Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych soli etylenodwuaminy, etanoloaminy lub dwuetanoloaminy i 1,1-dwutlenku N-(2-pirydylo)- -2-metylo-4-hydroksy -2H-l,2-benzotiazynokarboksa- midu-3, bedacych zwiazkami krystalicznymi, nie- higroskopijnymi i rozpuszczalnymi w wodzie. Nowe sole sa szczególnie cenne ze wzgledu na unikalna kombinacje ich wlasciwosci terapeutycznych i fi¬ zycznych.W przeszlosci czyniono wiele prób w celu uzyska¬ nia nowych, ulepszonych srodków przeciwzapal¬ nych. W wiekszosci przypadków próby te obejmo¬ waly synteze i badania róznych steroidów, takich jak kortykosteroidy, lub substancji niesteroidowych, a majacych charakter kwasów, takich jak fenylo- butazon, indometacyna, itp., w tym równiez nowego srodka znanego pod nazwa piroxicam. Srodek ten nalezy do grupy 1,1-dwutlenków 4-hydroksy-2H- -l,2-benzotiazynokarboksamidu-3, ujawnionych jako srodki przeciwzapaleniowe w opisie patentowym St.Zjedn. Ameryki nr 3 591 584. W dalszym ciagu istnie¬ je jednak stala potrzeba opracowywania srodków przeciw zapaleniu stawów, wykazujacych dobra rozpuszczalnosc w wodzie i inne korzystne wlasci¬ wosci, a nadajacych sie szczególnie do podawania doustnego, miejscowego lub pozajelitowego.Zwiazkami takimi sa nowe sole wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku, którego cecha jest to, ze 1,1-dwutlenek N-(2-pirydylo)-2-metylo-4-hydroksy- -2H-l,2-benzotiazynokarboksamidu-3 o ogólnym 15 20 25 30 2 wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupe 2-pirydylowa, poddaje sie reakcji z etylenodwuamina, etanoloamina lub dwuetanolo- amina.Nowe sole wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa uzyteczne jako niesteroidowe srodki tera¬ peutyczne, lagodzace bolesne stany zapalne, rip. wywolane przewleklym postepujacym gosccem sta¬ wowym. Sole te sa krystalicznymi, niehigroskopij- nymi, rozpuszczalnymi w wodzie substancjami sta¬ lymi, wykazujacymi doskonala trwalosc chemiczna i fizyczna. Sa wiec one szczególnie cennymi nieste- roidowymi srodkami terapeutycznymi przeznaczo¬ nymi do leczenia stanów zapalnych, przy czym mozna je stosowac w róznorodnych postaciach farmaceutycznych, w tym przeznaczonych do sto¬ sowania doustnego, miejscowego lub pozajelito¬ wego.Korzystna sola wytwarzana sposobem wedlug wynalazku jest sól etanoloaminy.Zgodnie ze sposobem wynalazku 1,1-dwutlenek N-(2-pirydylo)- 2-metylo-4-hydroksy-2H - 1,2 - benzo- tiazynokarboksamidu-3 kontaktuje sie z co naj¬ mniej równomolowa iloscia etylenodwuaminy, eta¬ noloaminy lub dwuetanoloaminy. Reakcje te pro¬ wadzi sie zazwyczaj w polarnym rozpuszczalniku protonowym, takim jak woda lub nizszy alkanol, np. metanol, etanol, izopropanil, itd., wzglednie w rozpuszczalniku typu chlorowcowanego weglowo¬ doru, takim jak chlorek metylenu, chloroform, czte- 138 0443 138 044 4 fóchlorek wegla, dwuchloroetylen lub sym-cztero- chloroetan. Zazwyczaj reakcje prowadzi sie w tem¬ peraturze okolo 20—100°C, w ciagu okolo 0,5— rOO liilliat; ^q zaKonfczeniu reakcji zadana sól wy- nanym sposobem, np. odparo¬ wujac najpierw rozpuszczalnik, a nastepnie rozcie¬ rajac §tajta, r pozp&taiDlc czyli surowy stezony pro¬ dukt w odpowiedrfirii ukladzie rozpuszczalników, np. octan 'eTylu-chloroform, itp. Alternatywnie mozna takze uniknac koniecznosci wyodrebniania, stosujac wodne roztwory soli wytworzone in situ w wyniku doprowadzenia stezenia roztworu do od¬ powiedniej wartosci.Substraty stosowane w sposobie wedlug wynalazku sa zwiazkami znanymi. Zwiazek o wzorze przedsta¬ wionym na rysunku (piroxicam) omówiono