Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 6,6-dwutlenku oksa¬ zynobenzotiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy prosty lub rozgaleziony o 1-4 atomach wegla, zwlaszcza rodnik metylowy lub etylowy, X oznacza atom tlenu lub siarki, Het oznacza nienasycona grupe heterocykliczna jednopierscieniowa 6-czlonowa zawie¬ rajaca 1-2 atomów azotu lub 5-czlonowa zawierajaca atom azotu i atom tlenu ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma rodnikami metylowymi.Przykladowymi rodnikami Het moga byc rodniki: 2-pirydylowy, 5-metylo-3-izoksazolilowy, 2-/4-metylopirydylowy/, 2-/6-metylopirydylo/, 2-pirymidynylowy, 3-izoksazolilowy lub 5-izoksa- zolilowy.Sposobem wedlug wynalazku pochodne o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie w wyniku reakcji miedzy 1,1-dwutlenkiem 2-alkilo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazyno -3-karboksylanu alkilu o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R i Ri oznaczaja niezaleznie od siebie nizszy rodnik alkilowy prosty lub rozgaleziony o 1-4 atomach wegla, zwlaszcza rodnik metylowy lub etylowy, a zwiazkiem posred¬ nim otrzymanym in situ o wzorze [Het -N = C = 0], w którym Het ma znaczenie takie jak okreslono dla wzoru 1.Reakcja moze zachodzic przez stapianie lub w srodowisku obojetnych rozpuszczalników o wysokiej temperaturze wrzenia,jak na przyklad w eterze dwuetylowym glikolu dwuetylenowego, w weglowodorach aromatycznych, jak raetylonaftalen, lub w innych weglowodorach, jak tetralina lub dekalina.Zwiazek posredni o wzorze [Het-N = C = O] otrzymuje sie in situ w srodowisku reakcyjnym przez rozklad termiczny pochodnej uretanu o wzorze ogólnym Het — NH —CO — O — R2, w którym Het ma znaczenie takie, jak okreslono dla wzoru 1, a R2 oznacza rodnik fenylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy lub t-butylowy.Pochodne 6,6-dwutlenku oksazynobenzotiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom siarki otrzymuje sie z pochodnych 6,6-dwutlenku oksazynobenzotiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom tlenu poprzez dzialanie czynnikiem siarkujacym, czyli zdolnym zastapic podwójne wiazanie ^C —O podwójnym wiazaniem /C^S, na przyklad P2S5 lub 2,4-bis-/4-metoksyfenylo/-2,4-ditiookso-l,2l3,4-ditiadifosfetanem.2 142 244 Z uwagi na dobre dzialanie przeciwzapalne i znieczulajace i bardzo slaba toksycznosc pochodne o wzorze ogólnym 1 sa przydatne jako leki w leczeniu ludzi i zwierzat.Aktywnosc przeciwzapalna (powstrzymywanie obrzeku wywolanego przez karageninc).Metoda Wintera (Winter O.A., Rialey E.A. et Nuss O.W.Proc Soc. Exp. Biol. Med., 11, 544-540 Badania prowadzono na samcach szczurów szczepu Sprague-Dawky HC/CBY o wadze 90-110 g. Produkty mialy postac zawiesiny w 5% gumie arabskiej i podawane byly doustnie za pomoca sondy przelykowej, na 1 godzine przed iniekcja pod podeszwe prawej nogi kazdego zwierzecia 0,1 ml 1% zawiesiny karageniny w soli fizjologicznej (0,9% NaCl). Zwierzeta kontrolne otrzymaly 5% gume arabska, przy czym jej calkowita ilosc we wszystkich przypadkach wynosila 10 ml/kg.Objetosc kazdej mierzono bezposrednio przed iniekcja karageniny (czas 0), nastepnie po trzech i po pieciu godzinach, za pomoca pletyzmografu rteciowego.Dla kazdego zwierzecia wyliczono wskaznik zapalnosci po 3 godzinach (I3) i po 5 godzinach (Is) do iniekcji karageniny, za