NO820870L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidinderivaterInfo
- Publication number
- NO820870L NO820870L NO820870A NO820870A NO820870L NO 820870 L NO820870 L NO 820870L NO 820870 A NO820870 A NO 820870A NO 820870 A NO820870 A NO 820870A NO 820870 L NO820870 L NO 820870L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- radical
- formula
- alkyl
- ring
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 27
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- -1 cyano- Chemical class 0.000 claims description 228
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 103
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 35
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 20
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 7
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 claims description 3
- KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N (hydridonitrato)hydroxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=N KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 claims description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004685 alkoxythiocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005162 aryl oxy carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical group N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims 2
- 101100516568 Caenorhabditis elegans nhr-7 gene Proteins 0.000 claims 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 241000370092 Actiniopteris Species 0.000 claims 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Br] Chemical group [Cl].[Br] SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 228
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 150
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 116
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 77
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 58
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 35
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 25
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 22
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 19
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 18
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 17
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 17
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- GOXVPASJCHROBY-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-isothiocyanatoethane Chemical compound FC(F)(F)CN=C=S GOXVPASJCHROBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 13
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanenitrile Chemical compound BrCCCCC#N NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N Pentanenitrile Chemical compound CCCCC#N RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- LLJKEQMAYLRVBR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrafluoro-3-isothiocyanatopropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)CN=C=S LLJKEQMAYLRVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 6
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- NJOSSEOQHAMKMD-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[3-(5-methyl-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl)propylsulfanyl]pyridin-2-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound N1=C(O)C(C)=CN=C1CCCSC1=CC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 NJOSSEOQHAMKMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- YXFWFUSVDJIVIV-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2h-triazole Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=NNN=1 YXFWFUSVDJIVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 5
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical group C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanenitrile Chemical compound ClCCCC#N ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NN1 MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- LPXCHPSTROLSJX-UHFFFAOYSA-N pentanimidamide Chemical compound CCCCC(N)=N LPXCHPSTROLSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 4
- LHEBHUBGWKTQOR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[4-(5-methyl-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl)butyl]pyrazol-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound N1=C(O)C(C)=CN=C1CCCCN1N=C(NC(N)=NCC(F)(F)F)C=C1 LHEBHUBGWKTQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCYOHBHVGQTZQP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-(5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)propylsulfanyl]pyrimidin-4-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound CC1=NNC(CCCSC=2N=C(NC(N)=NCC(F)(F)F)C=CN=2)=N1 SCYOHBHVGQTZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STWXLUWBOMCWFE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-(5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)propylsulfanyl]pyrimidin-4-yl]-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropyl)guanidine Chemical compound CC1=NNC(CCCSC=2N=C(NC(N)=NCC(F)(F)C(F)F)C=CN=2)=N1 STWXLUWBOMCWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPUAGHSBDWPYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(5-methyl-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl)butyl]triazol-4-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound N1=C(O)C(C)=CN=C1CCCCN1N=C(NC(N)=NCC(F)(F)F)C=N1 RPUAGHSBDWPYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAQQRABCRRQRSR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutylnitrile Chemical compound OCCCC#N BAQQRABCRRQRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFPMQPRJYWLXDF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminotriazol-2-yl)pentanenitrile Chemical compound NC=1C=NN(CCCCC#N)N=1 YFPMQPRJYWLXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISCJLIJIOFOWTR-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypentanenitrile Chemical compound OCCCCC#N ISCJLIJIOFOWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical class N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- PRLTYCBRKTUEJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyanopentanimidate Chemical compound CCOC(=N)CCCCC#N PRLTYCBRKTUEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- FFHQVTXPIOPINO-UHFFFAOYSA-N pentanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC(N)=N FFHQVTXPIOPINO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- LWEALJANYJSLPB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound FC(F)(F)CN=C(N)NC=1C=CN(CCO)N=1 LWEALJANYJSLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOEIRUOTENBARR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-cyanobutyl)pyrazol-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound FC(F)(F)CN=C(N)NC=1C=CN(CCCCC#N)N=1 MOEIRUOTENBARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTBQVHIYFSWUCE-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[4-(5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)butyl]pyrazol-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound CC1=NNC(CCCCN2N=C(NC(N)=NCC(F)(F)F)C=C2)=N1 MTBQVHIYFSWUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZYMAFPSBMGLEX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-cyanobutyl)pyrimidin-4-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound FC(F)(F)CN=C(N)NC1=CC=NC(CCCCC#N)=N1 TZYMAFPSBMGLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAWXUGGZTVTPZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-cyanobutyl)triazol-4-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound FC(F)(F)CN=C(N)NC=1C=NN(CCCCC#N)N=1 URAWXUGGZTVTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004780 2-chloro-2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)Cl 0.000 description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- RFSIEQZDAIVRMJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propan-1-ol Chemical compound CC1=NNC(SCCCO)=N1 RFSIEQZDAIVRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAQPLTPJEDHTBY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyrimidin-2-yl]ethoxy]propanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)CCOCCC1=NC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 AAQPLTPJEDHTBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKFIDCBGYUBUDA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyrimidin-2-yl]sulfanylbutanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)CCCSC1=NC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 HKFIDCBGYUBUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCCC#N CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZHXMZRHOYRGH-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopyrazol-1-yl)pentanenitrile Chemical compound NC=1C=CN(CCCCC#N)N=1 IIZHXMZRHOYRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUXOHKDGFDBNNW-UHFFFAOYSA-N 5-(3-nitropyrazol-1-yl)pentanenitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=CN(CCCCC#N)N=1 ZUXOHKDGFDBNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOWSCRHVIBNYPZ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrotriazol-2-yl)pentanenitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=NN(CCCCC#N)N=1 BOWSCRHVIBNYPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWJVVAPREJRDDJ-UHFFFAOYSA-N 5-(5-aminotetrazol-2-yl)pentanenitrile Chemical compound NC=1N=NN(CCCCC#N)N=1 UWJVVAPREJRDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKLJUYPLUWUEOQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=N1 BKLJUYPLUWUEOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- RXKUYBRRTKRGME-UHFFFAOYSA-N butanimidamide Chemical compound CCCC(N)=N RXKUYBRRTKRGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 2
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- VVCYNVCCODBCOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C=O VVCYNVCCODBCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005224 heteroarylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- XCTSTZRQCVKMBA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyrimidin-2-yl]sulfanylbutanimidate Chemical compound COC(=N)CCCSC1=NC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 XCTSTZRQCVKMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYBCHJQIATUFNZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[6-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyridin-2-yl]oxybutanimidate Chemical compound COC(=N)CCCOC1=CC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 TYBCHJQIATUFNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSWHKXPCTGVJBL-UHFFFAOYSA-N n-[[1-amino-5-[3-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyrazol-1-yl]pentylidene]amino]acetamide Chemical compound CC(=O)NNC(=N)CCCCN1C=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 KSWHKXPCTGVJBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 2
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- SKBXVAOMEVOTGJ-UHFFFAOYSA-N xi-Pinol Chemical compound CC1=CCC2C(C)(C)OC1C2 SKBXVAOMEVOTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AUZXTIHJKUOBQK-FJOGWHKWSA-N (Z)-but-2-enedioic acid N'-(2,2,2-trifluoroethyl)-4-[4-[[N'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyrimidin-2-yl]sulfanylbutanimidamide hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.FC(F)(F)CN=C(N)NC1=CC=NC(SCCCC(=N)NCC(F)(F)F)=N1 AUZXTIHJKUOBQK-FJOGWHKWSA-N 0.000 description 1
- ZNUQLGRLMDQIID-BTJKTKAUSA-N (Z)-but-2-enedioic acid pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1.OC(=O)\C=C/C(O)=O ZNUQLGRLMDQIID-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- MIBXGXQQSNIVFF-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1-[6-[3-(5-methyl-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl)propoxy]pyridin-2-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1C(=O)C(C)=CN=C1CCCOC1=CC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 MIBXGXQQSNIVFF-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- MJFDDDOJCGPDNW-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1h-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1.OC(=O)\C=C/C(O)=O MJFDDDOJCGPDNW-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical group C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical group C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005838 1,3-cyclopentylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:2])C([H])([H])C1([H])[*:1] 0.000 description 1
- OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CN1 OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAAANURXBCRIGP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 VAAANURXBCRIGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UVEJDIDFYXOABQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-3-yl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)thiourea Chemical compound OCCN1C=CC(NC(=S)NCC(F)(F)F)=N1 UVEJDIDFYXOABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCJWLNRCSYEKAQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-cyanobutyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)thiourea Chemical compound FC(F)(F)CNC(=S)NC=1N=CN(CCCCC#N)N=1 QCJWLNRCSYEKAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKRDXQCSFJGOLB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-cyanopropylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound FC(F)(F)CN=C(N)NC1=CC=NC(SCCCC#N)=N1 HKRDXQCSFJGOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAKCHRESXGCOM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-cyanopropylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)thiourea Chemical compound FC(F)(F)CNC(=S)NC1=CC=NC(SCCCC#N)=N1 MHAKCHRESXGCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHYXUTWTRVWFQW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-cyanobutoxy)pyrimidin-4-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound FC(F)(F)CN=C(N)NC1=CC=NC(OCCCCC#N)=N1 AHYXUTWTRVWFQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCKRWKOWXKOIP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-cyanobutyl)tetrazol-5-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound FC(F)(F)CN=C(N)NC=1N=NN(CCCCC#N)N=1 CMCKRWKOWXKOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWVBYHYZGSVBNH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-cyanobutyl)triazol-4-yl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)thiourea Chemical compound FC(F)(F)CNC(=S)NC=1C=NN(CCCCC#N)N=1 BWVBYHYZGSVBNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVBLKQGSNUHOAE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-cyanobutyl)triazol-4-yl]-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropyl)thiourea Chemical compound FC(F)C(F)(F)CNC(=S)NC=1C=NN(CCCCC#N)N=1 UVBLKQGSNUHOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHLAVOSFZHOTSU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-(6-methyl-4-oxo-1h-pyrimidin-2-yl)propylsulfanyl]pyrimidin-4-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound CC1=CC(O)=NC(CCCSC=2N=C(NC(N)=NCC(F)(F)F)C=CN=2)=N1 QHLAVOSFZHOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKZMEXOVJQRBQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)butyl]tetrazol-5-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound N1C(C)=NC(CCCCN2N=C(NC(N)=NCC(F)(F)F)N=N2)=N1 QIKZMEXOVJQRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKZNABPSDJSGLQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)butyl]triazol-4-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound CC1=NNC(CCCCN2N=C(NC(N)=NCC(F)(F)F)C=N2)=N1 MKZNABPSDJSGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORICGGVLZPORII-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[5-(4-aminopyrimidin-2-yl)pentyl]pyrimidin-4-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound FC(F)(F)CN=C(N)NC1=CC=NC(CCCCCC=2N=C(N)C=CN=2)=N1 ORICGGVLZPORII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXVYJHDXWRKXST-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(3-cyanopropoxy)pyridin-2-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound FC(F)(F)CN=C(N)NC1=CC=CC(OCCCC#N)=N1 JXVYJHDXWRKXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAIWAUWFEHXFPJ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(3-cyanopropylsulfanyl)pyridin-2-yl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)thiourea Chemical compound FC(F)(F)CNC(=S)NC1=CC=CC(SCCCC#N)=N1 DAIWAUWFEHXFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOPUBXWIDVXFFK-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[3-(5-methyl-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl)propylsulfanyl]pyridin-2-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=C(O)C(C)=CN=C1CCCSC1=CC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 ZOPUBXWIDVXFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUQNVQAHMBVKC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1,1-difluoro-2-isothiocyanatoethane Chemical compound FC(F)(Cl)CN=C=S NHUQNVQAHMBVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIIPOMKMZZUVKA-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-1-methylguanidine Chemical group N#CN(C)C(N)=N NIIPOMKMZZUVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical group O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004781 2,2-dichloro-2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(Cl)Cl 0.000 description 1
