. Med. Chem., 1971, 12, nr 4, str. 345-350, gdzie opisano 2-etylo-, 2-n-propylo- lub 2-n-butvlo-l-[_4-/3-di-n-propylo- lub 3-di-n-buryloaminopropoksy/benzoiloj-indolizynę, ewentualnie dimetylowaną przy rodniku benzoilowym. Związki te albo nie wykazywały aktywności antyadrenergicznej albo wykazywały ją w bardzo niskim stopniu, w każdym razie w stopniu zbyt niskim, aby miała ona jakąś wartość terapeutyczną.

Według wynalazku stwierdzono nieoczekiwanie, że przez zastępienie grupy karbonylowej w łańcuchu alloksybenzoilowym w znanym związku przez grupę sulfonylową otrzymuje się związki, które wykazują znacznie wyższą aktywność a- i /3-antyadrenergiczną niż powyższe znane związki.

Ponadto, stwierdzono, że aktywność hamująca w stosunku do wapnia związków wytwarzanych według wynalazku jest co najmniej równa, jeżeli nie większa, niż obserwowana przy testowaniu znanych związków.

W przeciwieństwie do znanych związków, można było w ten sposób wykazać dla związków wytwarzanych według wynalazku widmo farmakologiczne wykazujące przeciwwapniowe i a- i /3-antyadrenergiczne składniki przy zrównoważonej intensywności, które ma wartość terapeutyczną, np. przy leczeniu anginy.

Jak opisał szczegółowo R. Charlier w „Bruxelles Medical“, nr 9, wrzesień 1969, str. 543-560, przyjmuje się, że leczenie przeciwanginowe lekami powinno być w stanie, szczególnie, antagonizować srcowo-naczyniowe reakcje typu antyadrenergicznego. W tym celu zaproponowano środki zdolne do blokowania /3-receptorów.

Jednakże, kliniczne zastosowanie takich związków do leczenia anginy pozostało bezskuteczne, najprawdopodobniej wskutek faktu, że antagoniści ^-receptorów powodują jedynie bardzo częściowe zobojętnienie układu adrenergicznego, gdyż aktywność /ł-receptorów nie zmienia się.

152 609

Faktem jest, że najbardziej niepożądane objawy hemodynamiczne, występujące u pacjentów z anginą pectoris podczas ich bolesnych ataków, są w większości sercowe i w związku z tym objemują β-receptory.

Równolegle, propnowano leczenie lekami, które były antagonistami /3-adrenergicznych receptorów.

Związki te, które mają rzeczywistą wartość kliniczną, zawierają ataki anginy redukując pracę serca przez zwolnienie skurczów serca. Jednakże nie następuje spadek oporności w tętnicach obwodowych, która, odwrotnie, wzrasta przez uwolnienie σ-napięcia. Nie mniej jednak te leki modyfikują pewne parametry hemodynamiczne w kierunku, który na zasadniczych poziomch, zmniejsza wartość tych leków dla pacjentów z anginą pectoris w szczególności i ogólnie dla pacjentów chorych na serce.

Jeżeli rozważy się aspekt antyadrenergiczny substancji /3-blokujących, staje się jasne, że tylko można zneutralizować częstoskurcz i wzrost siły i częstotliwości skurczów serca, nadciśnienie tętnicze w połączeniu ze stymulacją σ-receptorów na które /3-antagoniści nie mają działania.

W istocie, podczas gdy zaburzenia sercowo-naczyniowe wywołane przez stymulację βreceptorów są najbardziej szkodliwe dla pacjentów z anginą, nie mniej jest prawdą, że nadciśnienie tętnicze również odgrywa niemałą rolę.

Ponadto, blokowanie /3-receptorów powoduje ryzyko, pozbawiając pacjenta cierpiącego na niewydolność serca mechanizmu kompensującego, który on normalnie uruchamia w celu ograniczenia swej niewydolności krążenia. Ten mechanizm odruchowy, główny czynnik z którego korzysta układ /3-adrenergiczny, prowadzi, w szczególności, do wzrostu siły i częstości skurczów serca. W konsekwencji, jeżeli ten układ zostaje zablokowany, pacjent cierpiący na niewydolność serca odczuwa pogorszenie swego załamania czynnościowego. Logiczny jest więc pogląd, że zastosowanie substancji ^-blokujących, których działanie jest czyste i kompletne, zawsze zawiera ryzyko dla serca.

Wydaje się więc pożądane, aby nie poszukiwać kompletnych właściwości a- lub β- antangonistycznych, biorąc pod uwagę kliniczne objawy uboczne, które mogą one spowodować. Wydaje się bardziej logiczne i celowe raczej obniżenie niż wyeliminowanie zaburzeń sercowo-naczyniowych, które charakteryzują nadstymulację całości układu adrenergicznego.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku spełniają ten cel, gdyż wykazują niekompletne właściwości antyadrenergiczne typu a- i β-. Mogą więc być brane pod uwagę nie jako substancje /3-blokujące ale jako substancje adreno-zwalniające, to jest częściowo antagonistyczne w stosunku do reakcji a- i /3-adrenergicznych, potencjalnie pozbawione wad wymienionych powyżej dla substancji ^-blokujących.

Ponato, składowa hamująca w stosunku do wapnia, wykazana dla związków wytwarzanych sposobem według wynalazku działa jako doskonałe uzupełnienie dla widma farmakologicznego ich działania sercowo-naczyniowego.

Wiadomo bowiem, że przenoszenie jonów wapnia stanowi jeden z głównych czynników potencjału działania w komórkach serca i, w konsekwencji, to przenoszenie odgrywa zasadniczą rolę w przewodnictwie elektrycznym oraz w zaburzeniach jakie może w nim wystąpić (arytmia). Ponadto, wiadomo, że jony wapnia związane są ze sprzężeniem pobudzająco-skurczowym, które reguluje zwężenie naczyń w mięśniu gładkim, i w tych samych okolicznościach, spełnia krytyczną rolę w atakach anginy pectoris.

Związki będące antagonistami wapnia działają na poziomie błony komórkowej przez selektywne zapobieganie udziałowi wapnia w procesie skurczania w komórce tętnicy.

Staje się coraz bardziej jasne w chwili obecnej, że wyniki kliniczne uzyskane przez kombinację inhibitorów wapnia i inhibitorów /3-adrenergicznych są lepsze niż przy osobnym zastosowaniu każdego inhibitora (J.A.M.A. 1982, 247, str. 1911-1917).

Wydaje się ponadto, że w chwili obecnej nie istnieje substancja /5-blokująca, która wywołuje dodatkowo znaczne działanie hamujące w stosunku do przenoszenia wapnia.

Z tego punktu widzenia związki wytarzane sposobem według wynalazku posiadające zarówno składową antywapniową jak i składowe a- i /3-antyadrenergiczne, będą miały zasadnicze znaczenie, ponieważ nadają się do bardziej ekstensywnego zastosowania terapeutycznego niż osobne substancje β-blokujące lub osobne inhibitory wapnia.

