PL151024B1 - Method of obtaining novel heterocyclic phtalazinylacetic acids - Google Patents

Method of obtaining novel heterocyclic phtalazinylacetic acids

Info

Publication number
PL151024B1
PL151024B1 PL1986262266A PL26226686A PL151024B1 PL 151024 B1 PL151024 B1 PL 151024B1 PL 1986262266 A PL1986262266 A PL 1986262266A PL 26226686 A PL26226686 A PL 26226686A PL 151024 B1 PL151024 B1 PL 151024B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compounds
solution
keto
mhz
Prior art date
Application number
PL1986262266A
Other languages
English (en)
Other versions
PL262266A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/796,359 external-priority patent/US4723010A/en
Application filed filed Critical
Publication of PL262266A1 publication Critical patent/PL262266A1/xx
Publication of PL151024B1 publication Critical patent/PL151024B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 151 024 POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr Int. Cl.5 C07D 237/32
Zgłoszono: 86 11 07 (P. 262266) C07D 403/06
C07D 417/06 C07D 413/06
Pierwszeństwo: 85 11 07 Stany Zjednoczone Ameryki
CZYTELNE^
Zgłoszenie ogłoszono: 87 11 30
U· ędw Patemowego hi' »! Mwwi
Opis patentowy opublikowano: 1990 12 31
Twórca wynalazku : —
Uprawniony z patentu: Pfizer Inc.,
Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki)
Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych kwasów ftalazynylooctowych
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych kwasów ketoftalazynyloocto wych przydatnych w leczeniu pewnych chronicznych powikłań związanych z cukrzycą, takich jak katarakty diabetyczne, retinopatia i neuropatia.
Od dawna podjęto szereg prac badawczych nad otrzymaniem skuteczniejczych doustnych środków przeciwcukrzycowych. Na ogół, badania te obejmowały syntezy nowych związków organicznych, zwłaszcza sulfonylomoczników i oznaczanie ich zdolności obniżania poziomów cukru we krwi przy podawaniu doustnym. Jednak niewiele wiadomo o działaniu związków oganicznych odnośnie do zapobiegania lub łagodzenia chronicznych powikłań cukrzycowych, takich jak katarakty diabetyczne, neuropatia i retinopatia. W amerykańskim opisie patentowym nr 3 821383 opisano inhibitory reduktazy aldoz, takie jak kwas l,3-diketo-lH-benz[d,e]-izochinolino-2-/3H/octowy i jego pochodne przydatne w leczeniu tych schorzeń. W amerykańskim opisie patentowym nr 4 226 875 opisano zastosowanie spiro-oksazolidynodionów jako inhibitorów reduktazy aldoz do leczenia powikłań związanych z cukrzycą. Takie inhibitory reduktazy aldoz działają poprzez inhibitowanie aktywności enzymu reduktazy aldozowej, który przede wszystkim odpowiedzialny jest za regulowanie reduktacji aldoz, takich jak glukoza i galaktoza do odpowiadających polioli, takich jak sorbit i galaktyt, w organizmie ludzkim i zwierzęcym. W ten sposób zapobiega się lub redukuje nie chcianą akumulację galaktytu w soczewkach pacjentów galaktozemicznych oraz sorbitu w soczewkach, obwodowym układzie nerwowym i nerkach chorych na cukrzycę. Zgodnie z tym, związki takie mają wartość terapeutyczną jako inhibitory reduktazy aldoz, do zwalczania pewnych chronicznych powikłań cukrzycowych, w tym związanych z oczami, gdyż wiadomo, że obecność polioli w soczewkach oczu prowadzi do tworzenia się katarakty z równoczesną utratą przejrzystości soczewek.
W amerykańskim opisie patentowym nr 3 251528 opisano aromatyczne karbocykliczne kwasy ketoftalazynylooctowe, które mają własności inhibitowania reduktazy aldoz. W opisie tym wzmiankowano, że kwas 2-/2-piryd-2-yloetylo/-3,4-dihydro-4-ketoftalazyn-l-ylooctowy nie inhibituje reduktazy aldozy. Heterocykliczne kwasy ketoftalazynylooctowe i ich estry etylowe wykazujące działanie na układ krzepinięcia krwi ujawniono w Chemical Abstracts 73, 77173y (1970).
151 024
Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza wiązanie kowalencyjne lub atom siarki, Ri oznacza grupę hydroksylową lub grupę Ci ^alkoksylową, R2 oznacza 5-członowy pierścień heterocykliczny zawierający jeden atom azotu i jeden atom tlenu lub siarki, albo dwa atomy azotu i jeden atom tlenu lub siarki, przy czym pierścień ten może być podstawiony jedną grupą Ci-4alkilową lub fenylową lub skondensowany z grupą benzo, przy czym wymienione grupy fenylowa lub benzo są ewentualnie podstawione jednym lub dwoma atomami fluoru, chloru lub bromu lub grupą Ci-4alkilową, Ci-4alkoksylową, Ci-4alkilotio, Ci-4alkilosulfinylową, Ci-4alkilosulfonylową lub trifluorometylową, lub R2 oznacza grupę chlorobenzotiofenową, chinolinową lub chinazolinową, bądź R2 oznacza grupę oksazolową, tiazolową lub 7-chloroimidazolilową skondensowaną z grupą pirydylową, R3 i R4 takie same lub różne oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupę trifluorometylową, Ci-4alkilową, Ci-4alkoksylową lub nitrową, zaś R5 oznacza atom wodoru lub grupę metylową; lub farmaceutycznie dopuszczalne zasadowe sole addycyjne związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową lub sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę di/Ci-C4/-alkiloaminową lub /Ci-C4/alkoksylową podstawioną grupą morfolinową lub di/Ci -C4/alkiloaminową.
Szczególnymi związkami otrzymanymi sposobem według wynalazku są związki, w których R2 oznacza ewentualnie podstawioną grupę benzotiazolilową, benzoksazolilową, izochinolilową, benzotiofenylową, benzofuranylową lub benzimidazolilową lub podstawioną grupę oksadiazolilową lub indolilową.
Korzystnymi związkami otrzymanymi sposobem według wynalazku są związki o wzorze 1, w którym Z oznacza wiązanie kowalencyjne, R1 oznacza grupę hydroksylową, R2 oznacza ewentualnie podstawioną grupę benzotiazol-2-ilową, benzotiazol-5-ilową, benzoizotiazol-3-ilową, benzoksazol-2-ilową, 2-chinolilową, 2-chinoksalilową, oksazolo[4,5-b]pirydyn-2-ylową, benzotiofen-2ylową, benzofuran-2-ylową lub tiazolo[4,5-b]pirydyn-2-ylową lub podstawioną 1,2,4-oksadiazol-3ilową, l,2,4-oksadiazol-5-ilową, izotiazol-5-ilową, izotiazol-4-ilową, l,3,4-oksadiazol-5-ilową, l,2,5-tiadiazol-3-ilową, oksazol-2-ilową, tiazol-2-ilową lub tiazol-4-ilową, a R3 i R4 oraz R5 oznaczają atomy wodoru.
Innymi korzystnymi związkami otrzymanymi sposobem według wynalazku są te, w których mostek metylenowy łączący grupę ketoftalazynylową z R2 znajduje się w pozycji alfa w stosunku do atomu azotu w R2 np. gdy R2 oznacza wyżej wymienioną grupę benzoksazol-2-ilową lub 1,2,4-oksadiazol-3-ilową.
Innymi szczególnymi związkami otrzymanymi sposobem według wynalazku są związki, w których R2 oznacza grupę 2-benzotiazolilową podstawioną w części benzo jedną grupę trifluorometylotio lub jednym lub dwoma atomami chloru, bromu, grupami metylowymi, metoksylowymi, trifluorometylowymi lub 6,7-benzo oraz te związki, w których R3 oznacza atom wodoru, grupę 5-fluoro, 5-chloro, 5-bromo, lub 5-metylową, a R4 oznacza atom wodoru 6- lub 7-podstawiony atom chloru, bromu, grupę metylową, izopropylową, metoksylową, nitrową lub trifluorometylową, 4,5-difluoro lub 5,7-dichloro, oraz te, w których R2 oznacza ewentualnie podstawioną grupę benzotiazol-2-ilową lub chinoksalilową, a każdy R3 i R4 oznacza atom chloru. Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze 1 są: kwas 3-/5-bromo-2-benzotiazolilometylo/ -4-keto-3H-ftalazyn-lylooctowy, kwas 3-/5-fluoro-2-benzotiazolilometylo/ -4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctowy, kwas 3/5-trifluoro-2-benzotiazolilometylo/ -4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctowy, kwas 3-/5-chloro-2-benzotiazolilometylo/ -4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctowy, kwas 3-/4,5-difluoro-2-benzotiazolilometylo/ -4-keto3H-ftalazyn-l-ylooctowy, kwas 3-/5,7-dichloro-2-benzotiazolilometylo/ -4-keto-3H-ftalazyn-lylooctowy i kwas 3-/4,7-dichloro-2-benzotiazolilometylo/ -4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctowy.
Związki te stosuje się w kompozycjach do inhibitowania aktywności reduktazy aldozy, które zawierają związek o wzorze 1, w ilości skutecznie inhibitującej aktywność reduktazy aldoz, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Korzystne kompozycje zawierają korzystne związki o wzorze 1 wymienione powyżej.
Sposób leczenia pacjentów diabetycznych, zarówno ludzi jak i zwierząt, na powikłania związane z cukrzycą polega na podawaniu pacjentom skutecznej ilości związku o wzorze 1.
151 024
Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, w którym Ri, R2, R3, R4, Rs i Z mają znaczenie podane powyżej, polega na reakcji związku o wzorze ogólnym 8, w którym R1, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze L-CH/R5/-Z-R2, w którym R2, R5 i Z mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza atom chloru lub bromu i gdy R1 oznacza grupę Ci-4alkoksylową, hydrolizuje się otrzymany produkt do odpowiednich związków, w których R1 oznacza atom wodoru i ewentualnie przekształca otrzymany związek w farmaceutycznie dopuszczalną zasadową sól addycyjną, poddając go reakcji z farmaceutycznie dopuszczalnym kationem, ewentualnie alkiluje się sól sodową związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową.
Numerację poszczególnych atomów w związku o wzorze 1 przedstawiono we wzorze la.
Stosowane określenie „grupa Ci-4alkilowa“ oznacza każdorazowo nasycony jednowartościowy alifatyczny rodnik węglowodorowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierający 1-4 atomów węgla, taki jak metylowy, etylowy, propylowy, butylowy, t-butylowy itd.
Określenie grupa prolekowa oznacza grupę, która ulega przekształceniu in vivo do aktywnego związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, grupy takie są ogólnie znane i obejmują grupy tworzące estry, z utworzeniem estrowych proleków, takie jak benzyloksylowa, di/Ci-C4/-alkiloaminoetyloksylowa, acetoksymetylowa, piwaloiloksymetylowa, ftalidoilowa, etoksykarbonyloksyetylowa, 5-metylo-2-keto-l,3-dioksol-4-ilometylowa i Ci-4alkoksylowa ewentualnie podstawiona grupa N-morfolino oraz grupy tworzące amidy, takie jak di/Ci-C4/alkiloaminowa.
5-członowy pierścień heterocykliczny zawierający 1-3 heteroatomów, z których jeden może być zastąpiony atomem tlenu lub siarki obejmuje grupę imidazolilową, oksazolilową, tiazolilową, pirazolilową, oksadiazolilową, tiadiazolilową i triazolilową.
Pierścień heterocykliczny może być skondensowany z grupą benzo tak, że pierścień ten jest przyłączony do dwóch sąsiadujących ze sobą atomów węgla z utworzeniem grupy fenylowej. Taki pierścień benzoheterocykliczny może być połączony z Z , bądź poprzez grupę heterocykliczną, bądź poprzez grupę benzo pierścienia benzoheterocyklicznego. Wytwarzanie tych związków, w których Z połączone jest z grupą benzo zilustrowane jest na schemacie 2. Przykładowymi pierścieniami heterocyklicznymi skondensowanymi z grupą benzo są grupy benzoksazolilową, chinazolin2-ylowa, 2-benzimidazolilowa, chinazolin-4-ylowa i benzotiazolilowa. Oksazol i tiazol skondensowane z 6-członową grupą aromatyczną zawierającą jeden lub dwa atomy azotu obejmują izomery pozycyjne, takie jak oksazolo[4,5-b]pirydyn-2-yl, tiazolo-[4,5-b]pirydyn-2-yl, oksazolo[4,5-c]pirydyn-2-yl, tiazolo-[4,5-c]pirydyn-2-yl, oksazolo[5,4-b]pirydyn-2-yl, tiazolo-[5,4-b]pirydyn-2-yl, oksazolo[5,4-c]pirydyn-2-yl, tiazolo-[5,4-c]pirydyn-2-yl.
Wytwarzanie związków o wzorze 1, przedstawiono przykładowo na schemacie 1.
Bezwodnik ftalowy i jego pochodne o wzorze 2, są bądź dostępne w handlu, bądź mogą być sporządzone znanym sposobem. Związki o wzorze 3, w którym R' oznacza grupę etylową lub metylową mogą być sporządzone przez reakcję związków o wzorze 2 z /karboetoksymetyleno/trifenylofosforem lub /karbometoksymetyleno/trifenylofosforem odpowiednio, przez reakcję Wittiga opisaną w amerykańskim opisie patentowym nr 4 251 528 i Tetrahedron Letters 1965, 2357.
Związki o wzorze 4, w którym R' oznacza grupę metylową lub etylową można otrzymać przez reakcję związków o wzorze 3 z hydrazyną, tak jak opisano w amerykańskim opisie patentowym nr 4 251 528. Korzystnie reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku wodnym, takim jak uwodniony etanol, dioksan lub dimetyloformamid, w temperaturze 40°C-120°C, korzystnie w temperaturze wrzenia.
Związki o wzorze 5, sporządza się przez reakcję związków o wzorze 4, w którym R' oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową ze związkiem o wzorze L-CH/R5/-Z-R6, w którym L oznacza atom chloru lub bromu.
