PL151588B1 - The method of manufacture of new derivatives of azoles - Google Patents

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 151 588RZECZPOSPOLITA PATENT DESCRIPTION 151 588

POLSKA 'POLAND '

URZĄDOFFICE

PATENTOWYPATENT

RPRP

Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 87 12 02 (P. 269180)Additional patent to patent no. - Filed: 87 12 02 (P. 269 180)

Int. Cl.⁵ C07D 233/61 C07D 249/08Int. Cl. ⁵ C07D 233/61 C07D 249/08

Pierwszeństwo: 86 12 03 Republika Federalna Niemiec tintiiuPriority: 86 12 03 Federal Republic of Germany tintiiu

ICKUICKU

Zgłoszenie ogłoszono: 88 08 18Application announced: 88 08 18

Opis patentowy opublikowano: 1991 04 30Patent description published: 1991 04 30

Twórca wynalazku:--Uprawniony z patentu: Sandoz AG,Inventor: - Authorized by the patent: Sandoz AG,

Bazylea (Szwajcaria)Basel (Switzerland)

Sposób wytwarzania nowych pochodnych azoliA method of producing new azole derivatives

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych azoli, nadających się do wytwarzania środków farmaceutycznych.The present invention relates to a process for the preparation of new azole derivatives which are suitable for the production of pharmaceuticals.

Sposobem według wynalazku wytwarza się pochodne azoli o wzorze 1, przedstawionym na rysunku, na którym każdy z podstawników Ri i R2 oznacza niepodstawioną lub monopodstawioną atomem chlorowca grupę fenylową, R3 oznacza grupę Ci-6alkilową, Ci ^alkoksylową, indolilową, indanylową, Ci-4alkilową podstawioną grupą cyjanową, benzyloksylową lub polieterową, grupę fenylową monopodstawioną atomem chlorowca lub grupą cyjanową albo grupą bifenylilową monopodstawioną atomem chlorowca, a X oznacza CH lub N, przy czym, gdy R3 oznacza grupę metylową, a R1 i R2 oznaczają grupę fenylową, wówczas co najmniej jedna grupa fenylowa musi być podstawiona.The process of the invention produces azole derivatives of the formula I, as shown in the figure, in which each of R1 and R2 is an unsubstituted or monosubstituted phenyl group with a halogen atom, R3 is a C1-6alkyl, C1-6 alkoxy, indolyl, indanyl, C1-4alkyl group substituted cyano, benzyloxy or polyether group, phenyl group monosubstituted with halogen atom or cyano group or biphenylyl group monosubstituted with halogen atom and X is CH or N, whereby when R3 is methyl group and R1 and R2 are phenyl group then at least one phenyl group must be substituted.

Jako podstawniki w grupach R1 i R2 występują atomy chlorowców, takie jak atomy chloru, bromu, jodu lub fluoru, zwłaszcza fluoru lub chloru. Korzystne jest monopodsta wienie, zwłaszcza w pozycji para, gdy R1 i R2 oznaczają grupę fenylową.Halogen atoms, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine, especially fluorine or chlorine, are present as substituents in the groups R1 and R2. Monosubstitution is preferred, especially in the para position when R1 and R2 are phenyl.

Korzystnymi podstawnikami w grupie R3 są atomy chlorowców, np. fluoru lub chloru lub grupa cyjanowa.Preferred substituents in the R3 group are halogen atoms, e.g., fluorine or chlorine, or cyano.

R3 jako alkil korzystnie zawiera 1 do 4 atomów węgla i może być podstawiony grupą cyjanową, alkoksylową, benzyloksylową lub polieterową (np. alkoksy-/mono-, di- lub trietylenoksy). .R3 as alkyl preferably has 1 to 4 carbon atoms and may be substituted by cyano, alkoxy, benzyloxy or polyether (e.g. alkoxy / mono-, di- or triethyleneoxy). .