pomoca nastepujacych wzorów: I3 = I5 = v3 V0 Vs_ X100 X100 V0 w których Vooznacza objetosc lapy w czasie zerowym (bezposrednio przedpodaniem karageniny), V3 — objetosc lapy po uplywie 3 godzin od iniekcji karageniny, Vs — objetosc lapy po uplywie 5 godzin od iniekcji karageniny.Nastepnie wyliczano sredni wskaznik zapalnosci po uplywie 3 godzin (It3) i 5 godzin (It5) dla grupy kontrolnej. % inhibitowania obrzeku (aktywnosc przeciwzapalna) dla kazdego zwierzecia wyliczano za pomoca nastepujacych wzorów: .A _ /Ita— V X100 /It5 — 100/ A5= /It5~V X100 /It5 — 100/ w których A3 oznacza aktywnosc przeciwzapalna wyrazona w % inhibitowania obrzeku po uplywie 3 godzin, A5 aktywnosc przeciwzapalna wyrazona w % inhibitowania obrzeku po uplywie 5 godzin.Aktywnosc przeciwzapalna jest proporcjonalna do logarytmu podanej dawki. Z krzywej logarytmu dawka — efekt % otrzymuje sie wlasciwa dawke, która zmniejsza objetosc obrzeku o 25%. Przyjmuje sie te dawke jako DE-50, poniewaz maksymalny efekt uzyskany stanowi zmniej¬ szenie obrzeku o 50%.Ponizej w tabeli 1 podano wyniki otrzymane dla pochodnych otrzymanych sposobem wedlug wynalazku w przykladach.Tabela 1 Produk: z przykladu 1 DE-50 3 godziny 2 40 n mg/kg doustnie 5 godzin 3 40 2,3 2,6142 244 3 1 III IV V VI VII Fenylobutazon 2 49 38 40 40 20 17 3 40 39 40 40 25 17 Aktywnosc znieczulajaca ból wywolany przez acetylocholine. Metoda Colliera (Collfer H.O.W.Dinneen L.C., Johnson CA. et Schneider C-Br.J. Pharmac. Chemother., 32,295-310 (1968).Posluzono sie samcami ze szczepu Swiss, o wadze 20-25 g. Myszy umieszczono w oddzielnych klatkach. Kazdemu zwierzeciu podano dootrzewnowe w ilosci 0,2 ml/ 20 g, roztwór bromku acetylocholiny o stezeniu 0,32 mg/ml. Wstrzyknieta dawka bromku acetylocholiny wynosila 3,2 mg/kg. W ciagu 5 minut liczono ilosc skurczówi rozprostowan wykonanych przez kazda mysz.Po uplywie 5 minut podano produkty, których nosnikiem byla 5% guma arabska. Po uplywie 40 i 120 minut od podaniaproduktów ponownie wstrzyknieto acetylocholine i liczono skurczew ciagu 5 minut.Dla kazdego zwierzecia wyliczono % zmniejszenia liczby skurczówpo uplywie 40 i 120 minut, poslugujac sie nastepujacymi wzorami: N0-N40 v A4o= (— ) X100 No N0-N120 Ai2o=( ) X100 No w których N0 oznacza liczbe skurczów przed podaniem produktu, N40 — liczbe skurczów po uplywie 40 minut od podania produktu, N120 — liczbe skurczówpo uplywie 120 minut od podania produktu. % zmniejszenia skurczówjest wprost proporcjonalny do logarytmu podanej dawki. Z krzywej logarytmu dawka — efekt % otrzymuje sie dawke, która zmniejsza o polowe ilosc skurczów w stosunku do ilosci poczatkowej (DE-50).W ponizszej tabeli 2 zestawiono wyniki otrzymane dla pochodnych otrzymanych w przykladach.Tabela 2 Produkt; I II III IV V VI VII 1 przykladu Fenylobutazon DE-50 40min. 160 1,8 25 154 160 160 7,5 40 w mg/kg doustnie 120 min. 160 1,1 25 154 160 160 10 35 Powstrzymywanie prostaglandyno-syntetazy z worka nasiennego wolu.Metoda Yoshimoto(Yoshimoto A., Ito H. et TomitaK.