Reakcję związków o wzorze 4, w którym R' oznacza grupę metylową lub etylową na ogół prowadzi się w rozpuszczalniku polarnym, takim jak alkanol o 1-4 atomach węgla, np. w metanolu lub etanolu, w dioksanie, dimetyloformamidzie lub sulfotlenku dimetylu, w obecności zasady. Odpowiednimi zasadami są wodorki lub alkoholany o 1-4 atomach węgla metali alkalicznych, takie jak wodorek, metanolan lub etanolan sodu lub potasu. Gdy stosuje się wodorek wymagany jest rozpuszczalnik niewodny, taki jak dimetyloformamid. Gdy reakcji poddaje się związek o wzorze 4, w którym R' oznacza atom wodoru, otrzymany przez hydrolizę związku o wzorze 4, w
151 024 którym R' oznacza grupę metylową lub etylową konieczna jest obecność co najmniej dwóch równoważników molowych zasady, ponieważ pierwszy równoważnik reaguje z rodnikiem karboksylowym takiego kwasu. Ponadto, przy prowadzeniu reakcji takich związków, korzystne jest stosowanie rozpuszczalnika hydroksylowego w celu ograniczenia do minimum wytwarzanie odpowiadającego estru.
Reakcję prowadzącą do tworzenia się związków o wzorze 5, w którym Rs oznacza grupę alkilową, korzystnie prowadzi się w atmosferze obojętnej, takiej jak azot w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dimetyloformamid, w temperaturze 20-50°C.
Reakcja prowadząca do utworzenia związków o wzorze 5 może zachodzić w temperaturze pokojowej lub, aby przyspieszyć proces można stosować temperatury wyższe.
Związki o wzorze 5, w których R' oznacza grupę metylową lub etylową można poddać hydrolizie w celu otrzymania związków o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru. Hydroliza zachodzi w tradycyjnych temperaturach i w obecności kwasu lub zasady; np. kwasu takiego jak kwas nieorganiczny np. kwas solny lub zasady takiej jak wodorotlenek bądź węglan metalu alkalicznego np. wodorotlenek lub węglan sodu lub potasu. Reakcję prowadzi się w obecności wody i rozpuszczalnika np. alkanolu o 1-4 atomach węgla takiego jak metanol lub dioksan.
Związki o wzorze 1, w których Ri oznacza grupę hydroksylową mogą być zestryfikowane tradycyjnymi sposobami takimi jak reakcje chlorku, bromku lub bezwodnika kwasowego z Ri H do otrzymania związków o wzorze 1, w którym Ri oznacza estrową grupę prolekową. Alternatywnie, związki o wzorze 1, w którym Ri oznacza estrową grupę prolekową mogą być sporządzone przez alkilowanie roztworu soli sodowej związku o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę hydroksylową. Środkiem alkilującym może być chlorek. Na przykład, gdy Ri oznacza grupę benzyloksylową, acetoksymetylową lub piwaloiloksymetylową, wówczas jako środek alkilujący stosuje się chlorek benzylu, chlorometylooctan lub chlorometylopiwalan odpowiednio. Powyższą sól sodową na ogół sporządza się in situ przez reakcję związku o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę hydroksylową ze związkiem tworzącym sól sodową, takim jak wodorowęglan sodu, wodorek sodu lub siarczan 1-butyloamoniowosodowy, w niewodnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub metylopirolidon.
Gdy Ri w związkach o wzorze 1 oznacza amidową grupę prolekową, taką jak di/C-iC4/alkiloaminową, związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę Ci -4alkoksylową przekształca się do odpowiadającego amidu przez reakcję z aminą, np. di/Ci-C4/alkiloaminą.
Związki o wzorze L-CH-/R5/-Z-R2, gdy L oznacza atom chloru, Z oznacza wiązanie kowalencyjne, R5 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę oksazolową lub tiazolową skondensowane z Y, gdzie Y oznacza 6-członową grupę aromatyczną zawierającą jeden lub dwa atomy azotu lub z tiofenem lub z furanem z tym, że każda z tych grup może być ewentualnie podstawiona jednym atomem fluoru, chloru, bromu, grupą trifluorometylową, metylotio lub metylosulfinylową lub grupę 1,2,4-oksadiazol-3-ilową lub l,2,4-tiadiazol-3-ilową ewentualnie podstawioną przez R7, gdzie R7 oznacza jeden atom jodu lub grupę trifluorometylotio, bądź jeden lub dwa atomy fluoru, chloru, bromu, grupy Ci-4alkilowe, Ci-4alkoksylowe, Ci-4alkilotio, Ci-4alkilosulfinylowe, Ci-4alkilosulfonylowe lub trifluorometylowe można sporządzać przez reakcję związku o wzorze 6 ze związkiem o wzorze 7, w których Y i R7 mają znaczenie podane powyżej z tri/Ci-4alkoksy/CH/2Cl. Reakcja ta zwykle zachodzi w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji takim jak Ci-4alkohol, np. etanol, chlorowcowęglowodory, np. chloroform lub chlorek metylenu lub rozpuszczalniki eterowe, takie jak diglym. Temperatury reakcji zawarte są w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika. Czas reakcji wynosi od 15 minut do około 2 godzin lub więcej.
Wyjściowe związki o wzorach 6 i 7 są bądź dostępne w handlu, bądź mogą być sporządzone znanymi sposobami np. tak jak opisano w J. Am. Chem. Soc. 53,309 /1935/ i w J. Org. Chem. 29, 2652/1964/.
Związki tri/Ci -4alkoksy/CH2Cl są bądź znane, bądź mogą być sporządzone przez reakcję 1,1,1-trialkoksyetanu z N-chlorosukcynimidem lub z chlorem w pirydynie i chloro węglowodorze jako rozpuszczalniku. Pierwszą reakcję chlorowania na ogół prowadzi się w rozpuszczalniku, dogodnie w rozpuszczalniku niepolarnym, takim jak czterochlorek węgla lub tetrachloroetylen.
151 024
Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze od około 40°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Reakcja z chlorem w pirydynie musi być prowadzona w obecności rozpuszczalnika chlorowęglowodorowego mającego jeden lub kilka atomów chloru i jeden do sześciu atomów węgla np. w chlorku metylenu, chloroformie lub trichloroetanie.
Na schemacie 2 przedstawiono przykład wytwarzania kwasu 3-/benzotiazol-5-ylometylo/-4ketoftalazyn-l-ylooctowego, będącego związkiem, w którym R2 oznacza pierścień benzo-heterocykliczny z grupą benzo przyłączoną do mostka metylenowego w związku końcowym. Inne takie związki, w których R2 oznacza pierścień benzo-heterocykliczny, który połączony jest z Z za pomocą grupy benzo w związku końcowym, mogą być sporządzone sposobem podobnym. Na schemacie 2 5-metylobenzotiazol poddaje się reakcji ze środkiem bromującym takim jak Nbromosukcynimid do utworzenia 5-bromometylobenzotiazolu, który następnie poddaje się reakcji z 4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctanem do utworzenia 3-/5-metylobenzotiazolilo/-4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctanu etylu w wyżej podanych warunkach w odniesieniu do schematu 1 dla konwersji związku o wzorze 4 do związku o wzorze 5.
Farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole zasadowe związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową można sporządzać metodami tradycyjnymi z kationami dopuszczalnymi farmaceutycznie. Tak więc, sole te można z łatwością sporządzić przez traktowanie wziązku o wzorze 1 wodnym roztworem pożądanego kationu farmaceutycznie dopuszczalnego i odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod obniżonym ciśnieniem. Alternatywnie, roztwór związku o wzorze 1 w alkohlu niższym alkilowym można zmieszać z alkoholanem pożądanego metalu i roztwór następnie odparować do sucha. Odpowiednimi farmaceutycznie dopuszzalnymi kationami dla tego celu są, chociaż nie tylko, kationy metali alkalicznych, takich jak potas i sód, sole addycyjne amoniowe lub rozpuszczalne w wodzie aminowe, takie jak N-metyloglukamina /meglumina/, niższe alkanoloamoniowe i inne sole zasadowe z aminami organicznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi i kationy metali ziem alkalicznych, takich jak wapń i magnez.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1 sporządza się w sposób tradycyjny przez traktowanie roztworem lub zawiesiną wodnej zasady /wzór 1/ około jednego równoważnika chemicznego farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu. Przy wyodrębnianiu soli stosuje się tradycyjne techniki zatężania i rekrystalizacji. Przykładami odpowiednich kwasów są kwasy: octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, benzoesowy, cynamonowy, fumarowy, siarkowy, fosforowy, chlorowodór, bromowodór, jodowodór, kwas sulfamyłowy, sulfonowy, taki jak metanosulfonowy, benzenosulfonowy i pokrewne kwasy. Korzystnym kwasem jest kwas fosforowy.
Nowe związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są przydatne jako inhibitory enzymu redukcji aldoz w leczeniu chronicznych powikłań związanych z cukrzycą, takich jak katarakty diabetyczne, retinopatia i neuropatia. Przez leczenie należy rozumieć zarówno zapobieganie jak i łagodzenie i usuwanie stanów chorobowych. Związki mogą być podawane pacjentom, jeśli zachodzi potrzeba leczenia, różnymi tradycyjnymi drogami podawania, w tym doustnie, pozajelitowo i zewnętrznie. Na ogół związki te podawane będą doustnie lub pozajelitowo w dawkach około 0,5-25 mg/kg wagi ciała leczonego pacjenta na dzień, korzystnie około 1,010 mg/kg. Jednakowoż, niektóre zmiany dawkowania mogą okazać się konieczne w zależności od stanu leczonego pacjenta. Osoba odpowiedzialna za dawkowanie w każdym przypadku będzie określać odpowiednią dawkę dla danego pacjenta.
Nowe związki otrzymane sposobem według wynalazku mogą być podawane same lub w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, łącznie z obojętnymi stałymi rozcieńczalnikami lub wypełniaczami, sterylnymi roztworami wodnymi i różnymi rozpuszczalnikami organicznymi. Kompozycje farmaceutyczne utworzone przez połączenie nowych związków o wzorze 1 z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami można z łatwością przystosować do odpowiedniej postaci leku, takiej jak tabletki, proszki, pastylki, syropy, roztwory do iniekcji i podobne. Kompozycje farmaceutyczne mogą ewentualnie zawierać dodatkowe składniki takie jak aromaty, spoiwa, zarobki i podobne. Tak więc, dla celów podawania doustnego można stosować tabletki zawierające różne zarobki jak cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan wapnia wraz z różnymi środkami dezintegrującymi, takimi jak skrobia, kwas alginowy i pewne kompleksy
151 024 krzemianowe wraz ze środkami spajającymi, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska.
Ponadto do tabletkowania często stosuje się środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, siarczan sodowo-laurylowy i talk. Kompozycje stałe podobnego typu można również stosować jako wypełnienie miękkich i twardych kapsułek żelatynowych. Korzystnymi materiałami do tego celu są laktoza lub cukier mleczny i glikole polietylenowe o wysokim ciężarze cząsteczkowym. Gdy do podawania doustnego pożądane są zawiesiny i eliksiry, podstawowy składnik aktywny może być połączony z różnymi środkami słodzącymi lub aromatyzującymi, barwiącymi lub barwnikami i ewentualnie ze środkami emulgującymi lub suspendującymi, wraz z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i ich kombinacje.
Do podawania pozajelitowego można stosować roztwory nowych związków o wzorze 1 w oleju sezamowym lub arachidowym, wodne glikole propylenowe lub sterylne wodne roztwory. Takie roztwory wodne powinny być najpierw w razie potrzeby buforowane, a ciekły rozcieńczalnik powinien najpierw być doprowadzony do izotoniczności za pomocą dostatecznej ilości soli lub glukozy. Takie roztwory wodne są szczególnie odpowiednie do podawania dożylnego, mięśniowego, podskórnego i dootrzewnowego. Wszystkie sterylne środowiska wodne są łatwo dostępne lub mogą być sporządzane technikami standardowymi.
Związki o wzorze 1 mogą nie tylko z korzyścią być stosowane do sporządzania wodnych kompozycji farmaceutycznych do podawania pozajelitowego, jak opisano powyżej, ale przede wszystkim do sporządzania preparatów farmaceutycznych odpowiednich do stosowania jako roztwory oftalmiczne. Roztwory oftalmiczne są głównym przedmiotem zainteresowania przy leczeniu katarakt diabetycznych przez podawanie zewnętrzne, a leczenie tych schorzeń w taki sposób jest korzystnym zastosowaniem związków otrzymanych sposobem według wynalazku. Tak więc, do leczenia katarakt na tle cukrzycowych związki otrzymane sposobem według wynalazku podaje się do oczu w postaci preparatów oftalmicznych sporządzonych zgodnie z tradycyjną praktyką farmaceutyczną (patrz np. „Remington's Pharmaceutical Sciences wydanie 15, str. 1488-1501 /Mack Publishing Co., Easton, St. Zjedn./). Preparat oftalmiczny będzie zawierał związek o wzorze 1 lub farmaceutycznie dopuszczalną sól w stężeniu około 0,01-1% wagowego, korzystnie około 0,05-0,5% wagowego w farmaceutycznie dopuszczalnym roztworze, zawiesinie lub maści. Pewne zmiany stężenia mogą okazać się konieczne w zależności od danego zastosowanego związku, stanu leczonego pacjenta i podobnych i osoba odpowiedzialna za leczenie ustala najbardziej odpowiednie stężenie dla danego pacjenta.
Preparaty oftalmiczne będą korzystnie w postaci sterylnych roztworów wodnych zawierających ewentualnie dodatkowe składniki, na przykład środki konserwujące, bufory, środki tonizujące, antyoksydanty i stabilizatory, niejonowe środki zwilżające lub klarujące, środki zwiększające lepkość i podobne. Odpowiednimi środkami konserwującymi są chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy, chlorobutanol, timerosol i podobne. Odpowiednimi buforami są kwas borny, kwaśny węglan sodu i potasu, boran sodu i potasu, węglan sodu i potasu, octan sodu, kwaśny fosforan sodu i podobne, w ilości wystarczającej do utrzymania pH między około 6 a 8, korzystnie między około 7 a 7,5. Odpowiednimi środkami tonizującymi sąidekstran 40, dekstran 70, dekstroza, gliceryna, chlorek potasu, glikol propylenowy, chlorek sodu i podobne tak, że równoważnik chlorku sodu w roztworze oftalmicznym jest zawarty w zakresie 0,9+0,2%. Odpowiednimi antyoksydantami i stabilizatorami są kwaśny siarczyn sodu, metalowodorosiarczyn sodu, tiosiarczyn sodu, tiomocznik i podobne. Odpowiednimi środkami zwilżającymi i klarującymi są polisorbat 80, polisorbat 20, poliksamer 282 i tyloksapol. Odpowiednimi środkami zwiększającymi lepkość są dekstran 40, dekstran 70, żelatyna, gliceryna, hydroksyetyloceluloza, hydroksymetylopropyloceluloza, lanolina, metyloceluloza, petrolatum, glikol polietylenowy, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, karboksymetyloceluloza i podobne. Preparaty oftalmiczne podaje się zewnętrznie do oczu pacjenta w razie potrzeby leczenia sposobami tradycyjnymi, na przykład w postaci kropli lub przez płukanie oczu w roztworze oftalmicznym.