- GHTDAXTYNRRXEC-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxy-n-methylethanamine Chemical compound CCOC(CNC)OCC GHTDAXTYNRRXEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- KFGUJPNWHZXHTB-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylsulfanyl)ethanol Chemical compound OCCSC1=NC=CN1 KFGUJPNWHZXHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZGIGIXURRLWCE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound NC(N)=NCC(F)(F)F BZGIGIXURRLWCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJIESRUALRBPX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopyrazol-1-yl)ethanol Chemical compound NC=1C=CN(CCO)N=1 QGJIESRUALRBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004779 2-chloro-2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)Cl 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- JVOVWCQCFMWAAC-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-1-methyl-1-nitrosoguanidine Chemical group O=NN(C)C(N)=NC#N JVOVWCQCFMWAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical compound NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GKVDLTTVBNOGNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=NC=CC(N)=N1 GKVDLTTVBNOGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOEMIZSFFWGXHX-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC=N1 FOEMIZSFFWGXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMORKTVSIMASQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfinylpyrimidin-4-amine Chemical compound CS(=O)C1=NC=CC(N)=N1 BMORKTVSIMASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBJNBZRJHSLLZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-2-ylsulfanyl)propan-1-ol Chemical compound OCCCSC1=NC=CN1 SWBJNBZRJHSLLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- QTKWHNLFCAROQM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-aminopyrimidin-2-yl)ethoxy]propanenitrile Chemical compound NC1=CC=NC(CCOCCC#N)=N1 QTKWHNLFCAROQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLUCIFZDMPPWOB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminopyrimidin-2-yl)sulfanylbutanenitrile Chemical compound NC1=CC=NC(SCCCC#N)=N1 KLUCIFZDMPPWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DANMDUODDPEYRE-UHFFFAOYSA-N 4-(6-aminopyridin-2-yl)sulfanylbutanenitrile Chemical compound NC1=CC=CC(SCCCC#N)=N1 DANMDUODDPEYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTAWSUOAZAJUTA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyrimidin-2-yl]oxybutanimidamide Chemical compound NC(=N)CCCOC1=NC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 GTAWSUOAZAJUTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDOJNCFXTKZRCV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[n'-(2,2,3,3-tetrafluoropropyl)carbamimidoyl]amino]pyrimidin-2-yl]oxybutanimidamide Chemical compound NC(=N)CCCOC1=NC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)C(F)F)=N1 KDOJNCFXTKZRCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDFOEIZOGAKXDU-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyridin-2-yl]sulfanylbutanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)CCCSC1=CC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 NDFOEIZOGAKXDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005007 4-aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BAZFSIVELWHYKT-UHFFFAOYSA-N 5-(3-amino-1,2,4-triazol-1-yl)pentanenitrile Chemical compound NC=1N=CN(CCCCC#N)N=1 BAZFSIVELWHYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMZPJSOZMNVTRV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminopyrimidin-2-yl)pentanenitrile Chemical compound NC1=CC=NC(CCCCC#N)=N1 YMZPJSOZMNVTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUBFHAOQXBRIJT-UHFFFAOYSA-N 5-(5-nitropyrazol-1-yl)pentanenitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NN1CCCCC#N PUBFHAOQXBRIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- PMXRSLUBXQVYCC-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]-1,2,4-triazol-1-yl]pentanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)CCCCN1C=NC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 PMXRSLUBXQVYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAFPSEFQZUPEJR-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyrazol-1-yl]pentanimidamide Chemical compound NC(=N)CCCCN1C=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 FAFPSEFQZUPEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWRQYYSCXWSUOE-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyrimidin-2-yl]oxypentanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)CCCCOC1=NC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 UWRQYYSCXWSUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYBLHUJNISYPAE-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[[n'-(2,2,3,3-tetrafluoropropyl)carbamimidoyl]amino]pyrimidin-2-yl]pentanimidamide Chemical compound NC(=N)CCCCC1=NC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)C(F)F)=N1 YYBLHUJNISYPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REEFGIHAQMIUBJ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[[n'-(2,2,3,3-tetrafluoropropyl)carbamimidoyl]amino]triazol-2-yl]pentanimidamide Chemical compound NC(=N)CCCCN1N=CC(NC(N)=NCC(F)(F)C(F)F)=N1 REEFGIHAQMIUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGPUFUPEZCJBJH-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyridin-2-yl]sulfanylpentanimidamide Chemical compound NC(=N)CCCCSC1=CC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 WGPUFUPEZCJBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCJCLLFMIXRZKS-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyrimidin-2-yl]hexanimidamide Chemical compound NC(=N)CCCCCC1=NC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 WCJCLLFMIXRZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKCUZKFYNACCHC-UHFFFAOYSA-N 6-benzylsulfanylpyridin-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC(SCC=2C=CC=CC=2)=N1 DKCUZKFYNACCHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- ZMVDGTRLROXOAD-UHFFFAOYSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.FC(CN=C(NC1=NC(=NC=C1)SCCCC=1NC=CN1)N)(F)F Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.FC(CN=C(NC1=NC(=NC=C1)SCCCC=1NC=CN1)N)(F)F ZMVDGTRLROXOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNPZHUANLUFOBX-UHFFFAOYSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.FC(CN=C(NC1=NC(=NC=C1)SCCCCCC(=NO)N)N)(F)F Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.FC(CN=C(NC1=NC(=NC=C1)SCCCCCC(=NO)N)N)(F)F KNPZHUANLUFOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L Carbenoxolone sodium Chemical compound [Na+].[Na+].C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C([O-])=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](OC(=O)CCC([O-])=O)C1(C)C BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHUZAAUGHUHIDS-ONEGZZNKSA-N Isomyristicin Chemical compound COC1=CC(\C=C\C)=CC2=C1OCO2 DHUZAAUGHUHIDS-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- VAZDDHZBHUBMFX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;5-methyl-1h-imidazol-2-amine Chemical compound CC(O)=O.CC1=CNC(N)=N1 VAZDDHZBHUBMFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002467 anti-pepsin effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NZUPCNDJBJXXRF-UHFFFAOYSA-O bethanechol Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(N)=O NZUPCNDJBJXXRF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960000910 bethanechol Drugs 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 235000021170 buffet Nutrition 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000530 carbenoxolone Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- OLHQOJYVQUNWPL-UHFFFAOYSA-N dimaprit Chemical compound CN(C)CCCSC(N)=N OLHQOJYVQUNWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(C)=O FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGEBBQYBNGKJIH-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-cyanohexanimidate Chemical compound CCOC(=N)CCCCCC#N OGEBBQYBNGKJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKXNJLOIHULCIO-UHFFFAOYSA-N ethyl N-[[1-amino-5-[4-[[N'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyrimidin-2-yl]oxypentylidene]amino]carbamate Chemical compound C(C)OC(=O)NNC(CCCCOC1=NC=CC(=N1)NC(=NCC(F)(F)F)N)=N WKXNJLOIHULCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBHBFWSBKTNFP-UHFFFAOYSA-N ethyl N-[[1-amino-5-[4-[[N'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyrimidin-2-yl]pentylidene]amino]carbamate Chemical compound C(C)OC(=O)NNC(CCCCC1=NC=CC(=N1)NC(=NCC(F)(F)F)N)=N SPBHBFWSBKTNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical group 0.000 description 1
- AILKHAQXUAOOFU-UHFFFAOYSA-N hexanenitrile Chemical compound CCCCCC#N AILKHAQXUAOOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQYXAKDFVUKMLW-UHFFFAOYSA-N hexanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC(N)=N IQYXAKDFVUKMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- ZTUJDPKOHPKRMO-UHFFFAOYSA-N hydron;2,2,2-trifluoroethanamine;chloride Chemical compound Cl.NCC(F)(F)F ZTUJDPKOHPKRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical group C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000464 lead oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ADKOXSOCTOWDOP-UHFFFAOYSA-L magnesium;aluminum;dihydroxide;trihydrate Chemical compound O.O.O.[OH-].[OH-].[Mg+2].[Al] ADKOXSOCTOWDOP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NXXNOLQGLHNHNF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[6-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyridin-2-yl]sulfanylbutanimidate Chemical compound COC(=N)CCCSC1=CC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 NXXNOLQGLHNHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXNQRYOQUKTLOR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[6-[[n'-(2,2,3,3-tetrafluoropropyl)carbamimidoyl]amino]pyridin-2-yl]sulfanylbutanimidate Chemical compound COC(=N)CCCSC1=CC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)C(F)F)=N1 YXNQRYOQUKTLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFGLEYFCOXTCHG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[3-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]-1,2,4-triazol-1-yl]pentanimidate Chemical compound COC(=N)CCCCN1C=NC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 KFGLEYFCOXTCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNGKMKSEKNKIIY-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[3-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyrazol-1-yl]pentanimidate Chemical compound COC(=N)CCCCN1C=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 VNGKMKSEKNKIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRJQDNNJMXWWGW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[4-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyrimidin-2-yl]oxypentanimidate Chemical compound COC(=N)CCCCOC1=NC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 NRJQDNNJMXWWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXMQFELXNKUUMT-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[4-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyrimidin-2-yl]pentanimidate Chemical compound COC(=N)CCCCC1=NC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 TXMQFELXNKUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJOUUMVOCBLMPS-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[4-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyrimidin-2-yl]pentanimidate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=N)CCCCC1=NC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 OJOUUMVOCBLMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMUSFXQOHITVML-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[4-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]triazol-2-yl]pentanimidate Chemical compound COC(=N)CCCCN1N=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 DMUSFXQOHITVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZHTKSJRQSCCW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[4-[[n'-(2,2,3,3-tetrafluoropropyl)carbamimidoyl]amino]triazol-2-yl]pentanimidate Chemical compound COC(=N)CCCCN1N=CC(NC(N)=NCC(F)(F)C(F)F)=N1 GPZHTKSJRQSCCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZQBOQZCUREBAZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[6-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyridin-2-yl]sulfanylpentanimidate Chemical compound COC(=N)CCCCSC1=CC=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 BZQBOQZCUREBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- VRPITCGCHONACW-UHFFFAOYSA-N n-[(z)-[1-amino-5-[3-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]-1,2,4-triazol-1-yl]pentylidene]amino]acetamide Chemical compound CC(=O)NNC(=N)CCCCN1C=NC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 VRPITCGCHONACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003355 oxamoyl group Chemical group C(C(=O)N)(=O)* 0.000 description 1
- YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N oxolead Chemical compound [Pb]=O YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005439 propantheline bromide Drugs 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical group OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical group 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004035 thiopropyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
- C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling-
av heterocykliske derivater.. som er histamin H-2 antagonister og som- hemmer mavesyre-sekresjon..
Det antas at den fysiologisk aktive forbindelse histamin, som forekommer naturlig i dyrekroppen, kan, under utøvelse av sin aktivitet, forbinde seg med visse spesifikke reseptorer, hvorav det finnes minst to forskjellige og adskilte typer.
Den første er betegnet som H-l reseptoren' (Ash og Schiid, Brit.'J. Pharmac. 1966, 21_, 427) og virkningen av histamin på denne reseptor blokkeres (motvirkes) av klassiske "anti-histamin"-medikamenter så som mepyramin. Den annen histamin-reseptor er betegnet som H-2 reseptoren (Black et al., Nature, 1972, 2 36,385), og virkningen av histamin på denne reseptor blokkeres av slike medikamenter som cimetidin. Det er kjent- at et av resultatene av' blokkeringen av virkningen av histamin på H-2 reseptoren er hemning av mavesyresekresjon, og en forbindelse som har denne evne-, er • der f or..nyttig ved behandling av. peptiske sår og 'andre tilstander som forårsakes eller forverres av surhet i maven.
I britiske patentansøkningér GB2052478A" og GB2055800A
er beskrevet histamin H-2 reseptor-antagonister som er 2-guanidirio- r tiazol-derivater som i 4-stilling bærer en sidekjede som i sin ende har bundet en substituert amidingruppe. Det er nu funnet at en halogenalkylguanidino-heterocyklisk forbindelse som bærer en sidekjede som i sin-ende er bundet til. en eventuelt substituert amidin-gruppe, er en kraftig histamin H-2 reseptor-antagonis t.
Ifølge'oppfinnelsen fremstilles guanidin-derivater med fo rmeIT:
12 hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller forgrenede eller uforgrenede 1-10 C alkyl-,
3-8 C cykloalkyl- eller 4-14 C cykloalkylalkyl-radikaler, hvor-hvert alkyl-,.cykloalkyl- eller cykloalkyialkyl—radikal
eventuelt er substituert med ett eller flere halogehatomer valgt fra. fluor-, klor- og bromatomer,-. forutsatt at minst én a<y>12'''
Rdg R . er -et halogensubstituert alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalkylradikal, og forutsatt at det ikke er noen halogen-substituent på det karbonatom i alkyl-, cykloalkyl- eller' cykloalkylalkyl-radikalet som er direkte.bundet til nitrogen-2 1 atomet, eller R er et hydrogenatom, og R er et radikal med
forme 1. II:
hvor W er en uforgrenet 2-6 C .alkylenkjede som eventuelt er substituert med ett eller' to 1-4 C alkylradikaler, E er et oksygen- ,eller svovelatom, et sulfinyl- eller sulfonylradikal, 6 6 eller et radikal med formelen NR hvor R . er et hydrogenatom . elier et 1-6 C alkylradikal,- R~* er et hydrogenatom eller et uforgrenet 1-6 C alkylradikal som eventuelt er substituert med. ett eller to 1-4 C alkylradikaler, eller R 5 og R 6er forbundet for å danne, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til,
en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-, piperazin- eller N-métyl-piperazin-ring; i. ringen X er den prikkede linje en dobbeltbinding på den ene side. av nitrogenatomet, og Z er et karbon- eller nitrogenatom slik at ringen X er én 5- eller 6--leddet aromatisk, heterocyklisk ring som inneholder minst ett nitrogenatom og som kan inneholde ett eller to ytterligere heteroatomer valgt fra oksygen-,
nitrogen- og svovelatomer, hvor den heterocykliske ring kan,
når det er mulig, bære én eller to eventuelle substituenter, idet de' eventuelle substituenter på ringen X er valgt fra fluor-, klor- og bromatomer og 1-6 G alkyl, 1-6 C alkoksy-,. tri fluormetyl-, hydroksy- og aminoradikaler;
A er et fenylen- eller 5-7 0 cykloalkylenradikal eller en
1-8 C alkylenkjede som eventuelt ér substituert med ett eller to 1-3 C alkylradikaler og hvor det eventuelt er innskutt, sbm.et ledd av selve kjeden, én eller to grupper" valgt■fra oksygen-' og svovelatomer. og NH-, 1-6 C N-alkyl-, cis- og trans-vinyleh-, etynylen-, fenylen- og 5-7 C cykloalkylen-radikaler,
'43 forutsatt at det korteste ledd mellom ringen X og C(R )=NR er på minst 3 atomer, forutsatt at når. det'eventuelt inngår en
innskutt gruppe i kjeden A slik at den innskutte gruppe er direkte bundet til.C(R 4 )=■ NR ■ 3, er den innskutte gruppe forskjellig fra.et NH- eller N-aikyl-radikai, og forutsatt at ikke t<q>innskutte grupper valgt fra oksygen- og svovelatomer og NH- og N-alkyl-radikaler.er direkte bundet til hverandre;
3
R er et hydrogenatom eller et 1-6 C alkyl-, 3-8 C cykloalkyl-, . 4-14 C cykloalkylalkyl-, 1-6 C.halogenalkyl-, -1-6 C hydroksy-aikyl-, 1-6 C. amino.alky 1-, 2-10 C alkylaminoålky1-, 3-14 C dialkyl-aminoalkyl-, 2-6 C karboksyalkyl-, 1-6 C alkanoyl-, 7-11 C aroyl-,
■6-10 C 'aryl-,.7-11 C arylalkyl-, 2-6 C alkenyl-, 2-6 C alkynyl-,'
2- 6 C halogenalkano.yl-, 1-6 C tioalkanoy 1-, 7-11 C tioaroyl-, cyano-, karbamoyl-, tio.karbamoyl-, 2-6 C alkylkarbamoyl-,
3- 10 C dialkylkafbamoyl-, 2-6 C alkyltiokarbamoyl-, 3-^-10 C dialkyi-tiokarbamoyl-, karboksy-, 2-6 C alkoksykarbonyl-,. 2-6 C alkoksy-tiokarbonyl-, oksamoyl-, sulfamoyl-, l'-6 C alkylsulfamoyl-, 2-10 C dialkylsulfamoyl-, 6-10 C arylsulfamoyl-, 7-11 C aralkyl-sulfamoyl-, 1-6 C alkansulfony1-, 6-10 C arensulfonyl-, hydroksy-;
1-6 C alkoksy-, amino-, 1-6 C.alkylamino-, 2-10 C dialkylamino-, 6-10 C arylamino-^, 2-6 C alkoksykarbonylamino-, -7-11 C aryloksy-karbonylamino-, 1-6 C alkanoylajnino-,■ 7-11 C_ aroylamino-, .1-6 C tioalkanoylamino-, 7-11 C tioaroylamino-, heteroaryl-karbonylamino-, -heteroaryl-(1-6 C)-alkylkarbonylamino-,
1-6 C alkansulfbnylamino-/6-10 C arensulfohylamino-, ureido-, tioureido-, oksamoylamino-, heteroaryl.- eller heteroaryl-
(1-6 C)-alkyl-radikal; ■
4 7 7
R er et radikal med- formelen NHR hvor R er.et hydrogenatom
eller et 1-6 C alkyl-, 2-6 C alkenyl-,. 2-6 C alkynyl-,, cyario-,
1-6 C alkanoyl-,'. karbamoyl-, 2-6 C alkylkarbamoyl- eller 1-6. C alkanoylamino-radikal;
3-7 •
eller R og R er forbundet for a danne, sammen med'N-C=N- .