-J. Biochem., tt, 487 (1970).Okreslenie aktywnosci prostaglandyno-syntetazy oznaczanej (1.14.99.1) zgodnie z nomenkla¬ tura wedlug „Enzyme Nomenclature Recommendations" (1978) of the Nomenklature Committee of the International Union of Biochemistry wydanej dla the International Union of Biochemistry przez4 142 244 Academic Press Inc. (1979) str. 126, odbywa sie poprzez pomiar wzrostu absorpcji przy 278 nm spowodowanej powstawaniem prostaglandyny B z prostaglandyny E w srodowisku alkalicznym.We wszystkich przypadkach temperatura inkubacji wynosila 37+0,1°C. Postepowano w nizej opisany sposób: Do 1,5 ml roztworu odczynnika (0,55 mg hydrochinonu + 0,5 mg hemoglobiny + 7,7 mg gluta- tionu w 12 ml roztworu buforowego Tris-HCl0,2 M o pH 8,0) zawierajacego 10 mg enzymu dodano 0,5 ml roztworu substratu (0,6 mg kwasu arachidonowego w 10 ml roztworu buforowego) i 0,5 ml roztworu buforowego i prowadzono inkubacje w temperaturze 37°C w ciagu 10 minut. Nastepnie przez dodanie 1,5 ml 0,2 m kwasu cytrynowego zatrzymano reakcje enzymatyczna i PGE ekstra¬ howano dwukrotnie 5 ml octanu etylu. W strumieniu azotu, w temperaturze 40°C odparowano faze organiczn^a pozostalosc rozpuszczono ponownie w 2 ml metanolu i 0,5 ml 3 m wodorotlenku potasu. Na zakonczenie zmierzono absorpcje przy 278 nm wzgledem wzorca, do którego dodano 0,5 ml roztworu buforowego zamiast 0,5 ml roztworu substratu.Aktywnosc enzymatyczna wyrazono wzrostem gestosci optycznej podczas 10 minut reakcji.Inhibitowanie wywolane przez fenylobutazon i na przyklad pochodna z przykladu II wzgle¬ dem prostaglandyno-syntetazy okreslono kontaktujac ze soba enzym i produkty przez 5 minut, metoda nastepujaca: Do 1,5 ml roztworu czynnika zawierajacego 10 mg enzymu dodano 0,5 ml róznych roztworów, fenylobutazonu lub pochodnej z przykladu II i utrzymywano w temperaturze 37°C przez 5 minut, po czym dodano 0,5 ml roztworu substratu i inkubowano podczas dodatkowych 10 minut w tej samej temperaturze. Dalsze etapy byly identyczne do opisanych poprzednio. Stosunek miedzy wzrostem gestosci optycznej próbek z inhibitorem i bez inhibitora jest wartoscia % zahamowania.W tabeli 3 wskazano stezenia, które powoduja 50% inhibitowanie fenylobutazonu i pochodnej z przykladu II.Tabela 3 Inhibitowanie prostaglandyno-syntetazy (1.14.99.1) przez fenylobutazon i pochodna z przykladu II, in vitro Produkt Fenylobutazon z przykladu II CIso/M/ 3X10~4 1 X 10~4 Ostra toksycznosc. Metoda Litchfielda i Wilcoxona (Litchfield J.T. et Wilcoxon F.-J. Phar- macol. Exp. Therap., 96, 19-113 (1949).Produkty w postaci zawiesiny w 5% gumie arabskiej podawano doustnie. Podawana objetosc wynosila 25 ml/kg dla myszy i 10 ml/kg dla szczura. Wedlug wspomnianej metody wyliczano DL-50. Wyniki otrzymane dla pochodnej z przykladu II zamieszczono w tablicy 4, ponizej.Tabela 4 Rodzaj Mys/ Siczur Plec s 9 S 9 DL-50 (img/kg) doustnie 6192 8 841 1434 1994 Zwazywszy na dobre wlasciwosci farmako-dynamiczne, pochodne 6,6-dwutlenku oksazyno- benzotiazyny wytworzone sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w sposób zadawala¬ jacy w terapeutyce ludzkiej i zwierzecej, w szczególnosci w leczeniu dolegliwosci ostrych lub chronicznych, które wymagaja uzycia srodka przeciwzapalnego i/lub znieczulajacego, takich jak na przyklad znieksztalcajace zapalenie stawów, zapalenie stawów i kosci, zapalenie kregów, zmiany miesniowo-szkieletowe ostre i ostra podagra.142 244 5 W terapeutyce ludzkiej dawka pochodnych wytworzonych sposobem wedlug wynalazku jest oczywiscie zalezna od stanu leczonej dolegliwosci. Zasadniczo dawka ta wynosi 40-100 mg/dzien.Wytwarzane pochodne moga byc na przyklad podawane w postaci tabletek, kapsulek zelatyno¬ wych lub czopków.Ponizej podano przyklady wytwarzania niektórych pochodnych o wzorze ogólnym 1.Przyklad I. Otrzymywanie 6,6-dwutlenku 5-etylo-3-/2-pirydylo/-2H, 5H-l,3-oksazyno- [5,6-c] [1,2] benzatiazyno-2,4-/3H/dionu. 