PL150332B1 - Method of obtaining novel alamine derivatives - Google Patents
Method of obtaining novel alamine derivativesInfo
- Publication number
- PL150332B1 PL150332B1 PL1987267289A PL26728987A PL150332B1 PL 150332 B1 PL150332 B1 PL 150332B1 PL 1987267289 A PL1987267289 A PL 1987267289A PL 26728987 A PL26728987 A PL 26728987A PL 150332 B1 PL150332 B1 PL 150332B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- ester
- compound
- phenchyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
RZECZPOSPOLITA POLSKA | OPIS PATENTOWY | 150 332 |
Patent dodatkowy do patentu nr- Zgłoszono: 87 08 10 (P· 2672) | ||
A | ||
Pierwszeństwo: 86 08 19 Stany Zjednoczone Ameryki | Int. Cl.5 C07C 237/12 | |
URZĄD PATENTOWY | Zgłoszenie ogłoszono: ®θ °7 07 | |
RP | Opis patentowy opublikowano: 1990 10 31 |
Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: General Foods Corporation, Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki)
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH ESTRÓW^/+/-FENCHYLOWYCH oć -L-ASPARAGINYLOALANINY I oC -L-ASPARAGINYL0-2-METYL0ALANINY
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych estrów β /+/-fenchylowych oć -L-asparaginyloalaniny i oć -L-asparaginylo-2-metyloalaniny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a R oznacza grupę o wzorze 2, przy czym gdy A oznacza atom wodoru, to wówczas konfiguracja podstawników przy atomie węgla oznaczonym dwiema gwiazdkami jest konfiguracją D, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli. Związki te są użyteczne zwłaszcza jako środki słodzące w środkach spożywczych.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku są o wiele słodsze i trwalsze niż znane estry stosowane jako środki słodzące.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku, mające asymetryczne atomy węgla, mogą istnieć w postaciach racemlcznych lub optycznie czynnych. Związki te mają jedno centrum asymetrii, oznaczone gwiazdką we wzorze 1 i jedno miejsce pseudoasymetryczne, oznaczone dwiema gwiazdkami we wzorze 1 · Wzorem tym objęte są wszystkie konfiguracje stereochemiczne. Jednak sposobem według wynalazku wytwarza się tylko związki o wzorze 1, w którym ugrupowanie kwasu dwukarboksyl owego ma konfigurację L (centrum asymetrii oznaczone jedną gwiazdką), natomiast gdy A oznacza atom wodoru, to ugrupowanie zawierające centrum pseudoasymetryczne ma postać D.
W procesie produkcji związków o wzorze 1 diastereoizomer L,L, chociaż nie słodki jako taki, może byó dodawany do stereoizomeru L,D. Mieszanina eteroizomerów L,L i L,D jest słodka, ale mieszanina ta nie jest tak słodka jak stereoizomer L,D w postaci czystej.
150 332
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 i ich soli, zilustrowany schematem podanym na rysunku, polega według wynalazku na tym, że ewentualnie zabezpieczony kwas oC-aminokarboksylowy o ogólnym wzorze 3, w którym B oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, korzystnie grupę benzylową, a Z oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, korzystnie grupę karbobenzy loksy Iową, poddaje się reakcji kondensacji z estrem aminokwasu o ogólnym wzorze 4, w którym A i R mają wyżej podane znaczenie, w warunkach wytwarzania amidu i ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające B i Z ze związku o wzorze 5, gdy są one obecne, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek w farmakologicznie dopuszczalną sól.
W sposobie według wynalazku można stosować związki wyjściowe zabezpieczone różnymi znanymi grupami zabezpieczającymi grupę aminową i grupę karboksylową. Przykłady wielu takich grup można znaleźć w publikacji Protective Groups in Organie Synthesis, T.W. Green, John Wiley and Sons, 1981.