kjeden som de er bundet til, et monocyklisk eller bicyklisk-heterocyklisk ringsystem bestående av 5- og/eller 6-leddete ringer,, hvor ringsystemet' kan være delvis umettet- eller fullstendig umettet, hvor ringsystemet eventuelt kan inneholde ytterligere heteroatomer valgt fra oksygen-, nitrogen- og svovelatomer, og hvor ringsystemet kan, når det er mulig, bære én,
tb eller, tre eventuelle substituenter valgt frå fluor-, klor-og bromatomer og 1-6 C alkyl-, 1-6 C alkoksy-,,1-6 C alkyltio-, tri f luo.rmetyl-, hydroksy-, amino-, 6-10 ..C aryl-, -7-11 'C aryl-
alkyl-, karboksy-, 2-6 C karboksyalkyl-, 2-6 C alkoksykarbonyl-, 3-10 C alkoksykarbonylalkyl-, 1-6 C hydroksyalkyl—, hetero.aryl-(■1-6 C)alkyl-, furyl-, tienyl-, pyrrolyl-, tiazolyi-, oksazolyl-, . imidazolyl-, tiadiazolyl-, oksadiazolyl-, triazolyl-, pyrazolyl-og pyrimidy1-radikaler;
eller R"^ er et hydrogenatom eller et' 1-6 C alkyl-, 2-6 C alkenyl-eller 2-6 C alkynyl-radikal, og R 4 er et karboksy-radikal;
og hvor, når R 3 er eller inneholder et heteroary1-radikal og når R 3 og R<7>, når de er forbundet, er substituert med et heteroarylradikal, er dette.heteroarylradikal en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder 1,' 2, 3 eller 4. heteroatomer valgt frå oksygen-, nitrogen- og svovelatomer, idet en slik ring eventuelt er substituert med én eller to substituenter valgt- fra metyl- og amino-radikaler;
eller R og R er forbundet for å .danne,, sammen med N-C = N-kjeden som de er bundet, til, en ring med forme i III:
8 hvor R er et hydrogenatom eller et 1-4 C alkylrad.ikal ; og 9 R ér et furan-2-yl- eller tien-2-yl-r'adikal. substituert i . 5-stilling, et fenylradikal substituert i 3- eller 4-stilli"ng, et pyrid-3-yl-radikal substituert i 5- eller 6-stiIling; et pyrid-4-yl-radikal substituert i 2-stilling, eller et pyrid-2-yl-radikal ' substituert' i 4-' eller 5-stilling, .idet substituenten på R' 9 er et radikal med formel ' IV:
hvor R^ og R er 1-4 C alkylradikaler, eller R^ dg er forbundet for å danne, sammen med nitrogenatomet som .de er bundet- til, en pyrrolidin-, piperidin- eller morfo,lin-ring, og m er 1 til 4;
og de'farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
Det skal forstås at i den ovenstående formel I og i
hele beskrivelsen, selv om dobbeltbindingen i begge grupper bundet til ringen X er angitt i spesielle stillinger, er andre tåutomere former mulig, og de angitte formler omfatter slike tautomeré former, både når det gjelder de- fremstilte forbindelser og fremgangsmåten for deres fremstilling.<*>Likeledes,, når R 3og R 7 ér forbundet for å danne en heterocyklisk ring som er substituert med et.hydroksyradikal, kan dette radikåi eksistere i den tautomeré keto-form. Det. skal også forstås at når A. er. eller inneholder et cykloalkylen-radikal, kan gruppene-bundet til dette radikal være i cis- eller trans-konfigurasjon. Når A er eller inneholder et cykloalkylen-radikal og/eller når A er en alkylenkjede substituert med ett eller to alkylradikaler, vil forbindelsen med formel I i de fleste tilfeller inneholde minst ett asymmetrisenter. I slike .tilfeller vil forbindelsen med formel I derfor eksistere i minst to enantiotnere former, idet det nøyaktige antall bestemmes av antall asymmetrisentere. Den biologiske aktivitet, som definert nedenfor, for disse enantiomere former kan variere, og det skal derfor forstås at oppfinnelsen omfatter fremstilling • av racemater- med formel I, innbefattet mulige dias.tereoisomere former, og eventuelle enantiomere former som er i besittelse av den angitte biologiske aktivitet, idet det er vanlig kjent hvordan man skal separere diastereoisomere former og hvordan man skål separere et racemat i sine enantiomerer og béstemme den biologiske aktivitet for hver av disse.
"12
En særlig betydning for R eller R når den er et halogensubstituert alkylradikal, er 2,2,2-trifluoretyl, 2,2,2-triklor-. etyl, 2-klor-2,2-difluoretyl, 2,2-diklor-2-fluoretyl, 2-brom-2,2-difluoretyl, 2,2-dibrom-2-fluoretyl, 2-fluoretyl, 2-kloretyl, 2,2-difluoretyl, 2,2-dikloretyl, 2-klor-2-fluoretyl, 2-brom- . 2-f luoretyl, 2', 2 , 3 , 3-tetraf luorpropy 1, 2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentaf luorpropyl, 1,1,1,3,3,3-heksafluorisopropy1, 1,3-diklor-l,1,3,3-tetraf luorisopropyl., 1-klor-l ,1,3,3, 3-pentaf luorisopropy 1, 1, 3-dif luoriso.propyl eller 2 , 2 , 3 , 3 , 4 , 4 , 4-héptaf luorbutyl.
En særlig betydning f■ or R 1 • eller R 2 n- år den er et halogensubstituert cykloalkylradikal, er 2,2,3,3-tétrafluorcyklopropy1, 2-klor-2,3,3-trifluorcyklopropy1, 2,2-difluorcyklopropy1, '2-klor-3, 3-dif luorcyklopropy 1,. 2 , 2 ,3 , 3 ,-4-, 4-heksaf luorcyklobuty 1 eller 2-klor-2,3,3,4,4-pentafluorcyklobuty1.•
■1 2 . En særlig betydning for R eller R nar den er et halogensubstituert cykloalkylalkyl-radikal, er (1,2,2,3,3-pentafluorcyklopropy1)metyl, (2-klor-l,2,3,3-tetrafluorcyklo-propyl)metyl, ' (1,2,2,3,3,4,4-heptafluorcyklobutyl)metyl eller (2-klor-l,2,3,3,4,4-heksafluorcyklobuty1)metyl.
En særlig betydning for R 1 ' og R 2nar den er et alkyl-radikal, er metyl, etyl, propyl,. isopropyl eller butyl.
2
En særlig betydning for R eller R når. den er et cykloalkyl-rådikal, er cykiopropyl eller cyklobutyl.
• 1 2
En særlig betydning for R eller R når den er et cykld-alkylalkylradikal, er cyklopropylmetyl eller cyklobutylmetyi.
En.særlig betydning for den eventuelle substituent på W
er et metylradikal.
5 En særlig betydning for R er et hydrogenatom eller et metyl-radikal.
En særlig betydning for R^ er et hydrogenatom eller et metylradikal..
Én særlig betydning for radikalet med formel II er . • 2-me.toksyetyl, 2-hydroksyetyl, ■ 2-metyltioetyl eller 2-dimetyl-aminoetyl.
En særlig'betydning for ringen X er en oksazol-, tiazol-, imidazol-, 1,2,4-tiadiazol-, 1,2,4-oksadiazol-, 1,2,3-triazol-, 1,2,4-triazol-, pyrazol-, pyrazin-, pyridin-, pyrimidin- eller 1, 3 , 5-triazin-rihg, id'et-hver eventuelt er substituert, når dette er mulig, med en eller to substituenter valgt fra fluor-, klor-og brom-atomer og. metyl-, metoksy-, trifluormety.l-, hydroksy-
og amino-radikaler. -... ' '
En særlig verdi for. -A- er et fenylen-, cyklopentylen-, cykloheksylen-, trimetylen-, tetrametylen-, pentametylen-, tioetylen-,' tiotrimetylen-, tiotetrametylen-,. tiopentametylen-, oksyetylen-, oksytrimetylen-, oksytetrametylen-, metylentio-metylen-,. metyléntioetylen-, metylentiopropyl.en-, metylerioksy-metylen-, metylenoksyetylen-,. etylenoksyetylen-, oksy-2-metyl-etylen-, tiopropy.lentiometylen-,. oksypropylenoksy-, oksyetylen-oksymetylen-,. oksyetylentio-, oksypropy len tio-, iminoetyleri-, iminopropylen-, ■ vinylenpropylen--., oksymetylenvinylen-, 1, 3-fenylen- , 1, 3-cyklopentylen-, metylen-1, 4-fenylen-, e.tylen-oksymetyien-1,4-fenylen-, oksy-1,3-fehylenmetylen- eller tiometylen-etynylenmetylen-radikal. Disse betydninger for -A- er skrevet for å bli lest fra venstre .til høyre i formel I slik at -den først angitte del .av radikalet ér bundet til .ringen X, og den sist angitte del av radikalet er bundet til C(R 4 ) =NR 3■•■ Når således f.eks. A er et tiotrimetylenradikal, inneholder forbindelsen med formel I delstrukturen V:..
En særlig betydning for R""<*>er et hydrogenatom eller metyl, cykloheksyl, cyklobutylmetyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2^hydroksyetyl, 2-am.inoetyl, 2-metylaminoetyl, 2-dimet-ylaminoetyl, 2-karboksyety 1, acetyl,, benzoyl, fenyl, benzyl,-allyl;propargyl, trifluoracetyl, tioacetyl, tiobenzoyl, cyaho, karbamoyl, tio-karbamoyl-, metylkarbamoyl, dime-tylkarbamoyl, me.tyltiokarbamoy 1,
dimetyltiokarbamoyl, karboksy, metoksykarbony 1., metoksytio-karbonyl, oksamoyl, sulfamoyl, metylsulfamoyl, dimetylsulfamoyl, fenylsulfamoyl, benzylsulfamoyl; metansulfonyl, benzensulfonyl, hydroksy, metoksy, amino, metylamino, dimetylaminp, fenylamino, metoksykarbonylamino, fenoksykarbonylamino, acetylamino, benzoylamino, tio.acetylamino, tiobenzoylamino, heteroaryl--karbonylamino, heteroarylacetylaminov .-metansulf onylamino, benzensulfonylamino, ureidp, tioureido, oks-amoylamino, heteroaryl elier heteroarylmety1 hvor heteroaryl-delen er et furyl-, tienyl-, pyrrolyi-, tiazolyl-, ok-saz.olyl-, imidazolyl-, tiadiazolyl-, oksadiazoly1-, triazolyl-, pyrazolyl-, pyridyl-eller pyrimidyl-radikal som eventuelt er substituert med én eller to substituenter valgt fra metyl- og amino-radikaler. 4 7 En særlig betydning for R er et radikal med formelen NHR hvor R<7>er et hydrogenatom eller et metyl-, allyl-, propargyl-, cyano-,. acetyl-, karbamoyl-, metylkarbamoyl- eller acetylamino-4
radikal. En annen særlig betydning for R er et karboksyradikal når R 3er et hydrogenatom eller et .metyl-, allyl- eller. propa.rgyl-
radikal. 3 7
En særlig betydning for ringsystemet dannet når R og R er forbundet, er et imidazol-, imidaz.olin-, triazol-, pyrimidin-, . oksadiazol-, tiadiazol-, 1, 3 , 5-tria'z in-,' 1, 2 , 4^triaziji-, benzimidazol-, kinazolin- eller pyrin- (tilknyttet gjennom 2- eller 8-stillingen) ringsystem, hvor hvert ringsystem kan,
når det er mulig, bære én, to eller tre eventuelle substituenter
valgt fra fluor-, klor- og bromatomer og metyl-, etyl-, propyl-, butyl-,. metoksy-, metyltio-, trif luormetyl-, hydroksy-, amino-,
fenyl-, benzyl-, karboksymetyl-, metoksykarbonyl-, metdksy-karbonylmety1-, hydroksymetyl-, furyl-, tienyl--, pyrrolyl-, tiazolyl-, oksazolyl-, imisazolyl-, tiadiazolyl-, oksadiazdlyl-, triazolyl-, pyrazolyl- og pyrimidyl-radikaler og heterOarylmetyl-og 2-hetero.aryletylradikaler hvor heteroary 1-delen er et furyl-, tienyl-, pyrrolyl-, tiazolyl-, oksazolyl-, imidazolyl-, tiadiazolyl-, oksadiazolyl-, triazolyl-, pyrazolyl-, pyridyl-eller pyrimidyl-radikal, hver eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra metyl- og amino-radikaler.
En ytterligere særlig betydning for ringen dannet når
R og R er forbundet, er en ring med formel III som angitt 8
ovenfor hvor R er et hydrogenatom eller et metylradikal, og
9 ,
R er et furan-2-yl- eller tien-2-yl-radikal substituert i 5-stiliingen, et fenylradikal substituert i 3- eller 4-stillingen, et pyrid-3-y1-radikal substituert 1 5- eller 6-stillingen>
et pyrid-4-yl-radikal substituert i' 2-stillingen eller et pyrid-2-yl-radikal substituert i 4- eller 5-stillingen, idet substituenten på R 9 er et radikal med formel IV angitt .ovenfor hvor
R"^. og R''"'"'" er metylradikaler eller'er, forbundet for å danne, sammen med nitrogenatomet som de. er bundet til, en' pyrrolidin-,
piperidin- eller.morfolin-ring, og m er 1 tii 4, fortrinnsvis 1.
I det følgende er angitt tolv foretrukne trekk ved guanidin-derivatene med formel I. Når et ^hvilket som helst av disse
• trekk tas, enten alene eller i kombinasjon, sammen med andre
generelle eller spesielle trekk ved guanidin-derivatene med formel I angitt ovenfor, oppnås foretrukne undergrupper av
forbindelser som faller inn under den ovenstående generelle definisjon.. 3 4
1. R. er et cyan-radikal, og R er et radikal med formelen
7 7 ' ■
■NHR hvor R er et hydrogenatom.
2. ' R og R er forbundet for-å danne en eventuelt substituert.
.imidazol-, triazol- eller pyrimidin-ring.'