4,4g (0,015 mola) 1,1-dwutlenku 2-etylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksylanu-3 etylu i 3,5 g (0,016 mola) 2-fenoksykarbonyloaminopirydyny w 40 ml eteru dwumetylowego glikolu dwuetylenowego ogrzewano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w temperaturze 161°C, w atmosfe¬ rze azotu, w ciagu 30 minut. Schlodzono do temperatury pokojowej, a nastepnie zawartosc wylano do 150 ml wody. Otrzymany osad przesaczono i przemyto woda. Po rekrystalizacji z acetonu otrzymano 3,0g (54%) 6,6-dwutlenku 5-etylo-3-/2-pirydylo/-2H, 5H-l,3-oksazyno [5,6-c] [1,2]- benzotiazyno-2,4-/3H/dionu o wzorze 3. Temperatura topnienia: 268-270°C.Dane spektroskopowe: IR(KBr): 1185, 1355, 1415, 1635, 1705, 1795 cm"1 1HNMR, <5, [DMSO /d6/]: 1,08 (t, 3H), 3,75 (q,2H), 7,43 (e, 2H), 7,86 (e, 5H), 8,4 (d,lH).Przyklad II. Otrzymywanie 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-/2-pirydylo/-2H, 5H-l,3-oksazyno [5,6-c] [1,2] benzotiazyno-2,4-/3H/dionu.Wariant A. 14,1 g (0,05 mola) 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokar- boksylanu-3-etylu i 11,8 g (0,055 mola) 2-fenoksykarbonyloaminopirydyny ogrzewano do stopie¬ nia na lazni silikonowej o temperaturze 210°C w atmosferze azotu. Utrzymywano w stanie stopienia przez 10 minut oddestylowujac fenol pod zmniejszonym cisnieniem (3,3 kPa). Pozosta¬ losc rozpuszczono w acetonie, z którego wykrystalizowano 12,1 g (60%) 6,6-dwutlenku 5-metylo-3- /2-pirydylo/-2H, 5H-l,3-oksazyno[5,6-c] [1,2] benzotiazyno-2,4-/3H/dionu o wzorze4. Tempe¬ ratura topnienia: 259-261°C.Dane spektroskopowe: IR (KBr): 1185, 1355, 1410, 1640, 1710, I790cm"1 1HNMR, <5, [DMSO(de)]: 3,02 (s, 3H), 7,52 (e, 2H), 7,92 (e, 5H), 8,52 (d, 1H).Wariant B. 2,7 (0,01 mola) 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokar- boksylanu-3 metylu i 2,1 g (0,011 mola) 2-t-butoksykarbonyloaminopirydyny w 30 ml 1-metylo- naftalenu ogrzewano w temperaturze 200°C w ciagu 15 minut w atomosferze azotu. Nastepnie schlodzono i wytracono osad eterem naftowym. Po rekrystalizacji z acetonu otrzymano 1,9 g (55%) 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-/2-pirydylo/-2H, 5H-l,3-oksazyno[5,6-c] [l,2]benzotiazyno-2,4-/3H/ dionu, o temperaturze topnienia 257-259°C.Dane spektroskopowe: IR (KBr): 1185, 1355, 1410, 1640, 1710, 1790 cm"1 1HNMR, 6, [DMSO(de)]:, 3,02 (s, 3H), 7,52 (e, 2H), 7,92 (e, 5H), 8,52 (d, 1H).Przyklad III. Otrzymywanie 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-/2-pirydylo/-2H, 5H-l,3-oksazy- no [5,6-c] [l,2]benzotiazyno-2 (3H)-tio-4-onu. 8,1 g (0,02 mola) 2,4-bis-/4-metoksyfenylo/-2,4-ditiookso-l,2,3,4-ditiadifosfetanu i 3,6g (0,01 mola) 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-/2-pirydylo/-2H, 5H-l,3-oksazyno [5,6-c] [1,2] benzotia- zyno-2,4-/3H/-dionu w 80 ml ksylenu utrzymywano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w tempe¬ raturze 140°C w ciagu 36 godzin. Nastepnie chromatografowano na kolumnie z zelem krzemion¬ kowym jako faza stacjonarna eluujac poczatkowo ksylenem, potem chloroformem. Z roztworu chloroformowego odzyskano l,4g (38%) 