152 609

Jako przykłady można wymienić:

- 2-etylo-l-[4-{/3-[N-metylo-N-/3,4-dimetoksy- /3-fenetylo/-amino]propyloksy}benzenosulfonylojindolizynę (przykład XXVIII);

- 2-izopropylo-1 -{4[^-t^u t^yi^^i^ir^^//-pro^ylok^sy]-benzenosulfonyło Jindolizynę;

- 2-etylo-ł[{4-[3-blltyloamino/-propyłoksy]-benzenosulfonyło}indołizynę (przykład VIII) oraz

-2[izopropylO[l-4[{--[N-metylo-N/[-,4[drmetoksy[β-fenetylo/amino]propyloksy}benzenO[ sulfonylo]indolizynę (przykład XXX); które posiadają składową a- i/5-antyadrenergiczną wzmocnioną efektem oszczędzającym tlen, który jest zdolny do wytwarzania efektu terapeutycznego u człowieka w zespole dusznicy wysiłkowe], który może być ponadto leczony tradycyjnymi substancjami /^-blokującymi. Jednakże, główną zaletą tych związków jest fakt, że mogą one, w wyniku swego anty-wapniowego działania, być stosowane do leczenia anginy w spoczynku, zespołu przez pojawienie się skurczu w arteriach wieńcowych, który obecnie się leczy takimi związkami jak diltiazem, verapamil lub nifedipina.

Ponadto, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są, jak wykazano, zdolne do wywołania znacznego wzrostu przepływu wieńcowego.

Poniżej zestawiono wyniki testów farmakologicznych prowadzonych w celu oznaczenia właściwości sercowo-naczyniowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.

1. Właściwości hamujące w stosunku do wapnia.

Właściwości hamujące przenoszenie wapnia na poziomie błony, posiadane przez związki wytwarzane według wynalazku wykazano mierząc ich działanie antagonistyczne przy reakcji kurczącej w stosunku do depolaryzacji indukowanej potasem na wyizolowanej aorcie szczura. Wiadomo dobrze, że depolaryzacja błony mięśnia gładkiego pod wpływem potasu sprawia, że staje się on przepuszczalny dla wapnia z poza komórek i powoduje skurcz mięśnia.

W konsekwencji, pomiary hamowania reakcji kurczącej na depolaryzację potasem albo pomiary zwolnienia skurczu tonicznego przy depolaryzacji potasem może dać ocenę działania związku w charakterze inhibitora przepuszczalności błony w stosunku do jonów Ca⁺⁺.

Zastosowano następującą technikę:

Usunięto aortę z samców szczurów Wistar, o wadze około -00 g i pocięto na paski długości około 40 mm i szerokości około - mm. Fragmenty te umieszczono w 20 ml pojemniku do izolowanych organów zawierającym zmodyfikowany roztwór Krebsa na bazie kwaśnego węglanu (112 mM NaCl; 5mM KC1; 25 mM NaHCO-; ImM KH2PO4; 1,2mM MgStO,; 2,5 mM CaCl₂; ll,5mM glukozy, woda destylowana do 1000 ml), przez który przepuszczano strumień 5-7% dwutlenku węgla w tlenie i utrzymywano w -7°C. Preparat podłączono do mikrosensora siłowego i rejestrowano reakcję skurczową po wzmocnieniu, na aparacie rejestrującym.

Do preparatu przyłożono napięcie 2 g. To naprężenie utrzymywano 60 min. w zmodyfikowanym roztworze Krebsa na kwaśnym węglanie sodu, po czym indukowano skurcze zastępując roztwór Krebsa na kwaśnym węglanie roztworem potasowym Krebsa (17 mM NaCl; 100 mM KC1; 25 mM NaHCCh; 1 mM KH2PO4; 1,2 mM MgSO4; 2,5 mM CaCl₂; 11,5 mM glukozy, woda destylowana do 1000 ml). Gdy reakcja skurczająca preparatu stała się powtarzalna, dodano do roztworu daną ilość związku wytworzonego według wynalazku. 60 minut później został wywołany nowy skurcz przez depolaryzację potasową.

Wyniki uzyskane na aorcie zastosowanej w doświadczeniu wyrażono w procentach maksymalnego efektu skurczowego przed inkubacją z testowaną substancją.

Jako przykłady podano niżej zestawione wyniki. Stosowano związki o wzorze 15 w postaci zasady, chlorowodorku lub szczawianu, a znaczenia podsawników podano w tabeli 1.

152 «9

Tabela 1 a/ Przy dawce 10“*M

Związek z przykładu nr	R	R¹	R²	n	Am	mftksymefaego skurczu
1	2	3	4	5	6	7
XH	n-CA	H	H	3	-N/n-CA/a	36,3
ΧΙΠ	n-CUHa	H	H	3	-N/n-CA/a	39,8
XXIX	n-CA	H	H	3	-NH-C/CH»Ą	30,7
XVIII	wzór 16	H	H	3	-N/frCaftWa	55,6
XIX	wzór 16	CHa	H	3	-N/n-CA/a	77,2
XXIV	wzór 16	H	H	3	-NH-C/CHa/a	62,1
XXV	wzór 16	H	CHa	3	-NH-C/CHa/a	67,7
XXI	-CaHa	H	H	3	-NH/n-CA/	8,3
XX	-CaHa	H	H	3	-N/-CHa//n-C₄Ha/	6,8
X	-CaHa	CHa	CHa	3	-N/n-CA/a	2,9
IU	-CHa	H	H	3	-N/CgHa/a	77,2
IV	CHa	H	H	3	-N/n-CaH₇/a	48,9
VI	-CHa	H	H	3	-N/ihCA/s	13,9
VII	-CaHa	H	H	3	-N/n-CaH₇/a	83
IX	-CA	CHa	H	3	-N/n-CA/a	17,4
II	-CaHa	H	H	3	-NH-C/CHa/a	30,7
I	-CaHa	H	H	3	wzór 17	22,6
XI	-n-CA	H	H	3	-N/n-CA/a	8,8
XIV	-CH/CHa/a	H	H	3	-N/CHa/a	32,6
XV	-CH/CH3/2	H	H	3	-N/CaHa/a	18,4
XVII	-CH/CHa/a	H	H	3	-N/n-CaH₇/a	7,4
	-CH/CHa/a	H	H	3	-N/n-CA/a	2,0
XXXI	-CH/CHa/a	H	H	3	wzór 18	16,8
XXXII	-CH/CHa/a	H	H	3	wzór 19	3,6
XXXIII	-CH/CHa/a	H	H	3	wzór 21	24,6
XXXIV	-CH/CHa/a	H	H	3	wzór 22	3,3
XXXV	-CH/CHa/a	H	H	3	wzór 23	8,3
XXXVI	-CH/CH3/2	H	H	3	-N/n-CaHi₇/a	83,3
XLIV	-CH/CH3/2	H	H	3	wzór 24	29,8
XLIX	wzór 20	H	H	3	-N/n-CA/a	58,9

