PL137088B1 - Method of obtaining novel guanidine derivatives - Google Patents
Method of obtaining novel guanidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- PL137088B1 PL137088B1 PL1982235453A PL23545382A PL137088B1 PL 137088 B1 PL137088 B1 PL 137088B1 PL 1982235453 A PL1982235453 A PL 1982235453A PL 23545382 A PL23545382 A PL 23545382A PL 137088 B1 PL137088 B1 PL 137088B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- model
- mixture
- trifluoroethyl
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 title claims description 10
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title claims description 7
- -1 cyano, carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- COLOHWPRNRVWPI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoroethane Chemical compound [CH2]C(F)(F)F COLOHWPRNRVWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 24
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 11
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 6
- GOXVPASJCHROBY-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-isothiocyanatoethane Chemical compound FC(F)(F)CN=C=S GOXVPASJCHROBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YXFWFUSVDJIVIV-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2h-triazole Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=NNN=1 YXFWFUSVDJIVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 5
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 5
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 5
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 5
- MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NN1 MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- DSSFZDCNCYLJHB-UHFFFAOYSA-N n'-cyano-4-[4-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]triazol-2-yl]butanimidamide Chemical compound N#CN=C(N)CCCN1N=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 DSSFZDCNCYLJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- LWEALJANYJSLPB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound FC(F)(F)CN=C(N)NC=1C=CN(CCO)N=1 LWEALJANYJSLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004780 2-chloro-2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)Cl 0.000 description 2
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWRQYYSCXWSUOE-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyrimidin-2-yl]oxypentanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)CCCCOC1=NC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 UWRQYYSCXWSUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 2
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LLJKEQMAYLRVBR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrafluoro-3-isothiocyanatopropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)CN=C=S LLJKEQMAYLRVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- QZULBUIYVBOYON-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfinylpyrimidin-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound CS(=O)C1=NC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 QZULBUIYVBOYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVEJDIDFYXOABQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-3-yl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)thiourea Chemical compound OCCN1C=CC(NC(=S)NCC(F)(F)F)=N1 UVEJDIDFYXOABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QAOBBBBDJSWHMU-WMBBNPMCSA-N 16,16-dimethylprostaglandin E2 Chemical compound CCCCC(C)(C)[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O QAOBBBBDJSWHMU-WMBBNPMCSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical group C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWCLTRAVWKWUGK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl thiocyanate Chemical compound FC(F)(F)CSC#N CWCLTRAVWKWUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004781 2,2-dichloro-2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJIESRUALRBPX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopyrazol-1-yl)ethanol Chemical compound NC=1C=CN(CCO)N=1 QGJIESRUALRBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQDVRVNMIJAGRK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methyl-4-propyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C1=C(C)C(=O)N(CCC)C2=NC(N)=NN21 UQDVRVNMIJAGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004779 2-chloro-2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)Cl 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008327 2-guanidinothiazoles Chemical class 0.000 description 1
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical compound NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKFIDCBGYUBUDA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyrimidin-2-yl]sulfanylbutanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)CCCSC1=NC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 HKFIDCBGYUBUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMTPRIYWACWVNV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyrimidin-2-yl]sulfanylbutanoic acid Chemical compound FC(F)(F)CN=C(N)NC1=CC=NC(SCCCC(O)=O)=N1 NMTPRIYWACWVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 150000005007 4-aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- WCQMMVSTGDUZLC-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]triazol-2-yl]pentanimidamide Chemical compound NC(=N)CCCCN1N=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 WCQMMVSTGDUZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMQIMVHCMUKGFS-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]triazol-2-yl]pentanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)CCCCN1N=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 FMQIMVHCMUKGFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGLIDFZDUPNYOI-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CCCCC1=NC=NN1 QGLIDFZDUPNYOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISCJLIJIOFOWTR-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypentanenitrile Chemical compound OCCCCC#N ISCJLIJIOFOWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKLJUYPLUWUEOQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=N1 BKLJUYPLUWUEOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- NOOJLSCDQGROIO-UHFFFAOYSA-N CNC(CCCCN1N=C(NC(N)=NCC(F)(F)F)N=C1)=O Chemical compound CNC(CCCCN1N=C(NC(N)=NCC(F)(F)F)N=C1)=O NOOJLSCDQGROIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLGWYTXBWGTQLU-UHFFFAOYSA-N CNC(CCCOC1=CC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1)=O Chemical compound CNC(CCCOC1=CC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1)=O KLGWYTXBWGTQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L Carbenoxolone sodium Chemical compound [Na+].[Na+].C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C([O-])=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](OC(=O)CCC([O-])=O)C1(C)C BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHUZAAUGHUHIDS-ONEGZZNKSA-N Isomyristicin Chemical compound COC1=CC(\C=C\C)=CC2=C1OCO2 DHUZAAUGHUHIDS-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 240000005428 Pistacia lentiscus Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Natural products CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- VAZDDHZBHUBMFX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;5-methyl-1h-imidazol-2-amine Chemical compound CC(O)=O.CC1=CNC(N)=N1 VAZDDHZBHUBMFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000002467 anti-pepsin effect Effects 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NZUPCNDJBJXXRF-UHFFFAOYSA-O bethanechol Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(N)=O NZUPCNDJBJXXRF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960000910 bethanechol Drugs 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- 229960000530 carbenoxolone Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VVCYNVCCODBCOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C=O VVCYNVCCODBCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000002599 gastric fundus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Chemical class 0.000 description 1
- ZTUJDPKOHPKRMO-UHFFFAOYSA-N hydron;2,2,2-trifluoroethanamine;chloride Chemical compound Cl.NCC(F)(F)F ZTUJDPKOHPKRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- VRPITCGCHONACW-UHFFFAOYSA-N n-[(z)-[1-amino-5-[3-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]-1,2,4-triazol-1-yl]pentylidene]amino]acetamide Chemical compound CC(=O)NNC(=N)CCCCN1C=NC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 VRPITCGCHONACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEPSCSPLSQQALN-UHFFFAOYSA-N n-[(z)-[1-amino-5-[5-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]tetrazol-2-yl]pentylidene]amino]acetamide Chemical compound CC(=O)N\N=C(/N)CCCCN1N=NC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 AEPSCSPLSQQALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGVQRIXBLLFSQD-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[4-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyrimidin-2-yl]sulfanylbutanamide Chemical compound CNC(=O)CCCSC1=NC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 OGVQRIXBLLFSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- GNFWGDKKNWGGJY-UHFFFAOYSA-N propanimidamide Chemical compound CCC(N)=N GNFWGDKKNWGGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005439 propantheline bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