Sprzęganie związku o wzorze 4 ze związkiem o wzorze 3 prowadzi się metodami znanymi w chemii peptydów. Jedna z takich metod polega na użyciu dwucykloheksylokarbodwuimidu (DCC) Jako środka sprzęgającego. W przypadku takiej metody można stosować dodatki, takie Jak 4-dwumetyloaminopirydyny lub związek miedzi (II), względnie można ich nie stosować. Reakcja sprzęgania przy użyciu DCC na ogół zachodzi w temperaturze pokojowej, można ją Jednak prowadzić w temperaturze od około -20°C do 50°C w różnych rozpuszczalnikach obojętnych wobec reagentów. Tak więc odpowiednimi rozpuszczalnikami są między innymi Ν,Ν-dwumetyloformamid, chlorek metylenu, toluen itp. Korzystnie reakcję prowadzi się w atmosferze obojętnej, np. w atmosferze argonu lub azotu. Sprzęganie zazwyczaj przebiega do końca w ciągu 2 godzin, lecz może też zachodzić do końca w ciągu 24 godzin, w zależności od użytych reagentów.
Grupy zabezpieczające usuwa się zgodnie ze znanymi metodami, w zależności od charakteru grup zabezpieczających. Można przeprowadzić np. uwodornianie katalityczne w obecności palladu na węglu lub uwodornianie z przeniesieniem przy użyciu cykloheksadienu-1,4. Na ogół reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej ale można ją prowadzić w temperaturze 5-65°C. Zwykle reakcję prowadzi się w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, którym może być np. woda, metanol, etanol, dioksan, tetrahydrofuran, kwas octowy, III.rzęd.-butanol, izopropanol i ich mieszaniny. Reakcję zwykle prowadzi się przy dodatnim ciśnieniu wodoru rzędu 344,5 kPa, ale można ją prowadzić w zakresie ciśnień 137,8-1723 kPa. Reakcja uwodorniania przebiega zwykle z wydajnością ilościową i zachodzi do końca w ciągu 1-24 godzin.
Produkty wyodrębnia się korzystnie z mieszaniny reakcyjnej przez krystalizację. Można też ją wyodrębniać drogą chromatografii normalnej lub z odwróconymi fazami, Jak również ekstrakcji ciecz/ciecz lub innymi metodami.
Związki o wzorze 1 otrzymuej się zwykle w postaci wolnego kwasu. Związki też można również wyodrębniać w postaci ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, takich jak chlorowodorek, siarczan, wodorosiarczan, azotan, bromowodorek, jodowodorek, fosforan lub wodorofosforan, soli metali alkalicznych, jak sól sodowa, potasowa lub litowa, albo sole metali ziem alkalicznych, jak sól wapniowa lub magnezowa, jak również glinowa, cynkowa i podobne sole.
Wolne pochodne peptydowe o wzorze 1 można przeprowadzać w ich fizjologicznie dopuszczalne sole znanymi metodami, np. działając na związek o wzorze 1 kwasem mineralnym, wodorotlenkiem, tlenkiem lub węglanem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych albo odpowiednimi związkami kompleksowymi.
Te fizjologicznie dopuszczalne sole można również stosować jako środki słodzące, mające zwykle większą rozpuszczalność i trwałość niż odpowiednie wolne postaci.
150 332
Związki o wzorze 4 wytwarza się znanymi metodami. Na przykład można je wytwarzać znanymi metodami estryfikacji, w reakcji wolnego kwasu lub funkcjonalnych równoważników kwasu, takich jak estry lub bezwodniki, z alkoholem fenchylowym, w warunkach tworzenia się estrów, np. w obecności kwasów mineralnych, takich jak kwas solny lub siarkowy, albo kwasów organicznych, takich jak kwasy p-toluenosulfonowe. Reakcję prowadzi się w temperaturze od -78°Gdo temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, stosując rozpuszczalnik, który rozpuszcza oba reagenty i jest wobec nich obojętny. Takim rozpuszczalnikiem jest np. chlorek etylenu , eter etylowy, tetrahydrofuran, dwumetylosulfotlenek, Ν,Ν-dwumetyloformamid itp.
Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku są skutecznymi środkami słodzącymi. Można je stosować same lub w połączeniu z innymi środkami słodzącymi w spożywanych artykułach, np. środkach spożywczych lub farmaceutycznych. Np. do naturalnych i/lub sztucznych środków słodzących, które można stosować razem ze związkami wytwa rżanymi sposobem według wynalazku, należą sacharoza, fruktoza, substancje stałe z sypo^ kukurydzianego, dekstroza, ksylit, sorbit, mannit, acetosulfam, thaumatin, cukier inwertowany, sacharyna, sacharyna tiofenowa, kwas m-aminobenzoesowy, kwas m-hydroksybenzoesowy, cyclamate, chi orosa char oza, dihydrochalkon, uwodornić ayropy glukozowe, aspartame (ester metylowy L-asparaginylo-L-fenyloalaniny) oraz ame dwupeptydy, glicyrrhlzin I stevioside i tym podobne. Uważa się, że przy stasowaniu tych środków wraz ze związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku może występować synergiczne działanie słodzące.