b) Przy dawca 10”⁷M

XXI	-C2H5	H	H	3	-NH/n-CA/	74,7
XX	-CaHa	H	H	3	-N/CHa/ (n-CA)	60,0
X	-CaHa	CHa	CHa	3	-N/n-CA/a	49,0
XXII	-C2H3	H	H	2	-N/n-CA/a	37,0
XXIII	-CaH₅	H	H	4	-N/n-CtHa/a	24,1
XXVI	-CaHa	H	H	3	-N/n-CaHn/a	42,9
VI	CHa	H	H	3	-N/n-C₄He/2	69,1
VII	-C2H5	H	H	3	-N/n-CA/a	60,0
VIII	-C2H3	H	H	3	-N/n-CA/a	30,9
IX	-CaHa	CHa	H	3	-N/n-CA/a	57,2
I	-C2H5	H	H	3	wzór 17	79,8
XI	-n-C₃H₇	H	H	3	-N/n-CA/a	37,7
XV	-CH/CH3/2	H	H	3	-N/C2H5/2	71,2
χνπ	-CH/CH3/2	H	H	3	-N/n-CA/a	50,4
	-CH/CHa/a	H	H	3	-N/n-C^Ha/2	18,9
XVI	-C/CH3/3	H	H	3	-N/n-CA/a	35,8
XXVII	-C2H3	H	H	3	wzór 25	7,7
XXVIII	-CaHa	H	H	3	wzór 26	14,2
XXX	-CH/CHa/a	H	H	3	wzór 26	9,4
XXXI	-CH/CHa/a	H	H	3	wzór 18	31,8
XXXII	-CH/CH3/2	H	H	3	wzór 19	19,4
XXXIII	-CH/CHa/a	H	H	3	wzór 21	57,6
XXXIV	-CH/CHa/a	H	H	3	wzór TJ	28,1
XXXV	-CH/CHa/a	H	H	3	wzór 23	25,0
XXXVI	-CH/CH3/2	H	H	3	-N/n-CA₇/a	93,7
XXXVIII	-CaHa	H	H	3	wzór 28	85,9
XXXVII	-CH/CH3/2	H	H	3	-N/n-CeHn/2	48,7
XXXIX	-CH/CHa/a	H	H	4	-N/n-CA/a	17,9
XL	-CaHa	H	H	5	-N/n-CA/a	49,7

152 609

	12	3	4	5	6	7
XLI	-ch/ch₃/2	H	H	3	wzór 29	5,3
XLVI	-CH/CH3/2	H	H	3	wzór 30	4,3
XLVII	-CH/CH3/2	H	H	3	wzór 31	17,9
XLIV	-CH/CH3/2	H	H	3	wzór 24	78,9
XLIII	-CH/CH3/2	H	H	3	wzór 32	9,7
XLII	-CH/CH3/2	H	H	4	wzór 26	21,1
XLV	-CH/CH3/2	H	H	3	wzór 33	18,7
XLIX	wzór 20	H	H	3	-N/n-C₄H®/2	80,4
Przy dawce 10'	⁸M
X	-C2Hs	CHa	CHa	3	-N/n-C4H®/2	82,6
XXII	“C2H5	H	H	2	-N/n-C₄He/2	90,2
XXIII	-C2H5	H	H	4	-N/n-C4Hg/2	77,8
XXVI	-C2H5	H	H	3	-N/n-C5Hn/2	82,9
	-CH/CH3/2	H	H	3	-N/n-C4H®^2	61,0
XVI	-C/CH3/3	H	H	3	-N/n-C4H₉/2	78,7
XXVII	-C2H5	H	H	3	wzór 34	58,9
XXVIII	-C2H5	H	H	3	wzór 26	60,2
XXX	-CH/CH3/2	H	H	3	wzór 26	40,1
XXXI	-CH/CH3/2	H	H	3	wzór 18	73,9
XXXII	-CH/CHa/2	H	H	3	wzór 19	65,9
XXXIII	-CH/CH3/2	H	H	3	wzór 21	87,0
XXXIV	-CH/CH3/2	H	H	3	wzór 22	82,6
XXXV	-CH/CHa/2	H	H	3	wzór 23	65,6
XXXVI	-CH/CH3/2	H	H	3	-N/n-CeHu/2	77,8
XXXIX	-CH/CH3/2	H	H	4	-N/n-C4H»/2	62,9
XL	-C2H5	H	H	5	-N/n-C4H₉/2	87,9
XLI	-CH/CH3/2	H	H	3	wzór 29	26,1
XLVI	-CH/CH;a6	H	H	3	wzór 30	49,5
XLVII	-CH/CH3/2	H	H	3	wzór 31	69,6
XLIV	-CH/CH36	H	H	3	wzór 24	89,5
XLIII	-CH/CHa/a	H	H	3	wzór 31	58,4
XLII	-CH/CH3/2	H	H	4	wzór 26	53,9
XLV	-CH/CHa/2	H	H	3	wzór 33	62,3
Przy dawce lO^M
XXVII	-C2H5	H	H	3	wzór 34	81,6
ΧΧλΓΙΪ	-C₂Hs	H	H	3	wzór 26	85,4
XXX	-CH/CHa/a	H	H	3	wzór 26	81,7
XLI	-CH/CH3/2	H	H	3	wzór 29	70,9
XLVI	-CH/CHa/2	H	H	3	wzór 30	78,1
XLVII	-CH/CH3/2	H	H	3	wzór 31	86,5
XLIII	-CH/CH3/2	H	H	3	wzór 32	88,7
XLII	-CH/CHa/z	H	H	4	wzór 26	78,8
XLV	-CH/CH3/2	H	H	3	wzór 33	80,7

W tabeli 2 zestawiono wyniki uzyskane przy zastosowaniu związków o wzorze 35, z którego znaczenie podstawników podano w tabeli 2.

T a b e1a 2

Związek z przykładu nr	R	Am	% maksymalnego skurczu
10*M	10⁷M	10M	10”M
LI	-CH/CH3/2	-N-{n-C4H»)a	5,4	12,8	67,6	80,2
LII	-CH/CH3/2	wzór 26	4,6	6,6	44	78

W tabeli 3 zestawiono wyniki uzyskane przy zastosowaniu związków o wzorze 36, którego znaczenia podstawników podano w tabeli 3.

Tabela 3

Związek z przykładu nr	R	Am	% maksymalnego skurczu
10M	10M	10’⁷M lO^M
L	-CH/CHa/2	-N/n-C^He/a	69,2	81,2	- .
LIII ,	-CH/CH3/2	wzór 27	59,8	75,4	- -

I

152 609 9

Dla porównania w tabeli 4 zestawiono wyniki uzyskane przy zastosowaniu znanych związków o wzorze 37, którego znaczenia podstawników podano w tabeli 4.

