Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych pirymidonu stanowiacych zwiazki Hi-antagonistyczne wobec histaminy.Histamina, fizjologicznie aktywny zwiazek, endo¬ genny u ssaków, wykazuje swoje dzialanie za po¬ srednictwem pewnych komórek zwanych recepto¬ rami. Jeden z receptorów a mianowicie receptor-Hi histaminowy (Ash i Schild, Brit. J. Pharmac. 1966, - 27, 427) jest znany, a dzialanie histaminy na te re¬ ceptory jest hamowane przez farmaceutyki ogólnie zwane „antyhistaminowe" (Hi-antagonistyczne wobec histaminy), których przykladem jest mepyramina.Drugi rodzaj receptorów histaminowych jest znany jako receptor-H2 (Black i wspólpracownicy, Nature, 1972, 236, 385). Dzialanie histaminy na te receptory nie jest hamowane mepyramina lecz jest hamowa¬ ne burimamidem. Zwiazki, które hamuja dzialanie histaminy na receptory-H2 histaminowe nazwano zwiazkami H2-antagonistycznymi wobec histaminy.Opis patentowy Stanów Zjedno. Ameryki nr 4154 834 dotyczy zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym Het oznacza grupe 2- lub 4- imidazoli- lowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alki¬ lowa, korzystnie metylowa, atomem chlorowca, ko¬ rzystnie chloru lub bromu, grupa trifluorometylo- wa lub hydrpksymetyIowa; grupe 2-pirydylowa ewentualnie podstawiona jedna lub dwoma grupa¬ mi (które moga byc takie same lub rózne), takimi jak nizsza grupa alkilowa, korzystnie metylowa, nizsza grupa alkoksylowa, korzystnie metoksylowa, 2 atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, gru¬ pa aminowa i hydroksylowa; grupe 2-pirydylowa polaczona z grupa fenylowa, karbocyklicznym lub cyklicznym pierscieniem eterowym zawierajacym 5 2 atomy wegla; grupe 2-tiazolilowa; grupe 3-izotia- zolilowa, ewentualnie podstawiona atomem chloru lub bromu; grupe 3-(l,2,5)-tiadiazolilowa ewentual¬ nie podstawiona atomem chloru lub bromu, lub 2-(5- -amino-l,3,4-tiadiazolilowa; Y oznacza atom siarki lub grupe metylenowa; m oznacza liczbe 0, 1 lub 2, a n oznacza liczbe 2 lub 3 z tym, ze ich suma wy¬ nosi 3 lub 4 albo jezeli Y oznacza grupe metyleno¬ wa, wówczas Het ma znaczenie inne niz pierscien, a ich suma wynosi 2; Z oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, korzystnie metylowa; X oznacza atom tlenu lub siarki; A oznacza prosty lub rozgaleziony pierscien alkilenowy zawiera¬ jacy 1—5 atomów wegla lub grupe o wzorze -(CH2)p W(CH2)g , w którym W oznacza atom tlenu lub siarki, a p i g oznaczaja liczby, których suma miesci sie w zakresie 1—4; Het' oznacza 5- lub 6-czlonowy pierscien heterocykliczny, taki jak pi¬ rydynowy, pirydyno-N-tlenkowy, furanowy, tio- fenowy, tiazolowy, oksazolowy, izotiazolowy, irnl- dazolowy, pirymidynowy, plrazynowy, pirydazyno¬ wy lub tiadiazolowy, który to pierscien Jest ewentu¬ alnie podstawiony jednym lub dwoma, takimi sa¬ mymi lub róznymi grupami, takimi jak niz-sza gru¬ pa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, atom chlo¬ rowca, grupa hydroksylowa i aminowa, albo H' ii 20 U 138 5243 138 524 4 oznacza pierscien pirydynowy z eterowym pierscie¬ niem karbocyklicznym lub cyklicznym zawieraja¬ cym dwa atomy tlenu, albo H' oznacza pierscien pirydynowy, imidazolowy lub tiazolowy, który ma pierscien benzenowy, skondensowany z nim, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli. Zwiazki te przedstawiono jako zwiazki posiadajace kom¬ binowana aktywnosc antagonistyczna-Hi i H2 wo¬ bec histaminy.Opis patentowy Stanów Zjedn. Ameryki nr 4154 834 dotyczy zwlaszcza zwiazków o wzorze 1, w którym Het oznacza grupe 2-pirydylowa