w opi¬ sie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 591 584 oraz w artykule J. G. Lombardino zamieszczonym w Journal ofMedicinal Chemistry, Vol. 16, str. 493 (1973), opisujac równiez jego synteze z ogólnie dostepnych zwiazków organicznych. Wszystkie ami¬ ny sluzace do wytwarzania addycyjnych zasado¬ wych soli sa dostepne w handlu.Nowe sole wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku stosuje sie z latwoscia jako srodki tera¬ peutycznie stosowane jako leki przeciw zapaleniu stawów. Przykladowo, sól etanoloaminy, korzystny zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku, wykazuje dzialanie przeciwzapaleniowe w standar¬ dowym tescie na szczurach z obrzekiem stopy wy¬ wolanym podaniem preparatu o nazwie carrageenin (galaktanu otrzymanego droga ekstrakcji wodo¬ rostów Rhodophyceae), opisanym przez CA. Win¬ tera w Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Vol. 111, str. 544 (1962). Stwierdzono^ ze w tescie tym sól etanolo¬ aminy powoduje znaczne zahamowanie opuchlizny w dawce 33 mg/kg podanej doustnie. Nowe sole wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja inne jeszcze korzystne wlasciwosci. Przykladowo, mimo, ze sam piroxicam bardzo slabo rozpuszcza sie w wodzie, sól et&noloaminy rozpuszcza sie w wodzie momentalnie, a wiec jest znacznie szybciej wchlaniana do krwioobiegu przy podawaniu do¬ ustnym niz opisane w opisie patentowym St. Zjedn.Ameryki nr 3 591 584 sól wapniowa i bezwodna sól sodowa piroxicamu. Ponadto, sól etanoloaminy tworzy przejrzyste jak woda, trwale roztwory wod¬ ne nawet przy wysokich stezeniach (ponad 100 mg/ml).Pozostale sole wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja zblizone wlasciwosci. Wlasciwosci te sa jednak zupelnie nieoczekiwane, jesli wezmie sie pod uwage, iz sól trometaminy lub trójetano- loaminy i piroxicamu sa slabo rozpuszczalne w wo¬ dzie, a sól anionowa okazala sie bardzo nietrwala podczas suszenia pod zmniejszonym cisnieniem. Co wiecej, omawiane nowe sole sa krystalicznymi, nie- higroskopijnymi substancjami stalymi, a wiec latwo jest je wyodrebnic w postaci zwiazków o wysokiej czystosci. Te szczególne wlasciwosci bardzo ula¬ twiaja przemyslowe przetwarzanie soli w gotowe preparaty farmakologiczne, nadajace sie szczególnie do stosowania doustnego, miejscowego lub pozaje¬ litowego, itd.Nowe sole mozna podawac jako srodki przeciw zapaleniu stawów dowolna wskazana wyzej droga.Na ogól sole te podaje sie w dawkach od okolo 5,0 mg do okolo 1000 mg dziennie, jakkolwiek war- » tosci te moga ulegac zmianie w zaleznosci od wagi i stanu pacjenta oraz wybranej drogi podawania.Na ogól korzystna dawka dzienna wynosi okolo 0,08 — 16 mg na 1 kg wagi ciala, przy czym wiel¬ kosc tej dawki mozna zmieniac w zaleznosci od io reakcji pacjenta, postaci leku i przerw miedzy mo¬ mentami podawania. W pewnych przypadkach ko¬ rzystne moga byc dawki mniejsze niz 0,08 mg/kg, natomiast w innych przypadkach mozna podawac wiecej niz 16 mg/kg dziennie, stosujac mniejsze 15 dawki podzielone. Nowe sole wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac same lub w po¬ laczeniu z farmakologicznie dopuszczalnymi nosni¬ kami, róznymi wymienionymi uprzednio drogami i w postaci róznych preparatów, to znaczy mozna m je laczyc z obojetnymi farmakologicznie dopuszczal¬ nymi nosnikami i stosowac w postaci tabletek, kapsulek, miekkich lub twardych tabletek do ssa¬ nia, kolaczyków, twardych cukierków, proszków, aerozoli, kremów, balsamów, czopków, galaretek, 25 past, lotionów, masci, wodnych roztworów i zawie¬ sin, roztworów do injekcji, eliksirów, syropów, itp.Preparaty farmaceutyczne do podawania doust¬ nego moga ewentualnie zawierac srodki slodzace i/lub smakowe. Na ogól zawartosc soli w prepara- 35 tach wynosi okolo 0,5—90% wagowych.Do podawania doustnego stosuje sie tabletki za¬ wierajace rózne zarobki, takie jak celuloza mikro¬ krystaliczna, cytrynian sodu, weglan wapnia, fos¬ foran wapnia i glicyna, a takze substancje powo- 3$. dujace rozpad tabletek, takie jak skrobia, korzyst¬ nie kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy i pewne zlozone krzemiany oraz lepiszcza granulatów, takie jak poliwinylopirolidon, zelatyna i guma arabska. Tabletki zawieraja takze 40 czesto substancje poslizgowe, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodowy i talk.Przykladowo sporzadza sie suchy staly prepa¬ rat farmaceutyczny mieszajac sól etylenodwu- aminy i 1,1-dwutlenku N-(2-pirydylo)-2-metylo-4- 45 -hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokarboksamidu-3 (5,88 czesci wagowych), celuloze mikrokrystaliczna (34.00 czesci wagowe), skrobie kukurydziana wedlug far¬ makopei St. Zjedn. Ameryki (9,08 czesci wagowych) i stearynian magnezu (1,04 czesci wagowych). Po u wysuszeniu mieszaniny miesza sie ja dokladnie i prasuje w tabletki (5 mg substancji czynnej w ta¬ bletce). Sporzadza sie takze tabletki zawierajace odpowiednio 10,25 i 50 mg, dobierajac po prostu wlasciwa ilosc mieszaniny. Alternatywnie sporzadza 55 sie suchy staly preparat farmaceutyczny mieszajac sól etanoloaminy i 1,1-dwutlenku N-(2-pirydylo)-2- -metylo-4-hydroksy -2H - 1,2 - benzotiazynokarboksa- midu-3 (23,92 czesci wagowych), celuloze mikro¬ krystaliczna (311,03 czesci wagowych), zmodyfiko- 60 wana skrobie wstepnie zelatynizowana wedlug re- ceptularza panstwowego St. Zjedn. Ameryki (84,00 czesci wagowych), stearynian magnezu (0,945 czesci wagowej) i laurylosiarczan sodu (0,105 czesci wa¬ gowej). Po dokladnym wymieszaniu wysuszonej M mieszaniny otrzymuje sie przez prasowanie tabletkir 5 £38044 " 6 takiej wielkosci, by kazda zawierala £0 mg sub¬ stancji czynnej.Dobierajac wlasciwe ilosci mieszaniny mozna takze otrzymac tabletki zawierajace odpowiednio po 5, 10 i 50 mg substancji czynnej. Alternatywnie, sporzadza sie suchy staly preparat farmaceutyczny mieszajac sól etanoloaminy i 1,1-dwutlenku N-<2- -pirydylo)-.2-metylo-4-hydraksy^2H - 1,2 - benzotiazy- nokarboksamidu-3 (2.3,69 czesci wagowych) bezwod¬ ny fosforan dwuwapniowy (113,37 czesci wago¬ wych), poliwinylopiroliden (50,00 czesci wagowych, zmodyfikowana skrobie wstepnie zelatynizowana wedlug receptularza panstwowego St. Zjedn. Ame¬ ryki (10,00 czesci wagowych), stearynian magnezu (2,65 czesci wagowej) i laurylosiarczan sodu (0,294 czesci wagowej). Po dokladnym wymieszaniu wy¬ suszonej mieszaniny otrzymuje sie przez prasowa¬ nie tabletki takiej wielkosci, by kazda zawierala 20 mg substancji czynnej. Dobierajac wlasciwe ilosci mieszaniny mozna takze otrzymac tabletki zawiera¬ jace odpowiednio po 5,10 i 50 mg substancji czynnej.Stale kompozycje podobnego typu mozna stoso¬ wac równiez jako wypelniacze w twardych kapsul¬ kach zelatynowych, przy czym korzystnymi sub¬ stancjami sa w tym przypadku laktoza czyli cukier mleczny oraz wielkoczasteczkowe glikole polietyle¬ nowe.Przykladowo sporzadza sie suchy staly preparat farmaceutyczny mieszajac sól etanoloaminy i 1,1- -dwutlenku N-(2-pirydylo)-2-metylo-4-hydroksy- -2H-l,2-benzotiazynokarboksamidu-3 (59,21 czesci wagowych), bezwodny fosforan dwuwapniowy (230,10 czesci wagowych), skrobie