Gdy związki wytwarzane sposobem według wynalazku dodaje się do spożywanych artykułów, to można je dodawać same względnie wraz z nietoksycznymi nośnikami, takimi jak wyżej wymienione środki słodzące lub inne składniki żywności, takie jak środki zakwaszające, naturalne i sztuczne żywice, wypełniacze, takie jak poliwęglowodany, dekstryny oraz inne węglowodany i pochodne dopuszczalne do stosowania w środkach spożywczych. Typowymi środkami spożywczymi i farmaceutycznymi, w których można stosować związki wytwarzane sposobem według wynalazku, są np. napoje, w tym bezalkoholowe napoje chłodzące, napoje gazowane, napoje przygotowane do mieszania i tym podobne, środki spożywcze w zalewie (np. warzywa lub owoce), sosy, przyprawy, sosy do sałatek, soki, syropy, desery, w tym puddingi, żelatyna i desery mrożone jak lody, sorbety, lukry I aromatyzowane desery mrożone na pałeczkach, słodycze, guma do żucia, wypieki, artykuły żywnościowe zawierające wilgoć (np. żywność dla psów), pasta do zębów, płyny do płukania ust i tym podobne.
W celu osiągnięcia żądanego działania, związki wytwarzane sposobem według wynalazku dodaje się do produktów żywnościowych na ogół w ilości skutecznej dla nadania im odczuwalnej słodkości, korzystnie w ilości od około 0,0005 do 2% wagowych w przeliczeniu na spożywany produkt. Można też stosować większe ilości, lecz jest to niepraktyczne. Korzystna ilość wynosi około 0,001-1% produktu. Na ogół słodzące działanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku przejawia się w szerokim zakresie, np. 2-10, korzystnie 3-7, w preparatach buforowanych i niebuforowanych.
Gdy jako środek słodzący stosuje się ester/+/-fenchylowy oC -L-asparaginylo-Dalaniny, ilość środka słodzącego może wynosić od około 0,0005 do 0,005% wagowego środka spożywczego. Gdy jako środek słodzący stosuje się ester β /+/-fenchylowy oć-L-asparaginylo-2-metyloalanlny, to odpowiednie są ilości w szerszym powyżej podanym zakresie, lecz szczególnie korzystnie stosuje się go w ilości około 0,0005-0,01% wagowego środka spożywczego.
Gdy związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się same lub w połączeniu z innymi środkami słodzącymi, to wskazane jest by środek słodzący dostarczał lub mieszanina środków słodzących dostarczała równoważnika sacharozy w zakresie około 2440% wagowych, a korzystnie około 3-15% wagowych, w środku spożywczym lub farmaceutycznym.
150 332
Procedura oceny smaku dla określenia słodkości polega po prostu na określeniu równoważności sacharozy. Równoważność sacharozy dla środków słodzących określa się łatwo. Ilość środka słodzącego, która Jest równoważna danej ilości sacharozy, wyrażonej w % wagowych, można określić za pomocą zestawu roztworów testowych środka słodzącego o znanych stężeniach, porównując ich słodkość ze słodkością standardowego roztworu sacharozy.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Związki wytwarzane w tych przykładach poddano ocenie smakowej, stosując roztwory wodne o znanym procentowym udziale tych związków i porównując je ze standardowymi roztworami sacharozy.
Przykład I. Ester β /+/-fenchylowy <£ L-asparaginylo-2-metyloalaniny.
Kwas N-karbobenzyloksy-amlnolzomasłowy (Chemical Dynamics, Inc.) rozpuszczono w 50 ml 1,2-dwuchloroetanu w temperaturze 0°C w atmosferze argonu. Do powstałego roztworu dodano roztwór N,N-dwumetyloaminopirydyny (0,5 równoważnika) i alkoholu β /+/-fenchylowego (1 równoważnik) w 10 ml 1,2-dwuchloroetanu oraz dodano 1,1 równoważnika dwucykloheksylokarbodwuimidu w postaci substancji stałej. Po pięciu dniach mieszania w temperaturze pokojowej mocznik odsączono, a przesącz rozcieńczono 50 ml eteru naftowego. Roztwór ponownie przesączono i przesącz odparowano pod wysoką próżnią w wyparce obrotowej. Uzyskaną pastę poddano chromatografii w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 15:1 eteru naftowego i octanu etylu. Otrzymano z wydajnością 75-79% czysty produkt w postaci krystalicznej białej substancji stałej o temperaturze topnienia 83-85°C.