zawie¬ rajaca w polozeniu 3 podstawnik, Y oznacza grupe metylenowa, a Het' oznacza podstawiona grupe pi- rydylowa.Obecnie stwierdzono, ze jezeli grupa 2-pirydy- lowa oznaczona symbolem Het zawiera drugi pod¬ stawnik w polozeniu 5 wówczas relatywny poziom aktywnosci Hi i H2 wzrasta. Stwierdzono, ze nie¬ które zwiazki wchodzace w zakres definicji zwiaz¬ ków o wzorze 1 sa szczególnie uzyteczne jako zwiazki antagonistyczne-Hi wobec histaminy do leczenia chorób, takich jak astma oskrzelowa, katar, goraczka sienna oraz egzema alergiczna, które sa symptomami powodowanymi przez dzialanie re- 'ceptorów-Hi histaminy.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania zwiazków o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom chlorowca lub grupe nitrowa, R2 oznacza grupe al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla, R* oznacza grupe alkilenowa o 1—3 atomach wegla, a R4 oznacza grupe 3-pirydylowa, N-keto-3-pirydylowa, 6-metylo- -3-pirydylowa, N-keto- 6 - metylo - 3 - pirydylowa, 6-hydroksymetylo-3-pirydylowa, 4,6-dwumetylo-3- -pirydylowa, N-keto - 4,6 - dimetylo - 3 - pirydylowa, 6-hydroksymetylo-4-metylo-3-pirydylowa, 5,6-dime- tylo-3-pirydylowa, N-keto-5,6-dimetylo-3-pirydylo- wa, 6-hydroksymetylo-5-metylo-3-pirydylowa, 4-pi- rydylowa lub N-keto-4-pirydylowa oraz ich farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli.Symbol R1 oznacza atom chlorowca, taki jak flu¬ oru, chloru, bromu lub jodu, korzystnie bromu.Przykladem grup alkilowych o 1—4 atomach wegla dla podstawnika R2 sa grupy metylowa, ety¬ lowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa oraz tert-butylowa, a korzystnie metylowa. Przykladem podstawnika R* moze byc grupa metylenowa, ety¬ lenowa lub 1,3-propylenowa, korzystnie etylenowa lub 1,3-propylenowa.Podstawnik R4 oznacza korzystnie ewentualnie podstawiona grupe 3-pirydylowa, zwlaszcza zawie¬ rajaca jeden podstawnik w polozeniu 6, taka jak 6-metylopirydylowa-3.Przykladem zwiazków wchodzacych w zakres wy¬ nalazku sa: 2-[4-(5-nitro - 3 - metylopirydylo-2)butyloamino]-5- -(6-metylopirydylo-3-metylo)-4-pirymidon, o temp. topnienia 141H142°C. 2-[4-(5-chloro -3 - metylopirydylo - 2)butyloamino]- -5-(6-metylopirydylo-3-metylo)-4-pirymidon, o temp. topnienia 140—141°C. 2-[4-(5-jodo-3- metylopirydylo - 2)butyloamino] - 5- -(6-metylopirydylo-3-metylo)-4-pirymidon, o temp. topnienia 160—161,5°C. 2-[4-(5-fluoro-3 - metylopirydylo-2)butyloamino]-5- -(6-metylopirydylo-3-metylo)-4-pirymidon o temp. topnienia 131,5—133,5°C oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole.! Korzystnym przykladem zwiazków wchodzacych w zakres wynalazku, zawierajacych korzystnie pod¬ stawniki Rii R2 sa: 2-[4-(5-bromo-3- metylopirydylo-2)butyloamino] -5- -(6-metylopirydylo/3-metylo)-4-pirymidon, o temp. 1# topnienia 151—152°C, 2-[4-(5-bromo-3-metylopirydylo - 2)- butyloamino]- -5-(pirydylo-4-metylo)-4-pirymidon, o temp. topnie¬ nia 176—177°C, 2-[4-(5-bromo -3 - metylopirydylo - 2)butyloamino]- 15 -5-(6-hydroksymetylopirydylo-3 - metylo)- 4 - pirymi- don o temp. topnienia 136—141°C oraz ich farmako¬ logicznie dopuszczalne sole.Szczególnie korzystne wlasciwosci, niepodobne do innych zwiazków Hi-antagonistycznych wobec his- M tarniny, a nie wplywajace na centralny uklad ner¬ wowy wykazuje 2-[4-(5-bromo-3-metylopirydylo-2)- butyloamino]-5-(6-metylopirydylo - 3-metylo)-4-piry- midon, co wykazano badaniami radiograficznymi prowadzonymi na szczurach. Zwiazki o wzorze 2 sa 29 przedstawione jako 4-pirymidony, które wystepuja w równowadze z