Tabela 4

Związek	R	Rt	R2	Am	%maksymalnego skurczu
ΙΟ'⁶Μ	10'7M
związek A	1-C4H9	H	H	-N/n-C4H₉/2	25,0	74,4
związek B	-C2H5	CH3	CH3	-N/n-C4H₉/2	19,3	64,7
związek C	-C₂H5	H	H	-N/11-C3H7/2	37,9	89,1

Stosunek aktywności związków wytwarzanych sposobem według wynalazku do aktywności odpowiednich znanych związków przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5

Związki	Stosunek aktywności
Związek z przykładu nr VII
związek C związek z przykładu nr XIII	6,0
związek A związek z przykładu nr X	2,0
związek B	2,2

Wyniki te wykazują wyższość związków wytwarzanych według wynalazku w stosunku do odpowiednich znanych związków.

II. Właściwości adrenergiczne. Celem niniejszego testu jest określenie zdolności związków wytwarzanych według wynalazku do obniżenia wzrostu przy wzroście ciśnienia krwi wywołanym za pomocą epinefryny (efekt anty-α) oraz przy przyspieszeniu liczby skurczów serca wywołanym izoprenaliną (efekt anty-/3), u psów uśpionych uprzednio pentobarbitalem z podaniem atropiny.

Dla każdego psa najpierw oznaczono dawkę epinefryny (3-10 pg/kg), która wywoływała powtarzalne wzrosty ciśnienia krwi o około 133 X 10² Pa i dawkę izoprenaliny (l-2pg/kg), która wywoływała powtarzalne wzrosty liczby akurczów serca o około 70 uderzeń/minutę. Tak oznaczone dawki einetryny i izoprenaliny wstrzykiwano na zmianę co każde dziesięć minut, a następnie po uzyskaniu dwóch kolejnych reakcji odniesienia, podawano dożylnie testowany związek.

Efekt anty-α. Odnotowano procentowe obniżenie nadciśnienia wywołane przez testowany związek w porównaniu do nadciśnienia odniesienia, uzyskanego poprzednio (około 100 mm Hg).

Efekt anty-/). Odnotowano procentowe obniżenie liczby skurczów serca wywołane przez testowany związek w porównaniu z częstoskurczem odniesienia, uzyskanym poprzednio (około 70 uderzeń).

W obu przypadkach wyniki obniżenia ciśnienia krwi lub liczby skurczów serca wyrażono następująco: + oznacza obniżenie < 50%; + + oznacza obniżenie 50%; + + + oznacza obniżenie sub-totalne (prawie całkowite obniżenie). Wyniki zestawiono w tabeli 6.

Tabela 6

Związek z przykładu nr	Dawka (mg/kg)	Efekt antya	Efekt anty-β
1	2	3	4
VII	5	+ + +	+ + +
VIII	0,5	+ +	+
IX	1	+ +	+ -L
XXVI	0,5	+ + +	+ +
XX	5	+ + +	+ + +
XXI	5	- + + +	+ + +
II	5	+ + +	+ +
XXVII	1	+ + +	+ +

152 609

1	2	3	4
XXVIII	0,1	+ + +	+ +
XXIII	1	+ + +	+ + +
XI	1	+ +	+ +
XII	5	+ +	+ + +
XIII	5	+ +	+ +
XXIX	5	+ + +	+ +
XXIV	2,5	+ + +	+ + +
XV	2,5	+ + +	+ + +
XVII	1.3	+ + +	+ +
XXX	0,1	+ + +	+ + +
	0,5	+ +	+ +
XLII	0,1	+ + +	+ + +
XLIII	0,2	+ + +	+ + +
XLV	0,1	+ +	+ +
XLVI	0,1	+ + +	+ + +
XLVII	03	+ +	+
LI	1	+ + +	+ +
LII	0,1	+ + +	+ + +
XLIX	53	+ + +	-4 J-
L	5,4	+ + +	+ +
LIII	6,1	+ + +	+

Dla porównania podano efekty antyadrenergiczne dla znanych związków i zestawiono w tabeli 7.

Tabela 7

Związek	Dawka (mg/kg)	Efekt anty-σ	Efekt anty-jS
związek A	10	+	0
związek B	10	+	+
związek C	10	+	+ +
związek D*	10	-	0

x: 2-etylo- H4-[3-/di-n-butyloamino/propyloksy]benzoilo }-infolizyna

Wyniki te wykazują, że związki wytwarzane według wynalazku mają znaczenie większą aktywność a- i /J-antyadrenergiczną niż znane związki.

III. Tolk»yczność. OsSrą toksyczność zwązków wytwar2z.nych według \wnalazku oznaczono dożylnie u .myszy sposobem Litchfieldr i Wilcoxona, (J. Pharm. Exp. Therap. 1946, 36, 99). Uzyskano następujące wyniki, zestawione w tabeli 8, wyrażone w postaci LD50, w porównaniu z pochodną benzoindolizyny w tym przypadku z 2-etylo-3-}4--3-/di-n-butytoamino/propyloksy]benzoilo indolizynę czyli butoprozynę.

Tabela 8

Związek z przykładu nr	LDso (mg/kg)
VI	31
XI	28
VII	26
XVIII	35
XIX	60
XIII	31
IX	55
XXVIII	32
XXX	140
Butoprozyną	23

Wyniki te wskazują, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku są bardzo korzystne z uwgai na toksyczność w porównaniu z butoprozyną.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można przeprowadzić w preparaty terapeutyczne, w dowolnej postaci odpowiedniej do podawania w medycynie i weterynarii. Dawki jednostkowe mogą być w różnych postaciach, np. powlekane lub niepowlekane tabletki, twarde lub

152 609 miękkie kapsułki żelatynowe, paczkowane proszki, zawiesiny lub syropy do podawania doustnego, czopki do podwania doodbytniczego lub roztwory i zawiesiny do podawania pozajelitowego.

Preparaty terapeutyczne mogą zawierać w dawce jednostkowej np. 50-500 mg aktywnego składnika do podawania doustnego, 50-200 mg aktywnego składnika do podawania doodbytniczego i 50-150 mg aktywnego składnika do podawania pozajelitowego.

Zależnie od wybranej drogi podawania, terapeutyczne preparaty weterynaryjne zawierające związki wytwarzane według wynalazku wytwarza się łącząc co najmniej jeden związek o wzorze 1 lub jego nietoksyczną sól addycyjną z odpowiednią zaróbką, przy czym ta ostatnia składa się np. z co najmniej jednego składnika wybranego z następujących substancji: laktoza, skrobia, talk, stearynian magnezu, poliwinylopirolidon, kwas alginowy, krzemionka koloidalna, woda destylowana, alkohol benzyloksy lub środki słodzące.

Poniżej podane przykłady ilustrują wynalazek.

Przykład I. Wytwarzanie chlorowodorku 2-etylo-l-[-/3-piperydynopropyloksy/benzenosulfonylojindolizyny (SR33528A).

a) 1 -etylo-1 -[4-/3-bromoprop yloksy/benzenosulfonylo]-indolizyna.