■3. R 3 ■ og R er forbundet for å danne en usubstituert imidazol-ring, en triazolring substituert i 5-stillingen med. et 1-6 C alkylradikal, eller en pyrimidin-ring substituert i 4-stillingen.méd et hydroksyradikal og i 5-stillingen med et 1-6 C alkylradikal. 4. R 3 og R7., er.forbundet for å danne en triazolring substi-.. tuert i 5-stillingen med et metylradikal, eller en pyrimidinring substituert i 4-stillingen med et hydroksy-radikal og i 5-stillingen med et metyl- eller etylradikal. 5.. R-er et hydrogenatom, og R er et 2,2,2-trifluoretyl-eller 2 , 2 , 3 , 3-tetraf luorpropyl-rad.ikal. 6. Ringen X bærer ingen■eventuell substituent. "7. Ringen X.er en pyrazol-, 1,2,3-triazol-, pyridin- eller
pyrimidin-ring hvor A er knyttet til' 2-stillirigen.
8. -A-' er et. tetrametylen-, pentametyTen-,. oksy trimetylen-, pksytetrametylen-, tiotrimetylen- eller tiotetrametylen-radikal. 9. -A-, er et tetrametylen-, oksytrimetylen- eller tiotrimetylen-radikal.
10. Ringen X er en pyridinring, eller en'pyrimidinring hvor
A er knyttet til 2-stillingen, og A er et tiotrimetylenradikal. 11. Ringen X ér en pyrimidin-ring hvor A er knyttet til 2-stillingen, og A er et oksytrimetylen-radikal. •
12. Ringen X er.én pyrazol- eller 1,2,3-triazol-ring, og
A "er et tetrametylen-radikal .• Spesielle forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er beskrevet i eksemplene. I det følgende er.angitt en foretrukket gruppe forbindelser: 3- metyl-5- (4- [3- (2^ [2 , 2 , 2-trif luoretyl ] guanidino.) -pyrazol-l-yl]' butyl)-1,2,4-triazol (eksempel 7); 2-(4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-1,2,3-triazol-2-yl]-butyl)imidazol (eksempel 8);
4- hydroksy-5-metyl-2-(4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-1,2,3-triåzol-2-yl]butyl)pyrimidin (eksempel 9);
5- metyl-3-(4-[4-(2-[2,2,3,3-tetrafluorpropyl]guanidino)-1,2,3-, triazbl-2-yl] butyl.)-1, 2 , 4-triazol (eksempel 10); 4-hydroksy-5-metyl-2-(3-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrid-6-yltio] propyl) pyrimidin (eksempel 11) ;
4-hydroksy-5-métyl-2-(4- [4- (2- [2 , 2 ,2-trifluoretyl]guanidino)-. pyrimid-2-yl]butyl)pyrimidin (eksempel 12);
4-Kydroksy-5-etyl-2-i(4-[4-(2-[2 ,2 , 2-trif luoretyl] guanidino)-pyrimid-2-yl]butyl)pyrimidin (eksempel 42);
4-hydroksy^'5-etyl-2-(3-[4-(2-[2, 2, 2-trif luoretyl] guanidino) - pyrimid-2-yloksy] propyl) pyrimidin (eksempel 5.9);
4-hydroksy-5-m'etyl-2- (4-[3-(2- [2,2, 2-trif luoretyl] guanidino) - pyrazol-l-yl]butyl)pyrimidin (eksempel 61);
3-metyl-5-(3- [4 - (2 - [ 2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yl-tio]propyl)-1,2j4-triazol (eksempel 88); 3-metyl-5-(3-[4-(2-[2,2 ,3,3-tetrafluorpropyl]guanidino)pyrimid-2- yltio]propyl)-1,2,4-triazol (eksempel 90); 3- mety1-5-(4 - [4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-1,2,3-triazol-2-yl]butyl)-l,2,4-triazol (eksempel 103); N-cyano-4- [3- (2 - [2 , 2 , 2-trif.luoretyl] guanidino) pyrazol-l-yl] butanamidin (eksempel. 135) ;
N-cyano-4- [4- (2- [2 , 2 , 2-trif luoretyl] guanidino) -1,2 , 3-tri.azol-2-yl>] butanamidin (eksempel 137); og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjohssalter derav.
Av denne gruppe forbindelser foretrekkes forbindelsene ifølge eksemplene 7, 9, 10 og 61.
Et egnet farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt av guanidin-derivatene med formel I er f.eks. et salt dannet med saltsyre, bromhydrogensyre ,. f osforsyre ,• svovelsyre , eddiksyre., sitronsyre eller maleihsyre. '
De nye guanidin-derivater fremstilles ved fremgangsmåter
hvor de anvendte kjemiske reaksjoner i og for.seg .er kjente.
I dé følgende fr' emgangs' måter har R 1 , R 2 , R 3 , R 4, A og
ringen X de ovenfor angitte betydninger hvis ikke annet er' angitt.
Frémgangsmåten ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved
at
(a)- for ' frem• st■ illing av de forbindelser hvor R 4er et
7 3 7
radikal med formelen NHR , og R<p>g R ikke er forbundet,
omsettes en. forbindelse med formel VI:
12 3
hvor R har en av de ovenfor angitte betydninger for R eller
7 13
R , og R er et utskiftbart radikal, med en forbindelse med formel VII:
14-''
hvor R har en av de ovenfor angitte betydninger for henholds-7 3 14
vis R .eller R . Når R er et hydrogenatom, det vil si at forbindelsen med formel VII er ammoniakk, er det hensiktsmessig å anvende den i form av et salt så som ammoniumklorid.
. 13
R kan f.eks. være et 1-6 C alkoksyradikal, f. eks. metoksy. eller etoksy.. Omsetningen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol. Omsetningen finner generelt sted ved omgivelsestemperatur, men kan i visse tilfeller kreve akselerering eller fullførelse ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til fortynnings-.midlets eller oppløsn.ingsmidlets kokepunkt.
(b) for frems' tilling av de forbindelser hvor R 4er et
7 3 " •' 7
radikal med formelen NER. hvor R og.R er forbundet.for å danne et heterocyklisk ringsystem, omsettes .en forbindelse med formel VIII.:
13
hvor R •er et utskiftbart radikal, med en forbindelse inneholdende en kjede med 2,- 3 eller 4 atomer, idet to nabostilte av disse kan inngå i en 5- eller 6-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk ring, og hvor kjeden er funksjonalisert.på en slik måte at • et ringsluttet amidin dannes. R 13. kan f.eks. være. et amino- eller 1-6 C alkoksy-, f.eks. metoksy- eller'etoksy-,
radikal. De følgende eksempler illustrerer denne generelle reaksjon for spesifikke ringsystemer. Når ringen som skal dannes, ér en -eventuelt' substituert imidazol-ring, blir forbindelsen med formel VIII hvor R er et utskiftbart radikal, omsatt med en forbindelse med formel IX:
hvor R^, R"^ og R"^ er. hydrogenatomer eller de eventuelle ■ ■ -j 7 18 substituenter på det heterocykliske ringsystem, og R og R er '1-6 C-alkylradikaler, f.eks. metyl eller etyl,.eller 17 18 R og R , er,forbundet for å danne et etylen- eller propylen-radikal, f.eks. som illustrert i eksemplene 3, 8, 34, lii til 120-og 123. Når ringen som skal dannes, er en eventuelt substituert 1-lmidazolin-ring, blir forbindelsen med formel VIII hvor R 13 er et utskiftbart 'radikal, omsatt med en forbindelse med formel X:
hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, f.eks. som illustrert i eksempel . 16.....Når ringen som skal dannes, er en eventuelt substituert- pyrimidin-ring som bærer et hydroksyradikal i 4-stillingen, blir forbindelsen med 13 • ' formel VIII hvor R er et aminoradikal, omsatt med en for
bindelse med formel XI:
hvor R"^, R"^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, f. eks. som illustrert i eksemplene'5, 9, 11, 12,- 23 , 24, 29, 32 og
.35.-66. Når ringen som skal dannes, er en pyrimidinring som bærer et aminoradikal i 4-stillingen,' blir' forbindelsen med
■ 13 ..
formel VIII hvor R er et aminoradikal, omsatt med 2-klpr-akrylnitril. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel,' så som metanol eller etanol, og kan akselereres eller f -ull-f øres ved . anvendelse
av varme, f.eks. ved oppvarmning til fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets kokepunkt... Ved anvendelse av forbindelsen med formel IX-kan omsetningen hensiktsmessig utføres i to trinn, idet annet•trinn'igangsettes ved tilsetning av en miheralsyre, f.eks. HC1. Ved anvendelse av'2-klorakrylnitril som utgangs-ma.teriale, kan omsetningen utføres i nærvær av trietylamiri.
(c) for fremstilling av de forbindelser hvor R 4 er et 7 3 7 radikal med formelen.NHR hvor R og R er forbundet for å danne en 1,2,4-triazOl-ring substituert i 5-stilling med et alkyl-, trifluormetyl-, hydroksy-, aryl-, arylalkyl-, karboksyalkyl-, alkoksykarbonylalky1-, hydroksyalkyl-, heteroarylalkyl-, furyl-, tienyl-, pyrrolyl-, tiazolyl-, oksazolyl-, imidazolyl-, tiadiazolyl-, oksadiazolyl-, triazolyl-, pyrazolyl- eller pyrimidyl-radikal, ringsluttes en forbindelse med formel XII
hvor R er.et .1-6 C alkyl-, trifluormetyl-, hydroksy-,
1-6 C. aikoksy-, 6-10 C .aryl-,- 7-11 C arylalkyl-, .2-6 C karboksyalkyl-, 2-6 C alkoks.ykarbonyl-, 3-10 C alkoksykarbonylaiky 1-, 1-6 G hydroksyalkyl-, heteroaryl^(1<->6-'<C>) -alkyl-, furyl-, tienyl-, pyrrolyl-', tiazolyl-, oksazolyl-, imidazolyl-,'tiadiazolyl-, oksadiazolyl-, triazolyl-, pyrazolyl- eller pyrimidyl-radikal. Fremgangsmåten kan utføres ved oppvarmning av forbindelsen med formel XII i fravær av et fortynningsmiddel eller, oppløsningsmiddel, f.eks. ved en temperatur.mellom: 50 og 200°C. Alternativt kan fremgangsmåten utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. etanol,. ved fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets kokepunkt. (d) for fremstilling av de forbindelser hvor R 3 er et karbamoylradika.1, hydrolyseres den tilsvarende forbindelse hvor R 3 .er et cyanoradikal. Fremgangsmå0te<n>kan f.eks. utføres i et alkoholisk fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så som metanol eller etanol-, eller blandinger av disse med kloroform, inneholdende oppløst HCl-gass,<p>g i nærvær av minst éh ekvivalent vann..."•'•.'
(e) for fremstilling av de forbindelser hvor gruppen som
er innskutt i A, er et oksygen- eller svovelatom eller et
. NH- eller N-alkyl-radikal, omsettes en forbindelse med formel XIII eller XIV:
med en forbindelse med henholdsvis formel XV eller XVI:
hvor G er et oksygen- eller.svovelatom eller et NH- eller
1312N-alkyl-radikal, R er et utskiftbart radikal, og A og A
er fragmenter av A, innbefattet direkte bindinger, og er slik
1 2
åt A -G-A faller inn under den ovenfor angitte generelle definisjon av A. R 13er f .eks. et halogenatom så som et klor-., brom-, eller jodatom.. Nar R 13er direkte knyttet til ringen X,
13
kan R f.eks. være. et metylsulfinyl-.eller metylsulfony1-radikål. Fremgangsmåten kan utføres i.et fortynningsmiddel eller 'Oppløsningsmidd.ei , f.eks. t-butanol, og omsetningen kan akselereres eller fullføres ved anvendelse av varme, f.eks. ved. oppvarmning til fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets kokepunkt. Når G er et oksygen- eller, svovelatom,..er det hensiktsmessig å utføre omsetningen i nærvær av en base. Når
fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet er t-butanol, kan basen være natrium-t-butoksyd.
(f) for fremstilling av de forbindelser hvor R 4 .er et 7 7
radikal med formelen NHR hvor R er et hydrogenatom, omsettes én forbindelse med formel XVII:
med en forbindelse med formel XVIII':
Omsetningen kan utføres i et fortynningsmiddel eller opp-løsningsmiddel, f . eks .''n-propanol eller t-butanol , og kan
akselereres eller fullføres ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets
.kokepunkt.
(g) for fremstilling av de forbindelser hvor Z er et
nitrogenatom, omsettes en forbindelse med formel XIX:
med en forbindelse med'formel XX:
13 13
hvor R13 er et. utskiftbart radikal. R13 er f.eks. et halogen^
atom så som et klor-, brom- eller jodatom.
(h) guanidin-radikalet bundet til ringen X bygges opp
ved omsetning av det passende tiourinstoff eller et 1-6 C S-alkyl- (f.eks. S-metyl-) eller S-benzy 1-deriv.at derav, eller et salt av et slikt derivat, med det passende amin. Guanidin-radikalet. i forbindelsene med formel I inneholder tre nitrogen-atomer. som hver bærer forskjellige substituenter. Det passende amin for anvendelse ved denne omsetning kan derfor
1- 2 være ammoniakk, et amin med formelen R R NH eller et amin med formelen XXI:
Omsetningen kan utføres i et fortynning-smiddel eller opp--løsningsmiddel så som metanol eller etanol.. I mange tilfeller er det hensiktsmessig å anvende en katalysator så som blyoksyd, kvikksølv(II)oksyd eller natriumhypokloritt. Omsetningen kan
utføres ved' omgivelsestemperatur eller den kan akselereres eller fullføres ved anvendelse av varme, f.eks..ved oppvarmning til , fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets kokepunkt..
(r) guanidin-radikalet bundet til ringen X bygges opp ved omsetning av det passende cyanamid med det passende amin.
Eftersom guanidin-radikalet i forbindelsen med formel I inneholder bare ett usubstituert nitrogenatom, er det to passende
12
aminer, nemlig aminet med formelen.R R NH eller med formel XXI angitf ovenfor..