Działanie związków otrzymanych sposobem według wynalazku jako środków do leczenia chronicznych powikłań diabetycznych może być oznaczone za pomocą licznych standardowych testów biologicznych lub farmakologicznych. Odpowiednie testy obejmują:
151 024
Ζ1Ζ pomiar ich zdolności inhibitowania działania enzymu wyizolowanej reduktazy aldozy, /2/ pomiar ich zdolności redukowania lub inhibitowania akumulacji sorbitu w nerwie kulszowym i soczewkach szczura streptotocynowanego tzn. szczura diabetycznego, /3/ pomiar ich zdolności do odwrócenia już podwyższonego poziomów sorbitu w nerwie kulszowym chronicznie streptozotocyno-inolukowanych szczurów diabetycznych, /4/ pomiar ich zdolności zapobiegania lub inhibitowania tworzenia galaktytu w soczewkach szczurów z ostrą galaktozemią, /5/ pomiar ich zdolności do opóźnienia tworzenia się katarakt i redukowania ostrości zaćmienia soczewek u chronicznie galaktozemicznych szczurów, /6/ pomiar ich zdolności do zapobiegania akumulacji sorbitu i tworzenia katarakty w wyizolowanych soczewkach szczura inkubowanych w glukozie oraz /7/ pomiar ich zdolności redukowania już podwyższonych poziomów sorbitu w wyizolowanych soczewkach szczura, inkubowanych w glukozie.
Działanie biologiczne związków wytworzonych sposobem według wynalazku ilustrują poniższe dane dotyczące aktywności działania inhibituj ącego szybkość utleniania nikotynoamidodihydropirydyny /NADPH/ /wartości ICgo/.
Próby prowadzono następująco. Przygotowanie enzymu. Reduktazę aldozową /AR/ częściowo wyodrębniano z łożyska ludzkiego zmodyfikowaną metodą Haymana i Kinoshita /Hayman and Kinoshita: Isolation and Properties of Lens Aldose Reductase, The Journal of Biological Chemistry, vol. 240 str. 877-882, 1965/, opisaną dla wydzielania enzymu z soczewek szczura. Świeżo otrzymane łożyska homogenizowano w 3 objętościach 0,1 m buforu z fosforanu potasowego, pH 7,0, zawierającym 5 mmoli 2-merkaptoetanolu i odwirowano w ciągu 20 minut w temperaturze 4°C przy przeciążeniu 33000 g. Zebrane supematanty podano frakcjonowaniu od 30% do 75% siarczanem amonowym. Powstałe tabletki zebrano i ponownie przeprowadzono w zawiesinę w minimalnej objętości buforu i dializowano przez noc. Dializat poddano chromatorafu na celulozie DEAE i eluowano AR w liniowym gradiencie /0-1 m NaCl/. Frakcje o najwyższej aktywności reduktazy aldozowej zbierano i przechowywano w porcjach w stanie zamrożenia. Postępując w ten sposób otrzymano preparat o ponad 30-krotnie zwiększonej aktywności AR.
Przeprowadzenie próby. Reduktazę aldozową badano na bichromatycznym klinicznym analizatorze Abbot VP, mierząc spadek szybkości utleniania nikotynoamidodihydropirydyny /NADPH/ przy 340 nm w ciągu 10 minut w temperaturze 24°C. Jednostkę reduktazy aldozowej określono jako 1 mmol NADPH utlenianą w ciągu 1 minuty w temperaturze 25°C w obecności aldehydu d,l-glicerynowego jako substratu. Wyniki podano w tabeli 1 jako procent inhibitowania regulowanej szybkości utleniania NADPH.
Warunki próby. Reduktazę aldozową poddawano próbie w 0,25 ml 50 mmolowego buforu z fosforanu potasowego, pH 7,1, zawierającego 400 mmoli siarczanu amonowego, 0,067 mmoli NADPH i 0,5 mmoli aldehydu d,l-glicerynowego. Dodawano ilość enzymu wystarczającą do uzyskania szybkości utleniania NADPH równej 4 milijednostek w ciągu 10 minut.
Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami, przy czym przykłady XXVII-XLII ilustrują wytwarzanie związków wyjściowych. Należy rozumieć jednakże, że wynalazek nie jest ograniczony do szczegółów podanych w przykładach. Widma protonowego magnetycznego rezonansu jądrowego /'HNMR/ mierzono dla roztworów w deuterochloroformie /DCCI3/ i pozycje pików wyrażono w częściach na milion /ppm/ w polu pod tetrametylosilanem /TMS/. Kształty pików oznaczono następująco: s-singlet, d-dublet, t-triplet, q- kwartet, m-multiplet, br-szeroki.
Przykład I. Kwas 3-/5-bromobenzotiazol-2-ilometylo/-4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctowy /wzór 1, R1 = OH, R3 = R4=H, R2 = 5-bromobenzotiazol-2-il/.
A. 2,5-dibromotioacetanilid. Mieszaninę 45,0 g 2,5-dibromoacetanilidu, 24,4 g pięciosiarczku fosforu i 500 ml benzenu utrzymywano we wrzeniu przez 18 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej warstwę benzenową zdekantowano, a następnie wyekstrahowano 10% roztworem wodorotlenku potasu /2x75 ml/. Wod^yslaetrakt | zasadowy przemyto eterem /2x50 ml/ i zakwaszono do pH 4,0 przez dodanie rozcźeńcebnego kwasu solnego i wytrącony 2,5-dibromotioacetanilid odebrano i osuszono na powietrzu /wydajność 14,4 g, temperatura topnienia 119-124°C/.
151 024
Tabela 1
Związek z przykładu nr/ Związek o wzorze nr IC50 /molowe/ Temperatura topnienia /0 ile nie podano w innym miejscu opisu/
1 2 3
VI 2,10-10-8
X, wzór 14, 5-C1 7,79-10-8
VII, wzór 9, 6'-Cl, 7'-Cl 1,00-10-8
I 2,13-10-8
VII, wzór 9, 7'-Br 1,58-10-8
XII, wzór 16, R = fenyl 2,34-10-8
VII, wzór 9, 7'-NO2 4,57-10-8
VII, wzór 9, 7'-CH3 3,3 -10-8
XII, wzór 16, R = 2-metylofenyl 6,47-10-8
XIV 5,18-10-8
VII, wzór 9, 6-Br, 6'-Cl, 7'-Cl 8,43-10-8
XIII 2,15-10-8
XI, wzór 15, R = 2-Br-fenyl 2,22-10-8
VII, wzór 9, 5'-CH3 4,26-10-8
VII, wzór 9, 5'-F 3,00-10-8
XII, wzór 16, R = 2-Cl-fenyl 2,8 -10-8
VII, wzór 9, 7'-OCH3 2,79-10-8
VII, wzór 9, 6'-OCH3 2,68-10-8
VII, wzór 9, 6'-Cl 1,50-10-8
X, wzór 14, 5-Br 2,57-10-8
VIII, wzór 11, 5-Br, R = CH3 1,93-10-8 160-161
VII, wzór 9, 7'-Br 1,26-10-8
XII, wzór 16, R = 2-F-fenyl 3,16-10-8
V 4,26-10-8
X, wzór 14, 5-C1, 7-C1 4,48-10-8
wzór 1, Ri = OH, R2 = chinazolin-2-yl, R3 = R< = Cl 1,21 · 10-8
XV, wzór 17, R2 = chinazolin-2-yl 6,70-10-8
XV, wzór 17, R2 = tiazolo[5,4-b]-pirydyn-2-yl 1,12-10-8 216
VII, wzór 9, 6-C1 /sól sodowa/ 1-10-8 265
VII, wzór 9, 5-CF3 /sól sodowa/ 1,7-10-8 258
VII, wzór 9, 5-SCH3 5,96-10-8
VII, wzór 10, Z = S, R5 = H, 8,81 · 10-8
VII, wzór 10, Z = wiązanie kowalencyjne Rs = CH3 4,33-10-8
VII, wzór 9, 5-C1 6,85-10-8
VII, wzór 10, 5-F3, Z = wiązanie kowalencyjne, Re = CH3 3,90-10-8
VII, wzór 10, 5-C1, Z = wiązanie kowalencyjne, Rs = CH3 2,60-10-8
VII, wzór 9, 4-C1 3,50-10-8
VII, wzór 9, 7'-CF3 1,80-10-8
VII, wzór 9, 4-F 3,10-10-8
VII, wzór 9, 4-F, 5-F 1-10-8
VII, wzór 9, 5-C1, 7-C1 1 · 10-8
XV, wzór 17, R2 = benzotiazol-5-il 9-10-8 203-304
VII, wzór 9, 5-CH3 2,60-10-8
XV, wzór 17, R2 = 3-/2,4-difluoro-fenylo/-1,2,4-oksa-
diazol-5-il 3,30-10-8
XV, wzór 17, R2 = 5-chlorobenzotiofen-2-yl 5,50-10-1°
XV, wzór 17, R2 = 7-chloroimidazo-[l,5-a]pirydyn-2-yl 3,70-10-8 219-220
XV, wzór 17, R2 = 3-chlorobenzotiofen-2-yl 5,20-10-8 186
VII, wzór 9, 5-CF3 3,12-10-8
VII, wzór 9, 5-hydroksy 4,1 · 10-8 154-156
VII, wzór 9, 6-CF3 7,0-10-8 194-195
VII, wzór 9, 4-OH 4,8-10-8 165-166
VII, wzór 9, 5-OH, 7-OH 4,8-10-8 184
XV, wzór 17, R2 = 5-chloroimidazolopirydyny 1,0-10-8 181-183
B. 2-metylo-5-bromobenzotiazol. Związek ten sporządzono przez przystosowanie procedury opisanej w Synthesis, 1976, 731. Do roztworu 9,27 g 2,5-dibromotioacetanilidu w N-metylopirolidonie ostrożnie dodano wodorku sodu /1,93 g w postaci 50% wag/wag. dyspersji w oleju mineralnym/. Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewano w temperaturze 150°C przez 1,5 godziny. Ciemną mieszaninę reakcyjną przelano do 300 ml wody z lodem i oddzieloną brązową
151 024 żywicą wyekstrahowano octanem etylu /2x10 m/. Ekstrakt organiczny przemyto wodą /2x100 ml/, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie odparowano. Otrzymane surowe ciało stałe chromatografowano na żelu krzemionkowym, otrzymując 4,7 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 84-85°C.
C. 2-bromometylo-5-bromobenzotiazol. Mieszaninę 32,0 g 2-metylo-5-bromobenzotiazolu, 25,1 g N-bromosukcynimidu, 700 ml czterochlorku węgla i katalitycznej ilości /0,2 g/ nadtlenku benzoilu utrzymywano we wrzeniu w promieniowaniu lampy UV przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono w celu usunięcia wytrąconego sukcynimidu i przesącz odparowano do sucha. Orzymane ciało stałe chromatografowano na żelu krzemionkowym i otrzymano 7,8 g produktu o temperaturze topnienia 107°C.
D. 3-/5-bromobenzotiazol-2-ilometylo/-4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctan etylu. Do mieszaniny 11,6 g 4-keto-3H-ftalazyn-l-,looctanu etylu i wodorek sodu /288 g, 50% wag/wag. dyspersja w oleju mineralnym/ w 150 ml dimetyloformamidu dodano 16,8 g 5-bromo-2-bromometylobenzotiazolu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną przelano do 500 ml wody z lodem, dodano 10% HCl w ilości wystarczającej do doprowadzenia pH do 4,0, po czym oddzielono wytrącone surowe ciało stałe, które chromatografowano na żelu krzemionkowym do otrzymania 15,6 g produktu o temperaturze topnienia 160-161°C.
E. Kwas 3-/5-bromobenzotiazol-2-ilometylo/-4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctowy. Mieszaninę 15,0 g 3-/5-bromobenzotiazol-2-ilometylo/-4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctanu etylu i 150 ml dioksanu ogrzewano na łaźni parowej do otrzymania roztworu i do roztworu tego dodano 20 ml 10% roztworu wodorotlenku potasu w 50 ml etanolu. Otrzymany ciemny purpurowy roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i zatężono w celu usunięcia nadmiaru dioksanu i etanolu. Koncentrat rozcieńczono 100 ml wody, a otrzymany roztwór przemyto eterem /2x100 ml/. Warstwę wodną oddzielono i zakwaszono do pH 2,0 przez dodanie stężonego HCl. Wytrącone ciało stałe krystalizowano z chlorku metylenu/etanolu /400 ml/40 ml/ do otrzymania produktu /wydajność 7,65 g, temperatura topnienia 214°C/.
Przykład II. Kwas3-/2-pirydylo-l,2,4-oksadiazol-5-ilometylo/-4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctowy /wzór 1, Ri = OH, R3 = R4 = H, R2 = 2-pirydylo-l,2,4-oksadiazol-5-il/.
A. Pirydamidooksym. Mieszaninę 15 g 2-cyjanopirydyny, 10 g chlorowodorku hydroksyloaminy, 15,3g węglanu sodu i 100 ml etanolu utrzymywano przez 24 godziny w stanie wrzenia. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono i przesącz odparowano otrzymując ciało stałe, które wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny osuszono, odparowano, a pozostałość krystalizowano z benzenu. Otrzymano 3,0 g produktu o temperaturze topnienia 113-114°C.
B. 3-/2-pirydylo/-5-chlorometylo-l,2,4-oksadiazol. Mieszaninę 4,5g pirydamidooksymu, 8 ,4g bezwodnika chlorooctowego i 350 ml toluenu utrzymywano we wrzeniu przez 12 godzin. Gorący roztwór ochłodzono, przemyto wodą /2x 100 ml/, nasyconym roztworem wodorowęglanu /2x50 ml/, ponownie woda /2x100 ml/ i warstwą organiczną odparowano do otrzymania surowego produktu, który krystalizowano z heksanu otrzymując 3,4 g produktu o temperaturze topnienia 89-94°C.