Widmo NMR (CDClj): £0,90 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,20-1,80 (m, 7H),
1.60 (s, 6H), 4,20 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 7,40 (s, 5H). [oC « -11,65° (metanol).
Z powyższego estru usunięto grupy zabezpieczające w znany sposób przez uwodornienie w obecności 10% palladu na węglu w metanolu.! otrzymano wolny aminoester z wydajnością ilościową.
Aminę tę natychmiast rozpuszczono w dwumetyloformamidzie i sprzężono z estrem β -benzylowym kwasu N-karbobenzyloksy-L-asparaginowego przy użyciu chlorku miedzi (li) i otrzymano z 90% wydajnością ester β (+)-fenchylcwy N-karbobenzyloksy- β -benzylo-Lasparaginylo-2-metyloalaniny ·
Widmo NMR (CDC13): <<0,90 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,20-1,80 (m, 7H), 1,6 (d, 6H), 2,70-3,15 (m, 2H), 4,1-4,2 (m, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 5,10 (s, 4H),
5.60 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 7,40 (d, 10H). ~
Z uzyskanego produktu usunięto grupy zabezpieczające przed uwodornienie i produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (Rp Ο^θ) stosując jako eluent mieszaninę 85:15 metanolu i wody. Otrzymano produkt o temperaurtze topnienia 121-3°C. /oć*= -3,30° (metanol).
Wyniki oceny słodkości tego związku podano w tablicy 1.
Stężenie
0,00750
0,00375
0,00185
0,00692
0,0025
0,0025
0,0025
0,005
0,005
0,005
0,01
0,01
Tablica 1
Równoważność sacha- | Słodkość w stosunku do sacharozy |
rozy (%) | (X sacharoza) |
8,5 | 1133 |
6,0 | 1600 |
5,7 | 3100 |
3,5 | 3800 |
6,0 | 2400 |
4,3 | 1733 |
4,25 | 1700 |
7,37 | 1475 |
7,00 | 1400 |
6,0 | 1200 |
9,25 | 925 |
9,0 | 900 |
150 332
Przykład II. Ester β (+)-fenchy Iowy<Z-L-asparag iny lo-D-alaniny.
A. egzo- β -/+/-fenchol. Do zawiesiny 72,65 g izopropanolanu glinu w 300 ml świeżo przedestylowanego alkoholu izopropylowego, utrzymywanej w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, wkroplono 21,2 g R-/-/-fenchonu w 50 ml izopropanolu. Po sześciu dniach przerwano reakcję, gdy stwierdzono metodą chromatografii gazowej (Carbcwax 20 M), że ponad 50% ketonu uległo redukcji. Stwierdzono również metodą chromatografii kapilarnej (Supelcowax 10), że stosunek egzo/endo fencholu wynosił jak 3/1· Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono i starannie przenyto dwuchlorometanem. Wytrącony osad rozpuszczono w 100 ml 5% HCl i wyekstrahowano 50 ml dwuchlorometanu. Połączone roztwory dwuchlorometanowe przemyto 50 ml 5% HCl, 50 ml nasyconego roztworu NaHCO^ i 50 ml wody i wysuszono nad MgSO^. Po przesączeniu t usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 23,44 g oleju, który składał się w 40% z nieprzereagowanego fenchonu i 60% izomerów cL i β fencholu.
Mieszaninę 12 g (0,78 mola) fi i oC -fencholi, 11,9 ml (1,1 równoważnika) trójetyloaminy i 15,9 g (1,1 równoważnika) chlorku p-nitrobenzoilu w 500 ml bezwodnego dwu chlorometanu utrzymywano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Mieszaninę estrów fi /&C rozdzielono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 40:1 heksanu i octanu etylu. Wyodrębniono 6,0 g para-nitrobenzoesanu egzo-fenchylu. [aC = -17,1° (benzen). Po zasadowej hydrolizie tego nitrobenzoesanu (w warunkach wrzenia wobec nadmiaru NaOH w metanolu) otrzymano 3 g fencholu (9:1 fi /oC ). β -/+/-fenchol: » +25,4° (substancja czysta).