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-/2-pirydylo/-2H, 5H-1,3- oksazyno[5,6-c] [1,2] benzotiazyno-2-/3H/-tio-4-onu o wzorze 5. Po rekrystalizacji z acetonu otrzymana pochodna miala temperature topnienia 269-271°C.Dane spektroskopowe: IR (KBr): 1190, 1320, 1355, 1400, 1640, I7l2cm"1 1HNMR, <5, [DMSO(de)]: 3,05 (s, 3H), 7,54 (s, 2H), 7,92 (e, 5H), 8,48 (d, 1H).Przyklad IV. Otrzymywanie 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-[3-/5-metyloizoksazolilo/]-2H, 5H-l,3-oksazyno [5,6-c]-[l,2] benzotiazyno-2,4-/3H/dionu. 2,8g (0,01 mola) 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokarboksylanu-3 etylu i 2,4 g (0,011 mola) 3-fenoksykarbonyloamino-5-metyloizoksazolu w 40 ml 1-metylona6 142 244 ftalenu ogrzewano w temperaturze 200°C w ciagu 15 minut w atmosferze azotu. Nastepnie schlodzono i wytracono osad eterem naftowym. Po rekrystalizacji z acetonem otrzymano 2,2 g (61%) 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-[3-/5-metyloizoksazolilo/]-2H, 5H-l,3-oksazyno [5,6-c] [1,2] benzotiazyno-2,4-/3H/dionu o wzorze 6. Temperatura topnienia 268-269°C.Dane spektroskopowe: IR(KBr):1185, 1360, 1400, 1640, 1715, 1788 cm"1 1HNMR, <5, [DMSO (de)]: 2,5 (s,3H) 3,08 (s,3H), 6,44 (s, 1H), 7,98 (e,4H).PrzykladV.Otrzymywanie 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-/2-pirymidynylo/-2H, 5H-1,3-oksa- zyno [5,6-c] [l,2]benzotiazyno-2,4-/3H/dionu. 2,8g (0,01 mola) 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokarboksylanu-3 etylu i 2,4g (0,011 mola) 2-fenoksykarbonyloaminopirymidyny w 30 ml eteru dwumetylowego glikolu dwuetylenowego ogrzewano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w temperaturze 161°C w ciagu 30 minut w atmosferze azotu. Nastepnie schlodzono do temperatury pokojowej i wylano do 100 ml wody.Otrzymany osad przesaczono, przemyto woda, wytrzasnicto z wrzacym acetonem i ponownie przesaczono. Otrzymano 1,8 g (50%) 6,6-dwutlenku 5-metylo 3-/2-pirymidylo/-2H, 5H-l,3-oksazyno [5,6-c] [1,2] benzotiazyno-2,4-/3H/dionu o wzorze7. Temperatura topnienia 282-284°C.Dane spektroskopowe: IR (KBr): 1180, 1355, 1400, 1632, 1710, 1787 cm"1 1HNMR,<5, [DMSO(d6)]: 3,05 (s,3H), 7,93 (e,5H), 8,95 (d,2H).Przyklad VI. Otrzymywanie 6,6-dwutlenku 5-metylo 3-[2-/4-metylopirydylo/]-2H, 5H- 1,3-oksazyno [5,6-c] [1,2] benzotiazyno-2,4-/3H/dionu. 2,7 g (0,01 mola) 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokarboksylanu-3 metylu i 2,3 g (0,011 mola) 2-t-butoksykarbonyloamino-4-metylopirydyny ogrzewano do stopienia na lazni silikonowej w temperaturze 160°C w atmosferze azotu. Stan stopienia utrzymywano przez 5 minut. Pozostalosc rozpuszczono w acetonie, z którego wykrystalizowalo 2,3 g (62%) 6,6- dwutlenku 5-metylo-3-[2-/4-metylopirydylo] -2H,5H-l,3-oksazyno [5,6-c] [1,2] benzotiazyno-2,4~ /3H/dionu o wzorze 8. Temperatura topnienia 259-261°C.Dane spektroskopowe: IR (KBr): 1195, 1360, 1415, 1640, 1720, 1795 cm"1 1HNMR, <5, [DMSO (de)]: 2,42 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,4 (e, 2H), 7,98 (e,4H), 8,4 (d, 1H), Przyklad VII. Otrzymywanie 6,6-dwutlenku 5-metylo-3 [2-/6-metylopirydylo/-2H, 5H- 1,3-oksazyno[5,6-c] [1,2]-benzotiazyno-2,4-/3H/dionu. 