C. 3-/2-pirydylo-l,2,4-oksadiazol-5-ilometylo/ -4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctan etylu. Do roztworu l,6g 4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctanu etylu i wodorku sodu /0,5g, 50% wag/wag. dyspersji w oleju mineralnym/ w 15 ml dimetyloformamidu w przeciągu ponad 40 minut wkroplono 1,5g 3-/2-pirydylo/-5-chlorometylo-l,2,4-oksadiazolu. Po 10 minutach dalszego mieszania mieszaninę reakcyjną przelano do 50 ml wody i wyekstrahowano eterem. Warstwę eterową odparowano, a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym otrzymując 1,0 g produktu o temperaturze topnienia 118-128°C.
D. Kwas 3-/2-pirydylo-l,2,4-oksadiazol-5-ilometylo/-4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctowy. Do roztworu 1,0 g 3-/2-pirydylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilometylo/ -4-keto-3H-ftalazyn-1 -ylooctanu etylu w 10 ml metanolu dodano 0,5 ml 20% roztworu wodnego KOH i mieszaninę utrzymywano we wrzeniu przez 30 minut. Po odparowaniu nadmiaru metanolu otrzymano pomarańczową pozostałość, którą rozpuszczono w wodzie, zakwaszono 1 ml kwasu octowego, a wytrącone ciało stałe krystalizowano z izopropanolu otrzymując 0,53 g produktu o temperaturze topnienia 196—200°C.
151 024
Przykład III. Kwas 3-[3-/2-trifluorometylofenylo/-l,2,4-oksadiazol-2-ilometylo] -4-keto3H-ftalazyn-1 -ylooctowy / wzór 1, Ri = OH, R3 = R4 = H, R2 = 3-/2-trifluorometylofenylo/-1,2,4oksadiazol-2-il/.
A. 3-/2-trifluorometylofenylo/-5-chlorometylo-2,3,4-oksadiazol. 2-trifluorometylobenzimidioksym sporządzony podobnie jak opisano w Ber. 1899, 32 /1975/ /2,9 g, temperatura topnienia 115-116CC/ wychodząc z 2-trifluorometylobenzaldehydu, rozpuszczono w 70 ml bezwodnego acetonu, a następnie dodano 2,0 g stałego węglanu potasu. Otrzymaną mieszaninę ochłodzono do temperatury 15-18°C na łaźni wodno-lodowej i dodano roztwór 1,1 ml chlorku chloroacetylu w 10 ml acetonu. Po zakończeniu dodawania łaźnię wodno-lodową usunięto, a mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 1,5 godziny. Odparowanie acetonu dało białą pozostałość, z której po roztarciu w wodzie .otrzymano 3,0 g 0-chloroacetylo-2trifluorometylobenzimidoksyny o temperaturze topnienia 108-110°C. Produkt ten zmieszano z 50 ml toluenu i ogrzewano we wrzeniu przez 1,5 godziny. Roztwór toluenowy ochłodzono, przemyto 10 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i wodą i część organiczną osuszono i odparowano. Otrzymany brązowy olej chromatografowano na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek w postaci żółtego oleju. 'HNMR /CDCI3,60 MHz/: 4,0 /s, 2H/, 4,4 /s, 2H/, 7,3 /s, 5H/.
B. 3-[3-/2-trifluorometylofenylo/-l ,2,4-oksadiazol-2-ilometylo] -4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctan etylu. Do mieszaniny l,4g 4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctanu i wodorku sodu /0,43g, 50% wag/wag. dyspersja w oleju mineralnym/ w 10 ml dimetyloformamidu dodano 1,7 g 3-/2trifluorometylofenylo/-5-chlorometylo-1,2,4-oksadiazolu i przez 30 minut mieszano w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przelano do 20 ml wody, zakwaszono do pH 2,0 za pomocą 10% HCl i wytrącony osad odebrano. Ciało stałe roztarto z izopropanolem otrzymując 1,65 g produktu w postaci białego krystalicznego ciała stałego o temperaturze topnienia 111-115°C.
C. Kwas 3-[/3-/2-trifluorometylofenylo/-l ,2,4-oksadiazol-2-ilometylo]-4-keto-3H-ftalazyn1-ylooctowy. Mieszaninę l,6g 3-/2-trifluorometylofenylo/-l,2,4-oksadiazol-2-ilometylo -4-ketoftalazyn-l-ylooctanu etylu i 50 ml metanolu zawierającego 0,5 ml 20% wag/wag. wodnego roztworu KOH ogrzewano na łaźni parowej przez 1 godzinę. Do pozostałości otrzymanej po odparowaniu metanolu dodano 20 ml wody i pH roztworu doprowadzono do 2 za pomocą 10% HCl. Wytrącone ciało stałe krystalizowano z benzenu. Otrzymano 0,7 g produktu o temperaturze topnienia 132-134°C.
Przykład IV. Kwas 3-/N-metylobenzimidazol-2-ilometylo/ -4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctowy /wzór 1, R1 = OH, R3 = R4 — H, R2 — 3-/N-metylobenzimidazol-2-il/.
A. 3-/n-metylobenzimidazol-2-ilometylo/ -4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctan etylu. Mieszaninę 2,34 g 4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctanu etylu i wodorku sodu /0,58 g; 50% wag/wag. dyspersja w oleju mineralnym/ w 20 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, następnie dodano do niej 2,4 g N-metylo-2-chlorometylobenzimidazolu /sporządzonego według JACS 1943,65 /1954/ i mieszano przez następną godzinę. Całość przelano do 150 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu /2x100 ml/. Ekstrakt organiczny osuszono, odparowano, a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym otrzymując 2,04 g produktu o temperaturze topnienia 118°C.
B. Kwas 3-/N-metylobenzimidazol-2-ilometylo/ -4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctowy. Do roztworu 2,0 g 3-/N-metylobenzimidazol-2-ilo/ -4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctanu w 100 ml ciepłego metanolu dodano 10 ml 10% KOH, mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny, po czym odparowano do ciała stałego, które rozpuszczono w 50 ml wody, wyekstrahowano 50 ml eteru i warstwę wodną doprowadzono do pH 6,0 przez dodanie kwasu octwoego. Otrzymane w rezultacie białe ciało stałe odebrano, osuszono i krystalizowano z mieszaniny metanolu z chlorkiem metylenu otrzymując 0,68 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 230°C z rozkładem.
Przykład V. Kwas 3-/oksazolo[4,5-b] pirydyn-2-ylometylo/-4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctowy /wzór 1, R1 = OH, R3 = R4 = H, R2 = oksazolo[4,5-b]pirydyn-2-yl/.
Roztwór otrzymany przez żądane 1,25 g 4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctanu etylu do zawiesiny wodorku sodu /285 mg, 50% wag/wag., dyspersja w oleju mineralnym/ w 10 ml dimetyloformamidu wkroplono do roztworu 1,0 g 2-chlorometylo-oksazolo[4,5-b]pirydyny w 5 ml dimetyloformamidu. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną przelano do 20 ml zimnej wody i wyekstrahowano
151 024 eterem. Ekstrakt eterowy przemyto wodą /2x50 ml/, osuszono i odparowano. Otrzymany surowy materiał chromatografowano na żelu krzemionkowym do otrzymania 3-/2-oksazolo-[4,5-b]pirydyn-2-ylometylo/-4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctanu /temperatura topnienia 105-107°C/, który użyto bezpośrednio w następnym etapie. Produkt rozpuszczono w 5 ml metanolu, zawierającym 0,5 ml 20% wodnego roztworu wodorotlenku potasu i ogrzewano na łaźni parowej przez 5 minut. Roztwór odparowano do sucha, pozostałość rozpuszczono w wodzie i zakwaszono 2 ml kwasu octowego. Otrzymany żółty osad odebrano, roztarto w gorącym metanolu i przesączono otrzymując 0,32 g związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 228-230°C.
Przykład VI. Roztwór l,92g3-/2-benzotiazolilo/-4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctanumetylu w 50 ml metanolu zawierającego 5 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku potasu mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Roztwór zatężono w celu usunięcia metanolu i koncentrat rozcieńczono 75 ml wody, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Wodną część oddzielono i zakwaszono stężonym kwasem solnym do pH 2,0. Wytrącone ciało stałe odebrano i krystalizowano z alkoholu izopropylowego otrzymując 874 mg kwasu 3-/2-benzotiazolilo/-4-keto-3Hftalazyn-l-ylooctowego o temperaturze topnienia 205°C z rozkładem.
Przykład VII. Postępując sposobem według przykładu VI sporządzono następujące związki o wzorze 9.
Tabela la
Temperatura topnienia Podstawnik °C
H 205 /z rozkładem/
4-C1 217 /z rozkałdem/
5-C1 210-212
6-C1 207 /z rozkładem/
5-Br 214
6-Br 214
7-Br 173-175
5-SCHa 187-188
5-SOCHa 184/d/
5-SO2CH3 210-211/z rozkładem/
4-C1, 5-C1 222
5-C1,6-C1 192-195
4-C1, 6-C1 188-190
4-C1, 7-C1 223-224
5-C1,7-C1 213
5-CH3 205 /z rozkładem/
6-CH3 202 /z rozkładem/
6-OCH3 189 /z rozkładem/
5'-F 204-205
5'-CH3 201-203
6,7-benzo, 5'-F 218-222
6,7-benzo, 5'-CH3 215-219
6'-Cl 198-199
7-C1 199
6-Cl, 7'-Cl 189-192
6-Br, 6'-Cl, 7'-Cl 206 /z rozkładem/
6'-Br 211
6'-CF3 210-211
6'-NO2 199-201
6'-OCH3 177-179
7'-Br 192
7'-CH3 187-190
7'-OCH3 198-202
7'-CFs 124-126
7'-NO2 155-158
6,7-Benzo, 7'-Cl 209-210
5-CF3 197-198
6'-izopropyl . 184-185
7'-izopropyl 99-101
4-F 217-218
4-F, 5-F 178-181
5-F 222 /z rozkładem/
6-izopropyl 160-161
151 024
Analogicznie otrzymano następujące związki o wzorze 10:
Tabela lb
, Z · · Rs Podstawnik Temperatura topnienia °c
wiązanie kowalencyjne ch3 - 159-160 /z rozkładem/
wiązanie kowalencyjne ch3 - 182-183
wiązanie kowalencyjne CHs 5-C1 205
siarka H - 150-160
siarka H 5-C1 100-104
Przykład VIII. Mieszaninę 1,09g 4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctanu metylu i wodorek sodu /0,269 g, 50% wag/wag., dyspersja w oleju mineralnym/ w 25 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny w atmosferze azotu. Do otrzymanego roztworu dodano 1,14 g 2-bromometylobenzotiazolu rozpuszczonego w 5 ml dimetyloformamidu, mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkową godzinę, po czym przelano do 50 ml lodowatej wody. pH mieszaniny doprowadzono do 4,0 przez dodanie 5 ml 10% kwasu solnego i wyekstrahowano 100 ml octanu etylu. Ekstrakt przemyto 50 ml wody, osuszono /MgSO</ i odparowano. Surowy produkt /1,92 g/, _/2-benzotiazolilo/-4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctan metylu scharakteryzowano za pomocą widma NMR /patrz tabela 2/. Inne związki przedstawione w tabeli 2 sporządzono w podobny sposób stosując odpowiedni 4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctan i 2-bromometylobenzotiazole. Temperatury topnienia /t.t./ podano w °C.
Tabela 2A wzór 11 i
Podstawnik R Produkt
1 2 3
H ch3 HNMR /CDCl3ł 60 MHz/, 3,6 /s, 3H/, 4,0 /s, 2H/, 5,7 /s, 2H/, 7,2 /m, 2H/, 7,6 /m, 5H/, 8,4 /m, 1H/
4-F c2h5 t.t. 119-120°C
5-F c2h5 t.t. 118-120°C
4-C1 C2Hs t.t. 113-116°C
5-C1 c2h5 t.t. 152-155°C
5-Br ch3 t.t. 160-161°C
7-Br c2h5 HNMR /CDCls, 60 MHz/: 1,21/, J = 8Hz, 3H/, 4,1 /s, 2H/, 4,2 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,8 /s, 2H/, 7,3 /m, 2H/, 7,8/m, 4H/, 8,4/m, 1H/
5-CH3 c2h5 t.t. 134-136°C
4-F, 5-F c2h5 t.t. 118-122°C
4-C1, 5-C1 c2h5 t.t. 121-122°C
5-C1, 6-C1 ch3 HNMR /CDCls, 90 MHz/: 3,70 /s, 3H/, 4,00 /s, 2H/, 5,75 /s, 2H/, 7,6-8,0 /m, 5H/, 8,3-8,6 /m, 1H/
5-C1, 7-C1 c2h5 / t.t. 144-145°C
151 024
c.d. tab. 2A.