0,01 mola 2-etylo-l-/4-hydroksybenzenosulfonylo/indolizyny rozpuszczono w 50 ml ketonu metyl owoetylowego. Dodano 0,02 mola węglanu potasu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu jednej godziny. Następnie dodano 0,04 mola 1,3dibromopropanu i ogrzewano dalej pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godz. Po reakcji usunięto sole przez odsączenie i roztwór odparowano do suchości. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie chromatograficznej (rozpuszczalnik eluujący: dichloroetan).

W ten sposób otrzymano 2-etylo-l-[4-/3-bromopropyloksy,b>en7.enosulfonylo]indolizynę z wydajnością 70%. Temperatura topnienia 136°C (aceton).

Z odpowiednich substancji wyjściowych, stosując powyższy sposób, otrzymano następujące związki:

2-n-Butylo-l-[4-/3-bromopropyloksy/benzenosulfonylo]indolizvnę t.t. 119°C (aceton);

2-Izopropylo-l-[4-/3-bromopropyloksy/benzenosulfonylo]indolizynę t.t. 131°C (aceton);

2-Fenylo-l-[4-/3-bromopropyloksy/b5enzenosulfonylo]indolizynę t.t. 199°C (dichloroetan);

2-Etylo-1 -[4-/2-bromoetyloksy/benzenosulfonylo]indolizynę olej;

2-Etylo-l-[4-/4-bromobutyloksy/b)enzenosulfonylo]indolizynę t.t. 111°C (cykloheksan);

2-l7opropyo-l-[4-/4-bromobutoksy/ben7enosulfonyln]indolizynę t.t. 111°C (octan etylu/eter naftowy);

2-Fenylo-1 -^-/B-bromopropyloksy/-3-metylobenzenosulfonylo]indolizynę; olej

b) Chlorowodorek 2-etylo-l-[4-/3-piperydynopropyloksy/-benzeeosulfoeylo]iedolizyny.

0,005 mola chlorowodorku 2-etylo-l-[4-/3-bromopropylf>k$y/-benzenosulfonylo]indolizyny rozpuszczono w 25 ml butanolu. Dodano 0,01 mola węglanu potasu i 0,01 mola piperydyny i ogrzano mieszaninę reakcyjną na łaźni wodnej w ciągu 20 godz. Po tym czasie mieszaninę odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano w ten sposób olej, który rozpuszczono w eterze etylowym. Usunięto części nierozpuszczalne złożone z soli po czym roztwór eterowy odparowano do suchości. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie wypełnionej krzemionką, stosując jako rozpuszczalnik mieszaninę chloroform/metanol (8:2) i otrzymany czysty olej rozpuszczono w mieszaninie acetonu i eteru etylowego.

Następnie utworzono chlorowodorek przez dodanie roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze etylowym. W ten sposób otrzymano chlrowodorek 2-etylo-l-[4-/3-piperydynopropyloksy/benzenosulfonylojindolizyny. Wydajność: 54%, temperatura topnienia 183°C (aceton).

Przykład II. Wytwarzanie chlorowodorku 2-etvlo-l-{4-[/3-t ertbutyloamino/propyloksy]//:>enzenosulfonylo}indolizyny (SR33511 A).

Mieszaninę 0,007 mola 2-etylo-l-[4-/3-/romopropyloksy/benzenosulfonylo]indolizyny i 0,07 mola tert-butyloaminy w 50 ml toluenu podgrzewano na łaźni wodnej w 100°C w ciągu 48 godz. Po reakcji mieszaninę ostrożnie odparowano do suchości i pozostałość rozpuszczono w wodnym roztworze wodorotlenku sodu. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem, a fazę organiczną odparowano do suchości i otrzymano oleistą pozostałość, którą oczyszczono chromatograficznie na kolumnie wypełnionej suchą krzemionką, stosując jako rozpuszczalnik mieszaninę dichlorometan/metanol/amoniak.

152 609

Oczyszczony pożądany produkt rozpuszczono w octanie etylu, po czym wytworzono chlorowodorek przez wkroplenie kwasu chlorowodorowego rozpuszczonego w eterze. W ten sposób otrzymano chlorowodorek 2-etyl<^^^ 1 -(4--/3-/tert-butyloamino/propyloksy]/benzenosulfonylo}indolizyny, z wydajnością 68%. Temperatura topnienia 229-231°C (octan etylu/metanol).

Z odpowiednich substancji wyjściowych i stosując sposoby opisane w powyższych przykładach wytworzono następujące związki:

Szczawian 2-metylo-1 -{4-[3-dietyloamino/propyloksy]benzenosulfonylo jindolizyny (SR 33520 A) ( Przykład III) tt. 153°C (dichloroetan/metanol);

2-Metylo-l-{^^[^^-'di-n-propyloamino/^f)r(^j^;lk^lis^]l^<^i^:^^r^(^^ulfc^i^jllc^}in^o^^^zyny (SR 33518) (Przykład IV) t.t. 107-108°C (metanol);

Szczawian 2-izopropylO[l{4[[3-di-n-butyloamino/propyloksy]benzenosulfonylo} (SR 33513) (Przykład V);

Szczawian 2-metylo-1 {4-[3-dί-n-butyloamίno/propyloksy]benzenosulfonylo}indolizsny (SR 33133 A) (Przykład VI); tt. 131°C (octan etylu);

Chlorowodorek 2-etylo-1 {4-[3-di-n-propyloamino/propyloksy]-benzenosulfonslo}indoli[ zyny (SR 33305 A) (Przykład VII); tt. 192°C (aceton);

Chlorowodorek 2-etyIo-l(4-[3-di-[r-butyloamino/propsΊoksy]-benzenosulfonylo} indolizyny (SR 33306 A) (Preykłćid VIII)^, tt. 153°C (aceton)^; '

Chlorowodorek 2-etylo-1 {4--3-di-n-butyloamiino/propyloksy]-3-metylr>benzenlr>sulfr>nlylo} indolizyny (SR 33308 A) (Przykład IX), tt. 200-203°C (keton metylowoetylowy/metanol);

Chlorowodorek 2-etylo-l{4-[3-/di[n[butyloamino/propyroksy]-3,5-dimetylobenzenO[ sulfonyIo}indrlizyns(SR 33308 A) (Przykład X);tt. 136-137°C (actan etylu/metanol);

Szczawian 2-n-propylo- 1 {4--3-dl-n-bbtyloamlno/propyloksy][benzenosulfonylo jindolizyny (SR 33220 A) (Przykład XI), tt. 111°C (izopropanol);

Szczawian 2-n-butylo-1 {[4--3-di-n-propyloamino/propyloksyj-benzenosulfonylo jindolizyny (SR 33507 A) (Przykład XII); tt. 110-113°C (izopropanol);

Szczawian 2-n-butylo-1 {4--3-di-n-butyloamino/propyloksy][benzenosulfonylo jindolizyny (SR 33504 A) (Przykład XIII); tt. 85-87°C (octan etylu);