Niższe grupy alkilowe, które same stanowią podstawniki lub są zawarte w podstawnikach, korzystnie zawierają 1 do 4 atomów węgla. ‘Lower alkyl groups which are themselves substituents or are included in the substituents preferably contain 1 to 4 carbon atoms. '

Korzystne są następujące znaczenia symboli występujących we wzorze 1: R1 i R2 oznaczają p-F- zwłaszcza p-Cl-fenyl, X oznacza CH, R3 ma wyżej określone korzystne znaczenia, a zwłaszcza ρ-F-, p-Cl- lub p-CN-fenyl.The following meanings of the symbols in formula 1 are preferred: R1 and R2 are pF- especially p-Cl-phenyl, X is CH, R3 has the preferred meanings defined above, especially ρ-F-, p-Cl- or p-CN- phenyl.

W szczególnej grupie związków o wzorze 1 R1, R2 i X mają znaczenia określone powyżej, a R3 oznacza niepodstawioną lub monopodstawioną grupę alkilową lub fenylową.In a particular group of compounds of formula I, R 1, R 2 and X are as defined above and R 3 is unsubstituted or monosubstituted alkyl or phenyl.

Związki o wzorze 1 mogą występować w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnych z kwasem.Compounds of formula I may exist in free form or in acid addition salt form.

151 588151 588

Sposobem według wynalazku związki o wzorze 1 w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem otrzymuje się przez acylowanie związku o wzorze 2, w którym Ri, R2 i X mają wyżej określone znaczenia i odzyskiwanie wytworzonych związków w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.By the process of the invention, compounds of formula 1 in free form or in acid addition salt form are obtained by acylating a compound of formula 2 wherein R 1, R 2 and X are as defined above, and recovering the resulting compounds in free form or in addition salt form with acid.

Acylowanie korzystnie przeprowadza się stosując kwas karboksylowy R3COOH, w którym R₃ ma wyżej określone znaczenie lub jego reaktywną pochodną konwencjonalnym sposobem.The acylation is preferably carried out using a carboxylic acid R3COOH in which _R3 is as defined above, or a reactive derivative thereof by a conventional method.

Sposób według wynalazku można prowadzić na przykład poddając reakcji związek o wzorze 2 z odpowiednim halogenkiem kwasowym, w rozpuszczalniku, który jest obojętny w warunkach reakcji, np. w zasadzie organicznej lub nieorganicznej, która równocześnie pełni funkcję środka wiążącego kwas, takiej jak pirydyna, ewentualnie dodając przyspieszacz acylowania taki jak 4-dimetyloaminopirydyna. W celu acylowania związek o wzorze 2 można także poddać reakcji z aktywnym estrem, np. kwasu R3COOH. Reakcję można przeprowadzić na przykład z pirydylo-2tioloestrem w rozpuszczalniku, który jest obojętny w warunkach reakcji, np. w amidzie kwasu di-niższy alkil-karboksylowego, takim jak dimetyloformamid, w temperaturze pokojowej. Ponadto związek o wzorze 2 można poddać reakcji z R3COOH w obecności N-hydroksybenzotriazolu i dicykloheksylokarbodiimidu. Końcowy produkt można wyodrębnić z mieszaniny reakcyjnej znanymi metodami i oczyścić w razie potrzeby.The process of the invention can be carried out, for example, by reacting a compound of formula 2 with the appropriate acid halide in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. an essentially organic or inorganic base which simultaneously functions as an acid binder such as pyridine, optionally by adding an acylation accelerator such as 4-dimethylaminopyridine. For acylation, a compound of formula 2 can also be reacted with an active ester, for example the acid R3COOH. The reaction may be performed, for example, with a pyridyl-2-thiol ester in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a di-lower alkyl carboxylic acid amide such as dimethylformamide, at room temperature. Furthermore, a compound of formula 2 can be reacted with R3COOH in the presence of N-hydroxybenzotriazole and dicyclohexylcarbodiimide. The final product can be isolated from the reaction mixture by known methods and purified if necessary.