1 2 3
4-C1,6-C1 CH3 'HNMR /CDC13, 90 MHz/: 1,20 /t, J = 8Hz, 3H/, 4,00 /s, 2H/, 4,15 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,80 /s, 2H/, 7,40 /d, J = 1Hz, 1H/, 7,60 /d, J = 1Hz, 1H/, 7,6-7,9/m,3H/, 8,4-8,6/m, 1H/
4-C1, 7-C1 C2H5 t.t.i73°C :
6-OCH3 CH3 'HNMR /CDC13,90 MHz/: 3,70 /s, 3H/, 3,80 /s, 3H/, 4,05 /s, 2H/, 5,75 /s, 2H, 7,00 /dd, J = 3,9 Hz, 1H/, 7,20 /d, J = 3Hz, 1H/, 7,6-7,9 /m, 4H/, 8,4-8,6 /m, 1H/
5-CH3 C2H6 t.t. 123-124°C
6-CH3 CH3 'HNMR /CDC13,90 MHz/: 2,50 /s,3H/, 3,75/s,3H/, 4,10/s, 2H/, 5,90 /s, 2H/, 7,35 /d, J = 8Hz, 1H/, 7,65-8,10/m, 4H/, 8,5-8,7 /m, 1H/
6-izopropyl C2H5 'HNMR /CDC13,90 MHz/: 8,40 /m, 1H/, 7,9-7,5 /m, 5H/, 7,2 /d, J=9Hz, 1H/ 5,79 /s, 2H/, 4,15 /q, J = 9Hz, 2H/, 3,85/s,2H/, 2,98/Sep., J = 9Hz, 1H/, 1,28/d, J=9Hz,6H/, 1,20/5, J = 9Hz, 3H/
5'-F C2Hb *HNMR /CDCla, 90 MHz/: 1,20 /t, J = 8Hz, 3H/, 4,00 ’/s, 2H/, 4,20 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,80 /s, 2H/, 7,2-8,1 /m, 7H/
5'-CH3 C2H5 'HNMR /CDCla, 90 MHz/: 1,20 /t, J = 8Hz, 3H/, 2,95 /s, 3H/, 3,95 /s, 2H/, 4,20 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,75 /s, 2H/, 7,2-8,1 /m, 7H/
6,7-benzo, 5#-F C2H5 'HNMR /CDC13,90 MHz/: 1,20 /t, J = 8Hz, 3H/, 3,95 /s, 2H/, 4,20 /q, J = 8Hz/, 2H/, 5,90 /s, 2H/, 7,25-8,00 /m, 8H/, 8,80/dd, J = 3,7Hz, 1H/
6,7-benzo, 5'-CH3 C2H5 'HNMR /CDC13, 90 MHz/: 1,20 /t, J = 8Hz, 3H/, 2,95 /s, 3H/, 3,95 /s, 2H/, 4,15 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,90 /s, 2H/, 7,4-7,95 /m, 8H/, 8,80 /m, 1H/
6'-Cl C2H5 'HNMR /CDC13,90 MHz/: 1,20 /t, J = 8Hz, 3H/, 4,05 /s, 2H/, 4,25 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,85 /s, 2H/, 7,2-8,1 /m, 6H/, 8,50 /d, J = 2Hz, 1H/
7'-Cl C2H5 'HNMR/CDC13, 90 MHz/: 1,25/t, J = 8Hz, 3H/, 4,00 /s, 2H/, 4,20 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,80 /s, 2H/, 7,25-7,6 /tn, 2H/, 7,65-7,90 /m, 3H/, 8,00 /dd, J = 2,9Hz, 1H/, 8,45/d, J = 9Hz, 1H/
6'-Cl, 7'-Cl C2H5 'HNMR /CDC13,90 MHz/: 1,20 /t, J = 8Hz, 3H/, 4,00 /s, 2H/, 4,20 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,80 /s, 2H/, 7,2-7,6 . /m, 2H/, 7,7-8,1 /m, 3H/, 8,55 /s, 1H/
151 »24
6'-Br C2H5 'HNMR /CDCla, 90 MHz/: 1,201, J = 8Hz, 3H/, 3,90 /s, 2H/, 4,15 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,80 /s, 2H/, 7,2-8,1 /m, 6H/, 8,60 /d, J = 2Hz, 1H/
6'-NO2 c2h5 'HNMR /CDCla, 90 MHz/: 1,20 /t, J = 8Hz, 3H/, 4,05 /s, 2H/, 4,20 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,80 /s, 2H/, 7,2-7,6 /m, 2H/, 7,7-8,1 /m, 3H/, 8,60 /dd, J = 2,9Hz, 1H/, 9,30/d, J = 3Hz, 1H/
6'-izopropyl c2h5 'HNMR /CDCla, 90 MHz/: 8,25 /s, 1H/, 7,9 /m, 1H/, 7,7 /m, 3H/, 7,3 /m, 2H/, 5,8 /s, 2H/, 4,20 /q, J = 9Hz, 2H/, • 3,95 /s, 2H/, 3,1 /sep., J = 9Hz, 1H/, 1,35/d,J=9Hz/, 1,20/s, J = 9Hz, 3H/
6'-OCH3 c2h5 'HNMR /CDC13,90 MHz/: 1,20 /t, J = 8Hz, 3H/, 3,95 /brs, 6H/, 4,15 /q, J = 8Hz/, 2H/, 5,80 /s, 2H/, 7,20-8,10 /m, 7H/
6'-CF3 c2h$ *HNMR /90 MHz, CDCla/: 8,7 /s, 1H/, 8,15-7,7/m,4H/, 7,40/m,2H/, 5,8 /s, 2H/, 4,21 /q, J = 9Hz, 2H/, 4,0 /s, 2H/, 1,22 /5, J=9Hz, 3H/
7'-Br CaH3 'HNMR /CDCla, 90 MHz/, 1,20 /t, J = 9Hz, 3H/, 3,90 /s, 2H/, 4,15 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,85 /s, 2H/, 7,15-7,50 /m, 2H/, 7,6-8,1 /m, 4H/, 8,30 /d, J = 9Hz/
7'-CH3 c2h5 'HNMR/CDCU, 90 MHz/: 1,20 /t, J = 8Hz, 3H/, 2,60 /s, 3H/, 4,15 /s, 2H/, 4,20 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,80 /s, 2H/, 7,3-8,2 /m, 6H/, 8,30 /d, J = 9Hz, 1H/
7'-izopropyl c2h5 'HNMR /300 MHz, CDCla/: 8,24 /d, J = 9H: 7,84/d, J = 9Hz, 1H/, 7,62 /d, J - 9Hz, 1H/, 7,49 /d, J = 9Hz, 1H/, 7,36 /s, 1H/, 7,26 /„t\, J = 6Hz, 1H/, 7,16 /„t“., J = 6Hz, 1H/, 5,64 /s, 2H/, 4,06 /q, J = 9Hz, 1H/, 1,30 /d, J = 9Hz, 6H/, 1,17 /t, J = 9Hz, 3H/
7'-OCH3 c2h5 'HNMR /CDCla, 90 MHz/: 1,20 /t, J = 8Hz, 3H/, 3,85 /s, 3H/, 3,90 /s, 2H/, 4,20 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,80 /s, 2H/, 7,00 /d, J = 2Hz, 1H/, 7,2-7,5 /m, 3H/, 7,75 /dd, J = 2,8Hz, 1H/, 8,00 /dd, J = 2,7Hz, 1H/, 8,50 /d, J = 9Hz, 1H/
7*-CF3 c2h5 'HNMR /90 MHz, CDCI3/: 8,90 /d, J = 9Hz/, 1H/, 8,15-7,70 /m, 4H/, 7,45-7,2 /m, 2H/, 5,8 /s, 2H/, 4,20 /q, J = 9Hz, 2H/, 4,05 /s, 2H/, 1,18 /t, J = 9Hz, 3H/
7'-NO2 c2h5 'HNMR /CDCla, 90 MHz/: 1,20 /t, J = 8Hz, 3H/, 4,05 /s, 2H/, 4,20 /q, J = 8Hz, 3H/, 5,80 /s, 2H/, 7,2-7,6 /ra, 3H/, 7,6-8,1 /m, 2H/, 8,4-8,7 /m, 2H/
6,7-benzo, 7'-Cl c2h5 'HNMR /CDCla, 90 MHz/: 1,20 /t, J = 8Hz, 3H/, 4,00 /s, 2H/, 4,20 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,90 /s, 2H/, 7,5-8,0 /m, 7H/, 8,45 /d, J = 9Hz, 1H/, 8,75-8,90 /m, 1H/
5-CFa c2h5 *Lt. f34-136°C j i
151 024
W analogiczny sposób otrzymano związki o wzorze 12 przedstawione w tabeli 2B.
Tabela 2B
Z Podstawnik Produkt
wiązanie kowalencyjne ch3 • - tt, 117-li8°C
wiązanie kowalencyjne ch3 5-CF3 t.t. 105-106°C
wiązanie kowalencyjne ch3 5-C1 t.t. 86-88°C
S H - ΉΝΜΒ. /CDC13,60 MHz/:
1,2/t, J = 9Hz, 3H/, 3,85 /s, 2H/, 4,2 /9, J = 9Hz, 2H/, 6,0/s, 2H/, 7,1-8,0/m, 7H/, 8,2-8,4/m, 1H/
Przykład IX. Do mieszaniny 23,4 g 4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctanu etylu w 175 ml dimetyloformamidu utrzymywanej w temperaturze 10°C dodano porcjami ll,2g t-butanolanu potasu w przeciągu 5 minut, otrzymany roztwór zabarwiony na pomarańczowo doprowadzono do temperatury pokojowej i stopniowo dodano w przeciągu ponad 15 minut 5-trifluorometylo-2-chlorometylobenzotiazol w 25 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 30 minut, po czym przelano ją do 1500 ml lodowatej wody. Wytrącone ciało stałe odebrano i przemyto mieszaniną eteru izopropylowego z n-heksanem /250 ml/500 ml/. Otrzymane jasno żółte ciało stałe, 3-/5-trifluorometylo-2-benzotiazolilometylo/-4-keto-ftalazyn-l-ylooctanu etylu, osuszono na powietrzu otrzymując 44,3 g produktu o temperaturze topnienia 134-136°C.
Przykład X. Sposobem według przykładu ID sporządzono następujące związki o wzorze 13:
Podstawnik benzoksazolilu Produkt
H nie wyodrębniony
5-C1 nie wyodrębniony
5-Br nie wyodrębniony
5-C1.7-C1 widmo masowe, m/e pik zasady, 431,06 /częściowo wyodrębniony/
5,6-benzo t.t. 167-170°C
Sposobem według przykładu VI z powyższych związków sporządzono następujące związki
wzorze 14 bez wyodrębniania ich.
Podstawnik benzoksazolilu Temperatura topnienia °C
H 179-183
5-C1 205-207
5-Br 190-192
5-C1, 7-C1 199-201
5,6-benzo 167-170
151 024
Przykład XI. Sposobem według przykładu IIIB sporządzono następujące związki o wzorze 15.
R Produkt
2-F, 6-Cl-fenyl 'HNMR /CDCla, 60 MHz/: 1,3/t, J = 8Hz/, 3H/, 4,0 /s, 2H/, 4,2 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,8 Zs, 2H/, 7,3 /ιη, 3H/, 7,8 /m, 3H/, 8,4/m, 1H/
2-pirydyl t.t. 118-123°C
2-Br-fenyl 'HNMR /CDCla, 60 MHz/: 1,3 /t, J = 8Hz, 3H/, 4,0 /s, 2H/, 4,2 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,7 /s, 2H/, 7,2 /m, 2H/, 7,8 /m, 4H/, 8,4 /m, 1H/
benzyl 2-F-fenyl 3-C1,4-Cl-fenyl t.t. 76-80°C t.t. 100-105°C t.t. 138-140°C
Przykład XII. Postępując sposobem według przykładu IIIc sporządzono następujące związki o wzorze 16.
R Temperatura topnienia °C
2-Cl-fenyl 164-167
fenyl 202-205
4-Br-fenyl 193-195
2-metylofenyl 182-184
2-OCHa-fenyl 174-175
2-F, 6-Cl-fenyl 178-182
3-C1,4-Cl-fenyl 220-221
2-pirydyl 196-200
2-Br-fenyl 171-173
benzyl 56-60
2-F-fenyl 210-211
Przykład XIII. Kwas3-/chinolin-2-ylometylo/-4-keto-3H-6,7-dichloroftalazyn-1 -ylooctowy /wzór 1, Ri = OH, R2 = chinolin-2-yl, R3 = R4 = Cl/.
A. Bezwodnik 4,5-dichloroftalowy. Mieszaninę dostępnego w handlu 30,4 g kwasu 4,5dichloroftalowego i 150 ml bezwodnika octowego utrzymywano we wrzeniu przez 2 godziny. Po ochłodzeniu wytrącony produkt odebrano i osuszono pod próżnią /37,0 g, temperatura topnienia 180-181°C/.
B. 3-etoksykarbonylometylideno-5,6-dichloroftalid. Roztwór 10,0 g bezwodnika 4,5-dichloroftalowego i 16,0g /karboetoksymetyleno/trifenylofosforku w 450 ml chloroformu utrzymywano we wrzeniu przez 16 godzin. Po odparowaniu chloroformu i chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym otrzymano 9,34 produktu.
C. 6,7-dichloro-4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctan etylu. Mieszaninę 9,37 g 3-etoksykarbonylometylideno-5,6 dichloroftalidu, 300 ml etanolu i 1,1 ml hydrazyny utrzymywano we wrzeniu przez 3 godziny. Po ochłodzeniu odebrano 6,85 g wytrąconego ciała stałego /widmo masowe, m/e 300 i 227/.
D. Tytułowy związek sporządzono z 6,7-dichloro-4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctan etylu i 2chlorometylochinoliny postępując sposobem według przykładu VI /temperatura topnienia 202-203°C/.
Przykład XIV. Kwas3-/chinolin-2-ylometylo/-4-keto-3H-ftalazyn-1 -ylooctowy/wzór 1, R1 = OH, R3 = R4 = H, R2 = chinolin-2-yl/.
Do roztworu l,0g 4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctanu etylu i wodorku sodu /60% wag/wag. dyspersja w oleju mineralnym/ w 30 ml dimetyloformamidu dodano 1,05 g 2-bromometylo151024 17 chinoliny. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, przelano na 100 ml wody zawierającej 5 ml ln HC1 i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto wodą /3x50 ml/, osuszono i odparowano otrzymując 1,54 g 3-/chinolin-2-ylometylo/-4keto- ftalazyn-l-ylooctanu etylu. Substancję tę rozpuszczono w mieszaninie wody i dioksanu. /70 ml/70 ml/. Do roztworu dodano 5 ml 5n wodorotlenku potasu. Roztwór ten pozostawiono do mieszania w temperaturze pokojowej przez 15 minut, zatężono w celu usunięcia dioksanu, rozcieńczono 150 ml wodą i wyekstrahowano octanem etylu /3x70 ml/. Warstwę wodną doprowadzono do pH 2 za pomocą stężonego HC1. Wytrącone ciało stałe roztarto z gorącym octanem etylu i następnie Odsączono otrzymując 0,54 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 193-194°C.
Przykład XV. Postępując sposobem według przykładu VI sporządzono następujące związki o wzorze 17.
Tabela 3
Ra Temperatura topnienia °C
1 2
benzoizotiazol-3-il 168
5-/2-chlorofenyto/-1,2,4-oksadiazol-3-il 163-165
3-fenyloizotiazol-5-il 169-170
3-fenyloizotiazol-4-il 218
2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-5-il 260
4,5-difenyloksazol-2-il 197-200
chinolin-2-il 193-194
chinoksalin-2-il 215-217
N-metylobenzimidazol-2-il 230/d/
oksazolo[4,5-b]pirydyn-2-yl 228-230
tiazolo[5,4-b]pirydyn-2-yl 216
5,7-dichlorochinolin-2-il 200-201
6-bromochinolin-2-il 205-206
6,8-dichlorochinolin-2-il 193-195
3-metylo-1,2,5-tiazol-4-il 160-162
5-fenylooksazol-2-il 159-162
4-fenylooksazol-2-il 181-184
2-fenylotiazol-5-il 164-165
2-0-fluorofenylotiazol-5-il 184-185
4-fenylotiazol-2-il 181-184
5-chlorobenzotiofen-2-il 205-206
Przykład XVI. Sposobem według przykładu VIII sporządzono następujące związki o wzorze 18, przedstawione w tabeli 4.