2-IzopropylO[l{4-[3-/dietyloamino/propyroksy]-benzenosulfonylo} indolizyna (SR 33517) (Przykład XIV); tt. 90-92°C (eter diizopropylowy/eter dietylowy);

2-Izopropylo-l{4[[3-/dietslramino/propyroksy--benzenosullbnylo} indolizyna (SR 33516) (Przykład XV), tt. 90-92°C (eter diizopropylowy);

2-tert-butylo-1 {4--3-/di-n-butyloamino/propyroksy]-benzenosulfonylo} indolizyna (SR 33541) (Przykład XVI), tt. 90-92°C (heksan);

Szczawian 2-izopropslo-l{4-[3-di-n-propyloamino/propyroksy]-benzenosulfonylo} indolizyny (SR 33512 A) (Przykład XVII), tt. 164-165°C (keton metylowoetylowy);

Chlorowodorek 2-fenylO[l{4[[3-di-n-butyloamino/propyloksy]-benzenosulfonylo} indolizyny (SR 33369 A) (Przykład XVIII), tt. 158°C (aceton);

Chlorowodorek 2[fenylo-l{4-[3-di-n-butyloamino/propyloksy]-3-metylobenzenosulfonylo} indolizyny (SR 33486 A) (Przykład XIX), tt. 194°C (metanol);

Szczawian 2-etylo-l{4-[3-/N[metylO[N-butyloamino/propyroksy]-benzenosulfonylo} indolizyny (SR 33533 A) (Przykład XX), tt. 163°C (aceton);

Szczawian 2-etylo- l{‘4[3-di-n-butyloamino/propyloksy]-benzenosulfonylo} indolizyny (SR 33534 A) (Przykład XXI), tt. 141°C (aceton);

Chlorowodorek 2-etyl<^^ 1 {4--3-di-n-butySoamino/etyloksy][benzenosulfonylo} indolizyny (SR 33547 A) (Przykład XXII), tt. 153°C (octan etylu);

Hemiszczawian 2-etylo-1 {4--4-di-n-butyloamino/butyloksy]-benzenosulfonylo} indolizyny (SR 33548 A) (Przykład XXIII), tt. 150°C (octan etylu);

152 609 13

Chlorowodorek 2-fenylo-l{4-[3-/tert-butyloamino/propyloksy]-benzenosulfonylo} indolizyny R 33370 A) (Przykład XXIV), tt. 228°C (aceton);

Chlorowodorek 2-fenylo-1 {4--3-/tert-butyloamino/propyloksy]-3-metylobenzenosulfonylo} indolizyny (SR 33485 A) (Przykład XXV), tt. 181°C (metanol);

Chlorowodorek 2-etylo-l{4-[3-di-n-pentyloamino/propyloksy]-benzenosulfbnylc>]t(SR 33550 A)(Przykład XXVI); tt. 132-133°C (octan etylu);

Szczawian 2-etylo-1 {4--3-/3,4-dimetoksy-]β3fnetytormino/-propyloksyj-benzenosulfonylo} indolizyny (SR 33544 A) (Przykład XXVII), tt. 179-181°C (metanol);

2-EtsΊo-l][4]{3-]N-metySo-N-/3,4-dimetoksy-]3fenetySo/-amino]prr)pyloksy}benzenosulfonylo]indolizyna (SR 33549) (Przykład XXVIII) tt. 78-80°C (eter diizopropylowy);

Szczawian 2-n-butylo-1 {4--3-/tert-butyloamino/propyloksy]-benzenosulfonylo{ indolizyny (SR 33503 A)(Przykład XXIX) tt. 207-208°C (metanol);

2-Izopropylo-l-[4]{3-[N-metylo-N-/3,4]dimetoksy--/8fenetySo/amino]propyloksy {benzenosulfonylo {indolizyna (SR 33557) (Przykład XXX) tt. 82-83°C (eter diizopropylowy/dichlorometan);

Chlorowodorek 2-izopropylo-1 {4-]3-//β-ffnetytormino/propyloksy]benzenosulfonylo}indolizyny (SR 33577 A) (Przykład XXXI) tt. 209-210°C (ocdtan etylu/metanol);

Chlorowodorek 2-izopropylO]l{4][3-/benzyloamino/pΓopyloksy]-benzenosulfonylo} indolizyny (SR 33578 A)(Przykład XXXII) /tt. 193-195°C (octan etylu/metanol);

2-Izopropylo-1 {3-[3-N-ffnyyopiperazynyyo/propyloksyj-enzenosulfonylo} indolizyna (SR 33579) (Przykład XXXIII) tt. 135-136°C (metanol/dichlorometan);

Szczawian 2-izopropylo-1 {4-[3-/2-pirydyloetyloamino/propyloksy]-benzenosulfonylo{indolizyna (SR 33582 A) (Przykład XXXIV) tt. 154-156°C (metanol);

2-Izopropylo-1 {4--3-/4--¾ nytopiperydyno/propyloksy]benzenosulfonylo} indolizyna (SR 33583) (Przykład XXXV) tt. 79-80°C (metanol);

2-Izopropylo-1 {4-]3-/di-n-oktyloamino/propyloksy]benzenosulfonylo{indolizyna (SR33584) (Przykład XXXVI) tt. >50°C (pasta);

2-Izopropylo-l{4][3-/di]n-pentyloamino/propyloksy]benzenosulfonylo} indolizyna (SR 33603 A) (Przykład XXXVII) tt. 138°C (keton metylowoetylowy/eter etylowy 2:1);

2-Izopropylo-1 {4-]4-/di-n-butyloammoΛ>utyloksy]benzenrsulfonylo {indolizyna (SR 33606) (Przykład XXXIX) tt. 96°C (n-heksan);

2-Etylo-1 ^--S-Zdi-n-butyloamino/pentyloksylbenzenosulfonylo{indolizyna (SR 33607) (Przykład XL) tt. 89-90°C (n-heksan);

2-Izopropylo-l[4-{3-/N]metslo-N-/3,4-dimetoksybenzyln/-amino]propyloksy}benzenosulfonylo]indolizsna (SR 33611) (Przykład XLI) tt. 96-100°C (eter diizopropylowy/dichlorometan);

2-Izrpropylo-1 [4-{4--N-metyto-N-/3,4-dimetoksy-/3-fenetylo-amino]butsloksy {benzenosulfonslo]indolizyna (SR 33620) (Przykład XLII) tt. 84-86°C (heksan);

2-Izopropylr-l{4][3-/3,4]dimetoksybenzyloamino/propyloksy]benzenosulfonylo}indolizyna (SR 33621) (Przykład XLIII) tt. 109-111°C (eter diizopropylowy/dichloroetan);

Chlorowodorek 2-izopropylo-l-{4-[4-[3-/3,4-dimetoksyanilino/]propyloksy]benzenosulfonylojindolizyny (SR 33624 A) (Przykład XLIV) tt. 200-203°C (chlorek metylenu);