Związki wyjściowe o wzorze 2 częściowo są związkami nowymi i można je wytworzyć na przykład według schematu reakcji przedstawionego na rysunku. Pozostałe związki wyjściowe, jak również środki acylujące, są znane lub mogą być wytworzone analogicznie do znanych sposobów lub odpowiednio analogicznie do sposobów opisanych w przykładach.The starting compounds of formula II are partly novel and can be prepared, for example, according to the reaction scheme shown in the figure. The remaining starting compounds, as well as the acylating agents, are known or can be prepared analogously to known methods or correspondingly analogously to the methods described in the examples.

Związki o wzorze 1 wykazują aktywność farmakologiczną i są zatem wskazane do zastosowania jako środki farmaceutyczne.The compounds of formula I exhibit pharmacological activity and are therefore indicated for use as pharmaceuticals.

Związki wykazują aktywność hamującą działanie aromatazy w następujących testach.The compounds exhibit aromatase inhibitory activity in the following tests.

1. Hamowanie aromatazy in vitro. Jako źródło enzymów wykorzystano mikrosomy z ludzkiego łożyska. Aby uzyskać te mikrosomy całe ludzkie łożysko przeniesiono do laboratorium w niskiej temperaturze bezpośrednio po urodzeniu, usunięto nadmiar krwi przez intensywne płukanie 0,25 M sacharozą, następnie pocięto łożysko na kawałki i natychmiast zhomogenizowano chłodząc (lg organu + 1,5 g KCl/bufor tris, pH7,4; ultraturrax 3X 10s/0°C). Po sedymentacji rozerwanych częściowo komórek, jąder komórkowych i mitochondrii przy 200, 7000 i 11000 g na 10 minut, otrzymano frakcję mikrosomów przez odwirowanie pomitochondrialnego supernantantu przy 105000 g/60 min. Osad, który przemyto zawieszono ponownie w izotonicznym roztworze KC1 z buforem tris do uzyskania stężenia Cyt P-450 0,5-1 μΜ.1. In vitro aromatase inhibition. Human placenta microsomes were used as the source of the enzymes. To obtain these microsomes, the entire human placenta was transferred to the laboratory at low temperature immediately after birth, excess blood was removed by intensive washing with 0.25 M sucrose, then the placenta was cut into pieces and immediately homogenized by cooling (1 g organ + 1.5 g KCl / tris buffer , pH 7.4; ultraturrax 3X 10s / 0 ° C). After sedimentation of partially disrupted cells, nuclei and mitochondria at 200, 7000 and 11000 g for 10 minutes, a microsome fraction was obtained by centrifuging the post-mitochondrial supernantant at 105,000 g / 60 min. The pellet, which was washed, was resuspended in isotonic KC1 solution with tris buffer to obtain a Cyt P-450 concentration of 0.5-1 µΜ.

Aktywność aromatazy określa się zmodyfikowaną znaną metodą (Thompson F. A., Siiteri P. K. /1974/, J. Biol. Chem. 249, 5364-5372) stosując l/ł,2/J³H-androstenodion jako substrat w obecności regenerującego układu NADPH. Związki badane dodaje się w stężeniu 0,01 i 1 μΜ. Po inkubacji przez 30 minut w 37°C reakcję kończy się przez zmieszanie z dużym nadmiarem chloroformu i rozdziela się fazy wodną i organiczną. Radioaktywność fazy wodnej przypisuje się ³HaO, która powstaje podczas aromatyzacji l/J,2/ł³H-androstenodionu do estronu i wykorzystuje się jako wskaźnik aktywności enzymatycznej. Związki, które znacznie hamują aktywność aromatazy w tych warunkach testu następnie bada się w szerokim zakresie stężeń, aby określić wartości IC50.Aromatase activity is determined by a modified known method (Thompson FA, Siiteri PK / 1974 /, J. Biol. Chem. 249, 5364-5372) using the L / L, 2 / J ³ H-androstenedione as the substrate in the presence of NADPH regenerating system. Test compounds are added at a concentration of 0.01 and 1 µΜ. After incubation for 30 minutes at 37 ° C, the reaction is terminated by mixing with a large excess of chloroform and the aqueous and organic phases are separated. The radioactivity of the aqueous phase is assigned a ³ HAO, which is formed during the aromatization of l / I, 2 / L ³ H-androstenedione to estrone and used as an indicator of enzymatic activity. Compounds that significantly inhibit aromatase activity under these assay conditions are then tested over a wide range of concentrations to determine IC50 values.