odpowiednimi 6-ono tautomerami.Zwiazki te równiez, chociaz rzadziej, wystepuja jako hydroksy-tautomery, a pierscien pirymidyno¬ wy moze równiez wystepowac w postaciach tauto- 30 merycznych przedstawionych na schemacie. Nalezy rozumiec, ze wszystkie postacie tautomeryczne wchodza w zakres wynalazku. Zwiazki o wzorze 2 tworza farmakologicznie dopuszczalne sole z kwa¬ sami tworzacymi farmakologicznie dopuszczalne M sole. Przykladami tych kwasów sa kwas solny, siar¬ kowy, bromowodorowy, fosforowy, winowy, cytry¬ nowy, maleinowy, mlekowy, 2-hydroksyetanosul- fonowy, metanosulfonowy, tolueno-4-sulfonowy, etanodwusulfonowy i kamforosulfonowy. 40 Zwiazki o wzorze 2 sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze 3, w którym R1, R2 i R* maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym R6 oznacza grupe 3-pirydylowa, N-keto- ^ -3-(lub-4-)pirydylowa, 6-metylo-3-pirydylowa, N-ke- to-6-metylo-3-pirydylowa, 4,6-dimetylo-3-pirydylo- wa, N-keto-4,6-dimetylo-3-pirydylowa, 5,6-dimetylo- -3-pirydylowa, N-keto-5,6-dimetylo-3-pirydylowa lub 4-pirydylowa, a R8 oznacza grupe alkilowa |0 o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza etylowa, grupe benzylowa lub fenylowa R6 oznacza grupe N-keto- -6-metylo-3-pirydylowa, N-keto-4,6-dimetylo-3-piry- dylowa lub N-keto-5,6-dimetylo-3-pirydylowa otrzy¬ many zwiazek o wzorze 2 przeprowadza sie w M zwiazek o wzorze 2, w którym R4 oznacza grupe 6-hydroksy-3-pirydylowa, 6-hydroksymetylo-4-me- tylo-3-pirydylowa lub 6-hydroksymetylo-5-metylo- -3-pirydylowa i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 2 przeprowadza sie w farmakologicznie m dopuszczalna sól.Reakcje zwiazku o wzorze 3 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 4 prowadzi sie ewentualnie w obecnosci roz¬ puszczalnika w podwyzszonej temperaturze, np. w alkoholu, odpowiadajacym funkcji estru w zwiaz- u ku o wzorze 4 tak, ze stanowi go zwiazek .o wzorze118424 &QHr kor*ystosie w obe«aes&i zasady zwlaszeza w alkoholanie ¦ sodu o wzorze NaOR* odpowiadaja- cym funkcji estrowej w zwiazku o wzerze -4.Zwtaaki o wzorze 2, w którym R4 oBftaeza igrupe N-keio^-metyle^^irydylowa, Nrkeio^Wiraet^k)- -3~pirydylowa lub M4^o^,4-dAB^yle^pirydylowa przeprowadza sie w zwiazki a wzorze 2, w któ¬ rym R* oznacza grupe 4-hydroksy-3*pirydyloiwa, Wiydroksyiaaetylo-4-metylo-^pirydylowa lub 6^hy- dreksymetylo^5-metylo-;3^pirydylowa przez reakcje z organicznym bezwodnikiem, np. bezwodnikiem trifluorooetowyaaau Sole farmakologicznie dopuszczalne zwiazków o wzorze 2 wytwarza sie znanymi metodami, np. na drodze reakcji zwiazku o wzorze 2 z roztworem kwasu.Zwiazki o wierze 3 mozna otrzymac w reakcji zwiazku o wzorze 5, w którym R» oznacza grupe odszczepialna, np. metylotio lub 3,5-dtoetylopira- zolilowa z amina o wzorze 3, w którym R*, R1 maja znaczenie podane dla wzoru 2. Zwiazki o wzo¬ rze 3 wytwarza sie w reakcji Sandmeyej^a przez poddanie odpowiadajacego zwiazku o wzorze 7 dwuezowamu g*upy aminowej R* i zastapienie grupy diazo atomem chlorowca. Zwiazki o wzo¬ rze 3 mozna równiez otrzymac na drodze chlorow¬ cowania odpowiadajacego zwiazku o wzorze $* w którym R* i R* maja znaczenie podane dla wzoru 2.Zwiazek o wzorze 9, w którym R2 i R8 maja znaczenie podane dla wzoru 2, oraz jego sole wy¬ twarza sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze 8, w którym R* i R3 maja znaczenie podane dla wzo¬ ru 2, albo jego soli z elektrofilnym czynnikiem bromujacym.Przykladami elektrofilnych czynników bromuja¬ cych sa brom lub kwas dibromocyjanurowy w sro¬ dowisku polarnym