kukurydziana wedlug farmakopei St. Zjedn. Ameryki (32,50 czesci wagowych), laurylosiarczan sodu (0,32 czesci wa¬ gowej) i stearynian magnezu (2,87 czesci wagowej).Wysuszona stala mieszanine miesza sie intensywnie, otrzymujac sproszkowany doskonale jednorodny produkt. Sporzadza sie twarde zelatynowe kapsul¬ ki nr 2, umieszczajac w nich takie ilosci produktu, by zawartosc substancji czynnej wynosila w kazdej kapsulce 50 mg.W wodnych roztworach i zawiesinach i/lub eliksi¬ rach do podawania doustnego substancje czynn] rrozna laczyc z substancjami slodzacymi lub sma¬ kowymi, barwnikami i, ewentualnie, emulgatorami i/lub srodkami ulatwiajacymi powstawanie suspen- sji, a takze z takimi rozcienczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i rózne ich kombinacje.Do podawania pozajelitowego mozna stosowac roztwory soli w oleju sezamowym lub arachidowym albo mieszaninie wody i glikolu propylenowego lub wody i etanolu, a takze jalowe wodne roztwory w wodzie destylowane. Odczyn wodnych roztworów musi byc odpowiednio dobrany (pH powyzej 8), a ciekly rozcienczalnik nalezy najpierw do¬ prowadzic do izotonicznosci. Roztwory wodne po¬ daje sie dozylnie, zas roztwory w olejach doarte- ryjnie, domiesniowo lub podskórnie.Przykladowo wodny roztwór glikolu propyleno¬ wego (woda : glikol 1 : 4 wagowo) zawierajacy sól dwuetanoloaminy i 1,1-dwutlenku N-(2-pirydylo)- -2-metylo-4-hydroksy -2H-1,2-benzotiazynokarboksa- midu-3 sporzadza sie rozpuszczajac sól w roztworze glikolu zawierajacym I*fo wagowy fosforanu sodo¬ wego i doprowadzajac odczyn do pozornej war¬ tosci pH 8. W gotowym roztworze aawartoSc sub¬ stancji czynnej wynosi 5 mg/mi. Roztwór wyja- 5 lawia sie droga filtracji praez tetaie z cemlozy o po¬ rach 0,2 jwm. Jalowy roztwór stosuje sie do wstrzy¬ kniec domiesniowych w leczeniu zwierzat;* Alterna¬ tywnie, wodny roztwór do injekcji sporzadza sie mieszajac dokladnie 1 czesc wagowa soli etanolo- 10 aminy i N-(2-pirydylo)-2-metylo-4-hydroksy-2H- -l,2-benzotiazynokarboksamidu-3 i 2,5 czesci wa¬ gowej fosforanu dwusodowego, z uzyciem mozdzie¬ rza i tluczka. Roztarta sucha mieszanine wyjalawia sie tlenkiem etylenu i aseptycznie umieszcza w za- 1§ mykanych szczelnie fiolkach. Przy podawaniu do¬ zylnym w kazdej z fiolek dodaje sie odpowiednia ilosc wody destylowanej, to jest tyle, by otrzymac roztwór do wstrzykniec zawierajacy w 1 ml 10 mg substancji czynnej.M Nowe sole mozna takze stosowac miejscowo w leczeniu zapalnych stanów skóry lub oczu. W tym celu stosuje sie kremy, galaretki, pasty, masci, roz¬ twory, itp.Przeciwzapaleniowe dzialanie soli wytwarzanych 25 sposobem wedlug wynalazku zademonstrowano we wspomnianym powyzej tescie na szczurze z obrze¬ kiem stopy wywolanym podaniem carrageeninu.W tescie tym dzialanie przeciwzapaleniowe wyraza sie jako procentowe zahamowanie obrzeku na tyl- 30 nej lapie samca szczura bielaka (o wadze 150— —190 g) po wstrzyknieciu pod podeszwe carra¬ geeninu. Carrageenin wstrzykuje sie w postaci lD/o wodnej zawiesiny (0,05 ml) po uplywie 1 godziny od podania badanego leku, zazwyczaj w postaci 35 wodnego roztworu. Tworzenie sie obrzeku okresla sie mierzac objetosc lapy przed wstrzyknieciem i 3 godziny po wstrzyknieciu carrageenmu. Reakcje indywidualna stanowi wzrost objetosci po 3 go¬ dzinach od wstrzykniecia. Zwiazki uwaza sie za 40 aktywne, jesli róznica reakcji miedzy grupa testo¬ wa (6 szczurów) i grupa kontrolna tylko nosnik) jest znaczaca w porównaniu z wyni¬ kami uzyskanymi po podaniu znanych zwiazków, takich jak kwas acetylosalicylowy 46 100 mg/kg doustnie) lub fenylobutazon (w dawce 33 mg/kg doustnie).Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. W 250 ml kolbie Erlenmeyera 50 wyposazonej w mieszadelko magnetyczne umieszcza sie 500 mg (0,0015 mola) 1,1-dwutlenku N-(2-piry- dylo)-2 - raetylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokar- boksamidu-3 i 75 ml wody. Po rozpoczeciu mie¬ szania do powstalej zawiesiny dodaje sie powoli 55 ISO mg (0,003 mola) etylenodwuaminy (0,2 ml). Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie na lazni parowej w ciagu okolo 3 minut, otrzymujac zólty roztwór. Po odparowaniu tego roztworu pod zmniej¬ szonym cisnieniem prawie do sucha otrzymuje sie 09 zólta zywice, która rozciera sie w 200 ml chloro¬ formu i 30 ml octanu etylu, mieszajac mieszanine w ciagu 1 godziny. Powstala bladozólta substancje stala wyodrebnia sie droga saczenia z uzyciem pompki wodnej i przemywa na saczku swiezym 65 octanem etylu. Otrzymuje sie czysta sól etyleno-7 138 044 8 dwuaminy i 1,1-dwutlenku N-(2-pidydylo)-2-me- tylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokarboksamidu-3 o temperaturze topnienia 151—154°C. Analiza IR potwierdza budowe zwiazku.Analiza elementarna dla C15H13N3O4S • C2H8N2 Obliczono: C 52,16, H 5,40, N 17,89 Stwierdzono: C 51,81, H 5,41, N 17,77 Przyklad II. Do zawiesiny 2,0 g (0,00604 mola) 1,1-dwutlenku N-(2-pirydylo)-2-metylo-4-hydroksy- -2H-l,2-benzotiazynokarboksamidu-3 w 300 ml wody dodaje sie 388 g (0,00634 mola) 2-aminoetanolu (0,383 ml) i powstala mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu okolo 3 minut. Powstaly zólty roztwór przesacza sie w celu usuniecia nie¬ wielkich ilosci substancji nierozpuszczalnych w wo¬ dzie, a przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac zólty olej. Olej rozciera sie w 200 ml mieszaniny (3 :2 objetosciowo) octanu etylu i chloroformu, po czym miesza w temperaturze po¬ kojowej (25°C) w ciagu nocy (16 godzin) w atmo¬ sferze bezwodnego azotu. Wytracona stala sub¬ stancje odsacza sie przy uzyciu pompki wodnej.Odsaczony osad przemywa sie dokladnie octanem etylu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem do uzyskania stalej wagi. Otrzymuje sie 2,07 g (87% wydajnosci teoretycznej) czystej soli etanoloaminy i 1,1-dwutlenku N-(2-pirydylo)-2-metylo-4-hydro- ksy-2H-l,2-benzotiazynokarboksamidu-3 o tempera¬ turze topnienia 174—177°C. Budowe czystego pro¬ duktu potwierdza analiza IR.Analiza elementarna dla C17H20N4O5S Obliczono: C 52,03, H 5,14, N 14,28 Stwierdzono: C 51,72 H 5,14, N 13,93 Przyklad III. W dwulitrowej trójszyjnej okraglodennnej kolbie wyposazonej w mieszadelko magnetyczne, wkraplacz o pojemnosci 250 ml i ter¬ mometr umieszcza sie przesaczony roztwór zawie¬ rajacy 55,0 g (0,166 mola) 1,1-dwutlenku N-(2-pi- rydylo)-2-metylo-4-hydroksy - 2H-1,2 - benzotiazyno- karboksamidu-3 i 660 ml chlorku metylenu. Roz¬ twór ten, zawierajacy 0,1 g soli etylenoaminy i wy¬ zej wymienionego 1,1-dwutlenku jako srodek szcze¬ piacy, przygotowuje sie rozpuszczajac stala sub¬ stancje w 610 ml chlorku metylenu umieszczonego w kolbie Erlenmeyera ogrzewanej w temperaturze 25°C, przy czym zawartosc kolby miesza sie la¬ godnie za pomoca mieszadelka magnetycznego. Przy przenoszeniu roztworu do wyzej wspomnianej kol¬ by trójszyjnej stosuje sie dodatkowo 50 ml chlorku metylenu jako ciecz myjaca. Kolbe trójszyjna i jej zawartosc ogrzewa sie na lazni parowej do tempe¬ ratury 27°C, przy czym uklad poddaje sie stalemu i energicznemu mieszaniu, dodajac don powoli w ciagu 50 minut roztwór 10,7 g (0,175 mola) etanolo¬ aminy rozpuszczonej w 110 ml swiezego chlorku metylenu. Po zakonczeniu tego etapu wyczerpana mieszanine reakcyjna miesza sie (granuluje) w tem¬ peraturze 27°C w ciagu 1 godziny, po czym krysta¬ liczna sól odsacza sie na lejku Buchnera. Produkt ten suszy sie w piecu prózniowym w temperaturze 35°C do uzyskania stalej wagi, otrzymujac 63,1 g czystej soli etanoloaminy i 1,1-dwutlenku N-(2-piry- dylo)-2-metylo-4-hydroksy-2H-l,2 - benzotiazynokar- boksamidu-3 o temperaturze topnienia 171—174°C.Waga netto czystego produktu wynosi 63,0 g (96,8% wydajnosci teoretycznej). Identycznosc produktu ze zwiazkiem z przykladu II potwierdzaja widma IR i NMR. 5 Analiza elementarna dla C17H20N4O5S Obliczono: C 52,03, H 5,14, N 14,28 Stwierdzono: C 52,09, H 5,15, N 14,30 Przyklad IV. Do zawiesiny 2,0 g (0,00604 mola) 1,1-dwutlenku N-(2-pirydylo)-2-metylo-4- 10 -hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokarboksamidu-3 w 300 ml wody dodaje sie 687 mg (0,00634 mola) dwu- etanoloaminy i powstala mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 3 minut. Powstaly zólty roztwór przesacza sie w celu usuniecia niewielkiej 15 ilosci bialych substancji stalych, po czym przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany zólty olej poddaje sie dzialaniu mieszaniny (3:2 objetosciowo) octanu etylu inloroformu, po czym powstaly uklad miesza sie w ciagu nocy (18 godzin) 20 w atmosferze bezwodnego azotu, w temperaturze pokojowej (25°C), otrzymujac zólta zywice, która wyodrebnia sie przez zdekantowanie rozpuszczal¬ nika. Zywice rozciera sie w 100 ml chloroformu i ogrzewa na lazni parowej w ciagu 2 minut (pra- 25 wie do temperatury wrzenia) pod chlodnica zwrotna, po czym pociera sie energicznie sciany naczynia by wywolac krystalizacje. Mieszanine pozostawia sie do ochlodzenia sie do temperatury pokojowej, a nastepnie miesza w ciagu 2,5 godziny w atmo- 30 sferze bezwodnego azotu. Po odsaczeniu kryszta¬ lów przy uzyciu pompki wodnej i przemyciu ich swiezym chloroformem prowadzi sie suszenie pod zmniejszonym cisnieniem do uzyskania stalej wagi.Otrzymuje sie 2,11 g (80% wydajnosci teoretycznej) 35 czystej soli dwuetanoloaminy i wymienionego wy¬ zej 1,1-dwutlenku o temperaturze topnienia 143— —146°C. Identycznosc czystego produktu potwierdza widmo IR.Analiza elementarna dla Ci9H24N406S 40 Obliczono: C 52,28, H 5,54, N 12,84 Stwierdzono: C 52,04, H 5,40, N 12,55 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych soli etylenowu- aminy, etanoloaminy lub dwuetanoloaminy i 1,1- -dwutlenku N-(2-pirydylo)-2-metylo-4-hydroksy-2H- -l,2-benzotiazynokarboksamidu-3, znamienny tym, ze 1,1-dwutlenek N-(2-pirydylo)-2-metylo-4-hydro- cn ksy-2H-l,2-benzotiazynokarboksamidu-3 o ogólnym 50 wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupe 2-pirydylowa, poddaje sie reakcji z etylenodwuamina, etanoloamina lub dwuetano- loamina. 55 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1,1-dwutlenek N-(2-pirydylo)-2-metylo-4-hydroksy- -2H-l,2-benzotiazynokarboksamid-3 poddaje sie re¬ akcji z co najmniej równomolowa iloscia etyleno- dwuaminy, etanoloaminy lub dwuetanoloaminy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczal¬ niku protonowym. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze 65 jako rozpuszczalnik stosuje sie wode.138 044 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika typu chlorowcowanego weglowodoru. 10 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie chlorek metylenu. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 20—100°C.ONHR N-CK Wzor PL