Kwaśny szczawian 2-izopropylo- 1[4-{3-]N-n-butyto-N-/3,4-dimetoksy-fenetylo/] amino]/propyloksy}benzenosulfonylr]indolizyny (SR 33629 A) (Przykład XLV) tt. 108-110°C (octan etylu/metanol);

Kwaśny szczawian 2-izopropylo-1 [4-{3-]N-metytorN-/3-metoksyS?)ffnetytoOamino]/propyloksy}benzenosulfonylo]indolizyny SR 33632 A) (Przykład XLVI) tt. 111-113°C (octan etylu/metanol);

Kwaśny szczawian 2-izopropylo-1 [4-{3-]N-metyto-N-/4-metoksy/3-fenetylo/amino]] nropyloksy{benzenosulfonylo]indolizyny (SR 33638 A) (Przykład XLVIII) tt. 140-144°C (octan etylu/metanol);

2-Izopropylo-1 {4--3-/4-difenylopiperazy no/propyloksy]benzenosulfonylo {indolizyna (SR 33663) (Przykład XLVIII) tt. 170°C (metanol/cichlorometan);

2-Cykloheksylo-l{4-[3-/di]n]butyloamino/propyloksy]benzenosulfonylo}indolizyna (SR 33641) tt. 13O-131°C (Przykład XLIX);

«Η»

Szczawian 1 {4-[3-/di-n-butyloamino/fH^,cp>yloksy]-fenyłotion }-2-izopropyloindolizyny (SR 33650 A) (Przykład L), tt. 118°C (etanol/eter diizopropylowy).

Przykład XLIX. Wytwarzaniechlorowodorku2-izopropylo-l{4-[3-/di-n-butyloamino/-2hydrcksypropyloksyj-benzenosulfonylo} indolizyny (SR 33644 A).

a) 2-&opropyo*H4-/2,3Hq»li2ypropyloksy/bMHraiictfwtfoayio$ndolizyna.

Mieszaninę 0,02 mola 2-izopropylcol-/4-hydroksybenzenosulfonylo/indolizyny, 0,02 mola węglanu potasu · i 40 ml epichlorohydryny ogrzewano w 90°C 20 godzin. Po tym okresie czasu nadmiar epidbłorohydryny usunięto pod zmnejszonymciśniemom, a pozostałość rozpuszczone w toluenie. Roztwór przemyto rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu, a następnie wodą. Fazę organiczną odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który oczyszczono na kolumnie wypełnionej krzemionką (eluent: dichloromettaan/octan etylu 95,/5). Pożądany produkt wolno krystalizował. W ten sposób otrzymano 2-izopropyłol[4-/2,3epoksypropyloksy/benzenosulfonylojindolizynę z wydajnością 68%. Temperatura topnienia 1 ΙΟΙ 11°C (metanol).

b) Chlorowodorek 2-izopropylo-l{4-[3-di-n-butyloamino/-2-hydroksypropyloksy]-benzenosułfonyio} indolizyny.

Roztwór 0,0027 mola 2-izopropylo-1{4-/2,3-epoksypropyloksy/benzenosulfonylo}indolizyny i 0,015 mola di-n-butyloaminy w D ml metanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godz. Roztwór doprowadzone do temperatury pokojowej i usunięto nadmiar di-n-butyloaminy pod zmniejszonym ciśnieniem razem z rozpuszczalnikiem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w bezwodnym eterze etylowym i utworzono chlorowodorek pożądanego związku przez dodanie chlorowodoru w eterze etylowym. W ten sposób otrzymano chlrowodorek 2-izopropylo-1 ^[S-Zdi-n-butyloamino/^-hydroksypropyloksy^enzenosulfonylo) indolizyny, który rekrystalizowano z mieszaniny aceton/eter etylowy, z wydajnością 68,9%. Temperatura topnienia; 155-156°C.

Przykład LII. Wytwarzanie chlrowodorku 2-izopΓopylo-l-[4-{3-[N-metylo-N-/3,4dimetoksy-yMenetyfo/amino^opyloksy jbenzenosutfonylojmdołizyny (SR 33656 A).

Do· roztworu 0,075 mola 2-izopropylo-l-[4-/2,3-epoksypropyloksy/łeizenosulfonylo]indolizyny rozpuszczonej w 25 ml metanolu dodano 0,01 mola chlrowodorku N-metylo-3,4dimetoksy-jMenetyloaminy i 0,011 mola trietyloaminy. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną odparowano do· suchości i oleistą pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i w lekko alkalicznej wodzie.

Fazę organiczną przemyto, wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany związek oczyszczono chromatograficznie na kolumnie wypełnionej krzemionką z dezaktywowaną dietyloaminą (eluent: dichlorometan). Oczyszczony produkt rozpuszczono w bezwodnym eterze etylowym i utworzono chlorowodorek żądanego produktu dodając chlorowodór w eterze etylowym. Chlorowodorek ten wytrącił się. W ten sposób otrzymano chlorowodorek 2-izopropylo-l-[4-{3-[N-metylc-N-/3,4-dimetoksy-/J-fenetylo/amino]propyloksy}benzenosulfonylojindolizyny, o temperaturze topnienia 110°C. Stosując ten sam sposób lecz odpowiednie substancje wyjściowe, otrzymano: szczawian l-[4-^^-^[[^-^-^^tt^yl^--^-^3,^<l^^^t^l^^;^^-$^^ei^<^t^^<^//amino]propyloksy}fenylctio]-2-izopropyloindolizyny (SR 33651) (Przykład LIII). Temperatura topnienia 110°C.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolizyny o ogólnym wzorze 1, w którym B oznacza grupę -S-, lub -SO2-, R oznacza atom wodorku, prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy do 6 atomów C lub rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami, które mogą być identyczne lub różne, takie jak atomy chlorowca, niższe rodniki alkilowe, niższe rodniki alkoksy lub grupy nitrowe, Ri i R2, które są identyczne lub różne, oznaczają atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy lub atom chlrowca, A oznacza prosty lub

152 609 rozgałęziony rodnik alkilenowy o 2-5 atomach C lub rodnik 2-hydroksypropylenowy, R3 oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy lub rodnik o wzorze -Alk-R5, w który alk oznacza pojcdyńcze wiązanie albo prosty lub rozgałęziony rodnik alkilenowy o 1-5 atomach C, a R5 oznacza rodnik pirydylowy, fenylowy, 2,3-metylenodioksyfenylowy lub 3,4-metylenodioksyfenylowy lub grupę fenylową podstawioną jednym lub wiącej podstawnikami, które mogą być identyczne lub różne, takie jak atomy chlorowca, niższe rodniki alkilowe lub niższe rodniki alkoksylowe, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy lub R3 i R4 razem oznaczają rodnik alkilenowy lub alkenylenowy o 3-6 atomach C, ewentualnie podstawiony rodnikiem fenylowym lub ewentualnie przerywany przez -Ο-, -NH-, -N = lub = Ν-Re oznacza niższy rodnik alkilowy lub rodnik fenylowy oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że kondensuje się w rozpuszczalniku polarnym lub niepolarnym rozpuszczalniku, w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia pochodną l-/4-alkoksybenzenosulfonylo/indolizyny o wzorze ogólnym 2, w którym B, R, Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, a D oznacza rodnik o wzorze 13 lub o wzorze -Α-Χ, w którym X oznacza atom chlorowca lub grupę arylosulfonyloksy o 6-10 atomach C z aminą o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, przy czym kondensacja przebiega w obecności środka wiążącego kwas, gdy D oznacza grupę o wzorze -Α-Χ, po czym otrzymaną pochodną indolizyny ewentualnie przeprowadza się w jej farmaceutycznie dopuszczalną sól przez poddanie jej reakcji z organicznym lub nieorganicznym kwasem.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania pochodnej indolizyny o ogólnym wzorze 1, w którym B oznacza grupę -S- lub -SO2, R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, tert-butylowy,

1- metylopropylowy, n-pentylowy, neopentylowy, fenylowy, monofluoro-, mono-chloro- lub monobromofenylowy, difluoro-, dichloro- lub dibromofenylowy, monometylo- lub dimetylofenylowy, monometoksy- lub dimetoksyfenylowy lub nitrofenylowy, albo rodnik metylofenylowy podstawiony atomem chlorowca, Ri i R2, które są identycznie lub różne, oznaczają atom wodoru, chloru, bromu lub jodu lub rodnik metylowy, A oznacza rodnik 1,2-etylenowy, 1,3-propylenowy,

2- metylo-l,3-propylenowy, 1/-tetrametylenowy, 1,5-pentametylenowy lub 2-hydroksypropylenowy, R3 oznacza rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, tert-butylowy, 1-metylopropylowy, n-pentylowy, n-heksylowy, n-heptylowy, noktylowy, fenylowy, benzylowy, fenetylowy, metoksyfenetylowy, dimetoksyfenetylowy, dimetoksybenzylowy lub pirydyloetylowy albo rodnik fenetylowy podstawiony w częsści aromatycznej rodnikami metylowymi i metoksylowymi, R4 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, tert-butylowy, n-pentylowy, neopentylowy, n-heksylowy, n-heptylowy lub n-oktylowy, R5 i R4 razem oznaczają rodnik 1,4-tetrametylenowy, 1,5-pentametylenowy, 3-oksan-1,5-pentametylenowy, 3-aza-l,5- pentametylenowy,
3- pentyloaza-1,5-pentametylenowy, 3-fenyloaza-1,5-pentametylenowy lub rodnik -CH = CHN = CH- oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli kondensuje się związek o wzorze ogólnym 2 ze związkiem o wzorze ogólnym 3, w których to wzorach wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia, w warunkach jak w zastrz. 1, po czym otrzymany związek ewentualnie przeprowadza się w sól.

3. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związki, w których B oznacza grupę -SO2-.
4. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związki, w których R3 oznacza rodnik 3,4-dimetoksyfenylowy, 3,4-dimetoksybenzylowy lub 3,4-dimetoksyfenetylowy.
5. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-izopropylo-l-/4-{3-/N-metylo-N-/3,4-dimetoksy-|/3-fenetylo/ammo/propyloksy}benzenosulfonylo/-indolizyny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, związek o wzorze 38, w którym X oznacza atom chlorowca, grupę alkilosulfonyloksylową o 1-4 atomach C, lub grupę arylosulfonyloksylową o 6-10 atomach C, poddaje się kondensacji z N-metylo-3,4-dimetoksy-/ł-fenetyloaminą, no czym otrzymaną pochodną indolizyny ewentualnie przeprowadza się w jej farmaceutycznie dopuszczalną sól przez reakcję z kwasem organicznym lub nieorganicznym.
6. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-izopropylo-l-{4-/3-/di-n-butyloamino/propyloksy/-benzenosulronylo}-indolizyny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, związek o wzorze 38, w którym X oznacza atom chlorowca, grupę

152 609 alkilosulfonyloksylową o 1-4 atomach C lub grupę arylosulfonyloksylową o 6-10 atomach C, poddaje się kondensacji z di-n-butyloaminą, po czym otrzymaną pochodną indolizyny ewentualnie przeprowadza się w jej farmaceutycznie dopuszczalną sól przez reakcję z kwasem organicznym lub nieorganicznym.
7. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, znamienny tym, że w przypdku wytwarzania 2-etylo-l-/4-{3-/N-metylo-N-/3,4-dinietoksy-/5-fcnetylo/amino/propyloksy]benzenosulfonylo/indolizyny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, związek o wzorze 39, w którym X oznacza atom wodoru, grupę alkilosulfonyloksylową o 1-4 atomach C lub grupę arylosulfonyloksylową o 6-10 atomach C, poddaje się kondensacji z N-metylo-N-3,4-dimetoksy-/3-fenetyloaminą, po czym otrzymaną pochodną indolizyny ewentualnie przeprowadza się w jej farmaceutycznie dopuszczalną sól przez reakcję z kwasem organicznym lub nieorganicznym.
8. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, znamienny tym, że w przypdku wytwarzania 2-etylo-l-{4-/3-di-n-butyloamino/-propyloksy/-benzenosulfonylo]indolizyny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, związek o wzorze 39, w którym X oznacza atom chlorowca, grupę alkilosulfonyloksylową o 1-4 atomach C lub grupę arylosulfonyloksylową o 6-10 atomach C, poddaje się kondensacji z di-n-butyloaminą, po czym otrzymaną pochodną indolizyny ewentualnie przeprowadza się w jej farmaceutycznie dopuszczalną sól przez reakcję z kwasem organicznym lub nieorganicznym.
9. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, znamienny tym, że otrzymany produkt przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól, taką jak chlorowodorek.

WZÓR 3

Hal —A — Hal WZOR 5

WZOR 6

Hal—A — OH WZÓR 7

CHo-CH-CH?

WZÓR 11

0 — lCH₂)_n —Am

WZÓR 16

-N

WZÓR 17

-ΝΗ

-CH₂—CH —

-ΝΗ—CH₂-CH₂—<

WZÓR 18

WZÓR 22

NH— CH

WZÓR 19

WZÓR 23 och₃

-NH--OCH₃

WZÓR 24 OCH₃ i-Ir LI ) -fl \-NH-(CH₂)₂—

OCH,

WZÓR 21

WZÓR 25 ch₃

I — N — {CH2>2 och₃ —OCH₃

WZÓR 26 — NH-CH₂-

WZÓR 27

-N

WZÓR 28

CH,

-N· '3

OCH ch₃

N— (CH₂)₂ Ω~\ —och.

WZ0R31

WZÓR 33 och,

I

- NH — (CH₂)₂-^2)-OCH₃

WZOR34 (CH2)3-X

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.

Cena 3000 zł