wytwarzajacym jony Br+. Przy¬ kladem odpowiedniego srodowiska jest oleum lub kwas fosforosulfonowy. Jon Br+ mozna równiez wytwarzac z kwasu bromowodorowego i jonu bro¬ mu w srodowisku utleniajacym lub utleniajacym polarnym. Na przyklad kwas bromowodorowy utle¬ nia sie roztworami tritlenku siarki do bromu, który dysocjuje z wytworzeniem jonów Br+. Mozna sto¬ sowac tritlenek siarki we freonie, np. l,l2-triflu- orotrichloroetanie lub w kwasie siarkowym tj. oleum. Kwas bromowodorowy moze pochodzic z soli diwodorobromowej zwiazku o wzorze 3b, zwlaszcza jezeli reakcje prowadzi sie z ubyciem tritlenku siarki i freonu. Jezeli jako roztwór tri¬ tlenku siarki stosuje sie oleum,, wówczas kwas bro¬ mowodorowy mozna otrzymac z soli bromowej, np. soli metaiu alkalicznego* w szczególnosci bromku potasu.JZwiatki o wzorze 8 tworza neutralne kompleksy z tritlenkiem siarkt Powoduje to, ze pierscien pi¬ rydynowy w zwiaaku. o wzorze 8 jest uczulony na bromowanie. £ tego wzgledu korzystne jest to sro¬ dowiska które rozpuszcza tritlenek siarki.Dwoma korzystnymi srodowiskami do prowadze¬ ni* reakojl bromowania sa oleum i tritlenek, siarki we freonie. JezeU stosuje sie oleum^ wówczas w praktyce stosuje sie *o w ilosci co najmniej ao*/o wagowych, korzystnie co najmniej 65P/s wagowych.Podczas stosowania bardziej stezonego oleum moz¬ na ^sterowac nizsza tenaperatuxe reafeejL Na -przy¬ klad jezeli jako srodowisko reakcji:ttomje..aic:£*f/t oleum reakcja wymaga wyzst»j taas&ezatsugr dla przeprowadzenia jej w króti^kn czasie, pr«y tym B stezeniu reakcje prowadzi sie wtemperaturze. 40&?C i w^ssj. Jezeli jako srodowisko reakcji stosuje sie 65P/* oleum wówczas reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—10^°C, korzystnie 5d-^e°£V zwla- szeza 65—58°C. 19 Jezeli jako srodowisko reakcji stosuje.sie trifcle- nek siarki we freonie, wówczas reakcje prowadzi sie w temperaturze od otoczenia do temperatury wrzesnia rozpimzczaunika pod chlodnica zwrotna.Zwiazki o wzorze <6 i 7 monaa równiez dtr^ymac 1B na drodfle redukcji odpowiadajacego rwiazku /cha¬ nowego o wzorze 10, w którym R* oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa lub aminowa, a-R1 i R1 maja znaczenie podane dla wzon* 2, ze srodkiem redukujacym grupe cyjanowa do aminowej bez re- n dukcji grupy R7 w srodowisku, które jest obefetoe wobec reagentów i produkta. Jako srodek reduka- jacy stosuje sie np. wodorek IsfcogtiMwgr lufe-dibD- ram. Srodowiskiem reakcyjnym moze byc-eter Alki¬ lowy, np. eter etylowy lub eter eykliczny, mx tetee- 25 hydrofuran lub dioksan.Zwiazki o wzorze 10 mozna otrzynaac nardro¬ dze redukcji odpowiadajacego zwiazku nj&iONmgo o wzorze 10, w którym R7 oznacza ^rupe nitra Re¬ dukcje prowadzi sie na drodze uwodornslrtin.M Zwiazki o wzorze 10 mozna równiez otrzyraac na drodze reakcji dwupodstawionej chleropirydyny o wzorze 11, w którym R2 ma znaczenie podane dla wzoru ^ a R7 oznacza atom chlorowca, grupe nitro¬ wa, lub aminowa, z estrem kwasu malonowwgo M o wzorze 12, w którym R* ma wyzej podane, zna¬ czenie, a R oznacza grupe tworzaca ester, zwlaszcza etylowa, w obecnosci mocnej zasady w obejesr&m srodowisku reakcji, po czym produkt deestryiikuje sie i dekarboksyluje. Jako mocna zasade stosuje 4i sie .wodorek sodu. Stosuje sie srodowisko reakcji zasadniczo obojetne wobec reagentów i produktu, zwlaszcza suchy tetranydrofuren.Zwiazki o wzorze 8 mozna otrzymac na, drodze reakcji pochodnej metalu alkalicznego zwiazku 4i o wzorze 13, w którym R1 ma znaczenie podane dla wzoru 2, ze zwiazkiem XR,NH& w