Tabela 4
Ra Ri Produkt
1 2 3
benzoizotiazol-3-il CH3 'HNMR /CDCla, 60 MHz/: 3,7 /s, 3H/,
4,0 /s, 2H/, 5,8 /s, 2H/, 7,6 /m, 7H/,
8,3 /m, 1H/
3-fenyloizotiazol-5-il C2He t.t. 98-104°C
3-fenyloizotiazol-4-il c2h5 'HNMR /CDCla, 60 MHz/: 1,2 /t,
J = 8Hz, 3H/, 3,9 /s, 2H/, 4,2 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,4 /s, 2H/, 7,6 /m, 7H/, 8,4/m, 1H/, 8,8/s,
1H/
2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-5-il
C2H5 'HNMR /CDCI3, 60 MHz/: 1,21,
J = 8Hz, 3H/, 4,0 /s, 2H/, 4,2 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,7 /s, 2H/, 7,4 /m, 3H/, 7,8 /m, 5H/, 8,4 /m, 1H/
151 024
c.d. tab. 4
1 2 3
5-/2-chlorofenylo/-1,2,4-oksadiazol-3-il c2h5 'HNMR /CDCla, 60 MHz/: 1,3 /t, J = 8Hz, 3H/, 4,0 /s, 2H/, 4,2 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,6 /s, 2H/, 7,4 /m, 3H/, 7,8 /m, 4H/, 8,4 /m, 1H/
N-metylobenzoimidazol-2-il c2h5 t.t. 118°C
oksazolo[4,5-b]-pirydyn-2-il c2h5 t.t. 105-107°C
tiazolo[5,4-b]-pirydyn-2-il c2h5 t.t. 111-113°C
5-fenylooksazol-2-il C2Hs t.t. 115-117°C
4-fenylooksazol-2-il c2h5 t.t. 13O-131°C
2-fenylotiazol-5-il c2h5 t.t. 104-106°C
2-fluorofenylo-tiazol-5-il c2h5 t.t. 104-107°C
4-fenylotiazol-2-il c2h5 t.t. 120-124°C
5-ęhlorobenzotiofen-2-il CHa t.t. 139-142°C
Przykład XVII. Chlorowodorek3-/5,6-dichlorobenzotiazol-2-ilo-metylo/-4-keto-3H-ftalazyn-1 -ylooctanu /N-morfolino/etylu.
Do soli sodowej Ν-2-hydroksyetylomorfoliny, sporządzonej przez ostrożnie dodanie wodorku sodu /0,45 g, 50% wag/wag. dyspersja w oleju mineralnym/ do roztworu 1,43 ml N-2hydroksyetylomorfoliny w 50 ml toluenu, dodano roztwór 1,23 g 3-/benzotiazol-2-ilometylo/-4keto- 5,6-dichloroftalazyn-l-ylooctanu etylu w 30 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, a następnie w temperaturze 60°C przez 6 godzin, po czym wystawiono na działanie gazowego HCl i wytrącone ciało stałe dodano do 100 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i wyekstrahowano octanem etylu /3x100 ml/. Warstwę organiczną osuszono i odparowano, a uzyskane ciało stałe rozpuszczono w 30 ml acetonu. Wystawienie tego roztworu na działanie gazowego HCl dało 0,12 g związku tytułowego, który scharakteryzowano za pomocą analizy elementarnej /C 49,83%, H 3,83%, N 9,36%/.
Przykład XVIII. 3-/5-trójfluorometylobenzotiazol-2-ilometylo/-4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctan sodu.
mg metanolanu sodu dodano do 0,4 g kwasu 3-/5-trójfluorometylobenzotiazol-2ilometylo/-4-keto- 3H-ftalazyn-l-ylooctowego w 10 ml metanolu w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu dodawania otrzymano klarowny roztwór, który mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Nadmiar metanolu odparowano. Pozostałość roztarto z 20 ml eteru i odsączono otrzymany produkt /0,43 g, temperatura topnienia powyżej 300°C/.
Przykład XIX. Sól dicykloheksyloaminowa kwasu 3-/5-trifluorometylobenzotiazol-2— ilometylo/-4-keto- 3H-ftalazyn- 1-ylooctowego.
Do mieszaniny 0,42 g kwasu 3-/5-trifluorometylobenzotiazol-2-ilometylo/-4-keto- 3Hftalazyn-1-ylooctowego w 10 ml metanolu dodano 0,2 g dicykloheksyloaminy w 5 ml metanolu. Otrzymany klarowny roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a następnie odparowano do sucha. Roztarcie pozostałości z 30 ml eteru dało 0,38 g białego ciała stałego o temperaturze topnienia 207°C.
Przykład XX. Sól megluminowa kwasu 3-/5-trifluorometylobenzotiazol-2-ilometylo/-4keto- 3H-ftalazyn-l-ylooctowego.
Roztwór 419 mg kwasu 3-/5-trifluorometylobenzotiazol-2-ilometylo/-4-keto- 3H-ftalazyn-lylooctowego i 196 mg megluminy w 50 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie odparowano do sucha. Pozostałość roztarto z 25 ml eteru, odsączono i odebrane ciało stałe osuszono na powietrzu, otrzymano 610 mg produktu o temperaturze topnienia 157°C.
151 024
Przykład XXI. Sól megluminowa kwasu 3-/5-bromobenzotiazol-2-ilometylo/-4-keto~ ftal a zyn-1 -yloocto wego.
Roztwór 430 mg kwasu 3-/5-bromobenzotiazol-2-ilometylo/-4-keto- -ftalazyn-l-ylooctowego i 196 mg megluminy w 50 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i odparowano do sucha. Pozostałość roztarto z 25 ml eteru i ciało stałe odsączono otrzymując 620 mg o temperaturze topnienia 138-140°C.
Przykład XXII. 3-/5-sulfinylometylobenzotiazol-2-ilometylo/-4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctan etylu.
Do lodowato zimnego roztworu 1,06 g /5-tiometylobenzotiazol-2-ilometylo/-4-keto- -ftalazyn-l-ylometanu etylu w 10 ml chloroformu dodano 0,50 g kwasu meta-chloronadoksybenzoesowego. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze 0-5°C przez 1 godzinę. Roztwór chloroformowy przemyto 10% roztworem wodorowęglanu sodu /3x20 ml/ i oddzielono warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymując 0,81 g tytułowego związku. 'HNMR /CDC13, 60 MHz/: 1,2 /J = 8Hz, 3H/, 2,65 /s, 3H/, 3,95 /s, 2H/, 4,1 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,75 /s, 2H/, 7,4-8,3 /m, 7H/.
Przykład XXIII. 3-/5-sulfonylometylobenzotiazol-2-ilometylo/-4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctan etylu.
Roztwór 1,06 g /5-tiometylobenzotiazol-2-ilometylo/-4-keto- 3H-ftalazyn-l-ylooctan etylu i 1,3 g kwasu meta-chloronadoksybenzoesowego w 50 ml chloroformu mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór ten przemyto 10% roztworem wodorowęglanu sodu /3x20 ml/ i ekstrakt organiczny osuszono i odparowano otrzymując 0,85 g jasnożółtego ciała stałego.
'HNMR/CDCI3, 60 MHz/: 1,2 /J =HZ, 3H/, 3,1 /s, 3H/, 4,0 /s, 2H/, 4,15 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,85 /s, 2H/, 7,4-8,3 /m, 7H/.
Przykład XXIV. 3-/5-trifluorometylo-2-a-metylobenzotiazolilo-4-keto-3H-ftalazyn-1 -ylooctan etylu /R1 = OC2H5, R3 = R4 = H, R5 = CH3, R2 = 5-trifluorometylo-2-benzotiazolil/.
A. Chlorek l-/2-benzotiazolilo/etylu. Do roztworu 2,5 g l-/2-benzotiazolilo/etanolu sporządzonego według J. Indian Chem. Soc. 566 /1974/, w 50 ml chlorku metylenu dodano 3,32 g chlorku tionylu i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór przelano do 100 ml wody z lodem i ekstrakt organiczny odparowano. Ekstrakt ten przemyto 10 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu, a następnie 50 ml wody. Warstwę chlorku metylenu osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano otrzymując 2,08 g jasnożółtego oleju.
B. Mezylan l-/5-trójfluorometylo-2-benzotiazolilo/etanolu. Do lodowato zimnego roztworu 4,94 g l-/5-trifluorometylo-2-benzotiazolilo/etanolu /temperatura topnienia 93-94°C/ w suchej pirydynie dodano 4,58 g chlorku metanosulfonylu, a otrzymany roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę. Całość przelano na wodę, wyekstrahowano eterem i warstwę eterową przemyto 10% kwasem solnym /2x20 m/. Ekstrakt organiczny osuszono, odparowano, a pozostałość roztarto heksanem do otrzymania pożądanego związku w postaci 5,89 g ciała stałego o temperaturze topnienia 89°C.
Mieszaninę 2,34 g 4-keto-3H-ftalazyn-l-ylooctanu etylu i wodorku sodu /0,53 g, 50% wag/wag. dyspersji w oleju mineralnym/ w 25 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut w atmosferze azotu. Do otrzymanego roztworu dodano 3,2 g mezylanu l-/5-trifluorometylo-2-benzotiazolilo/etanolu rozpuszczonego w 5 ml dimetyloformamidu, mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkową godziną i przelano do 50 ml lodowatej wody. pH mieszaniny doprowadzono do 4,0 za pomocą 5 ml 10% kwasu solnego i wyekstrahowano 100 ml octanu etylu. Ekstrakt przemyto 50 ml wody, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną 5/95% octanu etylu/chloroformu. Po odparowaniu eluentów otrzymano 2,0 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 105-106°C.
Przykład XXV. Kwas 3-/benzotiazol-5-ylometylobenzotiazolilo/ -4-keto-ftalazyn-l-ylooctowy.
151 024
A. 5-bromometylobenzotiazol sporządzono sposobem według przykładu Ic wychodząc z 5-metyIobenzotiazolu otrzymanego sposobem według Grazz. Chim. Ital., 95, 499 /1965/. Produkty wykazały następujące rezonanse NMR-TMS /60 MHz, CDCI3/: 4,6 /s, 2H/, 7,4 /dd, 1H, J = 10Hz, J = 2Hz/, 7,85 /d, 1H, 10Hz/, 8,15 /d, J = 2Hz/, 9,0 /s, 1H/.
B. 3-/5-metylobenzotiazolilo/-4-keto- 3H-ftalazyn-l-ylooctan etylu sporządzony według przykładu ID miał następujące rezonanse NMR-TMS /60 MHz, CDCI3/: 1,2 /t, J = 8Hz, 3H/, 3,95 Zs, 2H/, 4,2 /q, J = 8Hz, 2H/, 5,6 /s, 2H/, 7,2-8,2 /m, 7H/, 9,0 /s, 1H/.
C. Tytułowy związek sporządzono sposobem według przykładu IE, temperatura topnienia 203-204°C.
Przykład XXVI. 3-/5-fluorobenzotiazolil-2-ilometylo/ -4-keto-ftalazyn-l-ylooctan etylu.
Do mieszaniny 2,34 g 4-keto-3H-ftalazyn -1-ylooctanu etylu w 15 ml dimetyloformamidu dodano 0,51 g metanolanu sodu. Do klarownego żółtego roztworu otrzymanego przez mieszanie mieszaniny przez 5 minut dodano roztwór 5-fluoro-2-chlorometylobenzotiazolu sporządzony według przykładu Ic w 5 ml dimetyloformamidu. Otrzymany roztwór mieszano przez 1 godzinę, po czym przelano do 50 ml lodowatej wody i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Po odparowaniu ekstraktu organicznego otrzymano ciało stałe zabarwione na jasno pomarańczowo, które krystalizowano z etanolu otrzymując 3,84 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 118-120°C.
Przykład XXVII. Poniżej w tabeli 5 przedstawiono produkty pośrednie sporządzone według amerykańskiego opisu patentowego nr 4 251 528, a pozostałe produkty pośrednie sporządzono sposobem według przykładu XIIIc.
Tabela 5 wzór 19
Podstawnik Produkt
5-F według amerykańskiego opisu patentowego nr 4 251 528
5-CHa według amerykańskiego opisu patentowego nr 4 251 528
7-Cl t.t. 189-190°C
6-C1, 7-Cl t.t. 250°C
6-NO2 t.t. 224-225°C
7-CH3 t.t. 228-230°C
7-OCH3 t.t. 231-232°C
7-NO2 t.t. 172-174°C
6-izopropyl TMS /300 MHz, CDCla/: 8,28 /s, 1H/, 7,63 /d, J = 3Hz, 2H/, 4,12 /q, J = 9Hz, 2H/, 3,92 /s, 2H/, 3,04 /sep., J = 9Hz, 1H/, 1,25 /d, J = 9Hz, 6H/, 1,16 /t, J = 6Hz, 3H/
7-izopropyl TMS /300 MHz, CDC13/: 8,32 /d, J = 9Hz, 1H/, 7,65 /dd, J= 1Hz; 9Hz, 1H/, 7,55 /s, 1H/, 4,15 /q, J = 9Hz, 2H/, 3,96 /s, 2H/, 3,06 /sep., J = 9Hz, 1H/, 1,27 /d, J = 9Hz, 6H/, 1,18 /t, J = 6Hz, 3H/
6-CF3 TMS /90 MHz, DMSO-de/: 13,0-12,6 /br, 1H/, 8,4 /s, 1H/, 8,2-79 /m, 2H/, 4,00 /q, J = 9Hz, 2H/, 3,98 /s, 2H/, 1,0 /t, J = 9Hz, 3H/
7-CF3 TMS /90 MHz, DMSO-de/: 13,ΟΙ 2,6 /br, 1H/, 8,5 /d, J = 9Hz, 1H/, 8,22 /m, 1H/, 8,1 /s, 1H/, 4,10 /1, J = 9Hz, 2H/, 4,10 /s,
2H/, 1,15/t, J = 9Hz, 3H/
151 024
Przykład XXVIII. O ile nie zaznaczono inaczej, następujące produkty pośrednie sporządzono według przykładu Ic. Wszystkie temperatury topnienia podano w °C.