2. Hamowanie owulacji. Samice szczurów z regularnymi cyklami otrzymały badaną substancję o godz. 16°° dzień przed owulacją i o godz. 11°° w dniu owulacji. Owulację określono licząc jajeczka w wydzielinie pochwowej.2. Inhibition of ovulation. Female rats with regular cycles received the test substance at 4 p.m. the day before ovulation and at 11:00 on the day of ovulation. Ovulation was determined by counting the eggs in the vaginal fluid.

3. Wpływ na aromatazę jajnikową i wytwarzanie E2 in vivo. Dorosłym samicom szczurów podawano wstępnie przez 12 dni podskórnie 25IU (dziennie PMSG/gonadotropinę z osocza ciężarnych klaczy). 13-go dnia podano doustnie badaną substancję w stężeniu 0,032 do 10 mg/kg. Następnie w 8,24 i 48 godzin później szczury zabito i usunięto krew i jajniki. Mikrosomy uzyskano z jednego odpowiedniego jajnika każdego zwierzęcia i określono aktywność aromatazy sposobem opisanym powyżej. Estradiol wyekstrahowano z drugiego jajnika i oznaczono ilościowo metodą RIA; podobnie oznaczono estradiol z krwi.3. Effects on ovarian aromatase and E2 production in vivo. Adult female rats were initially dosed subcutaneously for 12 days with 25IU (daily PMSG / gonadotropin from pregnant mares plasma). On day 13, the test substance was orally administered at a concentration of 0.032 to 10 mg / kg. The rats were then sacrificed 8, 24 and 48 hours later and the blood and ovaries were removed. Microsomes were obtained from one appropriate ovary of each animal, and aromatase activity was determined as described above. Estradiol was extracted from the second ovary and quantified by RIA; blood estradiol was similarly determined.

4. Działanie subchroniczne in vivo. Badaną substancję podawano raz dziennie w ciągu 7 dni młodym, 23-dniowym samicom szczurów. Od 4-go do 7-go dania dodatkowo wstrzyknięto podskórnie propionian testosteronu. 8-go dnia zwierzęta zabito. Zebrano krew, usunięto macicę, którą4. Subchronic action in vivo. The test substance was administered once a day for 7 days to young, 23-day-old female rats. From the 4th to the 7th course, testosterone propionate was additionally injected subcutaneously. On the 8th day the animals were killed. Blood was collected, the uterus was removed

151 588 oczyszczono i zważono. Podawanie testosteronu powoduje znaczne zwiększenie ciężaru macicy, co jest wywołane zamianą testosteronu w estradiol przez aromatazę. Zatem zahamowanie przerostu macicy przez badaną substancję jest dokładnym miernikiem hamowania produkcji estrogenu przez aromatazę podczas 7 dni podawania.151 588 cleaned and weighed. The administration of testosterone causes a significant increase in the weight of the uterus, which is caused by the conversion of testosterone to estradiol by aromatase. Thus, the inhibition of uterine hyperplasia by the test substance is an accurate measure of the inhibition of estrogen production by aromatase during the 7 days of administration.

5. Działanie przewlekłe. U szczurów wywołano zależne od estrogenu guzy sutków podając jednorazowo doustnie 7,12-dimetylobenz[a]antrazen (DMBA). Leczenie badaną substancją rozpoczęto, kiedy guzy osiągnęły średnio wielkość około 1500 mm³ i prowadzono w czasie do 6 tygodni.5. Chronic action. In rats, estrogen-dependent mammary tumors were induced by single oral administration of 7,12-dimethylbenz [a] anthrazene (DMBA). Treatment with test substance was initiated when tumors averaged approximately 1500 mm ³ in size and continued for up to 6 weeks.

Związki o wzorze 1 wykazują tę aktywność przy doustnym podawaniu 1 lub 2 razy dziennie w stężeniach od około 1 mg/kg do około 10 mg/kg.The compounds of formula I exhibit this activity when administered once or twice daily orally at concentrations from about 1 mg / kg to about 10 mg / kg.