którymi X Ozna¬ cza atom chlorowca, a R* ma znaczenie podane? dla wzoru 2, albo jego soli; W zwiazku, o waorze XRfNHt, X osnaetai atom M chloru, bromu, lub jodu, swlaaacza chloru. ..Jako pochodna metahi: alkaltaptego stosuje- sie zwiazek litu, sodu lub potasu, zwlaszcza sodu* Pochodna metalui alkalicznego swwuota o wzo¬ rze 13 wytwarzat sie in situ na ctaatae reakcji H zwiazku o wzorze, 18c z amidktóm metalui aUtaUuz- nego, zwlaszcza amidkiem* sodu ii w tym pnzypadku jako korzystny rozpuszczalnik stosuje* sj$ cielily amctoiak albo-^alkil metalu alkalieoaego w fmm- g£Inqsci butylolitem, a w tym, przypadku jftko.ror- m puszczalnik stosuje siej eter, np. eter metylowy lub tetrahydroiuracs^ Reakcje, prowadzi. s»% w obnizonej temperarttcze.N^. jezeli reakcje prowadzi sie: w ciekom *g&- njaku wówczas odpowiadala jest temperatura waae- m ni* amoniak* lat* nizsza, a jezeli pochodnafW wio-138 524 rze 8 wytwarza sie in situ z alkilem metalu alka¬ licznego wówczas odpowiednia jest temperatura cieklego azotu, w obojetnej atmosferze.Zwiazki o wzorze 13 i XR3NH2 sa znane lub wy¬ twarza sie je znanymi metodami.Aktywnosc antagonistyczna-Hi wobec histaminy dla zwiazku o wzorze 2 wykazano w badaniach in vitro testem prowadzonym z uzyciem jelita cien¬ kiego swinki morskiej. W tescie tym wyizolowana czesc jelita cienkiego swinki morskiej ustawia sie pod naprezeniem (500 mg) pomiedzy zamocowaniem a transduktorem w 10 ml kapieli tkankowej i imerguje w roztworze Tyrodu wolnego magnezu ze stalym napowietrzaniem w temperaturze 30°C.Odprowadzenie z transduktora wzmacnia sie.Wzmocnione odprowadzenie wprowadza sie do re¬ jestratora. Do kapieli tkankowej dodaje sie odmie¬ rzone ilosci histaminy tak, ze stezenie histaminy wzrasta stopniowo do momentu, az sila kontrakcji wskaze maksimum. Kapiel tkankowa przemywa sie i napelnia swiezym wyzej wymienionym roztworem Tyrodu zawierajacym badany zwiazek. Roztwór kontaktuje sie z tkanka w czasie 8 minut i powtór¬ nie dodaje odmierzone ilosci az rejestrator wykaze maksimum kontrakcji.Próbe powtarza sie zwiekszajac stezenie badane¬ go zwiazku i odnotowuje dawke histaminy dajacej 50°/o kontrakcji maksimum. Stosunek dawek (DR) obliczono przez porównanie stezenia histaminy wy¬ maganego do wytworzenia 50°/o odpowiedzi maksy¬ malnej pod nieobecnosc i w obecnosci zwiazku antagonistycznego. Wykres Log DR-1 obok Log D (stezenia zwiazku w czasie testu) nanosi sie i pole wewnatrz Log (DR-1) bierze sie zwykle jako po¬ miar aktywnosci (wartosc pA2). Zwiazki wytwo¬ rzone w przykladach I i II maja wartosc ta prze¬ kraczajaca 8.Aktywnosc antagonistyczna-H2 wobec histaminy charakterystyczna dla zwiazków o wzorze 1 wy¬ kazano in vitro w badaniach przedsionka swinki morskiej. W tescie tym samorzutne (spontaniczne) uderzenie wyizolowanej czesci prawego przedsionka swinki morskiej osiagano pod naprezeniem (300 mg) pomiedzy zamocowaniem a transduktorem w 15 ml kapieli tkankowej i zanurzonej w roztworze McEwens'a ze stalym napowietrzeniem w tempe¬ raturze 37°C. Odprowadzenie z transduktora wzmac¬ niano i wprowadzano do rejestratora. Odmierzone ilosci histaminy dodawano do kapieli tkankowej tak, ze stezenie histaminy wzrastalo stopniowo az rytm bicia osiagnal wartosc maksymalna. Kapiel tkankowa przemywano i wprowadzano swiezy roz¬ twór McEwens'a zawierajacy badany zwiazek. Roz¬ twór kontaktowano z tkankami w czasie okolo 60 minut i dodawano powtórnie odmierzone ilosci histaminy az do zarejestrowania maksymalnej wartosci bicia. Próbe powtarzano, zwiekszajac ste¬ zenia badanego