Tabela 6 wzór 20
Podstawnik Rs Z X Produkt
1 2 3 4 5
6-C1 H Br 'HNMR /CDCI3, 60 MHz/: 4,75 /s, 2H/, 7,35 /dd, J = 2, 8Hz, 1H/, 7,75 /d, J = 2,8Hz, 1H/, 7,85 /d, J = 8Hz, 1H/
5-Br H - Br t.t. 107
6-Br H - Br t.t. 108
7-Br H - Br 'HNMR /CDCI3, 60 MHz/: 4,7 /s, 2H/, 7,2-8,0 /m, 3H/
5-C1, 6-C1 H - Br 'HNMR /CDCU, 90 MHz/: 4,80 /s, 2H/, 8,00 /s, 1H/, 8,15 /s, 1H/
4-C1, 6-C1 H Br t.t. 131-134°C 'HNMR /CDCI3, 90 MHz/, 4,80 /s, 2H/, 7,45 /d, J= 1Hz/, 7,65 /d, J=lHz, 1H/
6-OCH3 H Br 'HNMR /CDCls, 90 MHz/: 3,85 /s, 3H/, 4,75 /s, 2H/, 7,05 /dd, J = 2,9Hz, 1H/, 7,25 /d, J = 2Hz, 1H/, 7,85/d, J = 9Hz, 1H/
6-CH3 H Br 'HNMR /CDCI3, 90 MHz/, 2,45 /s, 3H/, 4,90 /s, 2H/, 7,25 /d, J = 7Hz, 1H/, 7,60/s, 1H/, 7,85 /d, J = 8Hz, 1H/
5-C1 H - Cl t.t. 78-80
4-Clx H - Cl t.t. 114-115
4-Fx H - Cl 'HNMR /60 MHz, CDC13/: 4,9 /s, 2H/, 7,0-7,9 /m, 3H/
4-F, 5-Fx H - Cl t.t. 68-70
5-C1, 7-Clx H - Cl t.t. 74-76
4-0, 5-C1 H - Cl 'HNMR /60 MHz, CDC13/: 4,7 /s, 2H/, 6,6 /d, 2H, J = 10Hz/, 7,2 /d, 2H, J=10Hz/
4-C1, 7-C1 t.t. 134-135
5-CH3 H - Cl t.t. 114-116
6-izopropyl H - Cl 'HNMR /90 MHz, CDCls/: 7,85
/d, J = 9Hz, 1H/, 7,65 /d,
J = 3Hz, 1H/, 7,40 /dd, J = 3Hz,‘ 9Hz, 1H/, 4,9 /s, 2H/, 3,00 /sep., J = 6Hz, 1H/, 1,35/d,
J = 6Hz, 6H/
1 2 3 4 5
H ch3 - Cl 'HNMR /60 MHz, CDCI3/: 2,0 /d, 3H, J=8Hz/, 5,4 /q, 1H, J = 8Hz/, 7,0-8,0 /m, 4H/
5-CFa ch3 - OSOsCHs t.t. 84
5-C1 ch3 - OSO2CH3 92-94
H H S Cl 'HNMR /60 MHz, CDCla/: 5,25 /s, 2H/, 7,0-8,0/m,4H/
5-C1 H s Cl 'HNMR /60 MHz, CDCI3/: 5,25
/s,2H/, 7,0-8,0/m, 3HZ “Sporządzony według Can. J. Chem. 43, 2610, /1965/
Przykład XXIX. Następujące produkty pośrednie sporządzono wskazanymi spsoobami lub sposobem według przykładu IB.
Tabela 7 ' wzór 21 .
Podstawnik Produkt
5-bromo według Chemical Abstracts 1957, 52,6319
6-bromo według J. Chem. Soc. 1936,1225 ciecz,
7-bromo m/e 228
5-C1, 6-C1 t.t. 134-135°C
6-CH3 sporządzony podobnie jak opisano w J. Chem. Soc. 1922,1493 i J. Org. Chem. 1976,41,776
4-C1, 6-C1 według Synthesis, 1976, 730
6-C1 według Synthesis 1976, 730
Przykład XXX. 5-/2-Chlorofenylo/-2-chlorometylo-l,2,4-oksadiazol.
A. C-2-chlorobenzoilo-chloroacetamidooksym. 5g chloroacetamidooksymu rozpuszczono w 20 ml ciepłego benzenu i ostrożnie dodano do niego 6,4 ml chlorku 2-chlorobenzoilu, otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 40°C przez 30 minut, a nadmiar benzenu usunięto. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej zestaloną masę roztarto z zimnym benzenem i odsączono otrzymując l,6g związku o temperaturze topnienia 126-130°C.
B. Do otrzymywanego we wrzeniu 10 ml diglimu dodano 1,4 g 0-2-chlorobenzoilo-chloroaze 10 minut. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną przelano do 20 ml wody zawierającej 50 ml eteru, wrzeniu przez dalsWarstwę eterową przemyto wodą /2x50 ml/, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu /2x10 ml/, i warstwę organiczną osuszono i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym otrzymując 0,8 g produktu w postaci bezbarwnego oleju. 'HNMR /CDClą, 60 MHz/: 4,7 /s, 2H/, 7,45 /m, 3H/, 8,1 /m, 1H/.
Przykład XXXI. 0,5g dostępnej w handlu 2-amino-3-hydroksypirydyny i 30ml diglimu ogrzewano w temperaturze 125°C do otrzymania roztworu. Do roztworu tego dodano 9,9 g
2-chloro-l,l,l-trietoksyetanu i otrzymaną mieszaninę utrzymywano w temperaturze 125°C przez 1 godzinę. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, a następnie zdekantowano w celu usunięcia czarnej pozostałości produktu ubocznego. Przesącz rozcieńczono 50 ml wody i odebrano
1,5 g wytrąconej żółtej 2-chlorometylooksazol[4,5-b]pirydyny. Małą próbkę wykrystalizowano z izopropanolu miała temperaturę topnienia 115-118°C.
151 024
W podobny sposób sporządzono 2-chlor<wnetyfo-tiazolo[5,4-b]pirydynę przez ogrzewanie
3,6 g 3-amino-2-merkaptopirydyny, 6,5 g 2-chloro-l,l,l-trietoksyetanu i 60ml etanolu w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Surowe ciało stałe po odparowaniu etanolu chromatografowano na żelu krzemionkowym otrzymując 2,94 g produktu o temperaturze topnienia 71-73°C.
W podobny sposób sporządzono 2-chlorometylo-5-trifluorometylobenzotiazol o temperaturze topnienia 52°Ć, z chlorowodorku 2-amino-4-trifluorometylotiofenolu i 2-chloro-l,l,l-trietoksyetanu w etanolu.
Przykład XXXII. Produkty pośrednie o wzorze Hal-CH2R2 sporządzono sposobami wyszczególnionymi poniżej lub sposobem według przykładu E.
T a b e 1 a 8
Budowa Produkt
1 2
3-bromometylobenzoizotiazol według R.A. Gillhama, Jr., Ph.D thesis, California Institute of Technology, 1969
3-fenylo-5-chlorometylo- 'HNMR /CDCla, 60 MHz/: 4,8 /s, 2H/, 7,4/m,3H/,7,9/m,2H/
2-chlorometylo-5-fenylooksazol t.t. 64-66°C
2-chlorometylo-4-fenylooksazol t.t. 5O-52°C
5-chlorometylo-2-fenylotiazol według brytyjskiego opisu patentowego nr 1 137 529
5-chlorometylo-2-0-fluoro- fenylotiazol według brytyjskiego opisu patentowego nr 1 137 529
3-fenylo-4-chlorometylo-izotiazol 'HNMR /CDCla, 60 MHz/: 4,5 /s, 2H/, 7,4 /m, 3H/, 7,7 /m, 2H/
2-fenylo-5-chlorometylo-1,3,4-oksadiazol według Chem. Ber. 96,1049 /1963/
2-chlorometylo-5-chlorobenzotiofen według J. Chem. Soc. /C/, 731 /1967/
3-chlorometylo-5/2-chlorofenylo/-1,2,4oksadiazol sporządzony podobnie do sposobu według Heterocyclic Chem. 16, 1469 /1979/.'HNMR /CDCla, 60 MHz/: 4,7 /s, 2H/, 7,45 /m, 3H/, 8,1 /m, 1H/
N-metylo-2-chlorometylo-benzimidazol według JACS, 65,1854, /1943/, m.p. 95°C
3-metylo-4-bromometylo-1,2,5-tiadiazol według J. Heterocyclic Chem., 21 1157 /1984/, t. wrzenia 30-35°C/7 mm
Przykład XXXIII. 7,4 g benzoesanu 4-fenylotiazolo-2-metanolu sporządzonego według J. Am. Chem. Soc. 53, 1470 /1931/ rozpuszczono w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Do roztworu tego dodano 525 mg wodorku litowo-glinowego i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Po starannym związaniu nadmiaru wodorku litowoglinowego za pomocą octanu etylu, mieszaninę przelano do 50 ml lodowatej wody i zakwaszono do pH 3 za pomocą 10% HCl. Mieszaninę przesączono, a przesącz wyekstrahowano eterem /3x50 ml/. Ekstrakt organiczny osuszono, odparowano i surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii otrzymując 1,8 g
4-fenylotiazolo-2-metanolu. Związek ten przekształcono do metanosulfonianu 4-fenylotiazolo-2metanolu sposobem opisanym w przykładzie XXIVB. Produkt miał temperaturę topnienia 80°C.
' 151024
Przykład XXXIV. Następujące produkty pośrednie sporządzono metodą według Helvetica Chimica Acta 49, 412 /1966/ za wyjątkiem dwóch ostatnich produktów pośrednich, które sporządzono metodą według J. Med. Chem. 4311 91961/.
Tabela 9 wzór 22
R Produkt
fenyl Helvetica Chimica Acta 49,412 /1966/
2-C1 fenyl 'HNMR /CDCla, 60 MHz/, 4,8 /s, 2H/, 7,4 /m, 3H/, 7,9 /m, 1H/
4-Br-fenyl t.t. 155-160°C
2-metylofenyl 'HNMR /CDCla, 60 MHz/: 2,6 /s, 3H/, 4,7 /s, 2H/, 7,3 /m, 3H/, 8,0 /m, 1H/
2-OCHa/fenyl t.t. 59-62°C
2-F, 6-Cl-fenyl 'HNMR /CDCla, 60 MHz/: 4,8 /s, 2H/, 7,3 /m, 3H/
2-F-fenyl t.t. 32-34°C
3-C1, 4-Cl-fenyl t.t. 38-41°C
2-pirydyl t.t. 89-94°C
2-bromofenyl t.t. 45-46°C
2-CFa/fenyl 'HNMR /CDCla, 60 MHz/: 4,8 /s, 2H/, 7,8 /m, 4H/
benzyl 'HNMR /CDCla, 60 MHz/: 4,0 /s, 2H/, 4,4 /s, 2H/, 7,3 /s, 5H/
Przykład XXXV. Mieszaninę 10 g 5-chloro-2-hydroksyaniliny, 8,5 g chlorowodorku estru etylowego kwasu chloroacetamidowego w 100 ml w chloroformie ogrzewano we wrzeniu 5 godzin. Ciemnobrązowy roztwór przesączono, przemyto najpierw 10 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku potasu, a następnie 20 ml wody. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, a następnie odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie otrzymując 8,6 g produktu o temperaturze topnienia 53-56°C.
Powyższym sposobem sporządzono następujące związki o wzorze 23.
Podstawnik Produkt
5-bromo t.t. 63-65°C
5-C1, 7-C1 t.t. 52-53°C
5,6-dibenzo t.t. 105°C z rozkładem
Przykład XXXVI.
A. Mieszaninę 97,3 g 1,1,1-trietoksyetanu i 88,1 g N-chlorosukcynimidu w 600 ml czterochlorku węgla ogrzano do temperatury 40°C i naświetlano za pomocą lampy UV. Reakcja stała się egzotermiczna, a następnie uspokoiła się, gdy dobiegła do końca. Wytrącony uboczny produkt sukcynimidowy odsączono, a przesącz zatężono w celu usunięcia czterochlorku węgla. Pozostałość ciekłą przedestylowano otrzymując 91,0g czystego 2-chloro- 1,1,1-trietoksyetanu o temperaturze wrzenia 91°C/25mm.
151 024
Β. Roztwór 5,9 g 2-chloro-1,1,1 -trietoksyetanu i 2,5 g 2-aminotiofenolu ogrzewano w temperaturze 80°C przez 15 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej całość rozpuszczono w 30 ml chlorku metylenu, a otrzymany roztwór przemyto 10 ml 3n HC1, a następnie 20 ml wody. Część organiczną odparowano, a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym otrzymując 3,35 g 2-chlorometylobenzotiazolu /90% wydajności/ o temperaturze topnienia 34°C.
Pr zy kład XXXVII. 2-Chlorometylo-5-bromobenzotiazoI.
Mieszaninę 71,6 g surowego kompleksu chlorowodorku 2-amino-4-bromotiofenolocynowego sporządzonego według JACS 53,209 /1931/, 58,7 g 2-chloro-1,1,1-trietoksyetanu i 400 ml etanolu ogrzewano w warunkach łagodnego wrzenia przez 30 minut do otrzymania roztworu. Do ciepłego roztworu dodano 10 ml 3n HC1 i odebrano wytrącone ciało stałe, przemyto wodą, a następnie osuszono otrzymując 35,5 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 107°C.
Przykład XXXVIII.
A. Chlorowodorek 2-amino-4-trifluorometylotiofenolu. 100 g dostępnego w handlu 4-chloro3-nitrobenzotrifluorku rozpuszczono w 400 ml etanolu. Do całości porcjami dodano roztwór sporządzony przez dodanie najpierw 80 g wodzianu siarczku sodu do 200 ml gorącego etanolu, a następnie 9,6 g siarki. Po początkowo egzotermicznej reakcja uspokoiła się, mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez dodatkowe 30 minut, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Wytrącone żółte ciało stałe odebrano, przemyto zimny etanolem, a następnie osuszono otrzymując 63,0 g 4,4'-ditrifluorometylo-2,2'-dinitrodifenylodisiarczku o temperaturze topnienia 152-154°C. Mieszaninę 62 g tego związku, 132,0g sproszkowanej metalicznej cyny, 500 ml etanolu i 200 ml stężonego HC1 utrzymywano w warunkach łagodnego wrzenia w temperaturze 80°C prawie aż do otrzymania roztworu. Następnie mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 70°C przez 30 minut. Ciepły roztwór przesączono, a przesącz zatężono pod obniżonym ciśnieniem do lepkiej cieczy. Do tego dodano 6n HC1 i wytrącone białe ciało stałe odsączono otrzymując 49,0 g produktu tytułowego o temperaturze topnienia 208-209°C.