Aromataza odgrywa ważną rolę w biosyntezie estrogenów u ssaków. Blokowanie tego enzymu przez specyficzne inhibitory może wywołać drastyczne obniżenie normalnego poziomu steroidów. Taka nieinwazyjna chemiczna redukcja poziomu steroidów, w przeciwieństwie do chirurgicznego usunięcia organów wytwarzających hormony (prostata, jajnik, nadnercze) pojawia się jako pożądana alternatywa i uzupełnienie leczenia zależnych od steroidów guzów, np. prostaty, zespołu wielotorbielowego jajników, nowotworu sutka, jajników, śródmacicza, jak również zespołu Cushinga.Aromatase plays an important role in the biosynthesis of estrogen in mammals. Blocking this enzyme by specific inhibitors can drastically lower the normal level of steroids. Such non-invasive chemical reduction of steroid levels, as opposed to the surgical removal of hormone-producing organs (prostate, ovary, adrenal gland), appears as a desirable alternative and complement to the treatment of steroid-dependent tumors, e.g. prostate, polycystic ovary, cancer of the breast, ovaries, intrauterine, as well as Cushing's syndrome.

Związki o wzorze 1 są zatem wskazane do stosowania jako specyficzne inhibitory syntezy steroidów, do leczenia guzów jak wymienione powyżej. Wskazana odpowiednio dawka dzienna jest w zakresie od około 10 mg do około 100 mg związku, dogodnie podana, na przykład w dawkach podzielonych do 4 razy dziennie.The compounds of formula I are therefore indicated for use as specific inhibitors of steroid synthesis for the treatment of tumors as mentioned above. An appropriate daily dosage as appropriate is in the range of from about 10 mg to about 100 mg of the compound, conveniently administered, e.g. in divided doses up to 4 times daily.

Związki o wzorze 1 można podawać konwencjonalnym sposobem, zwłaszcza dojelitowo, korzystnie doustnie, np. w postaci tabletek lub kapsułek lub pozajelitowo, np. w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzyknięć.The compounds of formula I can be administered by conventional means, especially enterally, preferably orally, e.g. in the form of tablets or capsules, or parenterally, e.g. in the form of injection solutions or suspensions.

Związki o wzorze 1 można podawać w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem. Takie sole można wytwarzać konwencjonalnym sposobem i wykazują one ten sam rząd aktywności jak wolne zasady. Konwencjonalnym sposobem można wytwarzać środki farmaceutyczne, które zawierają związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem wraz z co najmniej jednym farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Jednostkowa postać do dawkowania zawiera na przykład, od około 2,5 mg do około 50 mg związku o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.Compounds of formula 1 can be administered as the free base or as a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Such salts can be prepared in a conventional manner and exhibit the same order of activity as the free bases. By conventional method, pharmaceutical compositions can be prepared which contain a compound of Formula 1 as the free base or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt together with at least one pharmaceutical carrier or diluent. Unit dosage form contains, for example, from about 2.5 mg to about 50 mg of a compound of Formula 1 as the free base or as a pharmaceutically acceptable acid addition salt.

Związki o wzorze 1 wytwarzane sposobem według wynalazku w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem mają zastosowanie jako środki farmaceutyczne, zwłaszcza jako inhibitory aromatazy i nadają się do wytwarzania leków przeznaczonych do hamowania aromatazy.The compounds of formula I, prepared by the process of the invention in free base form or in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts, are useful as pharmaceuticals, in particular as aromatase inhibitors, and are suitable for the preparation of medicaments intended to inhibit aromatase.

W następujących przykładach, które pełniej ilustrują wynalazek, wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza w postaci niekorygowanej.In the following examples, which more fully illustrate the invention, all temperatures are given in degrees Celsius in uncorrected form.

Przykład I. Wytwarzanie2,2-bis-(4-chlorofenylo)-2-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-1 -(4-chlorobenzoiloamino)etanu.Example I. Preparation of 2,2-bis- (4-chlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) -1- (4-chlorobenzoylamino) ethane.

0,34 ml chlorku 4-chlorobenzoilu wkroplono podczas chłodzenia lodem do 670 mg 2,2-bis-(4chlorofenylo)-2-(l H-imidazol-1-ilo)-1-aminoetanu w 4 ml suchej pirydyny. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie przelano ją do lodu, nasycono roztworem wodorowęglanu sodowego i ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono przez odparowanie. Pozostałość przekrystalizowano po rozpuszczeniu na ciepło w octanie etylu i eterze dietylowym. Otrzymano bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 241-244°.0.34 ml of 4-chlorobenzoyl chloride was added dropwise with ice cooling to 670 mg of 2,2-bis- (4-chlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) -1-aminoethane in 4 ml of dry pyridine. The mixture was stirred for 4 hours at room temperature. It was then poured into ice, saturated with sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution and with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated by evaporation. The residue was recrystallized after being dissolved warm in ethyl acetate and diethyl ether. Colorless crystals with a melting point of 241-244 ° were obtained.

2,2-Bis-(4-chlorofenylo)-2-(lH-imidazol-l-ilo)-l-aminoetan stosowany jako związek wyjściowy można otrzymać następująco:2,2-Bis- (4-chlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) -1-aminoethane used as a starting compound can be prepared as follows:

a) 2,2-bis-(4-chlorofenylo)azyrydyna.a) 2,2-bis- (4-chlorophenyl) aziridine.

Roztwór Grignarda składający się z 8,45 g magnezu i 36 ml bromobenzenu w 200 ml absolutnego eteru zmieszano z 300 ml suchego toluenu i oddestylowano eter aż do osiągnięcia temperatury wewnętrznej 107°. Następnie do wrzącego roztworu wkroplono 28,8 g p-chloroacetofenonoksymu w lOOml suchego toluenu, mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5A Grignard solution consisting of 8.45 g of magnesium and 36 ml of bromobenzene in 200 ml of absolute ether was mixed with 300 ml of dry toluene and the ether was distilled off until an internal temperature of 107 ° was reached. Then, 28.8 g of p-chloroacetophenoneoxime in 100 ml of dry toluene was added dropwise to the boiling solution, the mixture was heated under reflux for 1.5

151 588 godziny, po czym zmieszano, chłodząc lodem, z 300 ml 20% roztworu chlorku amonowego. Po rozdzieleniu faz fazę wodną ekstrahowano eterem. Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono przez odparowanie. Olejową pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (0,040 do 0,063 mm) stosując jako eluent eter naftowy 60-80° i układ eter dietylowy/eter naftowy (3/2). Otrzymany w ten sposób brązowy olej scharakteryzowano widmem NMR. ¹H-NMR(CDCl3): 2,36 (2H, s, szerokie,-CH2); 7,20-7,55 (8H, m, aromat.).For 151,588 hours, it was mixed with 300 ml of 20% ammonium chloride solution under ice cooling. After phase separation, the aqueous phase was extracted with ether. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated by evaporation. The oily residue was chromatographed on silica gel (0.040 to 0.063 mm) eluting with 60-80 ° petroleum ether and diethyl ether / petroleum ether (3/2). The brown oil thus obtained was characterized by the NMR spectrum. ¹ H-NMR (CDCl 3): 2.36 (2H, s, broad, -CH2); 7.20-7.55 (8H, m, aromat).

b) 2,2-Bis-(4-chlorofenylo)-2-(lH-imidazol-l-ilo)-l-aminoetan.b) 2,2-Bis- (4-chlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) -1-aminoethane.