zwiazku i odnotowywano dawke histaminy dajaca 50% maksymalnej wartosci bicia.Stosunek dawek (DR) obliczano przez porównanie stezen histaminy wymaganych dla wytworzenia 5(f/o maksymalnej odpowiedzi w obecnosci i pod nieobecnosc zwiazku antagonistycznego. Wykres Log DR-1 wobec LOG D (stezenie badanego zwiaz¬ ku) wykreslono, a pole wewnatrz Log (DR-1) bierze sie zwykle jako pomiar aktywnosci (wartosc pA2).Zwiazki otrzymane w przykladach I i II maja war¬ tosc pA2 ponizej 7,5.Aktywnosc zwiazków o wzorze 2 jako zwiazków i Hi-antagonistycznych wobec histaminy wykazano in vivo przez hamowanie dzialania histaminy, wy¬ wolujacej niezytowe zapalenie oskrzeli. Swinki morskie plci obojga usypiano przez dootrzewnowe wstrzykiwanie pentobarbitonu sodu w ilosci 10 90 mg/kg. Do tchawicy podlaczano sonde. Zwierzeta wdychaly sztucznie okreslona objetosc powietrza wystarczajaca do rozdecia pluc. Cisnienie wymaga¬ ne dla rozdecia pluc sledzono z ukladu oddechowego z uzyciem niskocisnieniowego transduktora. Dozylne 1§ wstrzykniecie histaminy powoduje wzrost zaleznej dawki w cisnieniu wzdymajacym pluca odzwier¬ ciedlajace dzialanie niezytowe zapalenia oskrzeli wywolane przez histamine. Odpowiedz histaminy mozna niwelowac zastosowaniem zwiazków anta- 20 gonistycznych receptora-Hi wobec histaminy.Krzywa na wykresie ilustrujaca wielkosc dawki — odpowiedzi wobec histaminy jest ustalana przy dawkach 20, 40, 80, 160 i 230 mmoli/kg. Zwiazek antagonistyczny podaje sie nastepnie przez dozylne 1B wstrzykniecie i po 5 minutach ustala sie krzywa odpowiedzi nowej dawki histaminy zwiekszajac niezbedne dawki histaminy dla osiagniecia — ocze¬ kiwanego wyniku. Wplyw zwiazków antagonistycz- nych moze byc okreslony ilosciowo przez zastapie- 30 nie, do uzyskania prawidlowego, krzywej odpo¬ wiedz — dawka histaminy, wyrazajaca stosunek dawek. Seria dawek zwiazków antagonistycznych dla kazdego zwierzecia daje wyliczenie stosunku dawek dla kazdej dawki antagonistycznej. Zwiazki M z przykladów ilustrujacych przedmiot wynalazku powoduja zastapienie krzywych odpowiedz — daw¬ ka histaminy przy stosunku dawek 10 w dawce dozylnej wynoszacej ponizej 0,8 mikromoli kg-1.Aktywnosc zwiazków o wzorze 2 H2-antagoni- 40 stycznych wobec histaminy wykazano in vivo przez hamowanie stymulowanego histamina wydzielania kwasu zoladkowego z miedzysciankowej przestrzeni komórkowej perforowanego zoladka szczura znie¬ czulonego uretanem. Procedure stosowana w tym a badaniu przedstawili Ash i Schild w Brit. J. Phar- mac. Chemoter., 27, 247 (1966). Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku powoduja 50% hamo¬ wanie maksymalnego wydzielania kwasu w daw¬ kach dozylnych 0,1—30 mikromoli kg-1.W celu wykorzystania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jako zwiazków Hi-an- tagonistycznych wobec histaminy formuje sie je w preparaty farmaceutyczne metodami znanymi w farmacji.M Srodki farmaceutyczne zawierajace zwiazki o wzo¬ rze 2 lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole obejmuja równiez farmakologicznie dopuszczalny nosnik. Zwiazki o wzorze 2 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole mozna stosowac domiejscowo lub w systemicznie.Preparaty domiejscowe do stosowania na skóre obejmuja plyny i kremy. Preparaty domiejscowe do wdychania obejmuja roztwory do rozpylania lub aerozole albo makroskopijny proszek do rozpylania.^ Skladnik aktywny w proszku do rozpylania ma male* 138 524 10 czastki o wielkosci ziarna ponizej 50 mikronów, a korzystnie ponizej 10 mikronów. Skladnik aktyw¬ ny wystepuje w preparatach razem ze stalym nos¬ nikiem, np. laktoza o wymiarach ziarna ponizej 50 mikronów.Systemiczne podawanie polega glównie na stoso¬ waniu doodbytniczym, doustnym lub dootrzewno¬ wym. Doodbytnicze preparaty czopkowe zawieraja zwiazek aktywny oraz substancje wiazaca i/lub poslizgowa, np. zelatyne, maslo kakaowe lub inne tluszcze roslinne o niskiej temperaturze topnienia lub tluszcze zwierzece. Typowy preparat dootrzew¬ nowy stanowi roztwór lub zawiesine skladnika ak¬ tywnego w sterylnym wodnym nosniku z do- otrzewnowo dopuszczalnego oleju.Zwiazki o wzorze 2, które sa aktywne przy do¬ ustnym podawaniu, formuje sie w postac syropów, tabletek, kapsulek i tabletek do ssania. Preparaty w postaci syropów stanowia zasadniczo zawiesiny lub roztwory zwiazku aktywnego w cieklym nos¬ niku, np. etanolu, glicerynie lub wodzie z dodat¬ kiem substancji koloryzujacych i smakowych. Jezeli preparat wystepuje w postaci kapsulek, wówczas staly skladnik w postaci granulek ewentualnie z substancja wiazaca jest zamkniety w zelatyno¬ wych komórkach. Jezeli stosuje sie preparat w postaci tabletek, wówczas stosuje sie kazdy farma¬ kologicznie dopuszczalny nosnik uzywany zazwy¬ czaj do wytwarzania stalych preparatów. Przykla¬ dami odpowiednich nosników w tym przypadku sa stearynian magnezu, skrobia, laktoza, glukoza, sacharoza i celuloza. Korzystne preparaty wyste¬ puja w postaci dawek jednostkowych, np. tabletek, kapsulek, okreslonych aerozoli tak, ze pacjent moze sam stosowac pojedyncza dawke.Mozna równiez dodawac odpowiednie male ilosci substancji rozszerzajacych oskrzela i anty-astma- tycznych, np. sympatomimetycznych amin, zwlaszcza izoprenaliny, izoethariny, salbutamolu, fenyloephe- ryny i ephedryny; pochodnych ksantyny, zwlaszcza theophylliny i aminophylliny; kortykosteroidów, zwlaszcza prednisolone oraz stymulantów adrena¬ liny, zwlaszcza ACTH. Zazwyczaj w praktyce do preparatu dolacza sie napisany lub wydrukowany przepis stosowania przy leczeniu a w przypadku zwiazku antagonistycznego-Hi wobec histaminy do leczenia np. astmy, goraczki siennej, kataru lub alergicznej egzemy.Kazda dawka jednostkowa do podawania do¬ ustnego zawiera korzystnie 1—200 mg zwiazku o wzorze 2 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli w przeliczeniu na wolna zasade.Preparaty farmaceutyczne zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie zwykle do leczenia goraczki siennej, kataru, astmy oskrzelowej lub alergicznej astmy. Dorosli pacjenci otrzymuja dawke doustna 15—400 mg, korzystnie 15—200 mg albo dozylna, podskórna lub domiesniowa dawke 1—500 mg, a korzystnie 1— —10 mg zwiazku o wzorze 1 lub jego farmakolo¬ gicznie dopuszczalnej soli w przeliczeniu na wolna zasade, przy czym preparat podaje sie 1—4 krotnie dziennie. Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalazku.Przyklad I. (i) Mieszanine 4,86 g [4-(5-bro- mo-3-metylopirydylo-2)]butyloaminy oraz 2,76 g cyjanamidu w 50 ml propanolu-1 zakwasza sie do wartosci pH 8—9 i utrzymuje w stanie wrzenia 5 pod chlodnica zwrotna w czasie 24 h. Propanol-1 odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 50 ml metanolu. Roztwór saczy sie i przesacz rozciencza sie 200 ml propa¬ nolu-1. Rozcienczony roztwór chlodzi sie lodem. 