B. 2-chlorometylo-5-trifluorometylobenzotiazol. Do roztworu 30,0 g chlorowodorku 2amino-4-trifluorometylotiofenolu w 125ml etanolu dodano 31,Og 2-chloro-l,l,l-trietoksyetanu. Mieszaninę ogrzewano przez 1 godzinę w temperaturze 60°C. Roztwór zatężono w celu usunięcia nadmiaru etanolu, a otrzymany materiał wyekstrahowano 500 ml eteru. Wyekstrakt organiczny przemyto kolejno 20 ml 10% HC1, 100 ml wody, 10% roztworu wodorowęglanu sodu i 100 ml wody, a następnie odparowania otrzymując olej o zabarwieniu bursztynowym, który po odstawieniu wykrystalizował w temperaturze pokojowej /28,9 g, temperatura topnienia 52°C/.
Przykład XXXIX. 2-chlorometylo-5,7-dichlorobenzoksazol.
Do roztworu 10,0 g 2,4-dichloro-6-nitrofenolu w 450 ml wody zawierającego 4,8 g wodorowęglanu sodu dodano ditionianu sodu w ilości dostatecznej do odbarwienia początkowego ciemnego roztworu. Gorącą mieszaninę reakcyjną przesączono, a przesącz ochłodzono do temperatury pokojowej i odebrano 1,6 g wykrystalizowanego 2-amino-4,6-dichlorofenolu, który rozpuszczono w 5ml etanolu i dodano l,9g 2-chloro-l,l,l-trietoksyetanu. Otrzymany roztwór ogrzewano na łaźni parowej przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 5 ml wody. Wytrącone ciało stałe odebrano, a następnie osuszono na powietrzu otrzymując 1,12 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 52-53°C.
Przykład XL. 2-chlorometylo-5-bromobenzoksazol.
l,6g 2-amino-4-bromofenolu sporządzonego według amerykańskiego opisu patentowego nr 4 157 444 rozpuszczono w 5 ml etanolu i dodano 1,9 g 2-chloro-1,1,1-trietoksyetanu. Otrzymany roztwór ogrzewano na łaźni parowej przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej dodano 5 ml zimnej wody. Wytrącone ciało stałe odebrano i osuszono na powietrzu otrzymując 1,12 g produktu o temperaturze topnienia 63-65°C.
Przykład XLI. Sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie XXXVIB sporządzono 2,2-chlorometylo-5-chlorobenzoksazol o temperaturze topnienia 53-56°C wychodząc z dostępnego w handlu 2-amino-4-chlorofenolu stosując jako rozpuszczalnik etanol lub chloroform zamiast chlorku metylenu. Podobnie sporządzono 2-chlorometylo-5-metylotiobenzotiazol o temperaturze topnienia 65-66°C i 2-chlorometylo-5-fluorobenzotiazol o temperaturze topnienia 73°C wychodząc odpowiednio z chlorowodorku 2-amino-4-metylotiofenolu i chlorowodorku 2-amino-4fluorotiofenolu.
Przykład XLII. 5-chlorometylo-2-fenylo-l,3,4-oksadiazol.
Mieszaninę 4,8 g 2-chloro-l,l,l-trietoksyetanu, 3,0g benzoilohydrazyny i 30ml etanolu utrzymywano we wrzeniu przez 2 godziny, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Do wytrąconego białego krytalicznego ciała stałego dodano 10 ml wody zawierającej kilka kropli 10% HCl. Mieszaninę mieszano przez 10 minut, a następnie przesączono i odebrano ciało stałe. Roztwór macierzyty odparowano do sucha, pozostałość roztarto z wodą i przesączono otrzymując drugi rzut białego ciała stałego. Łączna wydajność obu rzutów produktu wyniosła 3,8 g /89%, 'HNMR identyczny z produktem opisanym w Chem. Ber. 96, 1049 /1969/.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych kwasów ftalazynylooctowych o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza wiązanie kowalencyjne lub atom siarki, Ri oznacza grupę hydroksylową lub grupę C1-4 alkoksylową, R2 oznacza pierścień heterocykliczny 5-członowy zawierający jeden atom azotu i jeden atom tlenu lub siarki, albo dwa atomy azotu i jeden atom tlenu lub siarki, przy czym pierścień ten może być podstawiony jedną grupą C1-4 alkilową lub fenylową lub skondensowany z grupą benzo, przy czym wymienione grupy fenylowa lub benzo są ewentualnie podstawione jednym lub dwoma atomami fluoru, chloru lub bromu lub grupą C1-4 alkilową, C1-4 alkoksylową, C1-4 alkilotio, C1-4 alkilosulfinylową, C1-4 alkilosulfonylową lub trifluorometylową, lub R2 oznacza grupę chlorobenzotiofenową, chinolinową lub chinazolinową, bądź R2 oznacza grupę oksazolową, tiazolową lub 7-chloroimidazolilową skondensowaną z grupą pirydylową, R3 i R4 takie same lub różne oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupę trifluorometylową, C1-4 alkilową, C1-4 alkoksylową lub nitrową, zaś R5 oznacza atom wodoru lub grupę metylową; lub farmaceutycznie dopuszczalnych zasadowych soli addycyjnych związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową lub soli addycyjnych z kwasami związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę di/Ci-C4/alkiloaminową lub /Ci-C4/alkoksylową podstawioną grupą N-morfolinową lub di/Ci-C4/alkiloaminową, znamienny tym, że związek o wzorze 8, w którym R1, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze L-CH/R5/-Z-R2, w którym L oznacza atom chloru lub bromu, i gdy R1 oznacza grupę C1-4 alkoksylową, hydrolizuje się otrzymany produkt do odpowiadających związków, w których R1 oznacza atom wodoru, i ewentualnie przekształca się otrzymany związek w farmaceutycznie dopuszczalną zasadową sól addycyjną poddając go reakcji z farmaceutycznie dopuszczalnym kationem i ewentualnie alkiluje się sól sodową związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową.
    Wzór Z Wzór la
    WzOr 12
    Wzór 13
    ΆΗ5
    Wzór 15
    Wzór 17
    Wzór 23
    WzOr 22
    Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.
    Cena 1500 zł
PL1986262266A 1985-11-07 1986-11-07 Method of obtaining novel heterocyclic phtalazinylacetic acids PL151024B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79603985A 1985-11-07 1985-11-07
US06/796,359 US4723010A (en) 1985-11-07 1985-11-07 Process for preparing chloromethyl thiazoles or oxazoles, and intermediates for use therein

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL262266A1 PL262266A1 (en) 1987-11-30
PL151024B1 true PL151024B1 (en) 1990-07-31

Family

ID=27121684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986262266A PL151024B1 (en) 1985-11-07 1986-11-07 Method of obtaining novel heterocyclic phtalazinylacetic acids

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0222576B1 (pl)
KR (1) KR890002758B1 (pl)
CN (1) CN1009831B (pl)
AU (1) AU574589B2 (pl)
DE (1) DE3684410D1 (pl)
DK (1) DK172010B1 (pl)
EG (1) EG18144A (pl)
ES (1) ES2032749T3 (pl)
FI (1) FI87355C (pl)
GR (1) GR3004099T3 (pl)
IE (1) IE59315B1 (pl)
IL (1) IL80475A (pl)
NO (1) NO168303C (pl)
NZ (1) NZ218192A (pl)
PL (1) PL151024B1 (pl)
PT (1) PT83684B (pl)
SU (1) SU1551246A3 (pl)
YU (1) YU45027B (pl)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4939140A (en) * 1985-11-07 1990-07-03 Pfizer Inc. Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
US4868301A (en) * 1987-06-09 1989-09-19 Pfizer Inc. Processes and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains
JPH0676391B2 (ja) * 1987-06-09 1994-09-28 フアイザー・インコーポレイテツド ベンゾチアゾール等の複素環側鎖を有するオキソフタラジニル酢酸類の製造方法
IL87709A (en) * 1987-09-16 1992-11-15 Pfizer Process for preparing haloalkyl thiazoles and some such novel haloalkyl thiazoles
EP0322153A3 (en) * 1987-12-21 1990-08-16 Pfizer Inc. Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids
WO1989006651A1 (en) * 1988-01-19 1989-07-27 Pfizer Inc. 1h-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors
US4904782A (en) * 1988-02-29 1990-02-27 Pfizer Inc. Process for the production of phthalazineacetic acid ester derivatives and a novel intermediate
US4940791A (en) * 1988-02-29 1990-07-10 Pfizer Inc. Process for the production of phthalazineacetic acid ester derivatives and a novel hydrazine containing intermediate
US4996204A (en) * 1989-05-11 1991-02-26 Pfizer Inc. Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
US4954629A (en) * 1989-05-11 1990-09-04 Pfizer Inc. Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
FR2647676A1 (fr) * 1989-06-05 1990-12-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase
WO1991009019A1 (en) * 1989-12-15 1991-06-27 Pfizer Inc. Substituted oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
US5039672A (en) * 1990-04-05 1991-08-13 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as aldose reductase inhibitors
US5037831A (en) * 1990-05-21 1991-08-06 American Home Products Corporation Spiro-isoquinoline-pyrrolidines and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors
JPH04217684A (ja) * 1990-05-30 1992-08-07 Shionogi & Co Ltd アルド−ス還元酵素阻害物質
US5064830A (en) * 1990-08-02 1991-11-12 Pfizer Inc. Lowering of blood uric acid levels
WO1992003432A1 (en) * 1990-08-28 1992-03-05 Pfizer Inc. 3-(5-trifluoromethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3h-phythalazin-1-ylacetic acid monohydrate
DE69434832D1 (de) 1993-06-23 2006-10-05 Diatide Inc Radioaktiv-markierte Peptidderivate des Somatostatins zur bildformenden und therapeutischen Verwendung
US5700819A (en) * 1994-11-29 1997-12-23 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-substituted benzothiazole derivatives and prophylactic and therapeutic agents for the treatment of diabetic complications
IL124236A (en) * 1997-05-05 2003-01-12 Pfizer Pharmaceutical composition for treating or reversing diabetic cardiomyopathy comprising aldose reductase inhibitor
OA11622A (en) 1998-03-31 2004-09-16 Inst For Pharm Discovery Inc Substituted indolealkanoic acids.
TNSN99224A1 (fr) 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
US6570013B2 (en) 2000-02-16 2003-05-27 Pfizer Inc Salts of zopolrestat
WO2002098429A1 (en) * 2001-06-07 2002-12-12 Pfizer Products Inc. Ethanolamine, diethanolamine or triethanolamine salt of zopolrestat
DE10225750A1 (de) 2002-06-10 2003-12-18 Degussa Verfahren zur Herstellung von 2-Chloro-1,1,1-trialkoxyethan
CN101058558B (zh) * 2007-05-28 2013-04-10 沈阳药科大学 具有醛糖还原酶抑制活性的4-氧代-1(4h)-喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法
HUE047346T2 (hu) * 2010-07-16 2020-04-28 Univ Columbia Aldóz reduktáz inhibitorok és alkalmazásuk
US8916563B2 (en) 2010-07-16 2014-12-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Aldose reductase inhibitors and uses thereof
PT3757107T (pt) 2016-06-21 2023-12-14 Univ Columbia Compostos de 4-oxo-3,4-di-hidrotieno[3,4-d]piridazina como inibidores de aldose redutase e métodos de utilização dos mesmos
US11590131B2 (en) 2017-07-28 2023-02-28 Applied Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating galactosemia

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE47592B1 (en) * 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture

Also Published As

Publication number Publication date
FI87355C (fi) 1992-12-28
NO864425D0 (no) 1986-11-06
CN86108308A (zh) 1987-07-15
IE862923L (en) 1987-05-07
YU45027B (en) 1991-06-30
DK172010B1 (da) 1997-09-15
AU6485886A (en) 1987-06-11
IE59315B1 (en) 1994-02-09
NZ218192A (en) 1989-08-29
SU1551246A3 (ru) 1990-03-15
DK529886D0 (da) 1986-11-06
FI864512A (fi) 1987-05-08
NO168303B (no) 1991-10-28
KR870004981A (ko) 1987-06-02
AU574589B2 (en) 1988-07-07
DK529886A (da) 1987-05-08
FI864512A0 (fi) 1986-11-06
FI87355B (fi) 1992-09-15
EP0222576A3 (en) 1988-03-23
KR890002758B1 (ko) 1989-07-27
DE3684410D1 (de) 1992-04-23
CN1009831B (zh) 1990-10-03
IL80475A (en) 1993-01-31
PL262266A1 (en) 1987-11-30
EP0222576A2 (en) 1987-05-20
NO864425L (no) 1987-05-08
PT83684B (pt) 1989-06-30
YU189086A (en) 1988-06-30
PT83684A (en) 1986-12-01
EP0222576B1 (en) 1992-03-18
EG18144A (en) 1992-08-30
NO168303C (no) 1992-02-05
ES2032749T3 (es) 1993-03-01
GR3004099T3 (pl) 1993-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL151024B1 (en) Method of obtaining novel heterocyclic phtalazinylacetic acids
US4939140A (en) Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
CA1255658A (en) N, 3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
EP0175551B1 (en) Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
CA1151652A (en) 3-(alkylthio, alkylsulphinyl or alkylsulphonyl)-4- quinolones
IE57743B1 (en) 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
NO150203B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive 4-hydroksy-2h-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyder
EP0243018B1 (en) Thiolactam-n-acetic acid derivatives, their production and use
NZ209199A (en) Spiro-tricyclic aromatic succinimide derivatives as aldose reductase inhibitors
US6001867A (en) 1-aryl-dibenzothiophenes
CA1299181C (en) Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
CA1299178C (en) Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids
EP0153818B1 (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
IE914455A1 (en) 1,4-benzothiazine-2-acetic acid derivatives, processes for production thereof
FI89802C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-n-aryl-2h-/1/bensotieno/3,2-e/-1,2-tiazin-4-karboxiamid-1,1-dioxiderivat och 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-2h-/1/bensotieno/3,2-e/-1,2-tiazin-1,1-dioxifoereningar
IE61943B1 (en) 1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors
CZ387092A3 (en) Pyridazinoacetic acids, their derivatives, process of their preparation and use
HU206338B (en) Process for producing 3-/heterocyclic-methyl-or-heterocyclic-thio-methyl/-4-oxo- -phtalazinyl-1-acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU211314A9 (hu) Heterociklusos oxoftalazinil-ecetsavak
CA1287626C (en) N-substituted 2-ixindole-1-carboxamides useful as intermediates for producing analgesic and antiinflammatory agents
NO163132B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2-oksindol-1-karboksamid-forbindelse og mellomproduktfor fremstilling derav.
IE850288L (en) Analgesic oxindoles.
NO885771L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av heterocykliske oksoftalazinyl-eddiksyrer.