Widmo NMR: cF0,95 “ 1 ,8 (16H, m, Cl·^, CH^), 3,0 (1H, s, CH—0).
B. Ester β -/+/-fenchylowy N-karbobenzyloksy-D-alaniny. Do poddawanego mieszaniu roztworu 1,3 g β -/+/-fencholu w 20 ml bezwodnego dwuchlorometanu dodano 1,9 g (0,0084 mola) N-karbobenzyloksy-D-alaniny i ochłodzono roztwór do temperatury 0°C. Następnie do roztworu dodano 0,113 g p-dwumetyloaminopirydyny i 1,91 g dwucykloheksylokarbodwuimidu. Po 24 godzinach reakcję przerwano i przesączono mieszaninę reakcyjną. Rozpuszczalnik odparowano, a oleistą pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym, przemyto ml 5% HCl, 25 ml nasyconego roztworu NaHCO^, 25 ml wody i wysuszono nad MgSOĄ. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzem i onk owym. Otrzymano 1,86 g estru β -/+/-fenchylowego N-karbobenzyloksy-Dalaniny. /o/ /θ^ = +3,86°.
Widmo NMR: £ 0,8 - 1,8 (19H, m, C^, CH^), 4,2 (1H, s, CH-O), 4,4 (1H, m, CH-CO),
5,1 (2H, s, CH2Ph), 5,4 (1H, d, NH), 7,4 (5H, s, Ph).
C. Estery -fenchylowy D-alaniny. 1,86 g estru fi -/+/-fenchy lowego N-karbobenzyloksy-D-alaniny rozpuszczono w 50 ml metanolu i uwodorniano nad 0,1 g 5% Pd/C w wytrząsarce Paara. Po 2 godzinach reakcja dobiegła do końca. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite, przemyto metanolem i zatężono, a wykrystalizowaną pozostałość rozpuszczono w dwuchlorometanie.
D. Ester fi -/+/-fenchylowy N-karbobenzyloksy-y0 -benzylo-L-asparaginylo-D-alaniny, Do roztworu dwue hlorometa nowego zawierającego 0,00355 mola estru D-alaniny dodano równomolową ilość kwasu fi -benzylo-N-karbobenzyloksy-L-asparaginowego (1,27 g) i 0,526 g CuCl2 i po rozpuszczeniu się CuCl2 dodano 0,81 g DCC. Po 24 godzinach reakcja dobiegła do końca. Mocznik odsączono i odparowano rozpuszczalnik. Żółty olej rozpuszczono w 25 ml eteru etylowego i przemyto 25 ml 5% HCl, 25 ml nasyconego roztworu NaHCO^ i 25 ml wody. Warstwę eterową wysuszono nad MgSO^ i odparowano, otrzymując °,95 g produktu.
Widmo NMR: cT 0,85 - 1,80 (19H, m, CHg, CH^), 4,2 (1H, s, CH-O), 4,5 - 4,7 (2H, m, N-CH-CO), 5,1 (4H, s, 0CH2-pH>, 5,95 (1H, d, NH), 7,05 (1H, d, NH), 7,4 (10H, s, Ph).
150 332
E. Ester /0-/+/-fenchy Iowy oC-L-asparaginy lo-D-alan iny. 0,95 g zabezpieczonego dwupeptydu rozpuszczono w 50 ml metanolu z dodatkiem 0,1 g 10% Pd/C. Całość uwodorniano w wytrząsarce Paara przez 2 godziny. Roztwór przesączono i odparowano do suoha, otrzymując 0,194 g substancji stałej, -0f867°.
Produkt ten oczyszczono drogą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami (85% metanol/woda). Otrzymano 75 mg estru fi /+/-fenchylcwego L-asparaginy lo-D-alan iny.
Widmo NMR: δ 0,8 -1,8 (19H, m, CH^ CH^), 2,3 - 2,4 (2H, m, C^-CO), 4,2 (1H, s, OCH), 4,5 (2H, m, N-CH), 8,8 (1H, s, NH-CO).
Wyniki oceny słodkości tego związku podano w tablicy 2.