(j) for. fremstilling av -de forbinde. ls' er hvor R 4er et
' 7 3 7
radikal med formelen NHR hvor R og R er forbundet for å
danne en 1, 2, 4-triazo.l-ring substituert i 5-stillingen med
et amino- eller hydroksy-radikal, eller en 1, 3 , 5-triazin-r.ing substituert i 4-stillingen med et amino- eller hydroksyradikal og i 6-stillingen med et hydrogenatom eller et alkyl-, trif luor-metyl-, aryl-, arylalkyl-, alkoksykarbonylalky1-, hydroksyalkyl-/heteroarylalky1-, furyl-, tienyl-, pyrrolyl-, tiazolyl-,
osazolyl-, imidazolyl--, tiadiazolyl-,. oksadiazolyl-, triazolyl-, pyrazolyl- eller pyrimidyl-radikal, omsettes en forbindelse med formel XXII:
hvor R 13 er ét utsk.iftbar<t>radikal, med henholdsvis hydrazin eller med en forbindelse med formel XXIII: 20 hvor"R er et hydrogenatom eller et 1-6 C alkyl-, trif luormetyl-,■ 6-10 C aryl-.,- 7-11 C arylalkyl-,. 2-6 C alkoksykarbonylalkyl-,. 1-6 C hydroksyalkyl-, heteroaryl-(1-6 C) alkyl-.,. furyl-, tienyl-,'pyrrolyl-, tiazolyl-, oksazolyl-, imidazolyl-, tiadiazolyl-, oksadiazolyl-, triazolyl-, pyrazolyl- eller pyrimidyl-radikal, hvorefter eventuelt aminoradikaiet på den således dannede 1,2,4-triazol- eller 1,3,5-triazin-ring overføres til et hydroksy-radikal ved standård-metoder. R""/3 kan. f. eks. være et 1-6 C alkoksy-radikal så som.et metoksy-radikal. Den på-følgende omdannelse av et amino-radikal til et hydroksyradikal kan f.eks. utføres ved hydrolyse eller ved diazotering efter-fulgt av hydrolyse.. (k) for fremstilling av de forbindelser hvor ringen X er en tiazol-ring, omsettes en forbindelse med formel XXIV: ' med ..en forbindelse med' formel. XXV:
' • '•■•'■' 21 hvor Hal er et klor- eller brom-atom, og R er et.hydrogenatom eller den eventuelle substituent på tiåzol-ringen. Omsetningen
kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så
som aceton, og kan akselereres eller fullføres ved anvendelse av-varme, f.eks. ved oppvarmning til fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets. kokepunkt.'
Når fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fører til en forbindelse med formel I i form av den frie base og et syre-addisjorissalt ønskes, omsettes forbindelsen med formel li
fri baseform med en syre som tilveiebringer et farmasøytisk godtagbart anion... Et kritisk mellomprodukt for fremstilling av utgahgs-materialene for.flere av fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen,
er utgangsmaterialét med formel XVII for anvendelse ved fremgangsmåte (f). Dette utgangsmateriale kan fremstilles ved separat oppbygning av de to sidekjeder på den ønskede ring X. Således kan sidekjeden på venstre side bygges opp ved
reduksjon av en nitrogruppe-til en aminogruppe,- omsetning av
12 - denne aminogruppe med et' isotiocyanat med formelen R: R N=C=S, og' til slutt omsetning av det resulterende tiourinstoff med
.ammoniakk i nærvær av .kvikksølv(II)oksyd. Den metode som anvendes for oppbygning av sidekjeden på høyre side, kan variere avhengig av arten av ringen X, arten av det atom i ringen X som- A.er knyttet til (karbon eller nitrogen) og tilstede-værelse eller fravær av innskutte atomer eller grupper i kjeden A.' Når A ikke. inneholder noen. innskutt gruppe eller
når den innskutte grupper er et fenylén-radikal og Z er et karbonatom, foretrekkes det å bygge opp ringen X med den høyre
sidekjede allerede på plass. Når således f.eks. ringen X er
en pyrimidin-ring, kan den dannes ved omsetning.av et passende substituert amidin med 2-klorakrylnitril for å danne det tilsvarende 4-åmino-pyrimidin-derivat, f.eks. som illustrert i eksemplene 12 og 21.. Når den innskutte gruppe i A ér et cykloalkylen-radikal, kan kjeden A bygges opp ved en konjugåt-addisjon til det tilsvarende cykloalk-2-enon. Når den innskutte
gruppe i A er et vinylen- eller etynylen-radikal, kan A inn-føres ved dannelse av dobbelt-" eller trippelbindingeri ved standard koblingsmetoder. Når-den innskutte gruppe i A er et oksygen- eller svovelatom eller et NH- eller N-alkyl-rad.ikal, kan høyre sidekjede bygges opp ved en fremgangsmåtetlik den som er beskrevet i fremgangsmåte (e), f.eks. som illustrert i
eksemplene 1, 2, 11, 24, 32 og 34. Når Z er et nitrogenatom, kan den høyre sidekjede dannes ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i fremgangsmåte (g),'f.eks. som'illustrert i eksemplene 6, 8, 27<p>g 29.
Utgangsmaterialet med formel VI for anvendelse ved
12 13 fremgangsmåte (a) hvor R er.et hydrogenatom og R er et ■. alkoksy-radikal, eller med formel .VIII for anvendelse ved
13
fremgangsmåte (b) hvor R er et alkoksyradikål, kan frem- .
stilles fra utgangsmaterialet med formel XVII ved behandling med vannfritt HCl i et fortynningsmiddel eller, oppløsnings-13
middel med formelen R OH, f.eks. som illustrert i eksemplene 1, 3,4, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 21, 23, 24, 2 6, 2 9, 3 2 og 34 .'
Utgangsmaterialet med formel XII for anvendelse ved fremgangsmåte (c) kan fremstilles ffa utgangsmaterialet med
13 ..
formel VIII hvor R er et utskiftbart radikal, ved omsetning med en forbindelse med formel XXVI: . Utgangsmaterialet med formel XIII eller XIV for anvendelse ved fremgangsmåte (e) og utgangsmaterialet med formel XIX for
anvendelse ved 'fremgangsmåte (g), kan fremstilles ved opp—.
■ bygning av det substituerte guanidin—radikal på en passende substituert ring X.....
Utgangsmaterialet' med formel XXI' for anvendelse ved fremgangsmåte (h) eller (i) kan fremstilles ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelsene med formel-VI eller VIII hvor den høyre sidekjede bygges opp først, fulgt av anvendelse av en av fremgangsmåtene (a) eller (b). Cyanamidet svarende til aminet med formel XXI for• anvendelse ved fremgangsmåte (i) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formel XXI med: bromcyan.
Utgangsmaterialet med formel XXII•for anvendelse ved
■fremgangsmåte (j) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen 12
med formel VI hvor R er et hydrogenatom og nitrogenatomet som det er bundet til, er i protonert form, med cyanamid.
Som angitt ovenfor er guanidin-derivåtene fremstilt ifølge oppfinnelsen H-2 antagonister, hemmer sekresjonen av mavesyre i varmblodige dyr og er: derfor nyttige til behandling■av peptiske sår pg andre tilstander som forårsakes eller forverres av surhet i maven, innbefattet stress-sår og gastrointestinal blødning som skyldes skader.
Histamin H-2 antagonist-åktiviteten kan demonstreres ved standard forsøk, f.eks. ved evnen som en forbindelse med .
formel I hår til å hemme den histamin-fremkalte, positive kronotropiske reaksjon hos et spontant slående høyre forkammer fra marsvin, eller ved dens evne til å hemme den histamin-fremkåite opptagelse av aminopyrin i syrerommet i parietale celler...
Marsvin-forkammer-prøven utføres som følger: Et høyre forkammer fra marsvin suspenderes ved 1 g strekk (isometrisk) i et termostat-regulert (30°C) vev-bad- (25- ml) inneholdende oksygenert (95% 0^, 5% CC^) Krebs-Henseieit buffer (pH 7,4). Vevet får stabilisere seg i løpet av 1 time,
i løpet av hvilken tid det vaskes 2- 4 ganger. Individueile sammentrykninger nedtegnes med 'en kraftforskyvnings-transduser gjennom en def ormas j onsmålerkoblihg , og' momeritanverdier over-våkes med ét .cardiotakometer. En kontrollreaksjon overfor 1 >M histamin blir bestemt, hvorefter vevet vaskes tre ganger og får komme til likevekt til•grunnverdien. Efter ny likevekts-
innstilling i 15 minutter tilsettes prøveforbindelsen til den ønskede sluttkonsentrasjon. 10 minutter efter tilsetning av forbindelsen tilsettes histamin (1 pM) påny, og reaksjonen overfor histamin i nærvær av antagonist sammenlignes, med histamin-kontrollréaksjqnen.. Resultatet uttrykkes som prosent
av histamin-kohtroll-reaksjonen. Derefter bestemmes.den til-synelatende dissosiasjonskonstånt for H-2 antagonisten ved standard metoder.
'^jninopyrintesten utføres som følger: . Mavesekk-slimhinne fra New Zealand hvit kanin fjernes fra den underliggende muskel og vaskes i Buffet 1 (inneholdende
pr. liter Nåd (8,007 g) , KC1 ' (0, 201 g), Na2HP04(0,113 g) , KH2P04(0,204 g), CaCl2•2H20 (0,132g), MgCl2(0,101 g) og glukose (1 g), regulert til pH 7,4 med NaOH). Vevet finhakkes, suspenderes i Buffer 1 og vaskes tre ganger med Buffer .1.
Vevet suspenderes derefter i et dispersjonsmedium [kollagenase (Sigma Chemical. Co. , Type V, 100 mg) og storfeserumålbumin (Miles Laboratories Ltd., Fraction V, 100 mg) i Buffer 1
(100 ml);. 50 ml pr. 10 g nettovekt av vev] og inkuberes ved 30°G og pH 7,4 (opprettholdt ved kontinuerlig overvåkning) med omrøring under en oksygenatmosfære. Efter 30. minutter får vevet avsette seg, og væsken på toppen fjernes. Friskt dispersjonsmedium (50 ml pr. 10 g våt vekt av vevet) tilsettes,
<p>g inkubering fortsettes med vevet i stor utstrekning fordelt i kjertler og hele celler efter 40-60 minutter. Eventuelle, gjenværende store vevstykker fjernes ved filtrering gjennom nylonsikt. Blandingen av kjertler-og celler oppsamles ved sentrifugering. ved .200 x. g og suspenderes i Buffer 1 inne-
holdende 1% storfeserumålbumin (Miles Laboratories Ltd.,
Fraction V). Til slutt vaskes cellene og kjertlene tre ganger med Buffer 1 og suspenderes i Buffer 2 [inneholdende. Eagles MEM (500 ml), Aprotinin (Sigma Chemical Co., 10 mg) og HEPES (2-[4-(2-hydroksyetyl) piperazin-l-yl] etansulf onsyre ',' 150 mM,
20 ml) regulert til pH 7,4 med NaOH; 150 ml pr. 10 g nettovekt
av vev] . Vev-suspénsjonen omrøres under en -oksygenatmosfære ved 32°C i minst 1 time før bruk. Vev-suspensjonén inkuberes
14
med prøveforbindelsen og aminopyrin (10 mM) merket med C på dimetylaminogruppen (0,1 MCi/ml) i 20 minutter.- Opptagelsen av aminopyrin stimuleres derefter ved.• tilsetning av histamin-og fosfodiesterase-inhibitpr ICI 63197 (Bi<p>chem. Sec. Special Publication 1,.1973, s. 127-132) til slutt-konsentrasjoner på
-5 -7
henholdsvis 10 M og 5 x 10 M. Efter 18 minutter separeres -cellene/kjertlene fra inkuberingsmediet ved filtrering av suspensjonen gjennom glåssmikrofiber-filtere. Cellene/kjertlene vaskes raskt (< 10 sekunder) tre ganger med iskald Buffer 1. . C -14 aminopyrin som-holdes tilbake av vevet, måo les på a en scintillasjons-teller, og prøveforbindelsens hemning av opptagelsen beregnes ved referanser til\en.kontrollprøve. Den konsentrasjon av prøveforbindelsen som medfører 50% hemning, beregnes derefter grafisk fra en serie av forsøk ved forskjellige konsentrasjoner.
Alle forbindelsene som her. er eksemplifisert, ble under-
søkt enten 'ved marsvin-forkammer-prøven eller aminopyriir-prøven. Alle de som ble undersøkt ved- marsvin-forkammer-prøve^n, er
aktive ved eller under en badkonsentiras jon på 10 mM, og de mer
.aktive forbindelser viser fullstendig hemning av reaksjonen ved denne konsentrasjon. Alle de•som er undersøkt ved'aminopyrin-■ testen, ga en 50% hemning av opptagelsen av aminopyrin ved. eller under en konsentrasjon på 3 ' nM.'
Hemningen av mavesyres-ekresjon kan påvises' ved standard prøver, f.eks. ved den evne som forbindelsen med formel I har, når den doseres intravenøst, intragastrisk -eller oralt, til.
å hemme sekresjonen av sur mavesaft i f.eks. rotter eller hunder som har mavefistler eller fundus-punger uten nerver, og hvis mavesyresekr.esjon stimuleres ved administrering av et sekresjonsfremmende middel, f.eks. histamin, pentagastrin, betanekol eller mat. '
Testen i rotter utføres som føiger:
Hunnrotter (200-230 g) bedøves ved intramuskulær administrering av urétan (1,5 g/kg), og luftrøret kahyleres. Et mykt rør føres ned gjennom spiserøret til maven og. sikres ved en knute i halsområdet.' Et plastrør med flere åpninger (3 mm diameter) føres inn i antral-området av maven via et- innsnitt i- tolvfingértarmen og bindes på. plass ved hjelp av en ligatur rundt pylorus.. Saltoppløsning (9 g/l NaCl) perfuseres gjennom maven via spiserøret i en mengde på 7 ml/minutt og oppsamles i begere fra pylorus-utløpet over perioder på 10 minutter. Syré-sekresjon stimuleres ved subkutan administrering av den spesifikke H-2■ agonist dimaprit i en- begynnelsesdose på 10 mg/kg fulgt av en infusjon av 30 mg/kg/time. Syre-.produksjonen beregnes ved titrering av 10 minutters prøver til et sluttpunkt på pH 6,4 med 20 mM NaOH..Når sekresjonen har nådd et platå (tre påfølgende avlesninger innenfor. 5%), administreres prøvef.orbihdelsen intravenøst via en kanyle anbragt i den venstre ytre-ha.lsvene. Sekresjon måles derefter i ytterligere 2.timer. En lageroppløsning av hver prøve-forbindelse fremstilles (10 mg/ml i DI4S0) , og passende fortynning foretas med saltvann for å kunne injisere i et dosevolum på
1 ml/kg (DMSO < .2%) .
Forsøkene på hunder . forsynt med'kroniske fistler utføres
som følger:
En. renraset beagletispe (9-12 kg) med en kronisk gastrisk fistel fastes natten over med vann. ad lib. Under forsøket" holdes hunden lett fast i oppreist stilling. Ved undersøkelse av prøveforbindelsen ved intravenøs vei, åpnes fistelen, og efter fastslåelse av mangel på basal sekresjon over en periode
på 30 minutter, begynner man en kontinuerlig intravenøs infusjon av .'sekresjonsstimulerende middel (0,5 pinol/kg/time histamin eller 2 ng/kg/time.pentagastrin) i saltvann (15 ml/time).