3,96 g 2,2-di-(4-chlorofenylo)azyrydyny ogrzewano do 95° (do stopienia) przez 20 godzin z3.96 g of 2,2-di- (4-chlorophenyl) aziridine was heated to 95 ° (until melted) for 20 hours with

5.1 g imidazolu. Do stopu dodano rozpuszczalniki octan etylu/woda i fazę wodną ekstrahowano kilkakrotnie octanem etylu. Fazy organiczne przemyto 0,25% roztworem kwasu winowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono przez odparowanie. Pozostałość, która obok żądanego produktu zawiera także izomer pozycyjny5.1 g of imidazole. Ethyl acetate / water solvents were added to the melt and the aqueous phase was extracted several times with ethyl acetate. The organic phases are washed with 0.25% tartaric acid solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated by evaporation. A residue which, in addition to the desired product, also contains a positional isomer

1.1 -bis-(4-chlorofenylo)-2-( 1 H-imidazol-1 -ilo)-1 -aminoetan, rozdzielono na żelu krzemionkowym (0,040-0,063 mm) stosując rozpuszczalniki dichlorometan/metanol/eter naftowy (20/1/5). Otrzymano lepki żółto-brązowy olej. ¹H-NMR(CDCl3): 1,40 (2H, szerokie, -NH2); 3,90 (2H, s, -CH2); 6,9-7,5 (6H, m, aromat., imidazol); 7,68 (1H, imidazol).1.1-bis- (4-chlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) -1-aminoethane, partitioned on silica gel (0.040-0.063 mm) using solvents dichloromethane / methanol / petroleum ether (20/1 / 5). A sticky yellow-brown oil was obtained. ¹ H-NMR (CDCl3): 1.40 (2H, broad, -NH2); 3.90 (2H, s, -CH2); 6.9-7.5 (6H, m, aromat, imidazole); 7.68 (1H, imidazole).

Następujące związki wyjściowe można otrzymać analogicznie: 2,2-bis-fenylo-2-(lH-imidazoll-ilo)-l-aminoetan (dla przykładu II) otrzymany w postaci lepkiego żółtawego oleju, 2,2-bis-(4chlorofenylo)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilo)-l-aminoetan (dla przykładu III) otrzymany w postaci lepkiego żółto-brązowego oleju; ¹H-NMR(CDCl3): 1,75 (2H, s, szerokie, -NH2); 3,93 (2H, s, -CH2); 6,9-7,5 (8H, m, aromat.); 7,88 (1H, s, triazol); 8,10 (1H, s, triazol).The following starting materials can be obtained analogously: 2,2-bis-phenyl-2- (1H-imidazol-yl) -1-aminoethane (for Example 2) obtained as a viscous yellowish oil, 2,2-bis- (4-chlorophenyl) - 2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -1-aminoethane (for Example 3) obtained as sticky yellow-brown oil; ¹ H-NMR (CDCl3): 1.75 (2H, s, broad, -NH2); 3.93 (2H, s, -CH2); 6.9-7.5 (8H, m, aromat); 7.88 (1H, s, triazole); 8.10 (1H, s, triazole).

Następujące związki o wzorze 1 można otrzymać sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I wychodząc z odpowiednich związków wyjściowych.The following compounds of formula 1 can be obtained analogously to that described in Example 1 starting from the corresponding starting materials.

TabelaTable

Prz. Ex. X X R1 R1 R₂ R ₂ Ra Ra T. topn. °C T. m.p. ° C II II CH CH c₆h₅ c ₆ h ₅ C₆H₅ C ₆ H ₅ wzór 3 pattern 3 193-197° 193-197 ° III III N N wzór 3 pattern 3 wzór 3 pattern 3 wzór 3 pattern 3 158-162° 158-162 ° IV IV CH CH wzór 3 pattern 3 wzór 3 pattern 3 -ch₃ -ch ₃ 178-182° 178-182 ° V V CH CH w'zór 3 pattern 3 wzór 3 pattern 3 -C(CH₃)3-C (CH ₃ ) 3 131-136° 131-136 ° VI VI CH CH wzór 3 pattern 3 wzór 3 pattern 3 wzór 4 pattern 4 220-224° 220-224 ° VII VII CH CH wzór 3 pattern 3 wzór 3 pattern 3 wzór 5 pattern 5 144-146° 144-146 ° VIII VIII CH CH wzór 3 pattern 3 wzór 3 pattern 3 wzór 6 pattern 6 amorf. amorph. IX IX CH CH wzór 3 pattern 3 wzór 3 pattern 3 OC₂H₅ OC ₂ H ₅ amorf. amorph. X X CH CH wzór 3 pattern 3 wzór 3 pattern 3 wzór 7 pattern 7 amorf. (racemat) amorph. (racemate) XI XI CH CH wzór 3 pattern 3 wzór 3 pattern 3 wzór 6 pattern 6 253-256° 253-256 ° XII XII CH CH wzór 3 pattern 3 wzór 3 pattern 3 wzór 8 formula 8 233-235° 233-235 ° XIII XIII CH CH wzór 3 pattern 3 wzór 3 pattern 3 CH₂(O-CH₂-CH₂)3OCH3CH ₂ (O-CH ₂ -CH ₂ ) 3OCH3 olej Oil XIV XIV CH CH wzór 3 pattern 3 wzór 3 pattern 3 ch₂-cnch ₂ -cn 219-220° 219-220 ° XV XV CH CH wzór 9 pattern 9 wzór 9 pattern 9 wzór 9 pattern 9 218-220° 218-220 ° XVI XVI CH CH wzór 9 pattern 9 wzór 9 pattern 9 wzór 3 pattern 3 229-232° 229-232 ° XVII XVII CH CH wzór 9 pattern 9 wzór 9 pattern 9 ch₃ ch ₃ 181-183° 181-183 °

Claims (1)

Zastrzeżenie patentowePatent claim Sposób wytwarzania nowych pochodnych azoli o wzorze 1, w którym każdy z podstawników R1 i R2 oznacza niepodstawioną lub monopodstawioną atomem chlorowca grupę fenylową, R3 oznacza grupę Ci-6alkilową, Ci-4alkoksylową, indolilową, indanylową, Ci-4alkilową podstawioną grupą cyjanową, benzyloksylową lub polieterową, grupę fenylową monopodstawioną atomemA process for the preparation of new azole derivatives of formula I, wherein each of R1 and R2 is an unsubstituted or monosubstituted phenyl group, R3 is a C1-6alkyl, C1-4alkoxy, indolyl, indanyl, C1-4alkyl substituted cyano, benzyloxy or polyether, phenyl group monosubstituted with an atom 151 588 chlorowca lub grupą cyjanową albo grupę bifenylilową monopodstawioną atomem chlorowca, a X oznacza CH lub N, przy czym gdy R3 oznacza grupę metylową, a Ri i R2 oznaczają grupę fenylową, wówczas co najmniej jedna z tych grup fenylowych musi być podstawiona, w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, że acyluje się związek o wzorze 2, w którym Ri, R2 ί X mają wyżej określone znaczenia za pomocą związku o wzorze R3COOH, w którym R3 ma wyżej określone znaczenie lub jego reakty wnej pochodnej i odzyskuje się wytworzony związek w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.151 588 halogen or a cyano group or a biphenylyl group monosubstituted with a halogen atom and X is CH or N, whereby when R3 is a methyl group and Ri and R2 are a phenyl group, then at least one of these phenyl groups must be substituted in the form of free or in the form of an acid addition salt, characterized in that a compound of formula II is acylated in which R1, R2, and X are as defined above with a compound of formula R3COOH in which R3 is as defined above or a reactive derivative thereof and the resulting compound is recovered in free form or in acid addition salt form. Wzór 5Formula 5 R^C-CHj-NH-COr₂ R ^ C-CHj-NH-COr ₂ Wzór 1Formula 1 Rl-Ć-^CH2- NH₂ Rl-C- ^CH 2- NH ₂ Wzór 2Formula 2 Wzór 6Formula 6 ClCl Wzór 8Formula 8 CNCN Wzór 3Formula 3 WzórPattern ClCl Wżór 9Wżór 9 Wzór 4Formula 4 151 588151 588 R₁-CO-CH₃ ♦ NH₂OH.HC1 —^•R₁-C-CH₃ + 2 R₂MgHaiR ₁ -CO-CH ₃ ♦ NH ₂ OH.HC1 - ^ • R ₁ -C-CH ₃ + 2 R ₂ MgHai Wzór 2Formula 2 SchematScheme Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.Department of Publishing of the UP RP. Circulation 100 copies Cena 3000 złPrice: PLN 3,000