Tablica 2
Równoważność | Słodkość w stosunku do sacharozy | |
Stężenie | sacharozy (%) | (X sacharoza) |
0,00012 | 0,6 | 5000 |
0,00024 | 1,42 | 5900 |
0,00047 | 2,28 | 4900 |
0,00092 | 4,7 | 5100 |
0,00185 | 6,5 | 3500 |
0,0025 | 6,0 | 2400 |
0,00375 | 8,6 | 2300 |
0,005 | 9,3 | 1860 |
0,005 | 10,0 | 2000 |
0,0075 | 9,0 | 1200 |
0,01 | 11,0 | 1100 |
Przykład III. W celu określenia trwałości estru β /+/-fenchy lowego dę-L-asparaginylo-2-metyloalaniny (przykład I), estru β -/+/-fenchylowego oC -L-asparaginy lo-D-alan iny (przykład II) i aspartame (ester metylowy L-asparaginylo-L-fenyloalaniny) przeprowadzono próby przy pH 3, 5 i 7 w roztworach buforowanych utrzymywanych w temperaturach 50°C, 70°C lub 100°C. wyniki podano w tablicy 3.
Tablica 3
Badany związek | Okres półtrwania w 100°C (godziny) | Okres p<! w 75°C ( | Słtrwania ;dni) | Okres półtrwania w 50°C (dni) | |||
pH 3 | pH 5 | PH 7 | pH 3 | pH 5 | pH 3 | pH 5 | |
produkt z przy- | |||||||
kładu I | 8,4 | 33 , | ί 67 | 3,0 | 15,0 | 64 | 150 |
produkt z przy- | |||||||
kładu II | 3,9 | 14 | 10 | 1,3 | 5,1 | 22 | 151 |
Aspartame | 5,3 | 5,3 | 1 | 0,9 | 1,1 | - | - |
środki słodzące z przykładu I i II mają wyjątkową trwałość w buforowanych roztworach przy pH 3, 5 17. Związki z przykładów I i II mają wyższą trwałość w badanych buforowanych roztworach niż aspartame, z wyjątkiem temperatury 10°C, w której aspartame ma trwałość pośrednią między związkami z przykładu I i II. Związek z przykładu I jest trwalszy od związku z przykładu II. Okres półtrwania związku z przykładu I jest 2-3 krotnie dłuższy w roztworach buforowanych w temperaturze 75°C i 100°C przy pH 3 i 5 niż związku z przykładu II. Okres półtrwania związku z przykładu I w buforowanym roztworze w temperaturze 50°C przy pH 5 jest około 1,1 - 2,9 krotnie dłuższy niż związku z przykładu II.
150 332
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1» Sposób wytwarzania nowych estrów β /+/-fenchylowych *6-L-asparaginyloalaniny i cC -L-asparaginylo-2-metyloalaniny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a R oznacza grupę o wzorze 2, przy czym gdy A oznacza atom wodoru, to wówczas konfiguracja podstawników przy atomie węgla oznaczonym dwiema gwiazdkami jest konfiguracją D, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, źe związek o ogólnym wzorze 3, w którym B oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, korzystnie grupę benzylową, Z oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, korzystnie grupę benzyloksykarbonylową, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 4, w którym A i R mają wyżej podane znaczenie, w warunkach wytwarzania amidu i ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające, gdy są one obecne, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek z farmakologicznie dopuszczalną sól.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru β /+/-fenchylowego oC -L-asparaginylo-D-elaniny ester fi -benzylowy kwasu N-karbobenzyloksy-L-asparaginowego poddaje się reakcji z estrem fi -fenchylowym D-alaniny i z powstałego związku usuwa się grupy zabezpieczające, to jest grupę benzylową i grupę karbobenzyloksyIową.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru fi /+/-fenchylowego oó-L-asparaginylo-2-metyloalaniny ester fi -benzylowy kwasu N-karbobenzyloksy-L-asparagincwego poddaje się reakcji z estrem fi -fenchylowym 2-metyloalaniny i z powstałego związku usuwa się grupy zabezpieczające, to jest grupę benzylową i grupę karbobenzyloksyIową.150 332H2N-ęH-CONH-C(A)CH3 CH2 Ć00RCOOHWzór 1 ch3 ch2i CH3M^chjWzór 2HZ-N-CH-COOHĆH2COOBWzór 3NH2-C(A)CH3ĆOORWzór 4H OHZ-N-CH-C-N~ę(A)CH3 ĆH2 COOR COOBWzór 5 SchematZakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.Cena 1500 zł