Mavesyreprøver oppsamles hvert 15.'minutt.. Volumet av hver prøve
måles, og en porsjon på 1 ml titreres til nøytralitet med 1,00 mM NaOH for å bestemme syrekonsentrasjonen. Når et sekresjonsplatå er nådd (1-2 timer), administreres prøve-forbindelsen intravenøst i saltvann, og mavesyreprøver oppsamles i ytterligere 2-3 timer, i løpet av hvilken tid infusjonen av
det sekresjonsstimulerende middel fortsettes uavbrutt.
.Ved undersøkelse av prøveforbindelsen ved den intragastriske vei, fastslås fravær .av.basal sekresjon over en periode på 30 minutter, og prøveforbindelsen i 25 ml av 0,5% vekt/voium
hydroksypropylmetylcellulose' og 0,1% ve'kt/volum "Tween" 80 i vann ("Tween" er et varemerke) innføres i maven gjennom en fisteldoseringskork. 1 time-senere åpnes fistelen påny, og intravenøs infusjon av et sekresjonsstimulerende middel, som beskrevet ovenfor, begynnes umiddelbart. Mavesyreprøver måles som beskrevet ovenfor, og syresekresjonens bevegelse mot et platå sammenlignes med det man får for et kontrolldyr som doseres intragastrisk bare med doseringsbæremidlet.
Ved .undersøkelse åv-prøveforbindelsen ad oral vei, administreres den i en gelatinkapsel med 15 ml vann. En time senere åpnes fistelen, og intravenøs infusjon av det sekresjonsstimulerende middel begynner umiddelbart.' Mavesyreprøver måles som ovenfor, og' bevegelsen av'syresekresjonen til et platå sammenlignes med det man får for et' udosert kontrolldyr.
Forsøkene med hunder forsynt med fundus-pungef uten nerver foretas som følger: ■Hann-beagle-hunder (14-22 kg) klargjøres med vågalt nerveløse punger i funduskjertel-området ved metoden ifølgeRudick ét al (J. Surg. Res. 1967, 7 ; 383);- Dyrene får 4-6 uker til å komme seg på efter inngrepet og en ytterligere periode på 2-3 måneder før rutinebruk, for å tillate bordtrening og standardisering av sekresjonsreaksjonene. Hundene sultes i
■23 timer før bruk (vann ad lib. ) , og under forsøkene holdes de . lett fast i tøyslynger. Efter.skylling av pungen med.varmt vann, infuseres histamin subkutant i en mengde.på 10 ug/minutt. Denne dose av agonist frembringer en submaksima.l (60-90% av maksimum) økning i syreproduksjon i ålle anvendte' hunder. Pungsekresjoner oppsamles over 15 minutters perioder i graderte glassprøverør,: og volumet måles til nærmeste 0,1 ml. En -500 m1 prøve.fortynnes med 5 ml saltvann- og titreres til pH .7,0 med 100 mM N.aOH. Total syreproduksjon beregnes fra'produktet av syrekonsentrasjon og volumet av utskilt saft. Forbindelsene administreres intravenøst . (0,1 ml/kg) via cefal-vénen eller oralt i gelatinkapsel hår et ;sekresjonsplatå (3 etterfølgende avlesninger innenfor 10%) er nådd. Sekresjon måles i en periode på 3 timer efter administrering av prøveforbindelsen.
De resultater som er oppnådd ved forkammer- og. aminopyrin-forsøkene viser aktivitet ved rotte-, og hunde-forsøkehe.
ingen påviselig toksisitet eller bivirkninger ble notert under rotte- og hundef orsøkehe.. Forbindelsene 3-metyl-5-(4-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrazol-l-yl]butyl)-1,2,4-triazol, 4-hydroksy-5-metyl-2-(4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl] guanidino) -1 , 2 , 3-triazol-2.-yi] butyl ) pyrimidin , 5-metyl-3-(4-[4-(2-[2,2,3,3-tetrafluorpropyl]guanidino)-1,2,3-triazol-2-yi]butyl)-1,2,4-triazol, 4-hydroksy-5-metyl-2-(3-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrid-6-yltio]propyi)pyrimidin og 4-hydroksy-5-metyl-2- [4- (4- [2- (2 ,.2y 2-trif luoretyl j guanidino] - pyrimid-2-yl)butyl]pyrimidin ble administrert intravenøst til grupper på to bedøvede rotter og fire bevisste mus i doser som- var henholdsvis 10 ganger og 100 ganger den dose i mg/kg som frembragte en omtrentlig 50% hemning av mavesyresekresjon i bedøvede rotter. Ingen symptomer.ble notert hos noen av de doserte dyr.
En rekke forbindelser som her er eksemplifisert, oppviser, hemning av syresekresjon som viser liten eller ingen reduksjon fra topp-hemningen i flere-timer.
N-metylcyanoguanidin-gruppen i kjente H-2 reseptor-antagonister kan potensielt forandres til--den carcinogene N-nitroso-N-metylcyandguanidin-gruppe i pattedyrkroppen
(Pool et al, Toxicology, 1975, 15, 69). Den tilsvarende gruppe i forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, C (R4) =NR3., er motstandsdyktig overfor reaksjon med salpetersyrling, over
pH-området 1-4 (Baun et al., J. Chem. Research (S) , 1980, 212-213) når R<4>er NHR<7>og R3 og R7 er forbundet for å danne en triazol-, imidazol- eller 4-hydroksypyrimidin^ring.
Man kan fremstille et farmasøytisk preparat som. inneholder et guanidin-derivat fremstilt ifølge oppfinnelsen sammen med et ugiftig farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel.
Det farmasøytiske preparat kan f.eks. være i en form som er egnet for oral, rektal, pårenteral eller lokal administrering,, for hvilket formål den kan tilberedes ved hjelp av kjente metoder i--f orm av f. eks. tabletter; kapsler, vandige eller olje-aktigé oppløsninger eller suspensjoner, emulsjoner, dispefger-bare pulvere,.stikkpiller, sterile, injiserbare vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, geler, kremer, salver eller væsker.
I tillegg til guanidin-derivatet med formel I kan det farmasøytiske preparat for oral, rektal eller pårenteral administrering også inneholde eller administreres sammen med ett eller flere kjente medikamenter valgt fra antåcida, f.eks. aluminiumhydroksyd-magnesiumhydroksyd-blandinger,. antipepsin-forbindelser, f.eks. pepstatin, andre histamin H-2 antagonister, f.eks. cimetidin eller ranitidin, sår-heibredende midler, f.eks. karbenoxolon eller vismut-salterantiinflammatoriske midler,', f.eks. ibuprofen, indometacin, napfoxén eller aspirin; prostaglandiner , f.eks. 1.6 ,16-dimetylpropstaglandin ;
klassiske antihistaminer (histamin H-l antagonister), f.eks. mepyramin eller, difenhydramin; antikplinerge midler, f.eks.'
atropin eller propantelin-bromid; angstdempende midler, f.eks. diazépam, klordiazepoksyd eller fendbarbital.
Det farmasøytiske preparat for lokal administrering kan også inneholde, i tillegg til guanidin-derivatet, ett eller fleire klassiske anti-histaminer (histamin H-l antagonister) , f.eks. mepyramin eller- difenhydramin og/éller ett eller flére steroide antiinflammatoriske midler, f.eks. fluocinolon elier triamcinolon.
Et.preparat for lokal administrering kan inneholde 1 til 10% vekt/vekt av'guanidin-derivatet fremstilt ifølge oppfinnelsen. Et foretrukket farmasøytisk preparat er et som ef egnet for oral administrering i enhets'doséform', f .eks., en
tablett eller kapsel som - inneholder mellom 5 og 500 mg av guanidin-derivatet, eller.et som er egnet for intravenøs,' siibkutan eller intramuskulær injeksjon, f.eks. et sterilt, injiserbart preparat inneholdende mellom 0,1 og 10% vekt/vekt a-v guanidin-derivatet..
Det farmasøytiske preparat administreres normalt til mennesker for behandling av peptiské sår og andre tilstander som skyldes eller forverres av mavesurhet, på samme måte som for cimetidin, idet man ved"fastsettelse av dosemengdene tar hensyn til -styrken og virkningsvarigheten av guanidinderivatet 1 forhold.til cimetidin. Således vil hver pasient få en oral dose på mellom 5 og 500 mg, og fortrinnsvis mellom 10 og 100 mg av guanidin-derivatet eller en intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose på mellom 0,5 og 50 mg, og fortrinnsvis mellom 2 og 20 mg av guanidinderivatet, idet preparatet administreres .1 til 4 ganger og fortrinnsvis l'gang, daglig. Den rektale dose vil være omtrentlig den samme som den orale dose. Preparatet kan administreres mindre hyppig når det inneholder en mengde av guanidin-derivat som er flere ganger større enn den mengde som er effektiv når den'administreres 1-4 ganger daglig.
Oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksempler. NMR-spektra er angitt i 6 i forhold til tetrametylsilan (6 0) som intern standard (s = singlett, d' = dublett; t tripiett,
q = kvartett, m = multiplett, br—bred). Temperaturene er i °C. De følgende forkortelser er anvendt:
HOAc. = eddiksyre
DMF = dimetyiformamid
eter = dietyleter
DMSO = dimetylsulfoksyd
MeOH = metanol EtOH = etanol
THF = tetrahydrofuran
EtOAc = etylacetat
.Det henvises til at 3-nitro-pyrazol (eksempel 6) pg 4-nitrotriazol (eksempel 8) begge medfører eksplosjonsfare.
Eksempel 1
En oppløsning av 4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrimid-2-yrtio] butyronitril'-(0, 65 g) i MeOH (15 ml) og eter
■■ (30 ml) ved 0° ble mettet medHCl-gass og fikk derefter. stå ved'0°i 18 timer. Oppløsningen ble inndampet' til tørrhet,
og residuet av imino-eteren ble behandlet med en oppløsning av natriummetoksyd (0,22 g) i MeOH (10 ml). En blanding av hydroksylamin-hydroklqrid (0,21 g), MeOH (10 ml) og natriummetoksyd ■ (0 , 16 g) ble tilsatt,.og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og derefter inndampet til•tørrhet. Residuet ble fordelt mellom vann og EtOAc, og EtOAc-fasen ble tørret og'inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi på Merck GF 254 plater under .anvendelse.av EtOAc/MeOH/ammoniakk (sp.v. 0,88) -6:1:0,5 volum/ volum/volum som. utviklingsmiddel for'å gi 4-[4-(2-[2,2,2-trif luoretyl] guanidino) pyrimid-2-yltio]-1-d.ksiminobutylamin (0,4 8 g) , som blekarakterisert' som bis-hydrogenma.leatet,
sm.p. 137-139°. Utgangsmaterialet for anvendelse ved den ovenstående fremgangsmåte kan fremstilles som følger: 4-klorbutyronitril (0,23 g) i EtOH (2 ml) ble satt til ehoppløsning av 2-tiocytosin (0,25 g) i 0,5N vandig NaOH (5 ml) , :
og blandingen ble omrørt i 18 timer. En ytterligere porsjon
4-klorbutyronitril (0,23 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 24 timer. Oppløsningen ble konsentrert
i vakuum til 2 ml og avkjølt, og det krystallinske bunnfall ble oppsamlet for å. gi 4-[4-aminbpyrimid-2-yltio]butyronitril (0,3 g), sm.p.. 99-100°.
En blanding av 4-[4-aminopyrimid-2-yltio]butyronitril (0,25 g), acetonitril (3 ml) og 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (0,21 g) ble omrørt ved 70° .i 72 timer og ble derefter inndampet til tørrhet..Residuet.ble krystallisert fra en blanding av eter og petroleter (k.p. 60-80°)' for å gi 4 - [4 - (3- [2,2,2-trifluoretyl]tioureido)pyrimid-2-yltio]butyronitril (0,37 g),■ sm. p . 12.5-126°.
En blanding av 4-[4-(3-[2., 2 , 2-trif luoretyl] tioureido)-.pyrimid-2-yltio] butyronitril (0,32 g) , mettet eta.nolisk ammoniakk (20 ml) og gult kvikksølv(II)oksyd (0,5 'gj .ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og derefter .filtrert, og filtratet ble inndampet til.tørrhet. Residuet ble .omkrystallisert fra en blanding av aceton<p>g petroletér (k.p. 60-80°)
for å gi 4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid.-2-y ltio]^ butyronitril (0,29 g), sm.p. 137°.
Eksempel 2
En blanding av 6--E4 —(2-[2 , 2 , 2-trif lupretyl] guanidinp )'-pyrimid-2-yltio]heksannitril (173 mg),.hydroksylamin-hydroklorid (35 mg) , ^CO^ (.70 mg^ og' n-ProPan°l (5 ml) kie oppvarmet under tilbakeløpskjøling på dampbad i 4 timer. Mer hydroksylamin-hydroklorid (70 mg) og K^O^ (140 mg) ble tilsatt,
og blandingen ble -oppvarmet under .tilbakeløpskjøling i ytterligere 18 timer og derefter inndampet til tørrhet.
Residuet ble oppi øst i IN HC1, og oppløsningen ble vasket med EtOAc og derefter gjort basisk med ION NaOH. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og ekstrakten ble tørret og inndampet til tørrhet. En oppløsning av.residuet i EtOAc ble satt til en oppløsning av maleinsyre i aceton, og det utfelte salt ble oppsamlet og omkrystallisert fra EtOH for å-gi 6-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yltio]-1-oksimino-heksylåmin-bis-hydrogenmaleat (75 mg), sm.p. 156-158° (dekomp^).
Utgangsmaterialet for anvendelse ved denne fremgangsmåte
kan fremstilles.ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet for butyronitrllet i eksempel 1.
. Eksempel 3
Til en blanding av 4-[4-(2-[2,2,2-trifiuoretyl]guanidino)-pyrimid-2-yltip].butyrpnitril ' (1 g) 'i MeOH (5 ml)<p>g CHCl^(5 ml) ved 0 ble satt tørr HCl-gass inntil blandingen'var mettet.
Den resulterende pppløsning fikk stå ved.0° i 2 dager pg ble
.derefter inndampet til tørrhet. Til residuet av imin<p->eteren ■i MeOH (5 ml) ble satt aminoacetaldehyd^dimetylacetal (0,7 g).
■. Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 7 dager, og derefter
ble konsentrert HC1 (15 ml) tilsatt. Blandingen ble derefter oppvarmet ved 90° i 15 minutter og derefter inndampet til tørr-het. Residuet ble oppløst i vann (20 ml), og blandingen ble gjort basisk med vandig NaOH. Den vandige blanding bie ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml), og de organiske lag ble inndampet
til tørrhet. Residuet ble derefter renset ved middels trykk yæske.kromatograf i på silikagel under anvendelse av -CHCl^/MeOH/ - vandig, ammoniakk (sp.v. 0,880) 15:1:0,05 volum/volum/volum som elueringsmiddel. Den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble behandlet i aceton med'maleinsyre for å gi
0,08 5 .g 2 - (3- [4-(2-[2,2, 2-trif luoretyl] guanidino) pyrimid-2-yl-tio]propyl)imidazol-dihydrogenmaleat, sm.p. 168-169°.
Eksempel 4'
Til en blanding av 4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrimid-2-yltio] butyronitril (1,5 g). i MeOH (10 ml) og CHCl^
(20 ml) ved 0° ble satt tørr hydrogenklorid-gass inntil blandingen var mettet. Oppløsningen, fikk stå ved'0° i 2-dager
og ble derefter inndampet til tørrhet. -Residuet ble fordelt mellom en oppløsning av P^CO^ (5 g) i vann (25 ml) og CHCl^
(3 x 25 ml). De samlede CHC1^-ekstrakter'ble derefter inndampet til tørrhet, og til residuet av imino-eteren i MeOH (5, ml) ble satt ammoniumklorid (0,25' g). Efter at blandingen var omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer ble blandingen inndampet;
til tørrhet og residuet utgnidd. med eter for å gi 4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yltio]butanamidin-hydroklorid som hadde følgende NMR-spektrum i droDMS0: 9,1 (bs, 2H), 8,8 (bs, 2H) , 8,1. (d, 1H) , 6,4 (d, 1H) , 4,2 (q,.2H), 3,1 (t, 2H), 2,5 (m, omfatter DMSO), 2,08 (m, 2H).
Eksempel. 5
Til en blanding av etyl-acetacetat (0,3 g) og natriumhydrid (50% vekt/vekt dispersjon . i olje; 0,12 g) i MeOH (8 ml) ble satt 4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yltio]-butanamidin-hydroklorid (0,7 g), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling natten over og derefter .inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved middels.trykk væskekromatografi på silika.under anvendelse av CHCl^/MeOH/vandig ammoniakk (sp.v. 0,880) 9:1:0,1 volum/volum/vplum som eluerings-■ middei. Den ønskede fraksjon ble inndampet, og .residuet ble omkrystallisert f ra . acetonitri.l for å gi 0,19 g 4-hydroksy-6-metyl-2- (3-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yltio]-propyl)pyrimidin, sm.p. 200-202°.
Eksempel 6
En oppløsning -av 5-[ 3-(2-[ 2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-• pyrazol-l-yl]valeronitril (0,94 g) i kloroform .(10 ml) og MeOH (10 ml) ved 0° ble mettet med HCl-gas.s. Blandingen ble
. holdt ved 5° i 24 timer, og flyktig materiale .ble derefter avdampet i vakuum ved 40o -. Den resulterende sirup ble avk' jølt i is og' behandlet med iskald vandig.kaliumkarbonatoppløsning
(50 ml av 10% vekt/volum). Det resulterende oljeaktige bunnfall ble' ekstrahert med kloroform., tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum for. å gi iminoeteren som en olje. Denne iminoeter (0,5 g) ble-oppløst i MeOH (5 ml), og acethydrazid (0,173 g) ble tilsatt. Den- resulterende oppløsning ble holdt ved 20° ■i 48 timer, og-flyktig materiale ble derefter avdampet i vakuum for å gi en sirup som krystalliserte ved utgni.dning med etei/ EtOH (9:1 volum/volum) for -å gi N-acetylamino-5-[3-(2-[2,2,2-trif luoretyl] guanidino) pyrazol-l-yl],valeramidin, sm.p. 142-14 4°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: Natriumhydrid-pasta (6,16 g av 61% vekt/vekt suspensjon-i flytende paraffin) ble'satt por.sjonsvis i løpet, av 30 minutter til en oppløsning av 3-nitropyrazol (17,4 g) i tørr-DMF (150 ml) med utvendig ' isavkjøling for å holde temperaturen ved 20-30°. Blandingen ble omrørt i 45 minutter, og til den nesten klare oppløsning, ble .satt 5-bromvaleronitril (25 g) i løpet av 30 minutter - ved .2 5-30°, og blandingen", ble omrørt i 4. timer. Vann (450 ml) og EtOAc (450 ml), ble, tilsatt, og det øvre lag ble fraskilt, tørret (MgSO^) og .inndampet i vakuum til en olje som var en blanding av 5-(3-nitro-pyrazol-l-y1)valeronitril pg 5-(5-nitropyrazol-l-yl)valeronitril. Oljen ble delt i to 15 g porsjoner som ble fraksjonert på en silikagelkolohne
(3,5 cm diameter x 100 cm lengde) under eluering ved 2 atmosfærer med EtOAc/60-80°•petroléter (3:7 volum/volum). 1,5-isomeren ble eluert først, fulgt av 1,3-isomeren. 5-(3-nitropyrazol-l-yl) valeronitril hadde sm.p. 32-33°.
Til en oppløsning av 5-.(3-nitropyrazol-l-yl)valeronitril (9,16 g) 1 tørr THF (200 ml) ble satt 5% vekt/vekt palladium-på-kUll (1,8 g). Blandingen ble omrørt'ved 20° under en atmosfære av hydrogen. 3,2 liter hydrogen ble absorbert i løpet av 4 timer. Katalysatoren .ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet i vakuum for å gi 5-(3-aminopyrazoi-l-yl)valeronitril
som en olje..
Til en oppløsning av 5-(3-aminopyrazol-l-yl)valeronitril
(7,0 g) i acetonltril (25 ml), ble satt 2 , 2,2-trifluoretylisotiocyanat (6,02 g) . , Efter 15 minutter ble oppløsnings.midlet .
avdampet i vakuum for å gl '5-(3-[3-(2,2,2-trifluoretyl)tioureido]-pyrazol-l-yl') valeronitril som et hvitt, krystallinsk
■ fast stoff, sm.p. 96-98°.
Det ovenstående tiourinstoff (12,5. g) ble oppløst i
8M ammoniakk i EtOH (120 ml). Kvikksølv(II)oksyd (12,8 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 20° i 30 minutter. Den resulterende.blanding ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum for å. gi 5-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrazol-l-yl]valeronitril som en olje. En prøve av oljen ble oppløst i'aceton, og 5 molekvivalenter maleinsyre ble tilsatt. Eter ble satt til den resulterende klare oppløsning for å gi det krystallinsk maleat, sm.p. 123-125°.
Eksempel . 7
N-acetylamino-5-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrazol-l-yl] valeramidin (0,141 g)' ble, oppvarmet ved 160° i 12'minutter. Det resulterende glass ble oppløst i aceton
(1 ml) inneholdende maleinsyre (0,056 g). Ved tilsetning av-■eter utkrystalliserte dimaleat-saltét av.3-mety1-5-(4-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrazoIr1-yl]butyl)-1,2,4-triazol, sm.p. 125-130°.
Eksempel 8
En oppløsning av urenset metyl-5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl.] guanidino)-1, 2 , 3-triazol-2.-yl] valerimidat (0,5 g) og aminoacetaldehyd-dimetylacetal (0,2; ml) i MeOH (10 .ml) .ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble.Inndampet til tørrhet, residuet ble oppløst i konsentrert, vandig.HC1
(10 ml), og blandingen ble oppvarmet- på dampbad i 10 minutter. Blandingen ble inndampet, og residuet ble gjort basisk med mettet vandig NaHCO^-opplø.sning og ekstrahert med EtOAc.. Denne' ekstrakt ble ekstrahert med 2N 'vandig HC1, og den. sure ekstrakt ble gjort basisk med 2,5N vandig NaOH og ekstrahert med EtOAc. Denne ekstrakt ble tørret (MgSO^), konsentrert til et lite volum, og behandlet med en oppløsning av irtalelhsyre (0,36 g). i et lite
■volum aceton for å gi 0>35 g 2-(4-[4-(2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl] - guanidino) -1,2, 3-triazol-2-yl] butyl) imidazol-d.ihydrogenmaieat, sm.p.. 137-139°.
Utgangsmaterialet kan oppnås som følger:
En omrørt oppløsning av 4-nitro-l,2,3-triazol (23,0 g)
i tørr DMF (1-35 ml) ble behandlet ved romtemperatur med en dispersjon av natriumhydrid (4,8 g) i mineralolje (4,8 g). Blandingen ble omrørt i 30 minutter og derefter behandlet méd 5-brom-valeronitril (33,0 g). Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur og. derefter hellet i vann. Produktet ble ekstrahert inn i EtOAc og renset ved kolonnekromatografi på silikagel (1 kg) under eluering med EtOAc/petroleter (k.p. 60-80°) (1:1 volum/volum) for å gi 22,3 g 5-(4-nitro-1,2,3-triazol-2-yl)valeronitril som en olje.
Én suspensjon av palladium-på-trekull (5% vekt/vekt, 0,5 g) i en oppløsning av 5-(4-nitro—1,2,3-triazol-2-yl)valeronitril (1,0 g) i HOAc (20 ml) ble omrørt .under en-atmosfære av hydrogen inntil 420 ml hydrogen var blitt.absorbert. Blandingen ble filtrert og inndampet for å gi 0,85 g. • 5-(4-amino-i,2,3-triazol-2-yl)valeronitril som en olje. '
En oppløsning av 5-(4-åmino-l , 2 ,.3-triazol-2-yl) valeronitril (0,35 g) og 2,2)2-trifluoretylisotiocyanat (0,50 g).i acetonitril (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur natten over.■ Blandingen ble inndampet og residuet-omkrystallisert<:>fra toluen/petroleter (k.p! 60-80°) for å<:>gi 0,50 g 5-[4-(3-[ 2, 2,2-trifluoretyl]tioureido)-1,2,3-triazol-2-yl]valeronitril,
sm.p. 86-88° ef'ter omkry.stallisering fra toluen.
En omrørt oppløsning av .5-[ 4 - (3-[ 2 , 2 , 2-trif luoretyl] - tioureido)-1, 2 , 3-triazol-2-yl] valeronitril. (0,4.5 g) i ammoniakka.lsk EtOH (6M, 10 ml) ble behandlet ved romtemperatur med kvikksølv.(II)oksyd (0,6 g)\Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble filtrert og inndampet for å gi 0,41 g 5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-1,2,3-triazol-2-yl]valeronitril.
En oppløsning av urenset 5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)-1, 2,3-triazol-2-y1]Valeronitril (1,0 g) . i en blanding av CHC13(15 ml) og MeOH (10 ml) ble mettet ved 0°
med hydrogenklorid-gass.• Blandingen ble holdt ved 5° i- 2 dager i en forseglet kolbe. Blandingen ble inndampet til tørrhet for
å gi produktet som et hydroklorid-salt. Hydroklorid-saltet ble gjort basisk med mettet vandig NaHCO^-oppløsning, og blandingen ble ekstrahert med- CF^C^. Ekstrakten: ble tørret
(MgSO^j og. inndampet for å gi 1,0 g metyl-5—[ 4 - (2-[ 2 , 2 , 2-trifluoretyl]guanidino)-1,2,3-triazol-2—yl]valerimidat som en olje som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 9
En blanding av metyl-5-[4-(.2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl]. - guanidino)-1,2,3-triazol-2-yl]valerimidat (1,0 g) og ammoniumklorid (0,18 g) i MeOH (15 ml) .ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet til tørrhet for å gi 1,0 g urenset 5^-[4-(2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl] guanidino)-1, 2 , 3-triazol-2-yl] .valeramidin som et ol jeakt.ig ' hydroklorid-salt .■
En omrørt' blanding av etylformiat (0,40 ml), etylpropionat-(0,57 ml), natriumhydrid (0,25 g) og mineralolje (0r25 g) ■, >'
og EtOH (4 dråper) ble oppvarmet under tilbakeløpsk jøling. i eter (15 ml) i 4 timer.. Blandingen ble filtrert,, og det gjenværende faste stoff ble satt til en oppløsning av 5-[4-(2-[2,2, 2-trif luoretyl] guanidino) -1,2, 3-triazol-2^-yl] valeramidin-hydroklorid (0,5 g) 1 MeOH (5 ml).- Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer og derefter inndampet til
. tørrhet. Residuet ble fordelt mellom EtOAc- og vann. Den vandige fase ble -fraskilt, surgjort med HOAc., .gjort basisk med vandig NaHCO^og ekstrahert med-.EtOAc. Denne ekstrakt ble tørret (MgSO^) og inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd .med EtOAc og.filtrert for å gi 0,11 g 4-hydroksy-5-mety1-2-(4-[4-(2-[2 , 2, 2-trif luor etyi] guanidino)-1., 2 , 3-triazol-2-yl] butyl)-pyrimidin som acetat-saltet, sm.p. 152-154°. Filtratet ble konsentrert til et lite volum og behandlet med en oppløsning av maleinsyre (0,06 g) i et lite volum aceton for å gi ytterligere 0,17 g av samme produkt som hydrogenmaleat-saltet, sm.p.. .173-175°.
Eksempel 10
En oppløsning av acethydrazid (0,23 g). og metyl-5-[4-'
(2 - [2,2,3,3-tetrafluorpropyl]guanidino) -l,2,3-triazol-2-yl]-valerimidat (1,0 g) i MeOH (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 dager. Oppløsningen ble inndampet .tii tørrhet. En opp-
1
løsning av residuet i EtOH ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 18. timer og derefter inndampet for å- gi råproduktet. Råproduktet ble renset ved middels trykk■væskekromatografi på
en silikagelkolonne under anvendelse av CI^C^/MeOH/vandig ammoniakk (sp.v. 0,88) 9:1:0,1 volum/volum/volum som elueringsmiddel for å gi 0,7 g 5-metyl-3-(4-[4-(2-[2,2,3,3-tetrafluor-". 'propyl]guanidino)-1,2,3-triazol-2-yl]butyl)-1,2,4-triazol som en olje. En prøve omdannet til di(hydrogen-maleat) hadde
sm.p.. 109-112°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En oppløsning av. 5-(4-amino-l,2,3-triazol-2-yl)-valeronitril (2,2 g) og 2,2,3,3-tetrafluorpropyl-isotiocyanat (2,3 g) i acetonitril (20 ml) ble omrørt natten over.ved romtemperatur ... Blandingen ble -inndampet til tørrhet, og residuet - ble utgnidd med EtOH og petroleter (k.p. 60-80°) og omkrystallisert. fra EtOH for. å gi 2,7 g 5-[4-(3-[2,2,3,3-tetrafluor
propyl] tioureido) -1, 2 , 3-triazol-2-yl] valeronitril, sm. p-. 9 9-10<1>efter omkrystallisering fra EtOH. En omrørt oppløsning av 5-[4-(3-[2,2,3,3-tetrafluorpropyl]-tioureido)-1,2,3-triazol-2-yl]valeronitril (2,0 g) i ammoniakkalsk MeOH (6M, 50 ml) ble behandlet ved romtemperatur .med kvikksølv(II)oksyd (2,5 g). Blandingen ble omrørt ved
. romtemperatur i 3 dager og derefter filtrert og inndampet for
å gi 2,0 g urenset 5-[-4-'(2-[2, 2 , 3, 3-tetraf luorpropyl] guanidino) - 1, 2 , 3-triazol-2-yl]valeronitril..