2,8g (0,01 mola) 1,1 -dwutlenku 2-metylo~4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokarboksylanu-3 etylu i 2,3 g (0,011 mola) 2-t-butoksykarbonyloamino-6-metylopirydyny ogrzewano do stopienia w lazni silikonowej w temperaturze 160°C w atmosferze azotu. Stan stopienia utrzymywano przez 5 minut. Pozostalosc rozpuszczono w acetonie, z którego wykrystalizowalo 1,5 g (41%) 6,6- dwutlenku 5-metylo-3-[2-/6-metylopirydylo/]-2H, 5H-l,3-oksazyno [5,6-c] [l,2]-benzotiazyno- 2,4-/3H/dionu o wzorze 9. Temperatura topnienia 248~250°C.Dane spektroskopowe: IR (KBr): 1190, 1360, 1410, 1640, 1715, I790cm"1 1HNMR, <5, [DMSO (da)]: 2,43 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 7,4 (e, 2H), 7,97 (e, 5H).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6,6-dwutlenku oksazynobenzotiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy prosty lub rozgaleziony o 1-4 atomach wegla, zwlaszcza metylowy lub etylowy, X oznacza atom tlenu lub siarki, Het oznacza nienasycony rodnik heterocykliczny jednopierscieniowy 6-czlonowy zawierajacy 1-2 atomów azotu lub 5-142244 7 czlonowy zawierajacy atom azotu i atom tlenu, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa rodniki metylowe, takie jak 2-pirydylowy, 2-/4-metylopirydylowy/, 2-'6-metylopirydylowy/, 2- pirymidynylowy, 5-metylo-3-izoksazolilowy, 3-izoksazolilowy lub 5-izoksazolilowy, a zwlaszcza wytwarzania 6,6-dwutlenku 5-etylo-3-/2-pirydylo/-2H, 5H-l,3-oksazyno [5,6-c] [1,2] benzotia- zyno-2,4-/3H/-dionu, 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-/2-pirydylo/-2H, 5H-l,3-oksazyno [5,6-c] [1,2] benzatiazyno-2,4/3H/-dionu,6,6-dwutlenku 5-metylo-3-/2-pirydylo/2H,5H-l,3-oksazyno[5,6-c] [1,2]benzotiazyno-2-/3H/-tion-4-onu, 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-[3-/5-metyloizoksazolilo/]-2H, 5H-l,3-oksazyno [5,6-c] [l,2]benzotiazyno-2,4-/3H/-dionu, 6,6-dwutlenku 5-metylo-3-/2-pirymi- dynylo/-2H, 5H-l,3-oksazyno[5,6-c] [l,2]benzotiazyno-2,4-/3H/-dionu, 6,6-dwutlenku 5-metylo- 3-[2-/4-metylopirydylo/]-2H, 5H-l,3-oksazyno-[5,6-c] [1,2] benzotiazyno-2,4-/3H/-dionu, 6,6- dwutlenku 5-metylo-3-[2-/6-metylopirydylo/]-2H,5H-l,3-oksazyno-[5,6-c][l,2]benzotiazyno-2,4- /3H/-dionu, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R i Ri oznaczaja niezaleznie od siebie nizszy rodnik alkilowy prosty lub rozgaleziony o 1-4 atomach wegla, zwla¬ szcza metylowy i etylowy, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem posrednim otrzymanym in situ o wzorze ogólnym [Het-N=C=0], w którym Het ma znaczenie podane powyzej i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu poddaje sie reakcji ze srodkiem siarkujacym otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza atom siarki, a Het i R maja wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek posredni o wzorze ogólnym [Het-N=C=0] otrzymany in situ przez rozklad termiczny pochodnej uretanu o wzorze ogólnym Het-NH-CO-0-R2, w którym Het ma znaczenie podane powyzej w zastrz. 1, R2 oznacza rodnik fenylowy, etylowy/propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy lub t-butylowy. 3. Sposób wedlug, zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania pochodnej o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom siarki jako czynnik siarkujacy stosuje sie P2S2 i 2,4-bis-/4-metoksyfenylo/-2,4-ditiookso-l,2, 3,4-ditiadifosfetan.N-Het fx k^ OH y\ A 0 0 OR, 1 1 -Ca0 XR Yizdr 1 Wzór 2 2n5 00 Wzór 3 Wzór 4142244 Wzór 5 o^iy™ Wiór 7 ty o o Ifizór 8 Wiór 9 Pracowna Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL