PL152381B1

PL152381B1 - 6-(Substituted methylene) penems.

Info

Publication number: PL152381B1
Application number: PL1986260757A
Authority: PL
Priority date: 1985-07-22
Filing date: 1986-07-21
Publication date: 1990-12-31
Also published as: GB8518422D0; MA20743A1; JO1490B1; PT83018B; AU6037286A; CA1265786A; ES2000536A6; FI863007A0; ZA865413B; HUT42488A; HU196600B; KR870001215A; PT83018A; NO862922D0; NZ216894A; AU605103B2; JPS6236384A; GR861905B; EP0210814A1; US4774238A

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 152 381 POLSKA

URZĄD

PATENTOWY

RP

Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 86 07 21 (P. 260757)

Pierwszeństwo^ 85 07 22 Wielka Brytania

Zgłoszenie ogłoszono: 88 06 09 .

Opis patentowy opublikowano: 1991 08 30

Int. Cl.⁵ C47D 499/00 tZTTEllH

OGÓLli

Twórca wynalazku

Uprawniony z patentu: Beecham Group p. 1. c.,

Brentford (Wielka Brytania)

Sposób wytwarzania nowego kwasu (5RXZ)-6(-1-metylo-l ,2,3-triazol-4-ilometyleno) penemo-3-karboksylowego

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego kwasu (5RXZ)-6-(-l-metylo-l,2,3triazol-4-ilometyleno)penemo-3-karboksylowego z grupy związków /3-laktamowych, a w szcze- * gólności nowego związku z grupy 6-(podstawionych metyleno)penemów, będącego inhibitorem j8-laktamazy i wykazującego właściwości przeciwbakteryjne. Związek ten jest z tego względu przydatny w leczeniu chorób bakteryjnych u ludzi lub zwierząt, sam lub w połączeniu z innymi antybiotykami.

W opisie patentowym europejskim nr EP 0 041768 A, odpowiadającym opisowi patentowemu St. Zjedn. Ameryki nr 4 485 110, ujawniono 6-alkilideno-2-penemy o wzorze ogólnym 2, w którym każdy spośród R^a i'R^b oznacza-atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę węglowodorową albo heterocykliczną, a R^c oznacza atom wodoru lub grupę organiczną. Związki te wykazują działanie przeciwbakteryjne, a ponadto są inhibitorami /3-laktamazy i wykazują działanie synergistyczne w połączeniu z innymi antybiotykami jS-laktamowymi.

W opisie patentowym europejskim nr EP 0120 613 A ujawniono podgrupę związków o wzorze 2, wykazujących większą aktywność, niż inne związki o wzorze ogólnym 2. Podgrupę tę stanowią związki o wzorze ogólnym 3, w którym R^c oznacza atom wodoru lub grupę organiczną, jeden spośród R^d i R^e oznacza atom wodoru, a drugi spośród R^d i R^e oznacza grupę o wzorze 4, w którym R^ł oznacza podstawnik, X oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupę = NR^B, R° oznacza atom wodoru, grupę węglowodorową lub grupę blokującą atom azotu, a n równe jest 0,1,2 lub 3.

W opisie patentowym europejskim nr EP 0154132 A ujawniono kolejną podgrupę związków o ogólnym wzorze 2, wykazujących zwiększone działanie inhibitujące jS-laktamazę i aktywność synergistyczną w porównaniu z innymi związkami tej grupy. Podgrupę tę stanowią związki o wzorze ogólnym 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry ulegające hydrolizie in vivo, w któryin jeden spośród R¹ i R² oznacza atom wodoru, a drugi spośród R¹ i R² oznacza niepodstawiony lub podstawiony pięcioczłonowy pierścień heteroaromatyczny przyłączony poprzez atom węgla i zawierający heteroatom wybrany z grupy obejmującej atom azotu, tlenu i siarki oraz

152 381 dodatkowo zawierający od 1 do 3 atomów azotu, a R³ oznacza atom wodoru lub grupę organiczną. Związki takie są korzystnie w formie izomeru 5R, to znaczy w formie określonej wzorem la.

Jednym ze związków konkretnie ujawnionych w opublikowanym zgłoszeniu patentowym europejskim nr 0154132 A ale nie należącym do stanu techniki niniejszego wynalazku jest związek o wzorze ogólnym la, w którym R¹ oznacza grupę 1-metylo-l ,2,3-triazol-4-ilową, a każdy z R² i R³oznacza atom wodoru, czyli kwas (5R)(Z)-6-( 1-metylo-l,2,3-triazol-4-ilometyleno)penem-3karboksylowy oraz jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i ester ulegający hydrolizie in vivo. Związek ujawniony jest w formie liofilizowanych soli sodowych oraz w formie krystalicznego wolnego kwasu solwatowanego octanem etylu (około 10-15%).

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że wychodząc z nowej soli penemowej w postaci liofilizowanej pa drodze określonej krystalizacji wytwarza nowy kwas (5RXZ)-6-( 1 -metylo-1,2,3-triazol4-ilómetyiepo)penemo-3-karboksylowy lub jego sól o szczególnie korzystnych właściwościach farfnaceutycznych.

Sposób wytwarzania nowego kwasu (5RXZ)-6-(l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo3-karboksylowego lub jego soli, według wynalazku polega na tym, że wychodząc z nowej liofilizowanej soli penemowej

a) zakwasza się roztwór lub zawiesinę soli penemowej i krystalizuje wytworzony wolny kwas z wodnego środowiska i albo

b) zawiesza się uzyskany wolny kwas lub sól w wodzie i krystalizuje go ze środowiska wodnego w postaci krystalicznej i w razie potrzeby rozpuszcza sól krystaliczną w wodzie, zadaje ją inną solą metalu i krystalizuje wytworzoną sól w postaci mono lub wielowodzianu albo c) zawiesza się wolny kwas wytworzony w (a) w wodzie i zadaje go solą metalu i krystalizuje wytworzoną sól w postaci krystalicznej.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku stosuje się uwodnione środowisko zasadniczo wolne od rozpuszczalnika organicznego.

Jako substrat stosuje się nowy związek w formie liofilizowanej soli, zwłaszcza sodowej.

Bliższe dane odnośnie odpowiednich estrów i soli oraz szczegóły odnośnie sposobów wytwarzania związków oraz sposobów wytwarzania z nich środków farmaceutycznych i ich zastosowania w lecznictwie podane są w zgłoszeniu patentowym europejskim nr EP 0154132 A.

Aktywność biologiczną nowych związków demonstrują wyniki podane w tabeli. W tabeli przedstawiono aktywność przeciwbakteryjną związku (oznaczonego jako „(5R)“) w stosunku do wybranych drobnoustrojów oraz, w celach porównawczych, te same wyniki dla amoksycyliny. Wyniki przedstawiono w formie wielkości MSI (minimalnego stężenia inhibitującego) w/zg/cm³. W tabeli przedstawiono również aktywność synergistyczną (inhibitowania j3-laktamazy) związku przy jego stosowaniu w połączeniu z amoksycyliną w stosunku do tych samych drobnoustrojów. Wyniki te podano, w formie minimalnego stężenia inhibitującego amoksycyliny w /zg/cm³, jeśli stosuje się ją w połączeniu z 5/zg/cm³ związku. We wszystkich przypadkach związek stosowano w formie jego soli sodowej.

Tabela

Aktywność przeciwbakteryjną (MSI, /zg/cm³)
Związek	P. mirabilis C889	E. coli JT410	C. freundii Mantió	E. aerogenes NI
(5R)	64	32	64	256
Amoksycyliną”	512	256	512	512
Amoksycyliną + (5R)	2	1	2	2

*Typowe wielkości MST z wielu prób

Tak więc sposobem według wynalazku wytwarza się nowy kwas (5RXZ)-6-(l-metylo-l,2,3triazol-4-ilometyleno)penem-3-karboksylowy (określony poniżej jako „penem**) oraz jego sole w analitycznie czystej formie, to znaczy o czystości ponad 98% wagowych z uwzględnieniem jakiejkolwiek wody hydratacyjnej.

152 381

Korzystnie jako sole penemu wytwarza się sole farmaceutycznie dopuszczalne. Do odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą sole metali, np. sole glinowe, sole metali alkalicznych (np. sole sodowe i potasowe), sole metali ziem alkalicznych (np. sole wapniowe, barowe lub magnezowe), sole amonowe i podstawione sole amoniowe, np. sole z niższymi alkiloaminami (np. trietyloaminą), hydroksy-niższo-alkiloaminami (np. z 2-hydroksyetyloaminą) di-/2-hydroksyetyloaminą lub tri/2-hydroksyetylo/aminą/, z cykloalkiloaminami/ np. z dicykloheksyloaminą, albo z prokainą, a także z dibenzyloaminą, Ν,Ν-dibenzyloaminą, N,N-dibenzyloetylenodiaminą,

1-efenaminą, N-etylopiperydyną, N-benzylo-/J-fenetyloaminą, dehydroabietyloaminą, N,N-bishydroabietyloetylenodiaminą, zasadami typu pirydynowego (np. z pirydyną, kolidyną i chinoliną) oraz innymi aminami, które zostały lub mogą być użyte do otrzymania soli z penicylinami.

Alternatywnie penem wytwarza się w formie soli, która nie jest farmaceutycznie dopuszczalna, ale która może być użyteczna jako półprodukt do wytwarzania produktu farmaceutycznie dopuszczalnego. Solą taką jak np. sól litowa. Korzystnie penem wytwarza się w formie jego soli sodowej, potasowej, litowej, wapniowej, magnezowej lub barowej.

Sposobem według wynalazku wytwarza się korzystnie krystaliczny (5RXZ)-6-(l-metylo-l,2,3triazol-4-ilometyleno)penem-3-karboksylan sodowy, krystaliczny (5RXZ)-6-(l-metylo-l,2,3triazol-4-ilometyleno)penemo-3-karboksylan potasowy, krystaliczny (5RXZ)-6-( 1-metylo-1,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo-3-karboksylan litowy, krystaliczny (5RXZ)-6-( 1-metylo-1,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo-3-karboksylan wapniowy, krystaliczny (5RXZ)-6-( 1 -metylo-1,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo-3-karboksylan magnezowy, krystaliczny (5R)(Z)-6-(l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo-3-karboksylan barowy, (5R)(Z)-6-(l -metylo-1,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo-3-karboksylan sodowy w formie hydratu, w szczególności w formie monohydratu, a zwłaszcza w formie krystalicznego monohydratu, który jest formą trwałą, (5R)(Z)-6-(l -metylo-1,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo-3-karboksylan potasowy w formie hydratu, w szczególności w formie monohydratu, a zwłaszcza w formie krystalicznego monohydratu, który jest formą trwałą, (5R)(Z)-6-(l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo-3-karboksylan litowy w formie hydratu, w szczególności w formie monohydratu, a zwłaszcza w formie krystalicznego monohydratu, który jest formą trwałą, (5R)(Z)-6-(l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo-3-karboksylan wapniowy w formie hydratu, w szczególności w formie tetrahydratu, a zwłaszcza w formie krystalicznego tetrahydratu, który jest formą trwałą, (5R)(Z)-6-(l-metylo-1,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo-3-karboksylan magnezowy w formie hydratu, w szczególności w formie dodekahydratu, a zwłaszcza w formie krystalicznego dodekahydratu, która jest formą trwałą, oraz (5RXZ)-6-(l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo-3-karboksylan barowy w formie hydratu, a w szczególności w formie krystalicznego hydratu, która jest formą trwałą.

Wszystkie krystaliczne i/lub uwodnione sole korzystnie otrzymuje się w formie analitycznie czystej.

W jeszcze innym rozwiązaniu wynalazek dotyczy wytwarzania krystalicznego kwasu (5R)(Z)6-(l-metylo-1,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo-3-karboksylowego w formie niesolwatowanej przez octan etylu, krystalicznego kwasu (5RXZ)-6-( 1-metylo-1,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo3karboksylowego w formie niesolwatowanej przez rozpuszczalnik organiczny lub krystalicznego kwasu (5RXZ)-6-(l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo-3-karboksylowego w analitycznie czystej formie.

Krystalizacja w sposobie według wynalazku umożliwia otrzymywanie analitycznie czystego produktu. Umożliwia ona ponadto otrzymywanie soli w formie krystalicznej i/lub uwodnionej. Pozwala ona także na otrzymywanie penemu w krystalicznej formie wolnego kwasu, niesolwatowanej jak dotąd przez octan etylu lub inny rozpuszczalnik organiczny.

Krystalizację soli penemu przeprowadzić można zwykłymi sposobami. Tak np. krystalizację można dogodnie zrealizować przez zdyspergowanie lub zwilżenie jego próbki za pomocą środowiska uwodnionego, np. wody, w temperaturze otoczenia, lub, jeśli jest to konieczne do zainicjowania

152 381 krystalizacji, z chłodzeniem. Alternatywnie krystalizację przeprowadzić można z roztworu soli w środowisku uwodnionym w wyniku schłodzenia, zmniejszenia objętości (np. odparowania) lub zaszczepienie roztworu, albo przez połączenie dwóch lub kilku takich sposobów.

Środowisko uwodnione stosowane do dyspergowania, zwilżania i/lub rozpuszczania soli może stanowić sama woda albo woda zawierająca rozcieńczalnik organiczny. Do odpowiednich rozcieńczalników organicznych należą np. aceton, etanol, acetonitryl, mieszaniny acetonu z eterem dietylowym oraz inne obojętne rozpuszczalniki mieszające się z wodą. Stosunek wódy do rozcieńczalnika organicznego może dogodnie wynosić od 500:1 do 1:500, np. od 100:1 do 1:100, od 10:1 do 1:10 albo od 2:1 do 1:2.

Próbką soli stosowaną do krystalizacji może być dogodnie jej próbka bezpostaciowa, np. jej próbka liofilizowana, otrzymywana sposobami opisanymi w wyżej wspomnianych opisach patentowych europejskich i St. Zjedn. Amer., np. sposobami bardziej szczegółowo opisanymi poniżej w syntezach i przykładach.

Próbka soli użyta do krystalizacji może być dogodnie wstępnie poddana chromatografii kolumnowej w celu co najmniej częściowego oczyszczenia. Jako odpowiednie wypełnienie kolumny przy takim oczyszczaniu stosuje się np. krzemionkę, celulozę, BioGel P2 (z Bio-Rad Laboratories, Richmond, California, St. Zjedn. Amer.), Diaion HP20SS i Sepabeads SP207 (obydwa z Mitsubishi Chemical Corp.), Fractogel SK HW-40(S), Amberlite XAD-2 oraz XAD-4 (wszystkie z Et Merck, Darmstadt, RFN), Duolite S861 i S862 (z Rohm and Haas) oraz Kastel SI 12. „Bio-Gel, „Diaion, “Sepabeads, „Fractogel, „Amberlite, „Duolite i „Kastel są nazwami handlowymi.

Próbka soli używana do krystalizacji może być, zgodnie z innym rozwiązaniem sposobu według wynalazku, przygotowana in situ z wolnego kwasu penemowego lub innej jego soli, zwykłymi sposobami.

Jeden ż odpowiednich zwykłych sposobów takiego przygotowywania soli in situ polega na zobojętnianiu wolnego kwasu penemowego zasadą. Zasadami odpowiednimi do przeprowadzenia takiego zobojętniania są np. wodorotlenki, wodorowęglany, węglany, octany, mrówczany oraz etyloheksaniany zawierające pożądany kation. W przypadku soli metali alkalicznych i soli barowej dogodnie jest zazwyczaj użycie np. odpowiedniego wodorotlenku lub innej soli rozpuszczalnej w wodzie, podczas gdy w przypadku soli wapniowej i magnezowej dogodnie jest zazwyczaj stosowanie np. odpowiedniego etyloheksanianu lub innej soli rozpuszczalnej w rozpuszczalnikach organicznych.

Odpowiedni dogodny sposób wytwarzania in situ pożądanej soli z innej soli penemu polega na wymianie kationów między solami. Można to osiągnąć np. poprzez tzw. „podwójny rozkład, w którym wyjściową sól penemu poddaje się reakcji w przybliżeniu z równomolową ilością soli zawierającej pożądany kation. Alternatywnie można to osiągnąć np. poprzez tzw. „wysalanie polegające na tym, że wyjściową sól penemu poddaje się reakcji z dużym nadmiarem innej soli, np. halogenku pożądanego kationu tak, aby spowodować wytrącenie się pożądanej soli penemu. Jeszcze inny sposób polega na przepuszczeniu wyjściowej soli penemu przez jonit zawierający związane pożądane kationy tak, że pożądana sól penemu jest eluowana z kolumny jonitowej.

Takie wytwarzanie soli in situ można w razie potrzeby przeprowadzić bezpośrednio w środowisku wodnym. W pewnych jednak przypadkach, np. w przypadku soli wapniowej i magnezowej, może się okazać dogodne wytworzenie pożądanej soli najpierw w rozpuszczalniku organicznym, a następnie przeniesienie jej do środowiska wodnego w celu przeprowadzenia krystalizacji. Stosowany w tym celu rozpuszczalnik organiczny może, ale nie musi mieszać się z wodą. Do odpowiednich rozpuszczalników organicznych należy np. metyloizobutyloketon i aceton. Przeniesienie soli do środowiska uwodnionego można np. osiągnąć przez liofilizację, a następnie dalszą przeróbkę omawianym uprzednio sposobem. W przypadku rozpuszczalnika organicznego nie mieszającego się z wodą przeniesienie to można osiągnąć np. przez ekstrakcję dwufazową, natomiast w przypadku rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą można to np. osiągnąć po prostu przez dodanie wody do uwodnionego roztworu.

Krystalizację wolnego kwasu penemowego można dogodnie przeprowadzić przez wytworzenie tego wolnego kwasu penemowego in situ w środowisku uwodnionym. Wolny kwas penemowy jest jedynie nieznacznie rozpuszczalny w wodzie i natychmiast krystalizuje ze środowiska uwod152 381 nionego. Można to dogodnie osiągnąć przez zakwaszenie roztworu lub zawiesiny soli penemu, np. soli sodowej, w środowisku uwodnionym. W takim przypadku środowisko uwodnione korzystnie nie zawiera lub zasadniczo nie zawiera rozpuszczalnika organicznego (co oznacza, że środowisko uwodnione korzystnie stanowi woda), aby zapobiec ewentualnej solwatacji wolnego kwasu penemowego.

Stwierdzono, że prowadzenie krystalizacji wolnego kwasu penemowego w taki sposób stanowi szczególnie korzystną, prostą i dogodną metodę oczyszczania penemu lub jego soli, a zwłaszcza usuwania pewnych zanieczyszczeń rozpuszczalnych w wodzie, które pozostają rozpuszczone w wodzie, gdy wolny kwas, wytrąca się.

Krystalizowany wolny kwas penemowy lub jego sól, wytworzony dowolnym z wyżej podanych sposobów, można dogodnie odsączyć i przemyć np. wodą (korzystnie wodą schłodzoną lodem) i/lub rozcieńczalnikiem organicznym, np. acetonem lub eterem dietylowym, a następnie wysuszyć, korzystnie w temperaturze otoczenia pod normalnym ciśnieniem. W razie potrzeby krystalizację można powtórzyć w podobny sposób.

W wyniku krystalizacji wyżej opisanymi sposobami otrzymać można sole penemu w formie hydratów. Można ponadto otrzymywać penem i jego sole w formie analitycznie czystej.

Jak to zaznaczono wyżej, związki otrzymane sposobem według wynalazku wykazują działanie inhibitujące /J-laktamazę i są przydatne w leczeniu infekcji bakteryjnych.

Szczegóły wytwarzania środków farmaceutycznych zawierających ten związek i stosowania związków oczyszczanych sposobem według wynalazku podane są w wyżej wspomnianym znoszeniu patentowym europejskim nr EP 0154132 A, którego treść wprowadza się jako odnośnik.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek. Wytwarzanie surowca stosowanego w przykładach opisano w syntezach od (a) do (1). Na załączonych rysunkach od fig. 1 do 7 przedstwiono widma w podczerwieni produktów wytworzonych w. przykładach odpowiednio od III do IX. Widmo na Eg. 1 wykonano za pomocą urządzenia Perkin-Elmer 197 (szybkość: mała), a widma na fig. 2-7 za pomocą urządzenia Perkin-Elmer 983 (układ sądujący: 4; filtr szumów: 1; rozdzielczość: 3). Wszystkie widma wykonano z zastosowaniem zawiesin w nujolu między płytkami KBr, z powietrzem jako układem odniesienia. Na rysunkach liczby falowe (400 -4000 cm^-1) przedstawiono na osi poziomej, a przepuszczalność (0 - 100%) na osi pionowej.

Synteza (a). l-metylo-l,2,3-triazolo-4-karboksylan etylu. Roztwór 16,2cm³ propiolanu etylu w 50 cm³ heksanu wkroplono w ciągu 30 minut z mieszaniem do schłodzonego w łaźni z lodu i soli azydku metylu [otrzymanego przez dodanie 18,9 cm³ siarczanu dimetylu do mieszanego roztworu 13 g azydku sodowego w 100 cm³ ln wodorotlenku sodowego w temperaturze 70°C, zgodnie z metodą 0. Dimrotha, Chem. Ber. 38, 1573 (1905)]. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia mieszając ją w ciągu 2 godzin, a następnie odstawiono na 20 godzin. Fazę heksanowa zdekantowano znad krystalicznego produktu, który przemyto trzykrotnie porcjami po 10 cnr heksanu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy ester (1) w ilości 3,39 g; temperatura topnienia 90-91 °C (bezbarwne igły); Vmax (CHCI3) 1720 cm^-1; δ ppm (CDCI3) 1,40 (3H, t, J=7Hz), 4,20 (3H, s), 4,44 (2H, s, J=7Hz), 8,18 (1H, s). Stwierdzono: C 46,4; H 5,8; N 27,0. Dla CeH₉N₃O2 wyliczono C 46,4; H 5,8; N 27,1%.

Fazę heksanową i heksan z przemywania połączono i przetrzymywano w temperaturze pokojowej w ciągu 9 dni, uzyskując drugi rzut estru (1) w ilości 6,98 g, temperatura topnienia 90-91°C, po zdekantowaniu, przemyciu trzema porcjami heksanu po 20 cm³ i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem.

Synteza (b). (3S, 4R) 3-bromo-l-tert-butylodimetylosililo-4-tritylotioazetydyn. Roztwór 116 mg trietyloaminy w lcm³ suchego dimetyloformamidu wkroplono w ciągu 1,5 minuty do mieszanego roztworu 424 mg (3S, 4R) 3-bromo-4-triotylotioazetydyn-2-onu [A. Martel i inni, Gan.

J. Chem. 61,1899 (1983)] i 188 mg tert-butylodimetylochlorosilanu w 4cm³ suchego dimetyloformamidu w temperaturze łaźni z lodem. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, rozcieńczono 30 cm³ octanu etylu i przemyto kolejno 2 cm kwasu cytrynowego 5% , 2 cm³ solanki, 2 cm³ nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i trzema porcjami po 2 cm³ solanki. Wysuszoną nad MgSCU warstwę ograniczoną odparowano, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując do eluowania mieszaniny octan etylu/heksan, uzyskując tytułowy azetydynon (2) w ilości 471 mg, produkt stały o temperaturze topnienia 115-116°Ć

152 381 (pręciki po krystalizacji z ii eszaniny octan etylu/heksan); [cr]o²² -31,8° (c 1 w CHCI3); vmax (CHCU) 1755 cm¹; δ ppm (i DC13) 0,90 (9H, s), 4,25 (1H, s), 4,30 (1H, s), 7,10-7,50 (15H, m); obydwa sygnały Me₃Si zacie 1 nione przez TMS (tetrametylosilan). Stwierdzono: C 62,6; H 5,9; N 2,6; S 5,9; Br 14,7. Dla C₂₈H _; NBrOSSi wyliczono C 62,4; H 6,0; N 2,6; S 6,0; Br 14,8%.

Synteza (c). (3S, 4R) 1-tt-butylodiometylosililo-3-(l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilokarbonylo/4-tritylotioazetydyn-2-on. R u twór 1,68 molowy n-butylolitu w heksanie, w ilości 0,595 cm³, dodano do mieszanego roztworu 538 mg azetydynonu (2) z syntezy (b) w 10 cm³ suchego tetrahydrofuranu (THF) w temperaturze -76°C w atmosferze suchego argonu. Po upływie 10 minut w temperaturze -76°C do stale mieszanej mieszaniny dodano w jednej porcji roztwór 155 mg estru triazolowego (1) z syntezy (a) w 3 cm³ suchego THF. Po kolejnych 10 minutach w temperaturze -76°C do stale mieszanej mieszaniny dodano 3 cm³ nasyconego roztworu chlorku amonowego, po czym pozostawiono ją do ogrzania się do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono za pomocą 30 cm³ octanu etylu i przemyto trzykrotnie porcjami solanki po 5 cm³. Wysuszoną nad MgSCU warstwę organiczną odparowano, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania mieszaniny octan etylu/heksan, uzyskując 387 mg tytułowego ketonu (3) w postaci bezpostaciowego ciała stałego, [<x]d²² 58,6° (c 1 w CHCl3);Vmax (CHCI3) 1750, 1680 cm'¹; <5 ppm (CDC1₃) 0,92 (9H, s),4,06 (3H, s), 4,70 (1H, d, J=2Hz), 4,95 (1H, d, J=2Hz), 6,9-7,5 (15H, m), 7,83 (1H, s); obydwa sygnały zaciemnione przez TMS.

Synteza (d). (3S, 4R) l-tert-butylodimetylosililo-3-[hydroksy(l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilo)metylo]-4-trityloazetydyn-2-on. 40 mg borowodorku sodowego dodano porcjami do roztworu 300 mg ketonu (3) z syntezy (c) w 3 cm³ THF i 3 cm³ etanolu w temperaturze 5°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym rozcieńczono octanem etylu i zakwaszono 5 % roztworem kwasu cytrynowego. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i ponownie solanką, po czym wysuszono nad MgSCU i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce, stosując do eluowania mieszaniny octan etylu/heksan. Uzyskano dwie frakcje. Frakcja mniej polarna zawierała izomer (izomer A) tytułowego trans-azetydynonu (4); 67 mg, temperatura topnienia 195-197°C (igły po krystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan); [ct]d²² + 69,00 (c 1 w CHCI3); vmax (CHCI3) 3600-3100,1735 cm¹; δ ppm (CDCI3) 0,93 (9H, s), 1,84 (1H, br s, wymiana z D2O), 3,29-3,38 (1H, m), 3,88 (1H, d, J=2Hz), 3,95 (3H, s), 4,51 (1H, d, J=2Hz), 7,10-7,50 (15H, m), 7,82 (1H, s); obydwa sygnały Me₃Si zaciemnione przez TMS. Stwierdzono: C 67,8; H 6,7; N 9,6; S 5,6. Dla C₃₂H₃8N₄O₂SSi wyliczono C 67,3; H 6,7; N 9,8; S 5,6%.

Frakcja bardziej polarna zawierała inny izomer (izomer B) trans-azetydynonu (4) w ilości 167 mg, temperatura topnienia 128-130°C (płytki po krystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan); [a]_D ²² -2,5° (c 1 w CHCU); Vmax (CHCU) 3600-3100,1730 cm¹; δ ppm (CDC1₃)O,78 (9H, s), 2,31 (1H, br s, wymiana z D₂O), 3,60 (1H, dd, J = 6 i 2Hz),7,10-7,60 (16H, m), obydwa sygnały MesSi zaciemnione przez TMS. Stwierdzono: C 66,8; H 6,9; N 9,8; S 5,4. Dla C₃₂H₃eN4O₂SSi wyliczono C 67,3; H 6,7; N 9,8; S 5,6%.

Synteza (e). (3S, 4R) 3-[hydroksy(l-metylo-l,2,3-triazol-4 ilo)metylo]trityloazetydyn-2-on. Roztwór 339 mg bezwodnego fluorku potasowego w 10 cm³ metanolu dodano do mieszanego o o roztworu 3,03 g alkoholu (4) (izomer B) z syntezy (d) w 50 cm metanolu i 10 cm dichlorometanu w temperaturze -20°C. Po upływie 1,25 godziny mieszaninę odparowano do małej objętości, rozcieńczono octanem etylu w ilości 150 cm³, przemyto solanką, wysuszono nad MgSCU i odparowano. Surowy produkt ucierano z suchym eterem uzyskując 2,15 g tytułowej azetydyny (5) w postaci stałej, temperatura topnienia 196-197°C (ziarna po krystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan); [a]D²²-124,7° (c 1 w CHCU); vmax(CHCU) 3600-3100,1760 cm'¹ ;<5 ppm (CDCU) 3,64 (lH,dd, J=5 i 2 Hz), 3,65-3,95 (1H, szeroki sygnał, wymiana z D₂O), 4,16 (3H, s), 4,33 (1H, s), 4.60 (1H, d, J=2 Hz), 5,26 (1H, nieznacznie poszerzony d, J=5 Hz, zawęża się po wymianie z D₂O), 7,19-7,42 (15H, m), 7,63 (1H, s). Stwierdzono: C 68,3; H 5,3; N 12,4; S 7,0. Dla C₂eH₂4N4O₂S wyliczono C 68,4; H 5,3; N 12,3; S 7,0%. ’

Synteza (f)· (3S, 4R) 3-[acetoksy(l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilo)metylo]-4-tritylotioazetydyn-2on. Roztwór 2,10 g azetydynonu (5) z syntezy (e) w 40 cm³ suchego dichlorometanu w temperaturze 5°C poddano kolejno działaniu 0,77 cm³ trietyloaminy, 56 mg 4-dimetyloaminopirydyny i 0,52 cm³bezwodnika octowego. Po 30 minutach mieszaninę przemyto 5% roztworem kwasu cytrynowego,

152 381

Ί solanką, roztworem wodorowęglanu sodowego i ponownie solanką, wysuszono nad MgSC>4 i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce z zastosowaniem do eluowania mieszanin octan etylu/heksan, otrzymując 2,29 g tytułowego octanu (6) w postaci stałej o temperaturze topnienia 111-113°C (ziarna po krystalizacji z mieszaniny benzen/heksan); [ct]d²¹ -97,0 (c 1 w CHCl₃);v_max (CHC1₃) 3390, 1770 cm’¹; δ ppm (CDCls) 2,11 (3H, s), 3,84 (1H, ddd, J=6,5 2,6 i 1,1 Hz), 4,11 (3H, s), 4,17 (1H, br s), 4,70 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,17 (1H, d, J=6,5 Hz), 7,22-7,58 (16 H + około 1 mol benzenu, m). Stwierdzono: C 70,8; H 5,7; N 9,6; S 5,5. Dla C28H26N4S · ¢6¾ wyliczono C 70,8; H 5,6; N 9,7; S 5,6%.

Synteza (g). (3S, 4R) 3-[acetoksy(l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilo)metylo]-l-(l-p-nitrobenzyloksykarbonylo-l-trifenylofosforanylidenometylo)-4-trityloazetydyn-2-on. 2,22g octanu (6) z syntezy (f) i 1,11 g monohydratu glioksalanu p-nitrobenzylu ogrzewano we wrzącym benzenie w ilości 50 cm³ z urządzeniem do azeotropowego usuwania wody (aparat Deana-Starka zawierający sita molekularne 4A) w ciągu 1 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i poddano działaniu 45 mg trietyloaminy. Po upływie 30 minut mieszaninę odparowano uzyskując surowy hydroksyester (7) w postaci bezpostaciowego ciała stałego; v (CHC13) 3600-3100, 1770 br cm ¹. Roztwór surowych hydroksyestrów (7) w 30 cm³ suchego THF schłodzono do temperatury -10°C i poddano działaniu 0,78 cm³ lutydyny i 0,49 cm³ chlorku tionylu. Po upływie 10 minut mieszaninę przesączono i odparowano. Pozostałość dwukrotnie odparowano z toluenu uzyskując surowy chloroester (8) w formie bezpostaciowego ciała stałego; max 1780 cm'¹. Surowy chloroester (8) i 4,603 g trifenylofosfiny mieszano w 5 cm³ suchego dioksanu w ciągu 10 minut. Uzyskany roztwór odparowano do około połowy objętości i poddano działaniu 0,62 cm³ lutydyny. Mieszanin| mieszano w temperaturze 40°C w ciągu 20 godzin, po czym rozcieńczono za pomocą 100 cm³octanu etylu, przemyto 5% roztworem kwasu cytrynowego, solanką, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i ponownie solanką, wysuszono nad MgSCb i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce, z zastosowaniem do eluowania mieszanin octan etylu/heksan, uzyskując tytułowy związek fosforoorganiczny (9) w ilości 3,66 g; [ćt]d²⁰ -33,0°C (c 1 w CHCI3); v_max (CHCI3) 1750, 1620, 1605 sh cm'¹.

Synteza (h). (3S, 4R) 3-[acetoksy(l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilo)metylo]-l-(l-p-nitrobenzyloksykarbonylo-l-trifenylofosforylidenometylo/azetydyn-2-ono-4-tiolan srebrowy. 8,7 cm³ 0,15 molowego roztworu azotanu srebrowego w metanolu dodano do mieszanej w sposób ciągły mieszaniny 951 mg związku fosforoorganicznego (9) z syntezy (g) i 0,015 cm³ pirydyny w 10 cm³ metanolu i 1 cm³ dichlorometanu. Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut mieszaninę odparowano. Żywicowatą pozostałość ponownie odparowano z 5 cm³ suchego dichlorometanu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surową tytułową sól srebrową (10) w formie bezpostaciowego ciała stałego. Był to materiał o wystarczającej czystości, aby mógł być zastosowany w dalszych syntezach.

Synteza (i). (5R, 6S) 6-[acetoksy(l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilo)metylo]penemo-3-karboksylan p-nitrobenzylu. Mieszany roztwór surowej soli sodowej (10) z syntezy (h) w 20 cm³ dichlorometanu w temperaturze 5°C w atmosferze argonu poddano działaniu 122 mg 4-dimetyloaminopirydyny i 0,8 cm³ bezwodnika mrówkowo-octowego. Mieszaninę reakcyjną usunięto z łaźni z lodem i natychmiast poddano działaniu 1,37 g chlorku trietyloamoniowego. Po intensywnym wymieszaniu w ciągu 10 minut mieszaninę rozcieńczono za pomocą 30 cm³ octanu etylu i przefiltrowano przez ziemię okrzemkową, przemywając placek filtracyjny octanem etylu. Przesącz przemyto 5% roztworem kwasu cytrynowego, solanką, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i ponownie solanką. Warstwę organiczną wysuszoną nad MgSCb ogrzewano w atmosferze argonu w ciągu 45 minut w temperaturze 40°C, po czym odparowano, a pozostałość poddano chromatografii na krzemionce, z zastosowaniem do eluowania mieszanin dichlorometan/octan etylu, uzyskując tytułowy penem (11) w ilości 378 mg w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 151-153°C (heksagonalne płytki po krystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan); [<x]d²⁰ + 24,0° (c 1 w CHCI3); ^max (2% CHCls w etanolu) 262 (m, 13380) i 316 nm (8889):, vmax (CHC13) 1795,1740 sh, 1720 cm'¹; <5 ppm (CDC13) 2,09 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,56 (1H, ddd, J=3,4,2,2 i 1,0 Hz), 5,25 i 5,43 (2H, ABq, J=13,6 Hz), 6,20 (1H, d, J=3,4 Hz), 6,23 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,36 (1H, d, J=l,0 Hz), 7,60 (2H, d, J—8,7 Hz), 7,67 (1H, s), 8,23 (2H, d, J=8,7 Hz); Stwierdzono: C 49,7; H 3,7; N 15,2; S 6,9. Dla C19H17N5O7S wyliczono C 49,7; H 3,7; N 15,3; S 7,0%.

152 381

Synteza (j). (5R) 6-(l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo-3-karboksylan p-nitrobenzylu. Roztwór 315 mgpenemu (11) z syntezy (i) w 5 cm³ suchego dichlorometanu w temperaturze -40°C w atmosferze argonu poddano działaniu wkraplanego roztworu 157 mg 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu w 0,5 cm³ dichlorometanu. Po 10 minutach mieszaninę rozcieńczono za pomocą 20 cm³ dichlorometanu i przemyto 5% roztworem kwasu cytrynowego, solanką, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i ponownie solanką, a następnie wysuszono nad MgSO< i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce z zastosowaniem do eluowania mieszanin dichlorometan/octan etylu, uzyskując dwie frakcje. Frakcja mniej polarna zawierała 243 mg izomeru (Z) (12) tytułowego penemu, substancji stałej o temperaturze topnienia 174-175°C (mikrokrystaliczne ciało stałe po krystalizacji z mieszaniny dichlorometan/heksan); [²σ]ο^Μ + 343,2° (c 1 w CHCls); Am»c (2% CHCls w etanolu) 282 nm (e m 27183); vmax (CHCls) 1780,1715 cm^-1; 6 ppm (CDC13) 4,16 (3H, s), 5,29 i 5,46 (2H, ABq, J= 13,6 Hz), 6,68 (1H, d, J=1,0 Hz), 7,06 (1H, d, J=l,0 Hz), 7,39 (1H, s), 7,62 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,73 (1H, s), 8,24 (2H, d, J=8,9 Hz), przy czym singlet przy 5,30 ppm wskazywał na obecność dichlorometanu. Frakcja bardziej polarna zawierała 7 mg izomeru (E)(13) tytułowego penemu, ciało stałe, v_max (zawiesina w nujolu) 1750,1710,1685 cm^-1; 6 ppm (CDCla) 4,17 (3H, s), 5,31 i 5,47 (2H, ABq, J=13,6 Hz), 6,49 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,62 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,26 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,74 (1H, s).

Synteza (k). (5RXZ)-6-(l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo-3-karboksylan sodowy. 200 mg estru Z-penemu (12) z syntezy (j) rozpuszczono w mieszaninie 16 cm⁹ dioksanu i 4 cm³ wody uwadarniano wobec 300 mg 5% palladu na węglu drzewnym w normalnych warunkach ciśnienia i temperatury w ciągu 45 minut. Dodano 4,21 cm³ 1% roztworu wodorowęglanu sodowego i uzyskaną mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową, którą następnie przemyto niewielką ilością uwodnionego dioksanu. Połączone przesącze odparowano, a pozostałość poddano chromotografii na Bio-Gel P2, stosując do eluowania wodę. Odpowiednie frakcje (ustalone na podstawie analizy UV( w nadfiolecie), TLC (chromatografii cienkowarstwowej) lub HPLC (wysokosprawnej chromotografii cieczowej) liofilizowano uzyskując 81 mg tytułowej soli sodowej (14) w formie liofilizowanego ciała stałego o żółtym zabarwieniu;

[σ]ο^1β +400°; Am», (H2O) 282 nm (em 18459) oraz 354 (1589); (KBr) 3700-2750,1760, 1680,1600, 1555 cm'¹; 6 (D2O) 4,10 (3H, s), 6,57 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,17 (1H, s), 8,13 (1H, s).

Synteza (1). Krystaliczny kwas (5RXZ)-6-(l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo-3karboksylowy. 14 mg soli sodowej penemu (14) z syntezy (k) wymieszano z 10 cm³ octanu etylu i cm³ wody, po czym schłodzono w łaźni z lodem. pH intensywnie mieszanej mieszaniny doprowadzono do 3,5 za pomocą 1% kwasu cytrynowego. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto trzykrotnie porcjami po 1 cm³ wody. Warstwę organiczną wysuszoną nad MgSO. odparowano uzyskując surowy stały produkt. Produkt ten ponownie rozpuszczono w 20 cm³ octanu etylu i przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz odparowano do małej objętości (około 1 cm³) i rozcieńczono niewielką ilością heksanu, uzyskując wolny kwas tytułowego penemu (15) w postaci zbrylowanych pryzmatów o żółtym zabarwieniu, powoli rozkładających się w temperaturze powyżej 150°C, o ostatecznej temperaturze topnienia około 230°C; vm*x (nujol) 3400-2800,1775,1720, 1700 br. cm¹; 6 ppm [(CD3)SO] 4,10 (3H, s), 6,64 (1H, d, J=0,7 Hz), 7,32 (1H, d, J=O,7Hz), 7,57 (1H, s), 8,39 (1H, s), 12,87 (1H, br s ); inne sygnały wskazywały na obecność 10-15% octanu etylu.

Przykład I. Krystaliczny (5R)(Z)-6-(l-metylo-l ,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo-3-karboksylan sodowy. 20 mg liofilizowanej soli sodowej (14) z syntezy (k) zawieszono w 0,2 cm³ wody w temperaturze otoczenia. Nastąpiła spontaniczna krystalizacja, w wyniku której uzyskano krystaliczną sól sodową (16).

Przykład II. Monohydrat (5RXZ)-6-(l-metylo-l ,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo-3-karboksylanu sodowego. 550 mg liofilizowanej soli sodowej z syntezy (k) (14), oczyszczonej poprzez przepuszczenie przez Diadion HP20SS, z zastosowaniem wody jako eluenta, zwilżono za pomocą 3,0 cm³ wody, zaszczepiono i schłodzono w wodzie z lodem w ciągu 30 minut. Krystaliczny stały produkt oddzielono przez odfiltrowanie, przemyto wodą schłodzoną w lodzie w ilości poniżej 1 cm³, acetonem i eterem, po czym pozostawiono na powietrzu do wyschnięcia do stałej wagi, uzyskując 400 mg tytułowego monohydratu soli sodowej (17a). Stwierdzono: C 39,54; H 2,85; N 18,43; S 10,55. Dla CioHeN.CUSNa wyliczono C 39,47; H 2,96; N 18,42; S 10,53%.!

152 381

Przykład III.Monohydrat(5R)(Z)-6-(l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo-3-karboksylanu sodowego. 5,5 cm³ wody dodano do 390 mg krystalicznego materiału otrzymywanego w przykładzie II, po czym zawiesinę ogrzewano w temperaturze 55°C aż do uzyskania roztworu. Roztwór przefiltrowano i pozostawiono do ostygnięcia. Dodano niewielką ilość kryształów zaszczepiających i roztwór schłodzono w mieszaninie lodu z wodą. Po upływie 1 godziny krystaliczny stały produkt przemyto za pomocą około 0,5 cm³ wody oziębionej w lodzie, acetonu i eteru, po czym wysuszono na powietrzu do stałej wagi uzyskując 150 mg tytułowego monohydratu soli sodowej (17b) w postaci płytek: [ct]d²⁰ (c, 1,0 w wodzie) +512,5°; ^max (H2O) 282 nm (fm 23720), 365(1880); vmax(KBr) 3605, 1749, 1688, 1663,1589,1558, 1397,1274cm^_1; 6 (D2O) 4,11 (3H, s), 6,57 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,17 (1H, s), 8,14 (1H, s); stwierdzono: C 39,62; H 2,84; N 18,33; S 10,48. Dla CioHgNąC^SNa wyliczono C 39,47; H 2,96; N 18,42; S 10,53%. Widmo podczerwieni produktu przedstawiono na załączonym rysunku fig. 1. Ługi pokrystaliczne rozcieńczono dodatkową ilością acetonu i schłodzono w wodzie z lodem. Krystaliczny stały produkt odsączono, przemyto acetonem i eterem, a następnie wysuszono na powietrzu do stałej wagi uzyskując dodatkową ilość (220 mg) tytułowego związku.

Przykład IV.Monohydrat(5RXZ)-6-( 1 -metylo-1,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo-3-karboksylanu potasowego. Do mieszanego roztworu 500 mg monohydratu soli sodowej (17a) w 20 cm³wody wkroplono ln roztwór kwasu siarkowego do uzyskania pH 2. Uzyskany krystaliczny stały produkt o żółtym zabarwieniu (patrz przykład V) odsączono na bibule filtracyjnej z włókien szklanych i dokładnie przemyto wodą. Osad z bibułą filtracyjną dodano do 50 cm³ wody i uzyskaną mieszaninę dokładnie wymieszano. pH ostrożnie doprowadzono do 7 za pomocą 0,1 molowego roztworu wodorotlenku potasowego. (Podczas dodawania zasady nie przekroczono ani na moment pH 7,5). Roztwór przesączono i odparowano do małej objętości (około 10 cm³), w wyniku czego nastąpiła krystalizacja. Krystaliczny stały produkt oddzielono przez odsączenie, przemyto wodą oziębioną w lodzie w ilości 0,5 cm³, acetonem i eterem, a następnie pozostawiono do wyschnięcia na powietrzu do stałej wagi, uzyskując 293 mg tytułowego monohydratu soli potasowej (18) w postaci igieł; [ct]d²° (c 1 w wodzie) + 492,3°; λ max(H2O) 282 nm(£m 24 900),368(1 800); v max (nujol) 3489,1753,1703,1600,1561 cm^-1; <5 (D2O) 4,07 (3H, s), 6,54 (1H, d, J=0,8 Hz), 6,99 (1H, s), 7,14 (1H, d, J=0,8 Hz), 8,10 (1H, s); Stwierdzono: C 37,65; H 2,79; N 17,45; S 10,18. Dla CioH?N403SK*H20 wyliczono C 37,49; H 2,83; N 17,48; S 10,01%.Widmo w podczerwieni produktu przedstawiono na załączonym rysunku fig. 2.

PrzykładV. Krystaliczny kwas (5RXZ)-6-(l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo-3karboksylowy. 100 mg liofilizowanej mieszaniny soli sodowej i potasowej tytułowego związku (zawierającej na podstawie analizy 84,4% tytułowego wolnego kwasu) rozpuszczono w 15 cm³, po czym wkroplono 2n roztwór kwasu siarkowego do uzyskania pH 2. Uzyskany krystaliczny stały produkt o żółtym zabarwieniu oddzielono przez odsączenie, przemyto dokładnie wodą, acetonem w ilości poniżej 0,25 cm³ i eterem, a następnie wysuszono uzyskując 78 mg tytułowego wolnego kwasu(19)wpostaciigieł.max(nujol)3182(br), 1775,1720,1700,1614 cm'¹ ;(d₇-DMF) 4,19 (3H,s),

6,68 (1H, s), 6,52 (1H, s), 7,58 (1H, s), 8,46 (1H, s). Stwierdzono: C 45,53; H 2,96; N 21,24; S 12,11. Dla C10H8N4O3S wyliczono C 45,45; H 3,03; N 21,21; S 12,12%. Wyniki analizy wykazują, że krystaliczny wolny kwas jest analitycznie czysty i nie jest solwatowany żadnym rozpuszczalnikiem organicznym. Jego widmo w podczerwieni przedstawiono na załączonym rysunku fig. 3. Materiał ten można dyspergować w wodzie, wkraplając następnie roztwór zasady aż do uzyskania pH 7. Uzyskany wodny roztwór soli tytułowego penemu można następnie krystalizować przez liofilizację, a następnie zwilżanie wodą, albo przez zmniejszenie objętości na drodze odparowania.

Przykład VI.Monohydrat(5RXZ)-6-(l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo-3-karboksylanu litowego. Do mieszanego roztworu 200 mg monohydratu soli sodowej (17a) w 6,5 cm³wody dodano 280 mg (6,6 milimoli) chlorku litowego. Po upływie 0,25 godziny roztwór schłodzono do temperatury 5°C. Po upływie 1 godziny w roztworze stwierdzono obecność niewielkiej ilości substancji stałej. Mieszaninę mieszano następnie w temperaturze pokojowej, dodając jeszcze 420 mg chlorku litowego. Mieszanie kontynuowano jeszcze w ciągu 1 godziny, w czasie której nastąpiła krystalizacja. Uzyskany stały produkt odsączono i przemyto kolejno schłodzoną w lodzie mieszaniną woda/etanol 1:1 objętościowo w ilości 0,25 cm³, etanolem w ilości 2 cm³, acetonem w ilości 2 cm³ i eterem w ilości 2 cm³. Stały produkt wysuszono na powietrzu do stałej wagi otrzymu10 152 381 jąc 158 mg tytułowego monohydra u soli litowej (20) w postaci igieł; [<x]d²⁰ (c 1 w wodzie) + 492,3°; Amax (H2O) 282 nm (em 24 950),366 (1959); v max (nujol) 3568, 3375,1765,1691,1628,1604 cm^-1; 6 (D2O) 4,14 (3H, s), 6,60 (1H, d, J=l,0 Hz), 7,05 (1H, s), 7,20 (1H, d, J=l,0 Hz), 8,17 (1H, s); Stwierdzono: C 41,55; H 3,01; N 19,65; S 11,52. Dla CioH₇N₄0₃SLi-H₂0 wyliczono C 41,67; H 3,13; N 19,44; S 11,11%. Widmo w podczerwieni produktu przedstawiono na załączonym rysunku fig. 4.

Przykład VII.Tetrahydrat(5R)(Z)-6-(l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo-3-karboksylanu wapniowego. Roztwór 300 mg monohydratu soli sodowej (17a) w 150 cm³ wody zalano za pomocą 150 cm³ metyloizobutyloketonu. Do mieszanej intensywnie mieszaniny ostrożnie wkroplono 0,1 n kwas siarkowy do uzyskania pH 2,5. Fazę organiczną oddzielono i przemyto wodą. Do intensywnie mieszanej fazy organicznej wkroplono 1,9 cm³ 0,21 molowego roztworu etyloheksanianu wapniowego w metyloizobutyloketonie. W ciągu kilku minut wydzielił się stały osad. Dodano 0,5 cm³ wody i mieszanie kontynuowano jeszcze w ciągu 1 minuty. Fazę organiczną zdekantowano, po czym dodano kolejną porcję 100 cm³ metyloizobutyloketonu. Po wymieszaniu w ciągu minuty rozpuszczalnik zdekantowano. Z kolei stały produkt mieszano w 200 cm³ acetonu w ciągu 30 minut. Uzyskany krystaliczny stały produkt oddzielono przez odsączenie, przemyto acetonem i eterem, a następnie wysuszono uzyskując 220 mg tytułowej soli wapniowej (21) w postaci igieł; [ct]d²⁰ (c 0,1 w wodzie) + 524°; Amax (H2O) 282 nm (em 49 140),366 (3435); vmax (nujol) 3612,3466,1757,1694,1661,1604,1577, l566cm'¹;<5(D2O)4,l6(3H,s), 6,66 (lH,d, J=l,0 Hz), 7,09(1H,s), 7,25 (1H, d, J=l,0 Hz), 8,19(1H, s); Stwierdzono: C 37,71; H 3,36; N 17,36; N 17,34; S 10,17. Dla C₂oH₁₄N₈0₆S₂Ca-4H₂0 wyliczono C 37,65; H 3,48; N 17,56; S 10,03%. Widmo w podczerwieni tego związku przedstawiono na załączonym rysunku fig. 5.

Przykład VIII. Dodekahydrat (5R)(Z)-6-( 1-metylo-1,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo-3karboksylanu magnezowego. Roztwór 304 mg monohydratu soli sodowej (17a) w 150 cm³ wody zalano za pomocą 150 cm³ metyloizobutyloketonu. Do mieszanej intensywnie mieszaniny dodano ostrożnie 0,1 n roztwór kwasu siarkowego aż do uzyskania pH 2,5. Fazę organiczną oddzielono i przemyto wodą. Do mieszanej intensywnie fazy organicznej wkroplono 1,9 cm³ 0,21 molowego roztworu etyloheksanianu magnezowego w metyloizobutyloketonie. W ciągu kilku minut wydzielił się stały osad. Rozpuszczalnik zdekantowano, po czym dodano kolejną porcję 100 cm³ metyloizobutyloketonu i po wymieszaniu w ciągu minuty rozpuszczalnik zdekantowano.

Do osadu dodano 200 cm³ acetonu, wymieszano w ciągu kilku minut, dodano 0,5 cm³ wody i mieszanie kontynuowano w ciągu 30 minut. Uzyskaną stałą substancję oddzielono przez odsączenie, przemyto acetonem i eterem, a następnie wysuszono. Materiał ten dodano do 120 cm³ wody i po przesączeniu roztwór odparowano do małej objętości (około 1-2 cm³). Uzyskaną krystaliczną substancję oddzielono przez odsączenie, przemyto schłodzoną w lodzie mieszaniną acetonu i wody 1:1 objętościowo w ilości lcm³, acetonem w ilości 2 cm³ i eterem w ilości 3 cm³, a następnie wysuszono otrzymując 230 mg tytułowej soli magnezowej (22) w postaci równoległoboków; [<x]d²⁰(c 0,1 w wodzie) +434°; ^max (H2O) 282 nm (fm 49 740),366 (3 983); v max (nujol) 3190 (br), 1752, 1691,1570,1545 cm¹; 6 (D2O) 4,12 (3H, s), 6,63 (1H, d, J=l,0 Hz), 7,05 (1H, s), 7,22 (1H, d, J=l,0 Hz), 8,16 (1H, s). Stwierdzono: C 31,29; H 4,85; N 14,57; S 8,54. Dla C₂oH_ieNe06S₂Mg · 12H₂O wyliczono C 31,33; H 4,96; N 14,62; S 8,36%. Widmo w podczerwieni tego produktu przedstawiono na załączonym rysunku fig. 6.

Przykład IX. Krystaliczny hydrat (5R)(Z)-6-(l-metylo-l,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo/-3-karboksylanu barowego. Do zawiesiny 230 mg wolnego kwasu (19) w 30 cm³ wody wkroplono przesączony roztwór 0,025 molowy wodorotlenku barowego aż do uzyskania pH 7. Roztwór przesączono i odparowano do uzyskania objętości około 20 cm³. Mieszaninę pozostawiono w temperaturze 5°C na 16 godzin, po czym odparowano do jeszcze mniejszej objętości (około 5 cm³) i dodano około 10 cm³ acetonu. Stałą substancję oddzielono przez odsączenie, przemyto acetonem i eterem, a następnie wysuszono uzyskując krystaliczną tytułową sól barową (23) w postaci hydratu. [ct]d²⁰ (c 0,1 w wodzie) 402°; Amex (H2O) 282 nm, 366; v max (nujol) 3394, 1762,1691,1589,1552 cm'¹; <5 (D2O) 4,11 (3H,s), 6,61 (lH,d, J=l,0Hz), 7,04 (lH,s), 7,21 (lH,d, J= 1,0 Hz), 8,15 (1H, s). Stwierdzono: C 30,83; H 2,81; N 14,15; S 8,47%. Widmo w podczerwieni tego produktu przedstawiono na załączonym rysunku fig. 7.

152 381

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowego kwasu (5R)(Z)-6-( 1-metylo-l,2,3-triazol-4-ilometyleno)penemo-3-karboksylowego lub jego soli, znamienny tym, że wychodząc z nowej, liofilizowanej soli penemowej a) zakwasza się roztwór lub zawiesinę soli penemowej i krystalizuje wytworzony wolny kwas z wodnego środowiska i albo b) zawiesza się uzyskany wolny kwas lub sól w wodzie i krystalizuje go ze środowiska wodnego w postaci krystalicznej i ewentualnie rozpuszcza sól krystaliczną w wodzie, zadaje ją inną solą metalu i krystalizuje wytworzoną sól w postaci mono lub wielowodzianu albo c) zawiesza się wolny kwas wytworzony w (a) w wodzie i zadaje go solą metalu i krystalizuje wytworzoną sól w postaci krystalicznej.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się sól in situ z wolnego kwasu penemowego albo z innej soli penemowej.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się wolny kwas penemowy in situ.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się uwodnione środowisko zasadniczo wolne od rozpuszczalnika organicznego.
5. Sposób według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że wytwarza się sól metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że wytwarza się sól sodową, potasową, wapniową, magnezową lub barową.
7. Sposób według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że wytwarza się farmaceutycznie dopuszczalną sól.
8. Sposób według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że wytwarza się sól litową.

Xr'^Rf|

WZÓR 2

WZÓR 4

152 381

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.

Cena 3000 zł