- C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych guanidyny, które blokuja dzialanie histaminy na receptory H-2 i które hamuja wydzielanie kwasu w zoladku.Zaklada sie, ze fizjologicznie czynny zwiazek, histamina, która w stanie naturalnym wystepuje w organizmach zwierzecych, wykazuje zdolnosc laczenia sie, w trakcie przejawiania swojej aktyw¬ nosci, z pewnymi okreslonymi receptorami, których istnieja co najmniej dwa odrebne typy.Pierwszy z nich zostal okreslonyjako receptor H-l (Ash i Schild, Brit. J. Pharmac. 1966,27,427) i dzialanie histaminy na ten receptorjest blokowane (antagonizowane) przez typowe leki „antyhista- minowe" takie jak mepiramina. Drugi receptor histaminy zostal okreslony jako receptor H-2 (Black et al., Nature, 1972,236,385) dzialanie histaminy na ten receptor blokowanejest przez takie leki jak cymetydyna. Wiadomo, ze jednym ze skutków zablokowania dzialania histaminy na receptor H-2 jest hamowanie wydzielania kwasu zoladkowego i wobec tego zwiazki, które wyka¬ zuja taka zdolnosc, sa uzyteczne w leczeniu wrzodów przewodu pokarmowego i innych stanów spowodowanych lub zaostrzanych kwasowoscia soku zoladkowego.W brytyjskich opisach nr 2 052 478A, 2 055 800A zostaly ujawnione zwiazki blokujace dziala¬ nie histaminy na receptory H-2, stanowiace pochodne 2-guanidynotiazolu posiadajace w pozycji 4 lancuch boczny z grupa karbamoilowa na jego koncu. Obecnie znaleziono sposób wytwarzania zwiazków chlorowcoalkiloguanidynoheterocyklicznych, z lancuchem bocznym zakonczonym ewentualnie podstawiona grupa amidynowa, silniej blokujacych dzialanie histaminy na receptory H-2.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik l-4C-alkilowy, podstawiony 1-5 atomami chlorowca, takiego jak fluor, chlor i brom, X oznacza pierscien pirymidyny, pirazolu, triazolu, pirydyny lub tetrazolu, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak fluor, chlor i brom, grupa metylowa, metoksylowa, trójfluorometylowa, hydroksylowa i aminowa, R2 oznacza wodór, A oznacza2 137 088 lancuch 3-8C-alkilenowy ewentulanie zawierajacy jako czesc wlasciwego lancucha jeden lub dwa atomy tlenu lub siarki, R3 oznacza atom wodoru, rodnik l-4C-alkilowy ewentualnie podstawiony 2-4 atomami chlorowca, grupe cyjanowa, karbamoilowa, sulfamoilowa, l-4C-alkanosulfonylowa, hydroksylowa, 2-5C-alkoksykarbonyloaminowa, l-6C-alkanoliloaminowa, benzoiloaminowa, pirydylokarbonyloaminowa,pirydazynylokarbonyloaminowa,pirydylo-/l-5C-alkilo/-karbonylo- aminowa albo imidazolilowa ewentualnie podstawiona rodnikiem l-4C-alkilowym, a R4 oznacza atom wodoru, albo rodnik l-4C-alkilowy. Wzór 1 obejmuje takze farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych zwiazków z kwasami.Jakkolwiek w przedstawionym wzorze 1 podwójne wiazania w obydwu grupach przy¬ laczonych do pierscienia X znajduja sie w konkretnych pozycjach, to jednak mozliwe sa i inne postacie tautomeryczne, wobec czego wytwarzanie tych tautomerów wchodzi równiez w zakres wynalazku.Gdy R1 we wzorze 1 oznacza chlorowcopodstawiony rodnik alkilowy, moze to byc przykla¬ dowo 2,2,2-trójfluoroetyl, 2,2,2-trójchloroetyl, 2-chloro-2,2-dwufluoroetyl, 2,2-dwuchloro-2- -fluoeroetyl, 2-bromo-2,2-dwufluoroetyl, 2,2-dwubromo-2-fluoroetyl, 2-fluoroetyl, 2-chloroetyl, 2,2-dwufluoroetyl, 2,2-dwuchloroetyl, 2-chloro-2-fluoroetyl, 2-bromo-2-fluoroetyl, 2,2,3,3-cztero- fluoropropyl, 2,2,3,3,3-pieciofluoropropyl. Gdy R1 oznacza rodnik alkilowy, jest to korzystnie metyl, etyl, propyl, izopropyl lub butyl.Symbol A we wzorze 1 korzystnie oznacza rodnik trójmetylenowy, czterometylenowy, pie- ciometylenowy, tioetylenowy, tiotrójmetylenowy, tioczterometylenowy, tiopieciometylenowy, oksyetylenowy, oksytrójmetylenowy, oksyczterometylenowy, metylenotiometylenowy, metyleno- tioetylenowy, metylenotiopropylenowy, metylenoksymetylenowy, metylenoksyetylenowy, etyle- noksyetylenowy, oksy-2-metyloetylenowy, tiopropylenotiometylenowy, oksypropylenoksylowy, oksyetylenoksymetylenowy, oksyetylenotio lub oksypropylenotio.Powyzsze znaczenia A we wzorze 1 czyta sie od lewej do prawej tak, aby pierwsza czesc danego rodnika laczyla sie z pierscieniem X, a ostatnia czesc tego rodnika laczyla sie z C/R / = NR . Tak na przyklad, gdy A oznacza rodnik tiotrójmetylenowy, zwiazek o wzorze 1 zawiera czesc struktu¬ ralna o wzorze 5, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej podane.R3 we wzorze 1 korzystnie moze oznaczac atom wodoru, metyl, 2,2,2-trójfluoroetyl, 2- hydroksyetyl, cyjano, karbamoil, sulfamoil, metanosulfonyl, hydroksy, acetyloamino, benzo- iloamino, pirydylokarbonyloamino, pirydazynylokarbonyloamino, pirydylo-/l-5C-alkilo/-karbo- nyloamino, albo imidazolil ewentualnie podstawiony rodnikiem l-4C-alkilowym. R4 korzystnie oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy.W ponizszych grupach wymienia sie korzystne pochodne guanidyny o wzorze 1, w którym zostaly podane korzystne znaczenia poszczególnych symboli. W obrebie kazdej z tych grup przez dobranie znaczen pozostalych symboli otrzymuje sie odpowiednie podgrupy korzystnych zwiazków. 1. R oznacza grupe cyjanowa lub atom wodoru. 2. R oznacza atom wodoru, a R1 oznacza rodnik 2,2,2-trójfluoroetylowy lub 2,2,3,3-cztero- fluoropropylowy. 3. Pierscien X nie posiada ewentualnych podstawników. 4. Pierscien X jest pierscieniem pirazolowym, 1,2,3-triazolowym, pirydynowym lub pirymi- dynowym, z którym A laczy sie w pozycji 2.. 5. A oznacza rodnik czterometylenowy, pieciometylenowy, oksytrójmetylenowy, oksy¬ czterometylenowy, tiotrójmetylenowy lub tioczterometylenowy. 6. A oznacza rodnik czterometylenowy, oksytrójmetylenowy lub tiotrójmetylenowy. 7. Pierscien X jest pierscieniem pirydynowym lub pirymidynowym, z których A laczy sie w pozycji 2, A zas oznacza rodnik tiotrójmetylenowy. 8. Pierscien jest pierscieniem pirymidynowyn, z którym A laczy sie w pozycji 2, zas A oznacza rodnik oksytrójmetylenowy. 9. Pierscien X jest pierscieniem pirazolowym lub 1,2,3-triazolowym, A zas oznacza rodnik czterometylenowy.137 088 3 Konkretne zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku zostaly opisane w przy¬ toczonych przykladach. Sposród nich korzystne sa nastepujace zwiazki: N-cyjano-4-{3-/2-[2,2,2- trójfluoroetylo ]guanidymo/-pirazol-l-ilo}butanoamidyna (przyklad XLVI), N-cyjano-4-{4-/2- [2,2,2-trójfluoroetylo ]guanidyno/-l,2,3-triazol-2-ilo-}butanoamidyna (przyklad XLVIII) oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych zwiazków z kwasami.Odpowiednimi, dopuszczalnymi pod wzgledem farmaceutycznym solami addycyjnymi zwiaz¬ ków o wzorze 1 z kwasami sa przykladowo sole z kwasem solnym, bromowodorowym, fosforo¬ wym, siarkowym, octowym, cytrynowym lub maleinowym.Wedlug wynalazku pochodne guanidyny o wzorze 1, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej podane, wytwarza sie droga reakcji zwiazku o wzorze 2, w którym R1, R2, X i A maja znaczenie wyzej podane, R5 ma jedno ze znaczen podanych dla R3 i R4, a R6 oznacza grupe odszczepialna, ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R7 majedno ze znaczen podanych wyzej dla R3 i R4 tak, ze jedno z R5 i R7 ma znaczenie podane dla R3, a drugi z podstawników R5 i R7 ma znaczenie podane dla R4.W sposobie wedlug wynalazku, gdy R7 oznacza atom wodoru, to znaczy reagentem o wzorze 3 jest amoniak, dogodnie jest reagent ten stosowac w postaci soli, np. jako chlorek amonu. R6 moze na przyklad oznaczac grupe l-6C-alkoksylowa, taka jak grupa metoksylowa lub etoksylowa.Reakcje mozna prowadzic w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, np. w metanolu lub etanolu.Reakcja na ogól przebiega w temperaturze pokojowej, lecz w pewnych przypadkach, np. w celu przyspieszenia reakcji lub doprowadzeniajej do konca, mozna stosowac cieplo, np. ogrzewajac do temperatury wrzenia rozcienczalnika lub rozpuszczalnika.Gdy sposobem wedlug wynalazku zostal wytworzony zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady, a wymagany jest ten zwiazek w postaci soli addycyjnej z kwasem, zasade te poddaje sie reakcji z kwasem dajacym farmaceutycznie dopuszczalny anion.Waznym pólproduktem do wytworzenia zwiazków wyjsciowych dla sposobu wedlug wyna¬ lazku jest zwiazek wyjsciowy o wzorze 4, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej podane.Zwiazek ten mozna otrzymac przez oddzielne wytworzenie dwóch bocznych lancuchów przy wlasciwym pierscieniu X. Tak wiec, lewy lancuch mozna wytworzyc redukujac grupe nitrowa do aminowej, która z kolei poddaje sie reakcji z izotiocyjanianem R1R2N = C = S i na koniec otrzy¬ many tiomocznik poddaje sie reakcji z amoniakiem w obecnosci tlenku rteciowego. Sposób wytwarzania prawego lancucha moze byc rózny w zaleznosci od rodzaju pierscienia X, od rodzaju atomu pierscieniowego, do którego przylaczonyjest A (to znaczy, czy jest to wegiel czy azot) i od tego, czy w A znajduja sie, czy nie, wspomniane wyzej dodatkowe atomy lub grupy.Gdy A zadnych dodatkowych grup nie zawiera, a Z oznacza atom wegla, wówczas korzystnie wytwarza sie pierscien X, który prawy lancuch bedzie juz posiadal w danym miejscu. I tak na przyklad, wytworzenie pierscienia X, którym jest pierscien pirymidyny, moze polegac na reakcji odpowiednio podstawionej amidyny z 2-chloroakrylonitrylem z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej 4-aminopirymidyny. Gdy dodatkowa grupa w A jest atom tlenu lub siarki, prawy lancuch mozna wytworzyc metoda opisana w przykladach I, XI,XV.Gdy Z oznacza atom azotu, prawy lancuch mozna wytworzyc metoda opisana w przykladach III, IV i XIII.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru, a R oznacza grupe alkoksylowa, mozna otrzymac wychodzac ze zwiazku o wzorze 4 przez traktowanie bezwodnym HC1 w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku o wzorze R6-OH.Jak wspomniano na wstepie, pochodne guanidyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku blokuja dzialanie histaminy na receptory H-2 (czyli sa jej antagonistami), hamuja wydzielanie kwasu w zoladku i wobec tego sa uzyteczne w leczeniu wrzodów przewodu pokarmowego i innych chorób spowodowanych lub zaostrzanych kwasota soku zoladkowego, w tym wrzodów stresowych ang. stress ulcers) i krwawienia zoladkowo-jelitowego w wyniku urazu.Aktywnosc blokowania dzialania histaminy na receptory H-2 zwiazków o wzorze 1 mozna wykazac na podstawie ich hamowania pozytywnej odpowiedzi chronotropowej, wywolywanej histamina, w samoistnie bijacym prawym przedsionku swinki morskiej, albo na podstawie ich zdolnosci do hamowania pobierania aminopirydyny wywolanego histamina do przestrzeni kwa¬ sowej w komórkach przysciennych.4 137 088 Test na przedsionku swinki morskiej przeprowadza sie nastepujaco. Prawy przedsionek swinki morskiej zawiesza sie przy cisnieniu 1 g (izotonicznym) w termostatowanej (30°C) kapieli tkankowej (25 ml) zawierajacej utleniony (95% 02, 5% CO2) bufor Krebs-Henseleita (pH 7,4).Tkanke pozostawia sie do stabilizacji na przeciag 1 godziny i w tym czasie przemywa sie 2-4 krotnie.Poszczególne skurcze rejestruje sie przy uzyciu przetwornika z wymuszanym przesunieciem, poprzez lacznik tensometryczny i chwilowe szybkosci mierzy sie za pomoca kardiotachometru.Otrzymuje sie odpowiedz kontrolna na 1 //M histaminy, po czym tkanke przemywa sie trzykrotnie i pozostawia do zrównowazenia do podstawowej szybkosci. Po 15-minutowym zrów- ' nowazeniu dodaje sie testowany zwiazek do uzyskania pozadanego stezenia koncowego. Po 10 minutach od dodania testowanego zwiazku dodaje sie ponownie histamine (1//M) i znajduje odpowiedz na histamine w obecnosci testowanego zwiazku w porównaniu do odpowiedzi kontrol¬ nej na sama histamine. Wynik przedstawia sie jako procentowosc odpowiedzi kontrolnej na histamine. Nastepnie w typowy sposób znajduje sie stala dysocjacji pozornej testowanego zwiazku.Test z aminopiryna polega na nastepujacym postepowaniu. Zoladkowa sluzówke bialego królika