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/898,063 US4766246A (en) | 1986-08-19 | 1986-08-19 | L-aminodicarboxylic acid esters |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL267289A1 PL267289A1 (en) | 1988-07-07 |
PL150332B1 true PL150332B1 (en) | 1990-05-31 |
Family
ID=25408883
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1987267289A PL150332B1 (en) | 1986-08-19 | 1987-08-10 | Method of obtaining novel alamine derivatives |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4766246A (pl) |
EP (1) | EP0256475A3 (pl) |
CN (1) | CN1012820B (pl) |
AR (1) | AR242586A1 (pl) |
AU (1) | AU607706B2 (pl) |
BG (1) | BG49274A3 (pl) |
CA (1) | CA1309806C (pl) |
CS (1) | CS273330B2 (pl) |
DD (1) | DD282696A5 (pl) |
DK (1) | DK414687A (pl) |
FI (1) | FI88399C (pl) |
HU (1) | HU204418B (pl) |
IN (1) | IN168116B (pl) |
NO (1) | NO873331L (pl) |
NZ (1) | NZ221408A (pl) |
PH (1) | PH24190A (pl) |
PL (1) | PL150332B1 (pl) |
RU (1) | RU1834647C (pl) |
SU (1) | SU1681732A3 (pl) |
YU (1) | YU154487A (pl) |
ZA (1) | ZA875894B (pl) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69938352T2 (de) | 1998-09-18 | 2009-03-26 | Ajinomoto Co., Inc. | N-alkylaspartyldipeptidester-derivate und süssstoffe |
US9101160B2 (en) | 2005-11-23 | 2015-08-11 | The Coca-Cola Company | Condiments with high-potency sweetener |
US8017168B2 (en) | 2006-11-02 | 2011-09-13 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1276394C (en) * | 1984-07-13 | 1990-11-13 | John M. Janusz | Alpha-l-aspartyl-d-phenylglycine esters and amides useful as high intensity sweeteners |
CA1276395C (en) * | 1984-07-13 | 1990-11-13 | John M. Janusz | Oxa-fenchyl esters and amides of alpha-l-aspartyl-d- phenylglycine |
JPS61200999A (ja) * | 1985-03-04 | 1986-09-05 | Takasago Corp | アスパルチルアラニンの2−ピナニルまたはフエンチルエステル |
EP0199257A3 (en) * | 1985-04-15 | 1988-08-10 | General Foods Corporation | L-aminodicarboxylic acid esters and an edible composition containing same as sweeteners |
JPS61291597A (ja) * | 1985-06-19 | 1986-12-22 | Takasago Corp | L−アスパルチル−D−アラニン−(−),α−フエンチルエステル |
JPS61291596A (ja) * | 1985-06-19 | 1986-12-22 | Takasago Corp | L−アスパルチル−D−アラニン−(+),β−フエンチルエステル |
-
1986
- 1986-08-19 US US06/898,063 patent/US4766246A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-03-06 CA CA000531429A patent/CA1309806C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-10 NO NO873331A patent/NO873331L/no unknown
- 1987-08-10 DD DD87305873A patent/DD282696A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-10 ZA ZA875894A patent/ZA875894B/xx unknown
- 1987-08-10 SU SU874203326A patent/SU1681732A3/ru active
- 1987-08-10 EP EP87111547A patent/EP0256475A3/en not_active Withdrawn
- 1987-08-10 PH PH35648A patent/PH24190A/en unknown
- 1987-08-10 FI FI873463A patent/FI88399C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-10 CS CS592687A patent/CS273330B2/cs unknown
- 1987-08-10 PL PL1987267289A patent/PL150332B1/pl unknown
- 1987-08-10 DK DK414687A patent/DK414687A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-08-10 CN CN87106307A patent/CN1012820B/zh not_active Expired
- 1987-08-11 AU AU76829/87A patent/AU607706B2/en not_active Ceased
- 1987-08-11 IN IN622/CAL/87A patent/IN168116B/en unknown