10 Wytworzony osad zbiera sie przez saczenie i suszy pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 80°C w czasie 3 h. Otrzymuje sie 3,42 g wodorosiarczanu 4-(5-bromo-3-metylopirydylo-2)-butyloguanidyny. (ii) Do mieszaniny 1,50 g wodorosiarczanu 4-(5- u -bromo-3-metylopirydylo-2)butyloguanidyny oraz 0,65 g metanolanu sodu w 50 ml metanolu dodaje sie 0,89 g 2-formylo-4-(2-metylo-5-pirydylo)propio- nianu i mieszanine podczas mieszania utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w so czasie 24 h. Metanol odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc miesza sie z woda. Wodna mieszanine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, a ekstrakty suszy sie i odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie z tlenkiem krze- 25 mu za pomoca metanolu w chloroformie (5% obje¬ tosc/objetosc). Eluat zbiera sie i rozpuszczalnik od¬ parowuje. Otrzymuje sie 1,32 g 2-[4-(5-bromo-3-me- tylopirydylo-2)-butyloamino] -5 -(6-metylopirydylo-3- -metylo)-4-pirymidonu o temperaturze topnienia 30 156—157°C (nie korygowano).Przyklad II. Roztwór 15,3 g kwasu 1,2-etano- disulfonowego w 48 ml metanolu dodaje sie do roz¬ tworu 20 g 2-[4-(5-bromo-3-metylopirydylo-2)-buty- loamino]-5-(6-metylopirydylo-3-metyloJ- 4-pirymido- 35 nu w 68 ml metanolu. Po ochlodzeniu wytracaja sie stale krysztaly, które wydziela sie przez sacze¬ nie, przemywa zimnym metanolem i suszy. Otrzy¬ muje sie 31 g obojetnej soli kwasu etanosulfono- wego 2-[4-(5-bromo-3-metylopirydylo-2)-butyloami- 40 no]-5-(6-metylopirydylo-3-metylo)-4-pirymidonu o temperaturze topnienia 182—185°C.C2iH24N5OBr • 1,5C2H606S2-2H20 Obliczono: C 37,75 H 4,88 N 9,17 S 12,60 Br 10,46 49 Znaleziono: C 37,60 H 4,78 N 9,10 S 12,30 Br 10,71.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych pirymidonu so o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom chlorowca lub grupe nitrowa, R* oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Rs oznacza grupe alkilenowa o 1—3 atomach wegla, a R4 oznacza grupe 3-pirydylowa, N-keto-3-pirydylowa, 6-metylo-3-pirydylowa, N-ke- M to-6-metylo-3-pirydylowa, 6-hydroksymetylo-3-piry- dylowa, 4,6-dimetylo-3-pirydylowa, N-keto-4,6-dime- tylo-3-pirydylowa, 6-hydroksymetylo-4-metylo-3- pirydylowa, 5,6-dimetylo-3-pirydylowa, N-keto-5,6- -dimetylo-3-pirydylowa, 6-hydroksymetylo-5-mety- w lo-3-pirydylowa, 4-pirydylowa lub N-keto-4-pirydy- lowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze guanidyne o wzorze 3, w któ¬ rym R1, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w któ- H rym R5 oznacza erupe 3-pirydylowa, N-keto-3-piry-138524 11 12 dylowa, N-ketp-4-pirydylowa, 6-metylo-3-pirydylo- wa, N-keto-6-metylo-3-pirydylowa, 4,6-dimetylo-3- -pirydylowa, N-keto-4,6-dirnetylo-3-pirydylowa, 5,6- -djmetylo-3-pirydylowa, N-ketp-5,6-dimetylo-_3-piry- dylowa lub 4-pirydylowa, a R8 oznacza grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza etylowa, gru¬ pe benzylowa lub fenyIowa i jezeli R5 oznacza grupe N-keto-6-metylo-3-pirydylowa, N-keto-4,6-di- metylo-3-pirydylowa lub N-keto-5,6-dimetylo^3-pi- rydylowa otrzymany zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z organicznym bezwodnikiem otrzymu¬ jac zwiazek o wzorze 2, w którym R4 oznacza grupe 6-hydroksy-metylo-3-pirydylowa, 6-hydroksymety- lo-4-metylo-3-pirydylowa lub 6-hydroksymetylo-5- -metylo-3-pirydylowa i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 2 przeprowadza sie w farmako¬ logicznie dopuszczalna sól.Het-(CH2)n- Y-(CH2Jn-lA i'AX WZCiR 1 R1 ^ R2 H N' CH2R3CH2NH' N-% WZÓR 2 xxr2 r N^CH2R3CH2NH^NH WZdR 3 CH2R' n R80-^0 WZdR 4 NH2" WZdR 5 .,1 r< N-"^ CH2R3CH2NH2 Vv'ZdR 6 NH2 N^^CH2R3CH2NH2 WZdR 7138 524 R2 N WZÓR 8 Br.IT"CH2R3CH2NH2 WZÓR 9 ^N^CH^CN WZÓR 10 R\ R< WZCiR 11 R02Cx CHR^CN R02C WZÓR 12 CC WZÓR 13 kN^CH3 HN' N l O -N" IN OH -N '" OH L SCHEMAT PL PL PL