z Nowej Zelandii usuwa sie z podstawowego miesnia i przemywa Buforem 1 (zawierajacym w 1 litrze 8,007 g NaCl, 0,201 g KC1, 0,113 g Na2HP04, 0,204 g KH2PO4, 0,132g CaCl2-2H20, 0,101 g MgCl2 i 1 g glukozy i doprowadzonym do pH 7,4 za pomoca NaOH). Nastepnie tkanke sie sieka, zawiesza w Buforze 1 i przemywa trzykrotnie Buforem 1. Potem tkanke zawiesza sie w osrodku dyspergujacym [kolagenaza (Sigma Chemical Co., typ V, 100 mg i albumina z surowicy wolowej) Miles Laboratories Ltd. (frakcja V, 100 mg) w Buforze 1 (100 ml); 50 ml na 10 g netto tkanki] i poddaje inkubacji w 30°C przy pH 7,4 (przy ciaglym sprawdzaniu) podczas mieszania w atmosferze tlenu. Po 30 minutach tkanke pozostawia sie do opadniecia na dno i usuwa ciecz przez dekantacje. Nastepnie dodaje sie swiezy osrodek dyspergujacy (50 ml na 10 g wilgotnej tkanki) i kontynuuje inkubacje. Po 40-60 minutach inkubowania tkanka glównie jest rozproszona w postaci gruczolów i calych komórek. Pozostale wieksze kawalki tkanki usuwa sie przez odsaczenie na sitku nylonowym.Mieszanine gruczolów i komórek oddziela sie przez odwirowanie przy 200 X g i zawiesza w Buforze 1 zawierajacym 1% albuminy z surowicy wolowej (Miles Laboratories Ltd., frakcja V). Na koniec gruczoly i komórki przemywa sie 3-krotnie Buforem 1 i zawiesza w Buforze 2 [zawierajacym Eegles MEM (500 ml), aprotynine (Sigma Chemical Co., 10 g) i HEPES (kwas 2-[4-/2- hydroksyetylo/-piperazyn-l-ylo] etanosulfonowy, 150 mM, 20 ml), doprowadzonym do pH 7,4 za pomoca NAOH, 150 ml na 10 g tkanki netto]. Zawiesine tkanki przed uzyciem, przez co najmniej godzine, miesza sie w 32°C w atmosferze tlenu. Zawiesine tkanki inkubuje sie przez 20 minut z testowanym zwiazkiem i aminopiryna (10//M) znaczona C14 przy grupie dwumetyloaminowej (0,1 n Ci/ml). Nastepnie wywoluje sie pobór aminopiryny przez dodanie histaminy i inhibitora fosfodiesterazy ICI63197 (Biochem. Soc. Specjal Publication 1,1973, str. 127-132) do koncowego stezenia, odpowiednio 10~5 M i 5X 10~7 M. Po 18 minutach komórki/gruczoly oddziela sie od osrodka przez przesaczenie zawiesiny przez filtry z mikrowlókna szklanego. Komórki/gruczoly szybko (krócej niz 10 sekund) przemywa sie trzykrotnie Buforem 1 oziebionym w lodzie. Aminopi- ryne C14 zatrzymana przez tkanke oznacza sie za pomoca licznika scyntylacyjnego i oblicza stopien hamowania przez testowany zwiazek pobierania aminopiryny w stosunku do próby kontrolnej,po czym z calej serii prób przeprowadzonych z róznymi stezeniami oblicza sie graficznie stezenie testowanego zwiazku powodujace 50% hamowania.Wszystkie zwiazki przytoczone w tym opisie i przykladach badano badz w tescie z przedsion¬ kiem swinki morskiej, badz w tescie z aminopiryna. Wszystkie, które byly badane w tescie z przedsionkiem swinki morskiej wykazywaly aktywnosc przy stezeniu kapieli 10//M lub mniejszym, a bardziej aktywne zwiazki przy tym stezeniu calkowicie hamowaly odpowiedz. Wszystkie zwiazki w tescie z aminopiryna dawaly 50% hamowania pobierania aminopiryny przy stezeniu ponizej 3//m.Hamowanie wydzielania kwasu w zoladku mozna wykazac w standardowych testach, na przyklad zdolnosc zwiazku o wzorze 1, podanego dozylnie do przewodu pokarmowego lub doustnie, do hamowania wydzielania soku zoladkowego, np. u szczurów lub psów z przetokami137 088 5 gastrycznymi lub z odnerwionymi torebkami dna zoladka. Wydzielanie soku zoladkowego pubu- dza sie przez podanie srodka pobudzajacego, np. histaminy, pentagastryny, betanecholu lub pozywienia.Testna szczurach przeprowadza sie nastepujaco. Samice szczura (200-300 g) usypia sie przez domiesniowe wstrzykniecie uretanu (1,3 g/kg) i cewkuje tchawice. Miekka rurke wpuszcza sie przez przelyk do zoladka i zabezpiecza przaz zawiazanie w okolicy szyi. Rurke plastykowa (o srednicy 3 mm) z wieloma otworami wprowadza sie do zoladka przez naciecia w dwunastnicy i umocowuje w miejscu przez przewiazanie wokól odzwiernika. Do zoladka poprzez przelyk wprowdza sie solanke (9 g NaCl/1) w ilosci 7 ml/min i odbiera przez 10 minut do zlewek przez otwór odzwiernika.Wydzielanie kwasu pobudza sie przez domiesniowe podanie specyficznego agonisty H-2, dimapritu, w dawce 10 mg/kg, a nastepnie przez infuzje w ilosci 30 mg/kg/godz. Ilosc wydzielo¬ nego kwasu oznacza sie przez miareczkowanie 10-minutowych próbek do punktu koncowego pH 6,4, stosujac 20 mM NaOH. Gdy wydzielanie osiagnie plateau (trzy kolejne odczyty w granicach 5%) podaje sie testowany zwiazek dozylnie przez rurke umieszczona w lewej szyjnej zyle zewnetr¬ znej. Nastepnie wydzielanie mierzy sie przez 2 godziny.Dla kazdego testowanego zwiazku przygo¬ towuje sie podstawowy roztwór (10 mg/ml DMSO), który rozciencza sie odpowiednio solanka, aby uzyskac roztwór do wstrzykiwan w dawce objetosciowej 1 ml/kg (DMSO < 2%).Testyna psach z chronicznymi przetokami przeprowadza sie nastepujaco. Suke psa gonczego czystej rasy (9-12 kg), posiadajaca przetoke gastryczna, glodzi sie przez noc, podajac wode (ad lib).Podczas doswiadczenia piesjest lekko przytrzymywany w pozycji stojacej. Gdy testowany zwiazek bada sie droga dozylna, przetokajest otwarta i po upewnieniu sie, ze w ciagu 30 minut nie zachodzi podstawowe wydzielanie, rozpoczyna sie ciagla infuzje dozylnie srodka pobudzajacego wydziela¬ nie (0,5 //mola/kg/godz. histaminy lub 2 g/kg/godz. pentagastryny) w solance (15 ml/godz).Próbki kwasu zoladkowego zbiera sie co 15 minut. Oznacza sie objetosc kazdej próbki i 1 ml miareczkuje sie 10 mM NaOH w celu oznaczenia stezenia kwasu. Gdy wydzielanie osiagnie plateau (1-2 godz.), podaje sie dozylnie testowany zwiazek w solance i odbiera próbki przez dalsze 2-3 godziny i w tym czasie nieprzerwanie doprowadza sie srodek pobudzajacy wydzielanie.Gdy testowany zwiazek bada sie poprzez zoladek, przez 30 minut upewnia sie, ze nie zachodzi podstawowe wydzielanie i wprowadza sie do zoladka, poprzez wtyczke dozujaca umieszczona w przetoce, testowany zwiazek zawarty w 25 ml 0,5% wag/obj. hydroksypropylometylocelulozy z dodatkiem 0,1% wag/obj. srodka powierzchniowo-czynnego „Tween" 80 w wodzie („Tween" zastrzezona nazwa handlowa). Po godzinie przetoke otwiera sie ponownie i natychmiast rozpo¬ czyna infuzje srodka pobudzajacego wydzielanie, jak wyzej. Podobnie oznacza sie objetosci zebra¬ nych próbek i porówuje osiaganie plateau wydzielania kwasu z podobnym osiaganiem u zwierzecia kontrolnego, któremu wprowadzono do zoladka sam nosnik.Gdy testowany zwiazek bada sie droga doustna, podaje sie go w kapsulce zelatynowej z 15 ml wody.W godzine potem otwiera sie przetoke i natychmiast rozpoczyna dozylne podawanie srodka pobudzajacego wydzielanie soku zoladkowego. Odbierane próbki oznacza sie jak wyzej i porów¬ nuje osiaganie plateau u zwierzecia, któremu podaje sie testowany zwiazek i u zwierzecia kontrolnego.Test na psie z odnerwionymi torebkami zoladka (ang. fundie pouches) przeprowadza sie nastepujaco. Samce psa gonczego (14-22 kg) poddaje sie zabiegowi usuniecia nerwu blednego z torebek zoladka w okolicy gruczolów dna, metoda Rudick'a et al. (J. Surg. Res. 1967,7, 383).Nastepnie psy pozostawia sie na okres 4-6 tygodni, by doszly do siebie po tym zabiegu chirurgi¬ cznym, a nastepnie na okres 2-3 miesiecy potrzebny do przeprowadzenia cwiczen i standaryzacji odpowiedzi wydzielania. Przed uzyciem do badan psy glodzi sie przez 23 godziny (woda ad lib.) i podczas doswiadczen lekko podtrzymuje sieje w plóciennych pasach. Po przemyciu torebki woda, podaje sie podskórnie histamine w ilosci 10/yg/min. Ta dawka srodka pobudzajacego powoduje wzrost wytwarzania kwasu ponizej maksimum (60-90% maksimum) u wszystkich uzytych psów.Wydzieliny z torebek zbiera sie w okresach 15-minutowych do kalibrowanych szklanych probówek i objetosc odmierza z dokladnoscia do 0,1 ml. Próbke 500//l rozciencza sie 5 ml solanki i miarecz¬ kuje do pH7zapomoca lOOmMNaOH. Calkowita ilosc kwasu oblicza sie z przemnozenia stezenia6 137 088 kwasu przez objetosc wydzielonego soku. Zwiazki podaje sie dozylnie (0,1 ml/kg) przez zyle odpromieniowa albo doustnie w kapsulkach zelatynowych po osiagnieciu plateau wydzielania (trzy kolejne odczyty w granicach 10%). Wydzielanie mierzy sie przez okres 3 godzin po podaniu testowanego zwiazku.Wyniki uzyskane w testach z przedsionkiem i aminopiryna sa przepowiednia aktywnosci w testach na szczurach i psach. W testach na szczurach i psach nie stwierdzono jawnych objawów toksycznych lub dzialan ubocznych.Wiele zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku hamuje wydzielanie kwasu, przy czym hamowanie to przez wiele godzin bardzo nieznacznie lub wcale nie spada ponizej hamowania szczytowego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w postaci srodków farmaceutycznych, w których aktywny zwiazek wystepuje z farmaceutycznie dopuszczalnym roz¬ cienczalnikiem lub nosnikiem.Postacie uzytkowe tych srodków moga byc np. do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego lub do stosowania miejscowego i wytwarzane w znany sposób jako np. tabletki, kapsulki, wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny, emulsje, proszki do dyspergowania, czopki wyjalowione, przeznaczone dio wstrzykiwan, wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny, a takze zele, kremy, mascie, i plyny do przemywan.Srodek farmaceutyczny przeznaczony do podawania doustnego, doodbytniczego lub poza¬ jelitowego moze oprócz zwiazku o wzorze 1 zawierac dodatkowo i inne znane leki, takie jak srodki zobojetniajace kwas, np. mieszanine wodorotlenku glinu z wodorotlenkiem magnezu, zwiazki antypepsynowe, np. pepstatyne, inne zwiazki antagonisty H-2, np. cimetidine lub ranitidine, srodki leczace owrzodzenia, np. karbenoksolon lub sole bizmutu, srodki przeciwzapalne, np. ibuprofen, indometacyne, naproksen lub aspiryne, prostaglandyny, np. 16,16-dimetyloprostaglandyne E2, klasyczne srodki antyhistaminowe (antagonisty H-l), np. mepiramine lub diphenhydramine, srodki antycholinergiczne, np. atropine lub bromek propanteliny, srodki uspajajace, np. diazepam, chlordiazepoksyd lub phenobarbital.Srodek farmaceutyczny do stosowania miejscowego moze dodatkowo zawierac oprócz zwiazku o wzorze 1, jeden lub wiecej klasycznych antyhistamin, np. mepiramine lub diphen¬ hydramine i/lubjeden lub wiecej srodkówprzeciwzapalnych, np. fluorocynolon lub triamcynolon.Preparat do miejscowego stosowania moze zawierac 1-10% wag. zwiazku o wzorze 1.Korzystna postacia srodka zawierajacego zwiazek o wzorze 1 jest srodek doustny w dawkach jednostkowych, np. tabletkach lub kapsulkach, zawierajacych 5-500 mg skladnika aktywnego o wzorze 1, a takze postacie do wstrzykiwan dozylnie, podskórnie lub domiesniowo, zawierajace 0,1-10% wag. zwiazku o wzorze 1.Srodki farmaceutyczne zawierajace pochodna guanidyny o wzorze 1 sa w zasadzie przezna¬ czone dla ludzi w celu leczenia wrzodów przewodu pokarmowego i innych objawów powodowa¬ nych lub zaostrzanych dzialaniem kwasu zoladkowego i podaje sie je tak samo jak cimetidine;, z uwzglednieniem sily dzialania nowego srodka przy dobieraniu dawkowania.Takwiec pacjent powinien otrzymywac dawke doustna w zakresie 5-500 mg, korzystnie 10-100 mg pochodnej guanidyny, albo dawke dozylna, podskórna, domiesniowa 0,5-50 mg, korzystnie 2-20 mg pochodnej guanidyny, przy tym srodek mozna podawac 1-4 razy dziennie, korzystnie raz dziennie. Dawka doodbytnicza jest mniej wiecej taka sama jak dawka doustna. Srodek mozna podawac rzadziej niz 1-4 razy dziennie, jesli zawiera odpowiednia wielokrotnosc pochodnej guanidyny.Wynalazek ilustruja, lecz nie ograniczaja jego zakresu, nizej przytoczone przyklady. Widma NMR sa podane w 3 w stosunku do czterometylosilanu (6 = 0) jako wzorca wewnetrznego (s = sing- let, d = dublet, t = triptet, q = kwartet, m = multiplet, br = szeroki, od ang. „broad"). Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza. Poza tym stosowano miedzynarodowe skróty dla najbardziej znanych rozpuszczalników, a mianowicie: HOAc = kwas octowy, DMF = dwumetyloformamid, eter = eter dwuetylowy, DMSO = sulfotlenek dwumetylowy, MeOH = metanol, EtOH = etanol, THF = czterowodorofuran, EtOAc = octan etlu.137088 7 Zwraca sie uwage na fakt, ze 3-nitropirazol (przyklad III) oraz 4-nitrotriazol (przyklad IV) sa niebezpiecznymi zwiazkami wybuchowymi. Przyklad IV opisuje wytwarzanie materialu wyjscio¬ wego dla przykladu V.Przyklad I. Roztwór 0,65 g nitrylu kwasu 4-{4-[2-/2,2,2-trójfluotoetylo/guanidyno]- pirymid-2-ylotio}maslowego w 15 ml MeOH i 30 ml eteru nasycono w temperaturze 0° gazowym HC1 i odstawiono w tej temperaturze na 18 godzin. Roztwór odparowano do sucha i pozostalosc stanowiaca iminoeter zadano roztworem 0,22 g metanolanu sodu w 10 ml MeOH.Nastepnie dodano 0,21 g chlorowodorkuhydroksyloaminy, 10 ml MeOH i 0,16 g metanolanu sodu i calosc mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny.Po odparowaniu mieszaniny do sucha pozostalosc ekstrahowano woda i EtOAc, po czym warstwe octanowa wysuszono i odparo¬ wano do sucha. Pozostalosc oczyszczono metoda preparatywnej chromatografii cienko¬ warstwowej na plytkach Merck'a GF 254, stosujac jako rozpuszczalnik rozwijajacy mieszanine 6:1:0,5 obj. EtOAc, MeOH i amoniak o c.wl. 0,88. Otrzymano 0,48 g 4-{4-[2-2,2,2-trójfluoro- etylo/guanidyno ]pirymid-2-elotio}-l-okso-iminobutyloaminy w postaci bis-wodoromaleinianu o temperaturze topnienia 137-139°.Zwiazek wyjsciowy zastosowany w powyzszym sposobie mozna otrzymac nastepujaco. 0,23 g nitrylu kwasu 4-chloromaslowego w 2 ml EtOH dodano do roztworu 0,25 g 2-tiocytozyny w 5 ml 0,5 n wodnego NaOH i mieszanine mieszano przez 18 godzin. Po dodaniu nastepnej porcji 0,23 g nitrylu kwasu 4-chloromaslowego mieszanine mieszano przez 24 godziny i roztwór zatezono w prózni do objetosci 2 ml. Po oziebieniu mieszaniny i odsaczeniu krystalicznego osadu otrzymano 0,3 g nitrylu kwasu 4-/4-aminopirymid-2-ylotio/-maslowego o temperaturze topnienia 99-100°.Mieszanine 0,25 g nitrylu kwasu 4-/4-aminopirymid-2-ylotio/-maslowego, 3 ml acetonitrylu i 0,21 g 2,2,2-trójfluoroetylotiocyjanianu mieszano w temperaturze 70° przez 72 godziny i odparo¬ wano do sucha. Pozostalosc krystalizowano z mieszaniny eteru i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60-80°, otrzymujac 0,37 g nitrylu kwasu 4-{4-[3-/2,2,2-trójfluoroetylo/tioureido]pirymid- 2-ylotio}-maslowego o temperaturze topnienia 125-126°.Mieszanine 0,32 g nitrylu kwasu 4-{4-[3-/2,2,2-trójfluoroetylo/tioureido ]pirymid-2-ylotio}- maslowego, 20 ml nasyconego roztworu amoniaku w etanolu i 0,5 g zóltego tlenku rteciowego mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, przesaczono i przesacz odparowano do sucha. Pozostalosc krystalizowano z mieszaniny acetonu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60-80°, otrzymujac 0,29 g nitrylu kwasu 4-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]pirymid-2- ylotioj-maslowego o temperaturze topnienia 137°.Przykladu. Do mieszaniny 1,5 g nitrylu kwasu 4-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]- pirymid-2-ylotio}-maslowego w 10 ml MeOH i 20 ml CHCb, dodawano w temperaturze 0° bezwodny chlorowodór az do nasycenia mieszaniny. Roztwór odstawiono w temperaturze 0° na dwa dni i odparowano do sucha. Pozostalosc ekstrahowano roztworem 5 g K2CO3 w 25 ml wody i CHCI3 w ilosci 3 X 25 ml. Polaczone ekstrakty CHCI3 odparowano do sucha i do pozostalosci iminoeteru w 5 ml MeOH dodano 0,25 g chlorku amonowego. Calosc mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 dni, po czym odparowano do sucha i pozostalosc roztarto w eterze.Otrzymano chlorowodorek 4-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]pirymid-2-ylotio}- butanoamidyny wykazujacy w d6 DMSO nastepujace widmo N.M.R.: 9,1 (bs, 2H); 8,8 (bs, 2H); 8?1 (d, 1H); 6,4 (d, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,1 (t, 2H); 2,5 (m, zaweira DMSO); 2,08 (m, 2H).Przykladni. Roztwór 0,94 nitrylu kwasu 5-{3-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]- pirazol-1-ilo}-walerianowego w 10 ml chloroformu i 10 ml MeOH nasycono w temperaturze 0° gazowym HC1 i mieszanine utrzymywano w temperaturze 5° przez 24 godziny. Po odparowaniu w prózni w temperaturze 40° lotnej substancji, pozostaly syrop ozebiono w lodzie i zadano 50 ml 10% wag./obj. roztworu wodnego weglanu potasu oziebionego w mieszaninie wody z lodem.Otrzymany oleisty osad ekstrahowano chloroformem, wysuszono (MgS04) i odparowano w prózni, otrzymujac iminoeter w postaci oleju. 0,5 g otrzymanego iminoeteru rozpuszczono w 5 ml MeOH i dodano 0,173 g acetohydrazydu. Roztwór utrzymywano w temperaturze 20° przez 48 godzin, po czym odparowano w prózni substancje lotne i pozostalosc roztarto w mieszaninie 9 : 1 obj. eteru i EtOH. Wykrystalizowala N-acetyloamino-5-{3-[2-/2,2,2-trójfluoro/-guanidyno ] pirazol-l-ilo}-waleroamidyna o temperaturze topnienia 142-144°.8 137 088 Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco. 6,16 g pasty stanowiacej 61% wag. zawiesine wodorku sodu w cieklej parafinie dodano porcjami w ciagu 30 minut do roztworu 17,4 g 3- nitropirazolu w 150 ml suchego DMF, stosujac zewnetrzne chlodzenie lodem w celu utrzymania temperatury 20-30°. Mieszanine mieszano przez 45 minut i do prawie klarownego roztworu dodano w czasie 30 minut w temperaturze 25-30° 25 g nitrylu kwasu 5-bromowalerianowego.Mieszanine mieszano przez 4 godziny, po czym dodano 450 ml wody i 450 ml EtOAc.Oddzielono górna warstwe, z której po wysuszeniu (MgS04) i odparowaniu w prózni otrzymano olej, stanowiacy mieszanine nitrylu kwasu 5-/3-nitropirazol-l-ilo/-walerianowego i nitrylu kwasu 5-/5-nitropirazol-l-iloAwalerianowego. Olej ten podzielono na dwie 15 g porcje, które frakcjono¬ wano na wypelnionej krzemionka kolumnie o srednicy 3,5 cm i dlugosci 100 cm, eluowanej pod cisnieniem 0,2 MPa mieszanina 3:7 obj. EtOAc i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60-80°.Najpierw zostal wymyty izomer 1,5, a potem izomer 1,3. Nitryl kwasu 5-/3-nitropirazol-l-iloA walerianowego mial temperature topnienia 32-33°.Do roztworu 9,16 g nitrylu kwasu 5-/3-nitropirazol-l-ilo/-walerianowego w 200 ml suchego THF dodano 1,8 g 5% wag. palladu na weglu i mieszanine mieszano w temperaturze 20° w atmosferze wodoru. W czasie 4 godzin pochloniete zostalo 3,2 litra wodoru. Po odsaczeniu katalizatora i odparowaniu w prózni przesaczu otrzymano nitryl kwasu 5-/3-amino-pirazol-l-iloA walerianowego w postaci oleju.Do roztworu 7,0 g nitrylu kwasu 5-/3-aminopirazol-l-ilo/-walerianowego w 25 ml acetoni- trylu dodano 6,02 g 2,2,2-trójfluoroetyloizotiocyjanianu. Po 15 minutach odparowano w prózni rozpuszczalnik, otrzymujac nitryl kwasu 5-{3-[3-/2,2,2-trójfluoroetyloA tioureido ]-pirazol-l-ilo}- walerianowego w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 96-98°. 12,5 g otrzymanego tiomocznika rozpuszczono w 120 ml 8M amoniaku w EtOH, dodano 12,8 g tlenku rteciowego i mieszanine mieszano w temperaturze 20° przez 30 minut. Mieszanine przesaczono i przesacz odparowano w prózni, otrzymujac nitryl kwasu 5-{3-[2-/2,2,2-trój- fluoroetyloAguanidyno ]pirazol-l-ilo}-walerianowego w postaci oleju. Próbke oleju rozpuszczono w acetonie i dodano 5 równowazników molowych kwasu maleinowego. Eter dodany do otrzyma¬ nego klarownego roztworu, spowodowal wykrystalizowanie maleinianu o temperaturze topnienia 123-125°.Przyklad IV. Roztwór 0,5 g nieoczyszczonego 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidynoJ- l,2,3-triazol-2-ilo}-waleroimidynianu metylu i 0,2 ml dwumetyloacetalu aminoacetaldehydu w 10 ml MeOH mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszanine odparowano do sucha, pozostalosc rozpuszczono w 10 ml stezonego wodnego HC1 i mieszanine ogrzewano na lazni parowej przez 10 minut. Po odparowaniu mieszaniny pozostalosc zalkalizowano nasyconym wodnym roztworem NaHC03 i ekstrahowano EtOAc. Otrzymany ekstrakt ekstrahowano 2 n wodnym roztworem HC1, kwasny ekstrakt zalkalizowano 2,5 n wodnym roztworem NaOH i ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt ten wysuszono (MgS04), zatezono do niewielkiej objetosci i zadano roztworem 0,36 g kwasu maleinowego w niewielkiej objetosci acetonu. Otrzymano 0,35 g dwuwodoromaleinianu 2-{4-[4-/2,2,2-trójfluoroetylo/-guanidyno Al,2,3-triazol-l-ilo]butylo}- imidazolu o temperaturze topnienia 137-139°.Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco. Roztwór 23,0 g 4-nitro-l,2,3-triazolu w 135 ml suchego DMF zadano w temperaturze pokojowej zawiesina 4,8 g wodorku sodu w 4,8 g oleju mineralnego i mieszano przez 30 minut. Dodano 33,0 g nitrylu kwasu 5-bromowalerianowego, mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i wlano do wody.Otrzymanyprodukt wyekstraho¬ wano za pomoca EtOAc i oczyszczono na kolumnie chromatograficznej, wypelnionej 1 kg zelu krzemionkowego, wymywanej mieszanina EtOAc i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60- 80°. Otrzymano 22,3 g nitrylu kwasu 5-/4-nitro-l,2,3-triazol-2-ilo/-walerianowego w postaci oleju. 