- 1987-08-11 NZ NZ221408A patent/NZ221408A/en unknown
- 1987-08-18 HU HU873702A patent/HU204418B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-18 AR AR87308457A patent/AR242586A1/es active
- 1987-08-19 BG BG080969A patent/BG49274A3/xx unknown
- 1987-08-19 YU YU01544/87A patent/YU154487A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-12 RU SU884355009A patent/RU1834647C/ru active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI873463A (fi) | 1988-02-20 |
NO873331D0 (no) | 1987-08-10 |
CS273330B2 (en) | 1991-03-12 |
AR242586A1 (es) | 1993-04-30 |
US4766246A (en) | 1988-08-23 |
CS592687A2 (en) | 1990-07-12 |
RU1834647C (ru) | 1993-08-15 |
DK414687D0 (da) | 1987-08-10 |
SU1681732A3 (ru) | 1991-09-30 |
EP0256475A3 (en) | 1989-07-26 |
FI873463A0 (fi) | 1987-08-10 |
CN1012820B (zh) | 1991-06-12 |
PL267289A1 (en) | 1988-07-07 |
DD282696A5 (de) | 1990-09-19 |
AU607706B2 (en) | 1991-03-14 |
BG49274A3 (en) | 1991-09-16 |
CA1309806C (en) | 1992-11-03 |
AU7682987A (en) | 1988-02-25 |
YU154487A (en) | 1988-12-31 |
DK414687A (da) | 1988-02-20 |
IN168116B (pl) | 1991-02-09 |
HUT47825A (en) | 1989-04-28 |
FI88399C (fi) | 1993-05-10 |
HU204418B (en) | 1992-01-28 |
NZ221408A (en) | 1990-04-26 |
EP0256475A2 (en) | 1988-02-24 |
ZA875894B (en) | 1988-04-27 |
FI88399B (fi) | 1993-01-29 |
PH24190A (en) | 1990-03-22 |
NO873331L (no) | 1988-02-22 |
CN87106307A (zh) | 1988-03-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5480668A (en) | N-substituted derivatives of aspartame useful as sweetening agents | |
EP0128654B1 (en) | Gem-diaminoalkane derived sweeteners | |
US4619834A (en) | Sweetening with L-aminodicarboxylic acid aminoalkenoic acid ester amides | |
US4638071A (en) | Cycloalkyl ethers and thioethers of dipeptides | |
US4652457A (en) | L-aminodicarboxylic acid aminoalkenoic acid ester amides | |
US4634792A (en) | L-aminodicarboxylic acid aminoalkenoic acid ester amides | |
CA1262011A (en) | L-aminodicarboxylic acid aminoalkenoic acid ester amides | |
US4622417A (en) | L-aminodicarboxylic-(O-cycloalkyl)-L-aminocarboxylate alkyl ester sweeteners | |
US4654439A (en) | L-aminodicarboxylic acid amides of alkoxyalkylamines | |
EP0417256B1 (en) | Novel n-(sulfomethyl)-n'-arylureas | |
EP0195730B1 (fr) | Nouveaux agents édulcorants dérivant de la glycine et de la bêta-alanine, procédé pour édulcorer des produits divers et compositions contenant de tels agents édulcorants | |
US4654219A (en) | L-aminodicarboxylic-(O-cycloalkyl)-L-aminocarboxylate alkyl ester sweeteners | |
US4822635A (en) | Sweetening with L-aminodicarboxylic acid esters | |
PL150332B1 (en) | Method of obtaining novel alamine derivatives | |
US4650688A (en) | Sweetening with L-aminodicarboxylic acid amides of alkoxyalkylamines | |
US4781927A (en) | Sweetening with l-aminodicarboxylic acid esters | |
CA1274349A (en) | L-aminodicarboxylic acid alkanes | |
US4788332A (en) | L-aminodicarboxylic acid esters | |
JPS6383097A (ja) | L−アミノジカルボン酸エステル | |
US6649784B2 (en) | Aspartyl dipeptide ester derivatives and sweeteners | |
US4603011A (en) | L-aminodicarboxylic acid amides of alkoxyalkylamines | |
US4677126A (en) | Oxa-fenchyl esters and amides of alpha-L-aspartyl-D-phenylglycine | |
EP0168881B1 (en) | Oxa-fenchyl esters and amides of alpha-l-aspartyl-d-phenylglycine | |
US4666729A (en) | Sweetening with L-aminodicarboxylic acid amides of alkoxyalkylamines | |
KR900008005B1 (ko) | L-아미노디카복실릭-(o-사이클로알킬)-l-아미노카복실레이트 알킬 에스테르 감미제의 제조방법 |