0,5 g 5% wag. zawiesiny palladu na weglu w roztworze 1,0 g nitrylu kwasu 5-/4-nitro-1,2,3- triazol-2-iloAwalerianowego w 20 ml HOAc mieszano w atmosferze wodoru, az do zaadsorbowa- nia 420 ml wodoru. Po przesaczeniu i odparowaniu mieszaniny otrzymano 0,85 g nitrylu kwasu 5-/4-amino-l,2,3-triazol-2-iloAwalerianowego w postaci oleju.137088 9 Roztwór 0,35 g nitrylu kwasu 5-/4-amino-l,2,3-triazol-2-ilo/-walerianowego i 0,50 g 2,2,2- trójfluoroetyloizotiocyjanianuw 5 ml acetonitrylu mieszano w temperaturze pokojowej przez noc.Mieszanine odparowano i po krystalizacji pozostalosci z mieszaniny toluenu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60-80° otrzymano 0,50 g nitrylu kwasu 5-{-4-[3-/2,2,2-trójfluoroetylo/- tioureido ]-l,2,3-triazol-2-ilo}-walerianowego o temperaturze topnienia 86-88°, po krystalizacji z toluenu.Roztwór 0,45 g nitrylu kwasu 5-{4-[3-/2,2,2-trójfluoroetylo/tioureido ]-l,2,3-triazol-2-ilo}- walerianowego w 10 ml 6m amoniakalnego EtOH zadano podczas mieszania w temperaturze pokojowej 0,6 g tlenku rteciowego i mieszano w tej temperaturze przez 2 godziny.Po przesaczeniu i odparowaniu mieszaniny otrzymano 0,41 g nitrylu kwasu 5-{4-[3-/2,2,?-trójfluoroetylo/guani- dyno ]-l,2,3-triazol-2-ilo}-walerianowego.Roztwór 1,0 g nieoczyszczonego nitrylu kwasu 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ] 1,2,3-triazol-2-ilo}-walerianowego w mieszaninie 15 ml CHCI3 i 10 ml MeOH nasycono w tempera¬ turze 0° gazowym chlorowodorem, po czym mieszanine przetrzymywano w temperaturze 5° w szczelnie zamknietej kolbie przez 2 dni. Mieszanine odparowano do sucha i otrzymana w postaci chlorowodorku sól zalkalizowano wodnym nasyconym roztworem NaHC03. Mieszanine ekstra¬ howano CH2CI2, estrakt wysuszono (MgS04) i odparowano otrzymujac 1,0 g metyloimidu kwasu 5-{4-[2/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]-l,2,3-triazol-2-ilo}-walerianowego w postaci oleju, który uzyto bez dalszego oczyszczania.PrzykladV. Mieszanine 1,0 g metyloimidu kwasu 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoro- etylo/guanidyno ]-1,2,3-triazol-2-ilo}-walerianowego i 0,18 g chlorku amonowego w 15 ml MeOH mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej i mieszanine odparowano do sucha. Otrzy¬ mano 1,0 g nieoczyszczonej 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]-1,2,3-triazol-2-ilo}-walero- amidyny w postaci oleistego chlorowodorku.Mieszanine 0,40 ml mrówczanu etylu, 0,57 ml propionianu etylu, 0,25 g wodorku sodu, 0,25 g oleju mineralnego i 4 kropli EtOH ogrzewano mieszajac przez 4 godziny pod chlodnica zwrotna z 15 ml eteru. Po przesaczeniu mieszaniny osad dodano do roztworu 0,5 g chlorowodorku 5-{4-[2- /2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]-l,2,3-triazol-2-ilo}-waleroamidyny w 5 ml MeOH. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin i odparowano do sucha. Pozostalosc ekstraho¬ wano EtOAc i woda, po czym oddzielono warstwe wodna, zakwaszono ja HOAc, zalkalizowano wodnym NaHC03 i ekstrahowano ETOAc. Ekstrakt ten wysuszono (MgS04), odparowano do sucha i pozostalosc roztarto z EtOAc. Po przesaczeniu mieszaniny otrzymano 0,11 g 4-hydroksy-5- metylo-2-{4-[4-/2,2,2-trójfluoroetylo/ guanidyno/-1,2,3-triazol-2-ilobutylo}-pirymidyny w postaci soli octanowej o temperaturze topnienia 152-154°. Przesacz zatezono do niewielkiej obje¬ tosci i zadano roztworem 0,06 g kwasu maleinowego w niewielkiej objetosci acetonu, otrzymujac jeszcze 0,17 g tego samego produktu w postaci soli wodoromaleinowej o temperaturze topnienia 173-175°.P r z y k l a d VI. Do 3,0 g nitrylu kwasu 4-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]pirymid-2- ylotio}-maslowego w 40 ml chloroformu i 20 ml MeOH dodano w temperaturze 0° nadmiar gazowego chlorowodoru i otrzymana mieszanine odstawiono w temperaturze pokojowej na 2 dni.Po odparowaniu mieszaniny do sucha pozostalosc rozpuszczono w roztworze 10 g weglanu potasu w 50 ml wody i roztwór ekstrahowano chloroformem w ilosci 3 X 50 ml. Warstwe organiczna odparowano do sucha i surowy iminoeter uzyto bez dalszego oczyszczania . 1,6 g otrzymanego produktu rozpuszczono w 5 ml MeOH i dodano 0,2 g cyjanamidu. Roztwór mieszano w temperatu¬ rze pokojowej przez godzine i po odsaczeniu bialego osadu otrzymano z wydajnoscia 66% 1,1 g N-cyjano-4-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/ guanidyno]pirymid-2-ylotio}-butanoamidyny o tempera¬ turze topnienia 224°.Przyklad VII. Roztwór 0,5 g metyloimidu kwasu 4-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guani- dyno]pirymid-2-ylotio}-maslowego i 0,2 g chlorowodorku 2,2,2-trójfluoroetyloaminy w 3 ml MeOH utrzymywano w temperaturze 20° przez 2 godziny.W prózni odparowano rozpuszczalnik, a otrzymana zywice oczyszczono metoda preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na plyt¬ kach z krzemionka, stosujacjako eluent mieszanine 6:1:1 obj. EtOAc, MeOH i wodnego roztworu amoniaku o c.wl. 0,880. Otrzymany produkt rozpuszczono w acetonie i po dodaniu kwasu10 137 088 maleinowego otrzymano monowodzian monomaleinianu amidyny kwasu N-/2,2,2-trójfluoro- etylo/-4-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]pirymid-2-ylotio}-maslowego o temperaturze topnienia 138-140°.Przyklad VIII. Roztwór 0,5 g metyloimidu kwasu 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoro- etylo/guanidyno ]pirymid-2-ylo}-walerianowego w 6 ml MeOH zadano 0,28 g karbazanianu etylu i roztwór odstawiono na 18 godzin. Mieszanine odparowano do sucha i pozostalosc roztarto z mieszanina eteru i EtOH, otrzymujac z wydajnoscia 65% 0,39 g N-etoksykabonylo-5-{4-[2-/2,2,2- trójfluoroetylo /guanidyno]pirymid-2-ylo}-waleroamidrazolu o temperaturze topnienia 137-139°.Przyklad IX. Roztwór 0,55 g metyloimidu kwasu 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guani- dyno]pirymid-2-ylo}-walerianowego i 0,26 g octanu 2-amino-4-metyloimidazolu w 5 ml MeOH odstawiono na 4 dni. Po odparowaniu mieszaniny do sucha pozostalosc oczyszczono metoda cieklej chromatorafii sredniocisnieniowej, stosujac jako eluent mieszanine 9:1:0,05 obj. chloro¬ formu, MEOH i wodnego roztworu amoniaku o c.wl. 0,880. Wlasciwa frakcje zadano nadmiarem kwasu maleinowego w acetonie, otrzymujac 0,18 g dwuwodoromaleinianu N-/4-metyloimidazol- 2-ilo/- 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]pirymid-2-ylo}-waleroamidyny o temperaturze topnienia 184-187°.Przyklad X. Roztwór 0,12 g metyloimidu kwasu N-cyjano-5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoro- etylo/guanidyno ]pirymid-2-ylo}-walerianowego i 15 ml 33% wqag. obj. roztworu metyloaminy w etanolu w 3 ml MeOH odstawiono na 24 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc oczyszczono chromatoraflcznie na krzemionce. Otrzymana stala zywice przeksztalcono w acetonie w sól maleinowa, z której po przesaczeniu i przemyciu acetonem otrzymano 0,027 g dwuwoodoro- maleinianu N'-metylo-N"-cyjano- 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]pirymid2-ylo}- waleroamidyny o temperaturze topnienia 190-192°.Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco. Do roztworu 0,5 g dwuchlorowodorku metyloi- midi} kwasu 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]pirymid-2-ylo}-walerianowego w 10 ml MeOH dodano 0,125 g trójetanoloaminy i 0,08 g cyjanamidu, po czym mieszano w temperaturze 20° przez 18 godzin. Skladniki lotne odparowano w prózni i pozostalosc roztarto z mieszanina eteru i EtOH, otrzymujac surowy metyloimid kwasu N-cyjano-5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/- guanidyno ]pirymid-2-ylo}-walerianowego w postaci bialego ciala stalego, który uzyto bez dal¬ szego oczyszczania.Przyklad XI. 0,5 g chlorowodorku 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]pirymid-2- . yloksy}-waleroamidyny dodano do roztworu 0,352 g acetooctanu etylu i 0,07 g wodorku sodu w 6 ml MeOH. Roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin. Odparowano rozpusz¬ czalnik, pozostalosc rozpuszczono w wodnym HOAc i roztwór ekstrahowano EtOAc. Warstwe wodna zalkalizowano weglanem potasu i ekstrahowano EtOAc.Po odparowaniu ekstraktu otrzymano lepki produkt, który krystalizowano z acetonitrylu otrzymujac 0,22 g 4-hydroksy-6-metylo-2- {4-[4-/2-(2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno) pirymid-2- yloksy]butylo}pirymidyny w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 191-193°.Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco. Do 2,75 g wodorku sodu w 95 ml II-rz.butanolu dodano 10 g 4-cyjanobutanolu i roztwór ogrzano do temperatury 40°. Nastepnie w czasie 10 minut dodano 4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]-2-metylosulfinylopirymidyne (publikacja patentu europejskiego nr 30 092), roztwór utrzymywano w temperaturze 40° przez 2 godziny, a potem w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. W prózni usunieto rozpuszczalnik i pozostalosc prze¬ myto woda, a nastepnie eterem. Otrzymano 8,5 g nitrylu z kwasu 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoro- etylo/guanidyno ]pirymid-2-yloksy}-walerianowego o temperaturze topnienia 134-136°. 3 g otrzymanego nitrylu rozpuszczono w 40 ml suchego chloroformui 20 ml MeOH, oziebiono do temperatury 0° i nasycono gazowym chlorowodorem. Mieszanine utrzymywano w temperatu¬ rze 0C przez 60 godzin, po czym odparowano w prózni skladniki lotne. Pozostalosc wytrzasano z 50 ml zimnego roztworu wodnego weglanu potasu i ekstrahowano chloroformem w ilosci 3 X 50 ml.Polaczone ekstrakty wysuszono (MgS04) i odparowano w prózni, otrzymujac metyloimid kwasu 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]pirymid-2-yloksy}-walerianowego w postaci zywicy, który uzyto bez dalszego oczyszczania.137 088 11 1,5 g otrzymanego produktu w 15 ml MeOH zadano 0,25 g chlorku amonowego i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny.Dodano eter w ilosci powodujacej zmetnienie roztworu i odsaczono osad, który wytracil sie wskutek dalszego mieszania. Otrzymano 1,52 g chlorowodorku 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]pirymid-2-yloksy}-waleroamidyny o temperaturze topnienia 156-158°.Przyklad XII. Przez roztwór 330 mg l-[2-/2-cyjanoetoksy/-etylo-]-3- [2-/2,2,2-trójfluoro- etylo/guanidyno]-pirazolu w 15 ml MeOH i 15 ml chloroformu przepuszczano w temperaturze 0° suchy gazowy chlorowodór, az do nasycenia roztworu. Mieszanine utrzymywano w temperaturze 0° przez 24 godziny, po czym odparowano w prózni rozpuszczalnikipozostalosc zalkalizowano 10 ml oziebionego w lodzie 10% wag./obj. wodnego roztworu weglanu potasu.Mieszanine ekstrahowano chloroformem w ilosci 3 X 10 ml, ekstrakty wysuszono (MgS04) i odparowano w prózni, otrzymujac 330 mg jasnozóltego oleju, Olej ten rozpuszczono w 10 ml MeOH, dodano 100 mg cyjanamidu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin.Roztwór odparowano do sucha i pozostalosc oczyszczono metoda preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosujac jako eluent mieszanine 1:9:9 obj. trójetanoloaminy, EtOAc i EtOH.Otrzymano 0,21 gN-cyjano-3-{2-[3-(2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno )pirazol-ilo]etoksy}- propionoamidyny wykazujacej w de DMSO nastepujace widmo N.M.R.: 7,4 (d, 1H); 5,6 (d, 1H); br (m, 4H); 3,65 (br, m, 4H); 2,5 (m, 2H).Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco. Do roztworu 13,8 g weglanu potasu w 40 ml wody dodano powoli 7,6 g 2-hydroksyetylohydrazyny. Po oziebieniu mieszaniny do temperatury 0° dodano powoli, przy energicznym mieszaniu 6,75 g 2-chloroakrylonitrylu i mieszanie kontynuo¬ wano przez 17 godzin. Nastepnie przez 20 godzin mieszanine ekstrahowano w sposób ciagly EtOAc. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano z wydajnoscia 60% 7,7 g 3-amino-l-/2- hydroksyetyloApirazolu o temperaturze wrzenia 170°C/0,5-1,333224 • 102Pa.Mieszanine 13,8 g 2,2,2-trójfluoroetyloizotiocyjanianu i 12,5 g 3-amino-l-/2-hydroksyetylo/- pirazolu w 30 ml acetonitrylu wysuszonego nad 4 A sitem molekularnym mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny.Po 30 minutach wytracil sie osad, z którego po przesaczeniu otrzymano z wydajnoscia 46% 12,1 g l-/2-hydroksyetylo/-3-[3-/2,2,2-trójfluoroetylo/tioureido ]-pirazolu o temperaturze topnienia 145-146°.Do roztworu 20,0 g l-/2-hydroksyetylo/-3-[3-/2,2,2-trójfluoroetylo/tioureido ]-pirazolu w 700 ml 5 n roztworu amoniaku w EtOH dodano podczas mieszania 64,8 g zóltego tlenku rtecio¬ wego. Mieszanie kontynuowano przez 2 godziny, po czym mieszanine przesaczono przez ziemie okrzemkowa i rozpuszczalnik odparowano w prózni do sucha. Pozostaly olej roztarto z eterem otrzymujac z wydajnoscia 99% 18,5g l-/2-hydroksyetylo/-3-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]-pirazolu o temperaturze topnienia 82°.Do roztworu 2,51 g l-/2-hydroksyetylo/-3-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]-pirazolu w 10 ml acetonitrylu dodano 0,8 g akrylonitrylu i 10 ml 40% wag./obj. roztworu wodnego wodorot¬ lenku benzylotrójmetyloamoniowego. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez godzine roztwór odparowano w prózni do sucha i pozostalosc oczyszczono metoda chromatografii sred- niocisnieniowej, stosujac jako eluent mieszanine 1:1:9 obj. trójetyloaminy, EtOH i EtOAc.Otrzymano 1,0 g l-[2-/2-cyjanoetoksy/etylo ]-3-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]-pirazolu, który w d6 DMSO wykazal nastepujace widmo N.M.R.: 7,6 (d, lH);5,8(d, lH);4,2(m,2H);4,l (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H).Przyklad XIII. Mieszanine 0,6 g metyloimidu kwasu 5-{5-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/gu- anidyno ]tetrazol-2-ilo}-walerianowego, 0,2 g acetoksyhydrazydu i 20 ml MeOH mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po odparowaniu mieszaniny pozostalosc roztarto z eterem zawierajacym slady EtOH i przesaczono, otrzymujac 0,5 g N-acetyloamino-5-{5-[2-/2,2,2- trójfluoroetylo/guanidyno ]tetrazol-2-ilo}-waleroamidyny.Próbkaotrzymanego zwiazku, po roz¬ tarciu z EtOh i przesaczeniu, miala temperature topnienia 159-161° (rozklad).Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco. Mieszanine 8,5 g 5-aminotetrazolu, 4,0 g NaOH i 40 ml wody zadano podczas mieszania w temperaturze pokojowej roztworem 16,2 g nitrylu kwasu 5-bromowalerianowego w 160 ml acetonu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny.Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc ekstrahowano woda i EtOAc. Warstwe organiczna12 137 088 oddzielono, wysuszono (MgSCU) i odparowano otrzymujac oleiste cialo stale. Produkt ten roztarto z eterem, przesaczono i przesacz odparowano, otrzymujac 11,5 g oleju. Otrzymany olej oczy¬ szczono na kolumnie chromatograficznej z zelem krzemionkowym, stosujac EtOAc jako eluent i otrzymano 2,7 g czesciowo oczyszczonego nitrylu kwasu 5-/5-aminotetrazol-2-ilo/-walerianowego o temperaturze topnienia 59-61°. 1,0 g nitrylu kwasu 5-/5-aminotetrazol-2-ilo/-walerianowego stopiono i zadano 1,0 ml 2,2,2- trójfluoroetylo-izotiocyjanianu. Mieszanine utrzymywano w temperaturze pokojowej przez noc.Otrzymano bialy, staly produkt, który roztarto z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 60-80° i przesaczono. Otrzymano 1,5 g czesciowo oczyszczonego nitrylu kwasu 5-{5-[3-/2,2,2-trójfluoro- etylo/tioureido ]tetrazol-2-ilo}-walerianowego o temperaturze topnienia 94-96°.Mieszanine 1,5 g otrzymanego produktu, 1,5 g tlenku rteciowego i 20 ml 6 m roztworu amoniaku w etanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszanine przesaczono i odparowano, a pozostalosc krystalizowano z EtOH, otrzymujac 1,1, g nitrylu kwasu 5-{5-[2-/2,2,2- trójfluoroetylo/guanidyno ]tetrazol-2-ilo}-walerianowego o temperaturze topnienia 140-141°.Mieszanine 0,5 g otrzymanego nitrylu, 15 ml CHCI3 i 10 ml MeOH nasycono w temperaturze 0° gazowym HC1 i utrzymywano w temperaturze 5° przez 48 godzin. Nastepnie mieszanine odparowano do sucha i pozostalosc ekstrahowano EtOAc i nasyconym wodnym NaHCOs. War¬ stwe organiczna oddzielono, wysuszono (MgS04) i odparowano, otrzymujac 0,6 g metyloimidu kwasu 5-{5-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]tetrazol-2-ilo}-walerianowego, który uzyto bez dalszego oczyszczania.Przyklad XIV. Roztwór 0,5 g metyloimidu kwasu 5-{3-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/gu- anidyno ]-l ,2,4-triazol-l-ilo}-walerianowego w 5 ml MeOH i 0,17 g acetohydrazydu odstawiono na 3 godziny w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu roztworu otrzymano lepki produkt, z którego po roztarciu z eterem i EtOH otrzymano 0,71 g N-acetyloamino-5-{3-[2-/2,2,2-trój- fluoroetylo/guanidyno ]-l,2,4-triazol-l-ilo}-waleroamidyny w postaci bialego ciala stalego o tem¬ peraturze topnienia 157-159°.Przyklad XV. Mieszanine 0,3 g metyloimidu kwasu 4-{2-[2-/2,2,2-trójfluoro- etylo/guanidyno ]piryd-6-yloksy}-maslowego, 0,054 g chlorku amonowego i 5 ml MeOH mieszano w temperaturze pokojowej przez godzine, po czym zadano sola sodowa 2-formylopropionianu etylu wytworzona z 0,37 g mrówczanu etylu, 0,51 g propionianu etylu i 0,5 g 50% wag. zawiesiny wodorku sodu w oleju. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin, odparo¬ wano do sucha i pozostalosc ekstrahowano eterem i woda. Warstwe wodna zakwaszono do pH 1, przemyto eterem i zobojetniono NaHCOs, po czym ekstrahowano trzykrotnie EtOAc. Polaczone ekstrakty octanowe wysuszono i odparowano do sucha. Roztwór pozostalosci w acetonie dodano do roztworu kwasu maleinowego w acetonie i wytracony osad po odsaczeniu krystalizowano z wodnego EtOH. Otrzymano 0,1 g wodoromaleinianu 4-hydroksy-5-metylo-2-{3-[2-(2-/2,2,2- trójfluoroetylo/guanidyno)pirymid-6-yloksy]propylo }-pirydyny o temperaturze topnienia 209-210°.Uzyty jako zwiazek wyjsciowy imid otrzymano nastepujaco. Mieszanine 0,95 g nitrylu kwasu 4-hydroksymaslowego, 0,48 g 50% wag. zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym i 5 ml sulfolanu mieszano w temperaturze pokojowej przez godzine. Mieszanine zadano 0,87 g 2-amino- 6-bromopirydyny i calosc mieszano podczas ogrzewania w temperaturze 130° przez 18 godzin.Oziebiona mieszanine rozcienczono 20 ml wody, zakwaszono stezonym kwasem solnym i przemyto eterem. Warstwe wodna zalkalizowano 10 n wodnym NaOH, ekstrahowano trzykrotnie EtOAc i polaczone ekstrakty po wysuszeniu odparowano do sucha.Roztwór pozostalosci w 5 ml acetonitrylu zadano 2,2,2-trójfluoroetyloizotiocyjanianem i roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez godzine. Po odparowaniu roztworu do sucha, pozostalosc wymieszano z 20 ml 2 n wodnego HC1 i 20 ml eteru, po czym odsaczono nierozpu¬ szczalny osad. Osad ten rozpuszczono w roztworze amoniaku w metanolu i roztwór zadano 2 g zóltego tlenku rteciowego. Po 18 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszanine przesaczono i przesacz odparowano do sucha. Otrzymano 1,0 g nitrylu kwasu 4-{6-[2-/2,2,2- trójfluoroetylo/guanidyno ]piryd-2-yloksy}-maslowego.137088 13 Roztwór nitrylu kwasu 4-{2-[2-2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]piryd-6-yloksy}-maslowego w mieszaninie 10 ml CHCI3 i 5 ml MeOH nasycono w temperaturze 0° gazowym HC1 i odstawiono na 3 dni utrzymujac temperature 0°. Roztwór odparowano do sucha i pozostalosc wytrzasano z mieszanina CHCI3 i- wodnego K2CO3. Warstwe organiczna wysuszono i odparowano do sucha otrzymujac 0,8 g metyloimidu kwasu 4-{2-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]piryd-6-yloksy}- maslowego, który uzyto bez dalszego oczyszczania.Przyklad XVI. Roztwór 0,2 g metyloimidu kwasu 4-{2-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/gu- anidyno]piryd-6-ylotio}-maslowego i 0,2 g sulfamidu w MeOH odstawiono na 24 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odparowano do sucha. Pozostalosc ekstrahowano woda i EtOAc. Warstwe octanowa wysuszono, odparowano do sucha i roztwór pozostalosci w acetonie dodano do roztworu kwasu maleinowego w acetonie. Odsaczony osad krystalizowano z wodnego EtOAc, otrzymujac wodbromaleinian amidyny kwasu N-sulfamoilo-4-{2-[2-/2,2,2-trójfluoro- etylo/guanidyno ]piryd-6-ylotio}-maslowego o temperaturze topnienia 176-177°.Przyklady XVII-XXXVI. Stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe i postepujac w sposób opisany w przykladzie III otrzymano zwiazki o wzorze 10 zestawione w tabeli 1.Tabela 1 Przyklad R1 -Het- -A- R2 1 2 3 4 5 XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CHF2CF2CH2 CHF2CF2CH2 CF3CH2 CF3CH2 CHF2CF2CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF2CH2 CF3CH2 CF2CH2 CF3CH2 CF3CH2 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 -S/CH2/3- -S/CH2/3- -S/CH3/3- -S/CH2/4- -S/CH2/4- -S/CH2/4- -/CH2/5- j -/CH2/4- -/CH2/4- -O/CH2/3- -O/CH2/3- -O/CH2/3- -O/CH2/3- -O/CH2/3- -O/CH2/4- -O/CH2/3- wzór 12 wzór 13 -CH3 -CH3 -CH3 11-C4H9- -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 wzór 12 wzór 14 —CH3 wzór 15 11-C3H7- wzór 16 XXXIII CF3CH2 wzór 8 -S/CH2/3- -CH3 XXXIV CCIF2CH2 wzór 8 -S/CH2/4- -CH3 XXXV CHF2CF2CH2 wzór 8 -S/CH2/4- -CH3 XXXVI CF3CH2 wzór 11 -S/CH2/4- -CH3 Uwagi: W podanej wyzej tabeli 1 grupa o wzorze 9jestprzylaczonadopierscienia heterocyklicznego (-Het-) zlewej strony, agrupa A z prawej strony.Z lewej stronydogrupy Ajestprzylaczony pierscien heterocykliczny(-Het-), azprawej strony amidyna. Takwiec na przyklad zwiazek otrzymany w przykladzie XVII okreslony jest wzorem 17.Przyklad XVII. Widmo N.M.R. w de DMSO wykazalo nastepujace rezonanse: 1,95 (m, 2H); 2,2 (m, 2H); 3,05 (t, 2H); 4,15 (q, 2H); 6,34 (d, 3H); 7,25 (s, 1H); 7,59 (m, 1H); 7,8-8,2 (m, 5H); 8,63 (m, 1H); 10,1 (s, 1H).Przyklad XVIII. Temperatura topnienia 149-152° (wydajnosc 67%).Przyklad XIX. Temperatura topnienia 183-185° (wydajnosc 47%).14 137 088 Przyklad XX. Temperaturatopnienia 156-158° (wydajnosc 86%). Pólprodukt, czyli mety- loimid kwasu 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]pirymid-2-ylotio}-walerianowego mozna otrzymac w sposób podobny do opisanego w czesci drugiej do czwartej przykladu I i w czesci drugiej przykladu II, stosujac nitryl kwasu 5-bromowalerianowego zamiast nitrylu kwasu 4-chloromaslowego.Przyklad XXI. Temperaturatopnienia 153-155° (wydajnosc 36%). Pólprodukt, czyli mety- loimid kwasu 5-{4-[2-/2,2,3,3-czterofluoropropylo/guanidyno ]pirymid-2-ylotio}-walerianowego mozna otrzymac podobnie jak to opisano w czesci drugiej do czwartej przykladuI i czesci pierwszej przykladu II, stosujac nitryl kwasu 5-bromowalerianowego zamiast nitrylu kwasu 4-chloro¬ maslowego i 2,2,3,3-czterofluoropropyloizotiocyjanian zamiast 2,2,2-trójfluoroetyloizo- tiocyjanianu.Przyklad XXII. Temperatura topnienia 170-172° (wydajnosc 64%).Przyklad XXIII. Temperatura topnienia 123-126° (wydajnosc 52%).Przyklad XXIV. Temperaturatopnienia 187-189° (wydajnosc 43%).Przyklad XXV. Temperaturatopnienia 163-164° (wydajnosc 70%).Przyklad XXVI. Temperaturatopnienia 149-152° (wydajnosc 50%).Przyklad XXXVII. Temperatura topnienia 151-153° (wydajnosc 19%).Przyklad XXVIII. Temperaturatopnienia 191-193° (wydajnosc 65%).Przyklad XXIX. Temperatura topnienia 156-158° (wydajnosc 89%).Przyklad XXX. Temperaturatopnienia 82-86° (wydajnosc 31%).Przyklad XXXI. Temperatura topnienia 130-133° (wydajnosc 55%).Przyklad XXXII. Temperatura topnienia 159-161° (wydajnosc 74%).Przyklad XXXIII. Temperatura topnienia 173-175° (wydajnosc 61%).Przyklad XXXIV. Temperatura topnienia 132-134° (wydajnosc 63%). Pólprodukt, czyli metyloimid kwasu 5-{2-[2-/2-chloro-2,2-dwufluoroetylo/guanidyno ]pirymid-6-ylotio}-wale¬ rianowego mozna otrzymac stosujac nitryl kwasu 5-bromowalerianowego i 2-chloro-2,2-dwu- fluoroetyloizotiocyjanian.Przyklad XXXV. Temperatura topnienia 136-137° (wydajnosc 82%).Przyklad XXXVI. Temperaturatopnienia 134-135° (wydajnosc 54%).Przyklad XXXVII. Stosujac jako zwiazek wyjsciowy odpowiedni iminoeter i postepujac w sposób z przykladu VIII, otrzymano z wydajnoscia 12% maleinian 5-hydroksy-3-[4-(2-/2,2,2- trójfluoroetylo/guanidyno)-pirymid-2-yloksy]butylo/-l,2,4-triazolu o temperaturze topnienia 206-208°.Przyklady XXXVIII-LII. Stosujac odpowiedni iminoeter jako zwiazek wyjsciowy i poste¬ pujac w sposób z przykladu VI otrzymano zwiazki o wzorze 18 zestawione w tabeli 2.Tabela 2 Przyklad 1 XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI R1 2 CF3CH2 CHF2CF2CH2 CHF2CF2CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 -Het- 3 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 6 -A- 4 -S/CH2/4- -S/CH2/3- -S/CH2/4- -/CH2/2O/CH2/2- -/CH2/4- -/CH2/5- -O/CH2/4- -O/CH2/3 -/CH2/4- XLVII CF3CH2 wzór 19 -/CH2/4-137 088 15 1 XLVIII XLIX L LI LII 2 CF3CH2 CF3CH2 CCIF2CH2 CHF2CF2CH2 CF3CH2 3 wzór 7 wzór 8 wzór 8 wzór 8 wzór 8 4 -/CH2/4- -S/CH2/3- -S/CH2/4- -S/CHa/4- -S/CH1/4- Uwagi: Wpodanej wyzej tabeli 2 grupao wzorze 9jest przylaczona do pierscienia heterocyklicznego (-Het-) z lewejstrony, a grupa -A- z prawej strony.Z lewej strony dogrupy -A-jest przylaczonypierscien heterocykliczny (-Het-), azprawej strony N-cyjanoamidyna.Tak wiec na przyklad zwiazek otrzymany w przykladzie XXXVIII okreslonyjest wzorem 20.Przyklad XXXVIII. Maleinian 1H20, temperatura topnienia 168-169° (wydajnosc 28%).Przyklad XXXIX. Temperaturatopnienia 197-198° (wydajnosc 16%).Przyklad XL. 1,25 maleinian, temperatura topnienia 168-189° (wydajnosc 40%).Przyklad XLI. Temperaturatopnienia 175-177° (wydajnosc 48%).Przyklad XLII. Temperaturatopnienia 162-164° (wydajnosc 30%).Przyklad XLIII. Temperaturatopnienia 180-183° (wydajnosc 37%).Przyklad XLIV.Temperatura topnienia 168-170° (wydajnosc 70%).Przyklad XLV.Temperaturatopnienia 172-174° (wydajnosc 73%).Przyklad XLVI. 1 maleinian 0,5 H20, temperatura topnienia 129-130°. * Przyklad XLVII. Temperatura topnienia 181-183° (wydajnosc 53%).Przyklad XLVIII. Maleinian, temperatura topnienia 142-144° (wydajnosc 33%).Przyklad XLIX. Maleinian, temperatura topnienia 129-130° (wydajnosc 61%).Przyklad L, Maleinian, temperatura topnienia 125-127° (wydajnosc 73%).Przyklad LI. Maleinian, temperatura topnienia 123-125° (wydajnosc 54%).Przyklad LII. Maleinian, temperatura topnienia 118-119° (wydajnosc 63%).Przyklad LIII-LVII. Stosujac wlasciwy iminoeter jako zwiazek wyjsciowy i postepujac w sposób z przykladu XVI otrzymano zwiazki o wzorze 21 zestawione w tabeli 3.Tabela 3 Przyklad LIII LIV LV LVI LVII R1 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CHF2CF2CH2 -Het- wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 8 -A- -S/CH2/3- -/CH2/4- -/CH2/5- -O/CH2/4- -S/CH2/3- Uwagi: W podanej wyzej tabeli 3 grupa owzorze 9 jestprzylaczona do pierscieniaheterocyklicznego (-Het-) z lewej strony, agrupa -A- z prawej strony. Z lewe} strony do grupy -A- jest przylaczony pierscien heterocykliczny (-Het-), a z prawej strony rodnik sulfamoiloamidynowy.Takwiec na przyklad zwiazek otrzymany w przykladzie LIV okreslony jest wzorem 22.Przyklad LIII. 1,25 maleinian IH2O, temperatura topnienia 124-127° (wydajnosc 15%).Przyklad LIV. Maleinian, temperatura topnienia 178-180° (wydajnosc ll%).Przyklad LV. 1,5 maleinian, temperatura topnienia 149-152° (wydajnosc 13%).Przyklad LVI. Temperaturatopnienia 193-195° (wydajnosc 3,5%).Przyklad LVII. Maleinian, temperatura topnienia 118-120° (wydajnosc 19%).Przyklady LVIII-LXIII.Stosujac odpowiedni iminoeterjako zwiazek wyjsciowy i postepu¬ jac w sposób wyzej opisany otrzymano zwiazki o wzorze 23 zestawione w tabeli 4.16 137 08S Tabela 4 Przyklad LVIII LIX LX LXI LXII LXIII R1 CF3CH2 CHF2CF2CH2 CF3CH2 • CF3CH2 CF3CH2 CCIF2CH2 -Het- wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 8 wzór 8 -A- -/CH2/5- -/CH2/4- -/CH2/2O/CH2/2- -O/CH2/4- -S/CH2/3- -S/CH2/3- Uwagi: W podanej wyzej tabeli 4 grupao wzorze 9jest przylaczona do pierscienia heterocyklicznego (-Het-) z lewej strony, agrupa -A- z prawej strony. Z lewej strony do grupy -A- jest przylaczony pierscien heterocykliczny (-Het-), a z prawej strony rodnik metylosulfonyloamidynowy. Takwiec na przyklad zwiazek otrzymany w przykladzie LXI jest okreslony wzorem 24.Przyklad LVIII.Maleinian, widmo N.M.R. w de DMSO wykazalo nastepujace rezonanse: 1,5 (m, 6H); 2,1 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 4,3 (q, 2H); 6,1 (s, 2H); 6,8 (d, 1H); 8,4 (d, 1H).Przyklad LIX. Maleinian, temperatura topnienia 142-146° (wydajnosc 18%).Przyklad LX. Maleinian, temperatura topnienia 109-112° (wydajnosc 21%).Przyklad LXI. Maleinian, temperatura topnienia 169-170° (wydajnosc 7%).Przyklad LXII. Maleinian, temperatura topnienia 131-132° (wydajnosc 40%).Przyklad LXIII. Maleinian, temperatura topnienia 145-147° (wydajnosc 50%).Przyklad LXIV. Stosujac odpowiedni iminoeter jako zwiazek wyjsciowy i postepujac w sposób z przykladu IX otrzymano z wydajnoscia 8% maleinian N-/4-metylo-imidazol-2-ilo/-3-/2- {4-/2-[ 2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]pirymid-2-ylo }-etoksy/propionamidyny o temperaturze topnienia 138-141°.Przyklad LXV. Stosujac odpowiedni iminoeter jako zwiazek wyjsciowy i postepujac w sposób z przykladu VIII, otrzymano z wydajnoscia 69% N-etoksykarbonylo-5-{4-/[ 2,2,2- trójfluoroetylo/guanidyno]pirymid-2-yloksy }-waleroamidrazon o temperaturze topnienia 117-119°.Przyklady LXVI-LXVII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I otrzymano zwiazki o wzorze 25 zebrane w tabeli 5.Tabela 5 Przyklad LXVII LXVII m 3 5 - R CONH2 .OH Przyklad LXVI. Temperaturatopnienia 112-115°.Przyklad LXVII. Dwu-/wodoromaleinian/, temperatura topnienia 156-158° (rozklad).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych guanidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik l-4C-alkilowy, podstawiony 1-5 atomami chlorowca, takiego jak fluor, chlor i brom, X oznacza pierscien pirymidyny, pirazolu, triazolu, pirydyny lub tetrazolu, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak fluor, chlor, brom, grupa metylowa, metoksylowa, trójfluorometylowa, hydroksylowa i aminowa, R2 oznacza wodór, A oznacza lan¬ cuch 3-8C-alkilenowy ewentualnie zawierajacy jako czesc wlasciwego lancucha jeden lub dwa atomy tlenu lub siarki, R3 oznacza atom wodoru, rodnik l-4C-alkilowy ewentualnie podstawiony 2-4 atomami chlorowca, grupe cyjanowa, karbamoilowa, sulfamoilowa, l-4C-alkanosulfonylowa, hydroksylowa, 2-5C-alkoksykarbonyloaminowa,l-6C-alkanoiloaminowa,benzoiloaminowa,pirydylo- karbpnyloaminowa, pirydazynylokarbonyloaminowa, pirydylo-/l-5C-alkilo/-karbonylo-17 137 088 aminowa albo imidazolilowa ewentualnie podstawiona rodnikiem l-4C-alkilowym, a R' oznacza atom wodoru albo rodnik l-4C-alkilowy, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1, R2, X i A maja wyzej podane znaczenie, R5 ma jedno ze znaczen podanych dla R3 i R4, a R6 oznacza grupe odszczepialna, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R7 majedno ze znaczen wyzej podanych dla R3 i R4 tak, ze jeden z podstawników R5 i R7 ma znaczenie podane dla R3, a drugi z podstawników R5 i R7 ma znaczenie podane dla R4, po czym gdy wytworzony zwiazek o wzorze 1 jest w postaci wolnej zasady, zwiazek ten ewentualnie poddaje sie reakcji z kwasem dajacym farmaceutycznie dopuszczalny anion. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki wyjsciowe, w których R1 oznacza grupe 2,2,2-trójfluoroetylowa, R2 oznacza atom wodoru, pierscien X stanowi pierscien pirazolowy lub 1,2,4-triazolowy zwiazany w pozycji 3 i 1, A oznacza grupe czterometylenowa, R5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza grupe metoksylowa, a R7 oznacza grupe cyjanowa. 1d2k R^N. /---N X=N-C X—\—A—tf WZ0R1 R1RV /"~X\ ^NR5 /C=N-C -j A —C^f NH2' / R1.X WZÓR 2 R7 NH2 WZÓR 3 ' N */ \„ „ / X 1 R C=N—C Z—A-CN WZ0R4137088 -C X—n S— (CH2)3 CC^ WZÓR 5 ,ANK WZÓR 6 WZÓR 7 WZÓR 8 R1NH ;c=n- H2N WZÓR 9 R1NH X = N — Het-A— (T NNHCOR 2 H2N NNH2 WZ0R10 WZÓR 11 N=\ -O WZÓR 12137088 WZÓR 13 WZÓR % N- * -CH2CH2 ( ^ WZÓR 15 _CH2—// V WZÓR 16 cf3ch2nh ^N NNHCO— C=N—ILNJ—S—(CH2l3-^C H2N NH2 WZÓR 17 R1NH NCN C = N — Het—A — C' HjN ^NH2 WZÓR 18 L WZOR 19\}H* 137088 CFJCH,NH ^.. NCN \=n—KHs- s-(CH2)rc WZ0R20 H2N NH2 R1NH .NSOjNHj ^C= N—Het—A—C H2N NH2 WZÓR 21 CF3CH2NH yNS02NH2 V=N—IL^-S-ICH^-C H2N NH2 WZÓR 22 R1NH NS02CH3 \ / C =N-Het-A —r H2N XNH2 WZÓR 23 CF3CH2NNH ^^ yJSapHj .C=N-kN^-0-(CH2)4-C H2N NH2 WZÓR 24 CF3CH2NH ^n NR pC=N-lj-S-(CH2)m-C/ HN NH2 WZÓR 25 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL
Claims (2)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych guanidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik l-4C-alkilowy, podstawiony 1-5 atomami chlorowca, takiego jak fluor, chlor i brom, X oznacza pierscien pirymidyny, pirazolu, triazolu, pirydyny lub tetrazolu, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak fluor, chlor, brom, grupa metylowa, metoksylowa, trójfluorometylowa, hydroksylowa i aminowa, R2 oznacza wodór, A oznacza lan¬ cuch 3-8C-alkilenowy ewentualnie zawierajacy jako czesc wlasciwego lancucha jeden lub dwa atomy tlenu lub siarki, R3 oznacza atom wodoru, rodnik l-4C-alkilowy ewentualnie podstawiony 2-4 atomami chlorowca, grupe cyjanowa, karbamoilowa, sulfamoilowa, l-4C-alkanosulfonylowa, hydroksylowa, 2-5C-alkoksykarbonyloaminowa,l-6C-alkanoiloaminowa,benzoiloaminowa,pirydylo- karbpnyloaminowa, pirydazynylokarbonyloaminowa, pirydylo-/l-5C-alkilo/-karbonylo-17 137 088 aminowa albo imidazolilowa ewentualnie podstawiona rodnikiem l-4C-alkilowym, a R' oznacza atom wodoru albo rodnik l-4C-alkilowy, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1, R2, X i A maja wyzej podane znaczenie, R5 ma jedno ze znaczen podanych dla R3 i R4, a R6 oznacza grupe odszczepialna, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R7 majedno ze znaczen wyzej podanych dla R3 i R4 tak, ze jeden z podstawników R5 i R7 ma znaczenie podane dla R3, a drugi z podstawników R5 i R7 ma znaczenie podane dla R4, po czym gdy wytworzony zwiazek o wzorze 1 jest w postaci wolnej zasady, zwiazek ten ewentualnie poddaje sie reakcji z kwasem dajacym farmaceutycznie dopuszczalny anion.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki wyjsciowe, w których R1 oznacza grupe 2,2,2-trójfluoroetylowa, R2 oznacza atom wodoru, pierscien X stanowi pierscien pirazolowy lub 1,2,4-triazolowy zwiazany w pozycji 3 i 1, A oznacza grupe czterometylenowa, R5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza grupe metoksylowa, a R7 oznacza grupe cyjanowa. 1d2k R^N. /---N X=N-C X—\—A—tf WZ0R1 R1RV /"~X\ ^NR5 /C=N-C -j A —C^f NH2' / R1. X WZÓR 2 R7 NH2 WZÓR 3 ' N */ \„ „ / X 1 R C=N—C Z—A-CN WZ0R4137088 -C X—n S— (CH2)3 CC^ WZÓR 5 ,ANK WZÓR 6 WZÓR 7 WZÓR 8 R1NH ;c=n- H2N WZÓR 9 R1NH X = N — Het-A— (T NNHCOR 2 H2N NNH2 WZ0R10 WZÓR 11 N=\ -O WZÓR 12137088 WZÓR 13 WZÓR % N- * -CH2CH2 ( ^ WZÓR 15 _CH2—// V WZÓR 16 cf3ch2nh ^N NNHCO— C=N—ILNJ—S—(CH2l3-^C H2N NH2 WZÓR 17 R1NH NCN C = N — Het—A — C' HjN ^NH2 WZÓR 18 L WZOR 19\}H* 137088 CFJCH,NH ^.. NCN \=n—KHs- s-(CH2)rc WZ0R20 H2N NH2 R1NH .NSOjNHj ^C= N—Het—A—C H2N NH2 WZÓR 21 CF3CH2NH yNS02NH2 V=N—IL^-S-ICH^-C H2N NH2 WZÓR 22 R1NH NS02CH3 \ / C =N-Het-A —r H2N XNH2 WZÓR 23 CF3CH2NNH ^^ yJSapHj .C=N-kN^-0-(CH2)4-C H2N NH2 WZÓR 24 CF3CH2NH ^n NR pC=N-lj-S-(CH2)m-C/ HN NH2 WZÓR 25 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8108407 | 1981-03-18 | ||
GB8132680 | 1981-10-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL235453A1 PL235453A1 (en) | 1983-03-28 |
PL137088B1 true PL137088B1 (en) | 1986-04-30 |
Family
ID=26278795
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1982235453A PL137088B1 (en) | 1981-03-18 | 1982-03-15 | Method of obtaining novel guanidine derivatives |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4795755A (pl) |
EP (1) | EP0060697B1 (pl) |
AU (1) | AU556079B2 (pl) |
CA (1) | CA1200549A (pl) |
DD (1) | DD202552A5 (pl) |
DE (1) | DE3274856D1 (pl) |
DK (1) | DK121282A (pl) |
ES (4) | ES510583A0 (pl) |
FI (1) | FI820882L (pl) |
GR (1) | GR76470B (pl) |
IE (1) | IE52764B1 (pl) |
IL (1) | IL65160A (pl) |
IN (1) | IN158869B (pl) |
NO (1) | NO820870L (pl) |
NZ (1) | NZ200042A (pl) |
PL (1) | PL137088B1 (pl) |
PT (1) | PT74599B (pl) |
ZW (1) | ZW3682A1 (pl) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1233818A (en) * | 1981-03-09 | 1988-03-08 | David J. Gilman | Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists |
CA1211111A (en) * | 1982-02-15 | 1986-09-09 | Isao Yanagisawa | Process for preparing novel pyrimidone compounds |
US4808589A (en) * | 1982-02-20 | 1989-02-28 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyrimidone derivatives |
GB8316779D0 (en) * | 1982-09-07 | 1983-07-27 | Ici Plc | Process |
US4585781A (en) * | 1982-12-31 | 1986-04-29 | Glaxo Group Limited | Heterocyclic derivatives |
GB8401751D0 (en) * | 1984-01-24 | 1984-02-29 | Ici Plc | Guanidine derivatives |
GB8421427D0 (en) * | 1984-08-23 | 1984-09-26 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
WO1994026715A1 (en) * | 1993-05-11 | 1994-11-24 | Smithkline Beecham Plc | Amidine derivatives as gastric acid secretion inhibitors |
US9505728B2 (en) | 2012-03-09 | 2016-11-29 | Inception 2, Inc. | Triazolone compounds and uses thereof |
CN104918922B (zh) | 2012-12-20 | 2017-04-26 | 因森普深2公司 | ***酮化合物及其用途 |
JP2016529311A (ja) | 2013-09-06 | 2016-09-23 | インセプション 2、 インコーポレイテッド | トリアゾロン化合物類及びそれらの使用 |
US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA782129B (en) * | 1977-04-20 | 1979-03-28 | Ici Ltd | Hertocyclic derivatives |
US4165378A (en) * | 1977-04-20 | 1979-08-21 | Ici Americas Inc. | Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles |
BE866155A (fr) * | 1977-04-20 | 1978-10-19 | Ici Ltd | Nouveaux derives de la guanidine |
GB2001624B (en) * | 1977-04-20 | 1982-03-03 | Ici Ltd | Guanidine derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
JPS5444660A (en) * | 1977-08-29 | 1979-04-09 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Heterocyclic compound and its preparation |
DE2835695A1 (de) * | 1977-08-29 | 1979-03-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese enthalten |
EP0003640B1 (en) * | 1978-01-18 | 1982-01-27 | Imperial Chemical Industries Plc | Antisecretory guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
DE2963363D1 (en) * | 1978-05-24 | 1982-09-09 | Ici Plc | Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
DE3069889D1 (en) * | 1979-01-18 | 1985-02-14 | Ici Plc | Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
PH16099A (en) * | 1979-03-06 | 1983-06-24 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Guanidinothiazole compounds,process for preparing them and medical composition containing them |
JPS6056143B2 (ja) * | 1979-08-02 | 1985-12-09 | 山之内製薬株式会社 | アミジン誘導体ならびにその製造法 |
US4242351A (en) * | 1979-05-07 | 1980-12-30 | Imperial Chemical Industries Limited | Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them |
GR71929B (pl) * | 1979-11-13 | 1983-08-19 | Ici Ltd | |
FI73423C (fi) * | 1980-02-29 | 1987-10-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrazolderivat. |
EP0045155B1 (en) * | 1980-07-30 | 1985-01-02 | Imperial Chemical Industries Plc | Guanidine derivatives |
GB2085871B (en) * | 1980-08-08 | 1984-07-25 | Kotobuki Seiyaku Co Ltd | New 3-substituted-2-propenimidamides and method of manufacturing the same |
JPS5775975A (en) * | 1980-08-27 | 1982-05-12 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic derivative, manufacture and medicinal composition containing same |
-
1982
- 1982-02-23 IN IN149/DEL/82A patent/IN158869B/en unknown
- 1982-02-24 IE IE394/82A patent/IE52764B1/en unknown
- 1982-02-26 ZW ZW36/82A patent/ZW3682A1/xx unknown
- 1982-03-01 US US06/353,384 patent/US4795755A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-03-03 IL IL65160A patent/IL65160A/xx unknown
- 1982-03-04 AU AU81137/82A patent/AU556079B2/en not_active Ceased
- 1982-03-08 GR GR67523A patent/GR76470B/el unknown
- 1982-03-12 DE DE8282301279T patent/DE3274856D1/de not_active Expired
- 1982-03-12 EP EP82301279A patent/EP0060697B1/en not_active Expired
- 1982-03-15 FI FI820882A patent/FI820882L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-03-15 PL PL1982235453A patent/PL137088B1/pl unknown
- 1982-03-17 NZ NZ200042A patent/NZ200042A/en unknown
- 1982-03-17 PT PT74599A patent/PT74599B/pt unknown
- 1982-03-17 DD DD82238231A patent/DD202552A5/de unknown
- 1982-03-17 CA CA000398640A patent/CA1200549A/en not_active Expired
- 1982-03-17 NO NO820870A patent/NO820870L/no unknown
- 1982-03-18 ES ES510583A patent/ES510583A0/es active Granted
- 1982-03-18 DK DK121282A patent/DK121282A/da not_active Application Discontinuation
-
1983
- 1983-01-31 ES ES519403A patent/ES8403441A1/es not_active Expired
- 1983-01-31 ES ES519402A patent/ES8406424A1/es not_active Expired
- 1983-01-31 ES ES519401A patent/ES8403440A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0060697A1 (en) | 1982-09-22 |
DE3274856D1 (en) | 1987-02-05 |
ES519402A0 (es) | 1984-07-16 |
DD202552A5 (de) | 1983-09-21 |
IE52764B1 (en) | 1988-02-17 |
ES8406424A1 (es) | 1984-07-16 |
ZW3682A1 (en) | 1983-10-26 |
GR76470B (pl) | 1984-08-10 |
ES519401A0 (es) | 1984-03-16 |
IE820394L (en) | 1982-09-18 |
NZ200042A (en) | 1985-08-30 |
ES519403A0 (es) | 1984-03-16 |
EP0060697B1 (en) | 1986-12-30 |
AU8113782A (en) | 1982-09-23 |
US4795755A (en) | 1989-01-03 |
PL235453A1 (en) | 1983-03-28 |
ES8306476A1 (es) | 1983-06-01 |
IN158869B (pl) | 1987-02-07 |
CA1200549A (en) | 1986-02-11 |
AU556079B2 (en) | 1986-10-23 |
PT74599A (en) | 1982-04-01 |
DK121282A (da) | 1982-09-19 |
ES8403440A1 (es) | 1984-03-16 |
FI820882L (fi) | 1982-09-19 |
ES8403441A1 (es) | 1984-03-16 |
NO820870L (no) | 1982-09-20 |
IL65160A (en) | 1986-04-29 |
PT74599B (en) | 1983-11-07 |
ES510583A0 (es) | 1983-06-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
IE50440B1 (en) | Guanidine derivatives,processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
HUT59129A (en) | Method for producing azocyclic compounds | |
PL137088B1 (en) | Method of obtaining novel guanidine derivatives | |
EP0059597B1 (en) | Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine h-2 antagonist activity | |
CA1156239A (en) | 2-guanidino-4-heteroarylthiazoles | |
PL138527B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of guanidine | |
US4464374A (en) | Substituted guanidine derivatives, processes, pharmaceutical compositions and methods and intermediates | |
US4748165A (en) | Amidine derivatives | |
US4451463A (en) | Alcohol derivatives | |
US4496564A (en) | Amide derivatives | |
US4699915A (en) | Substituted heterocyclyl-phenylformamidines and salts thereof | |
US4460584A (en) | Nitrogen heterocycles | |
PL139436B1 (en) | Method of obtaining novel guanidine derivatives | |
DD216011A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines guanidinabkoemmlings | |
PL138734B1 (en) | Method of obtaining novel guanidine derivatives | |
CS240952B2 (cs) | Způsob výroby heterooyklických derivátů guanidinu | |
Al-Mousawi et al. | Studies with 2-arylhydrazononitriles: further investigations on the utility of 2-arylhydrazononitriles as precursors to 1, 2, 3-triazole amines | |
CS241535B2 (cs) | Způsob výroby derivátů guanidinu |