En oppløsning av nitr.ilet ovenfor (1,0 g) i en blanding av CHCl^ (15 ml) bg MeOH (10 ml) ble mettet ved 0° med hydrogenklorid-gass. Blandingen ble holdt ved 5° i 2 dager i en lukket kolbe. Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet for å gi produktet som et hydrokloridsalt. En oppløsning av hydroklorid-saltet i CH2Cl2ble vasket med mettet, vandig NaHCO^, tørret
(MgSO^ ) og inndampet for å gi. 1/0 g métyl-5-[4-(2-[ 2 , 2 , 3 , 3-■tetrafluorpropyl]guanidino)-1,2,3-triazol-2-yl]valerimidat som en. olje som ble anvendt uten ytterligere rensning..
Eksempel 11
Én blanding av etylformiat (22,2 g), etylpropionat (15,3 g), EtOH (l/ml), en 50% vekt/vekt dispersjon-av NaH i mineralolje (15 g) og eter (300 ml), ble. omrørt. ved romtémpera-
tur i 18 timer. Blandingen ble filtrert, residuet ble oppløst i MeOH (150.ml), og oppløsningen.ble behandlet med. 4-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrid-6-yltio]butanamidin-hydroklorid (38 g). Blandingen ble omrørt med oppvarmning under tilbakeløpskjøling i 5 timer og derefter inndampet til tørrhet,-og residuet ble fordelt mellom eter .og J-^O. Den . vandige fase ble surgjort til.pH 1 og vasket med eter og derefter nøytralisert med mettet, vandig NaHCO^-oppløsning.
Det resulterende bunnfall ble oppsamlet, oppløst i MeOH, og oppløsningen ble surgjort med en eterisk oppløsning av HC1.
Det utfelte hydroklorid bie oppsamlet og omkrystallisert fra MeOH for å gi 4-hydroksy-5-metyl-2-(3-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl] guanidino)pyrid-6-yltio]propyl)pyrimidin-dihydroklorid, sm. p. 244-246 ■(dekomp.).
Utgangsmaterialet kan oppnås som.følger:
2-amino-6-brompyridin (40 g) ble satt til en oppløsning,
av benzylmerkaptan (83,7 ml) og natrium (16,4 g) i EtOH, og blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 72 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble omrørt med en blanding av vann (1,4 1) og EtOAc (700 ml) og surgjort til pH 1 med konsentrert vandig saltsyre.- Det utfelte faste stoff ble' oppsamlet for å gi 2-amino-6-benzylti6pyridin-hydroklorid (30 g), sm.p. 189-191°.
En oppløsning av 2-amino-6-benzyltiopyridin-hydroklorid (47,2 g) i flytende NH^. (700 ml) ble'omrørt mens Na (17,0 g)
ble tilsatt i små porsjoner. Da tilsetningen var fullført.ble NH^Cl (21,9 g) tilsatt, og. blandingen ble derefter . inndampet
til tørrhet. Residuet ble oppløst i'en blanding av EtOH
(100 ml) og H O (100. ml), og blandingen; ble behandlet med 4-bfombutyronitril (23 ml) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom 2N vandig- HC1 og eter.' Den vandige fase ble gjort basisk med ION vandig NaOH og ekstrahert med EtOAc. -Ekstrakten ble tørret over Na^ SO^ og inndampet til tørrhet for å gi 4-'(2-aminopyrid-6-yltio) butyronitril- (36 ,1 g) som ble anvendt-uten ytterligere rensning.. ■
En o'ppløsning av 4-(2-aminopyrid-6-yltio)butyronitril;
(36 g) og 2 , 2 , 2-trif luoretyl isotiocyanat (22 ml), i acetonitril (100 ml) fikk stå ved romtemperatur i 18 timer-. Det. krystallinske
bunnfall ble oppsamlet og vasket med kald EtOH for å gi 4- [2- (3- [ 2 2 , 2-trif luoretyl] tioureido) pyr Id-6-yltio] butyronitril, sm.p.. 131-133°.
En blanding av 4-[2-(3-[2,2,2-trifluoretyl]tioureido)-pyrid-6-yltio-] butyronitril (29 . g), gult kvikksølv(II) oksyd (29 g) og en mettet oppløsning av ammoniakk' i EtOH (100 ml) ble omrørt ved'romtemperatur i 24 timer og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet, og residuet ble utgnidd
med petroleter (k.p. 60-80°) og oppsamlet for å gi' 4-'[2-(2-[2 , 2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrid-6-yltio]butyronitril (24 g), sm.p. 89-91°.
En oppløsning av 4-[2-(2-[ 2 , 2 ,. 2-trif luoretyl] guanidino) -
pyrid-6-yltid]butyronitril (36,5 g) -i CHCi3(150 ml) og MeOH (150 ml) ble mettet med HCl-gass ved 0° og derefter holdt ved 0° i 72 timer.- Blandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom: vandig I^CO^bg CHCl^. ben vandige fase ble ekstrahert ytterligere to ganger med CHCl^, og de samlede CHCl^-ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet.
En .oppløsning av residuet i MeOH (200 ml) ble behandlet med NH^Cl- (8,6 g), og blandingen ble.omrørt ved .romtemperatur i 2 timer, og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med acetohitril, og det uoppløselige materiale ble oppsamlet for å gi 4-[2-( 2- [2 , ■ 2 , 2-trif luoretyl] guanidino) - pyrid-6-yltio]butanamidin-hydroklorid .■(38 g) som ble anvendt"yten ytterligere'rensning. En prøve'karakterisertsom dihydrokloridet hadde sm.p. 118-120°.
Eksempel 12
En blanding av ety.lformiat (0,37 g) , etylpropionat (0,6. g) og natriumhydrid (50% vekt/.volum dispers jon i mineralolje, 0,5 g) ble oppvarmet under tilbake! øpskjøling i eter (15 ml) inneholdende EtOH (1 dråpe). -Efter 2 timer ble det hvite bunnfall frafiltrert under tørre betingelser<p>g oppvarmet under tilbake-løpskjøling. med 5- [4- (2- [2 , 2 , 2-trif luoretyl j guanidino) pyrirnid-2—yl]vaieramidin-hydroklorid (0,75 g) i MeOH (10 ml) i 24 timer. Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet og residuet ble fordelt mellom fortynnet vandig HOAc (20 ml) og EtOAc (10 ml). Det vandige lag ble fraskilt, og pH ble regulert til ca.'7.med vandig natriumbikarbonat. Den vandige blandingen ble^derefter ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml), EtOAc-lagene ble samlet og . inndampet,til tørrhet , og residuet ble renset ved preparativ ' tynnskiktkromatografi under anvendelse- av en'blanding av kloroform/MeOH/vandig ammoniakk (sp.v. 0,88) 8:2:0,1 volum/ volum/volum som elueringsmiddel. Det ønskede materiale isolert fra platene ga ved utgnidning med acetonitril, 0,1 g 4-hydroksy-5-metyl-2- [4 - (4- [2 - (2,2, 2-trif luoretyl) guanidino] -pyrimid-2-y.l) - butyl] pyrimidin', sm.p. 210-212°-.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: Etyl-5-cyanovalerimi-dat (75 g) ble omrørt i 18 timer i MeOH (200 ml) inneholdende ammoniumklorid (26,4 g). Blandingen
ble derefter filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet.. Residuet ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i EtOH (250 ml) inneholdende trietylamin (285 ml) og 2-klorakrylnitril (106 g).. Efter 2 timer ble blandingen avkjølt, satt til vann (1 1j og pH regulert til 4 med HOAc. Den vandige blandingen ble derefter behandlet med trekull og filtrert, og filtratet ble ekstrahert med EtOAc (300 ml). Det vandige lag ble fraskilt, og pH ble regulert til 9 med vandig natriumhydroksyd. - Den vandige blandingen ble derefter ekstrahert med EtOAe (2 x 500 ml). De samlede ekstrakter ble inndampet til tørrhet, og. residuet ble omkrystallisert' fra acetonitril for å gi 16 • g 5-(4-•aminopyrimid-2-yl)-valeronitril. En blanding av 5-(4-aminopyrimid-2-yl)valeronitril (30 g) og 2 , 2-, 2-trif luoretylisotiocyanat (30' g) i acetonitril (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet, og residuet ble oppløst i mettet, metanolisk ammoniakk. Den'resulterende opplesning ble omrørt, og kvikks øLv (II) oksyd (48 g) ble' tilsatt.. Efter 2 timer . ble blandingen filtrert gjennom diatoméjord og -filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med.eter og det faste piodukt frafiltrert for å gi 39g 5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl] guanidino) pyr imid-2-yl] valeronitril .
En oppløsning av 5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrimid-2-yl]valeronitril (39 g) i en blanding av CHCl^ . (250 ml) og MeOH. (150 ml) ble avkjølt til -10° og mettet med hydrogenklorid-gass..Blandingen fikk derefter stå. ved 0° i 60-timer. Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet, og en blanding
av kaliumkarbonat (100 g) i vann (300 ml), avkjølt til 5° ble' til-
satt. Den resulterende blanding .ble ekstrahert med CHCl^
(2 x 200 ml), og de samlede organiske ekstrakter ble tørret
(MgSO^) og inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt i MeOH (150 ml)- med ammoniumklorid (7 g.) . Efter 3 timer ble blandingen
filtrert, og eter (500 ml) ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert for å gi- 30 g 5-[4-(2-[2 , 2', 2-trif luoretyl] guanidino)pyrimid-2-yl]valeramidin-hydroklorid som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 13
Til 4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidinp)pyrimid-2-yltio]-butyronitril (3,0 g) i kloroform (40 ml) og MeOH (20 ml) ved 0° ble. satt overskudd"av hydrogenklorid-gass. ben resulterende blanding,.fikk stå ved romtemperatur i 2 dager og ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble ekstrahert fra kaliumkarbonat (10 g) i vann (50 ml) med kloroform ("3 x 50 ml).
Det organiske lag ble inndampet til tørrhet,, og den rå imirioeter. ble anvendt uten ytterligere rensning. En porsjon (1,6 g)
av dette materiale ble oppløst.i MeOH (5 ml) og cyanamid (0,2 g). ble tilsatt. Oppløsningen ble -omrørt ved romtemperatur.i 1 time, og det hvite 'bunnfall ble. derefter" frafiltrert for å gi 1,1 g N-cyanc-4- [4- (2- [2, 2,2-triflupretyl]guanidinp)pyrimid-2-yltio]-butanamidin, sm.p. 224° (utbytte 66%) .
Eksempel . 14 ....
Til en oppløsning av N-cyand-4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrimid-2^yltio]butanamidin (0,6 g) i en blanding av kloroform (10 ml)- og MeOH. (5 m-l) ble satt vann (0,04'g). Oppløsningen ble avkjølt til 5° og mettet med hydrogenklorid-gass. Efter 2 timer ved 5°.ble blandingen inndampet til .tørrhet, residuet ble oppløst.i vann, og :vandig ammoniakk ble. tilsatt inntil blandingen var sterkt basisk,. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert for å gi 0,2 g N-karbamoyl-4-[4-(2-[2,2,2-trif luoretyl] guanidino) pyrimid'-2-yltio] -butanamidin , sm. p . 112-115° ' (utbytte .31.%) .
Eksempel 15
En oppløsning av metyl-4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino) pyrimid-2-ylt.io] butyrimidat (0, 5 g) og 2 , 2., 2-trif luor-etylamin-hydroklorid (0,2 g) i MeOH (3 ml).ble holdt ved 20°
i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og den
■resulterende gummi ble renset yed. preparativ' tynnsjiktkromatografi på silikaplater eluért med EtOAc/MeOH/vandig ammonium (sp.v. 0,88.0)' 6:1:1 volum/volum/volum. Produktet ble oppløst i aceton, og tilsetning av maleinsyre -ga N-(2,2,2-trifluoretyl)-4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yltio]-butyramidin-monomaleat-monohydrat, sm.p. 138-140°.
Eksempel 16
En oppløsning av metyl-4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrimid-2-yltio]butyrimidat (0,6 g) og 1,2-diamino-etan (0,1 g) i MeOH (8 ml) ble holdt ved romtemperatur i 16 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble renset
ved middéls'trykk væskekromatograf i un'der anvendelse av en blanding'av klorpform/MeOH/vandig ammoniakk (sp.v. 0,880)
■9:1:0,05 volum/volum/volum som-elueringsmiddel. De ønskede, fraksjoner ble inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra acetonitril for" å gi 0,2 g 2-[3-(4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino] pyrimid-2-y'ltio) propyl]-1-imidazolin, sm.. p . 184-186°
(utbytte 32%) .......
Eksempel 17
Én oppløsning' av metyl-5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrimid-2-yl]valerimidat (0,5 g) og metansulfonamid (0,4 g) i MeOH (4 ml) fikk stå 2 dager og ble derefter inndampet til tørrhet... Residuet ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi,under anvendelse av.en blanding av kloroform/MeOH/vandig. ammoniakk (sp.v. 0,880) 8:2:0,1.volum/
. volum/volum som eiueringsmiddel." Det aktuelle bånd ble
isolert og behandlet, med maleinsyre i en aceton/eter-blanding for å gi 0,14 g N-metansulfonyl-5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)'-pyrimid-2-yl] valeramidin-hydrogenmaleat, sm.p. 136-138° (utbytte. 15%) .
Eksempel 18
En oppløsning av metyl-5-[4-(2-[ 2, 2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrimid.-2-yl]valerimidat (0,5 g) i MeOH (6 ml) ble behandlet med .etylkarba.zat (0,28 g), og oppløsningen fikk stå
i 18 timer.- Blandingen ble inndampet til tørrhet, og' residuet ble 'u'tgnidd med eter/EtOH . f or å gl N-etoksykarbony1-5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yl]yaleramidrazon (0,39 g) , sm.p. 137-139° .(65%).
Eksempel , 19
.En oppløsning av metyl-5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrimid-2-y1]valerimidat (0,55. g) og 2-amino-4-metylimidazol-acetat (0,26 g) i MeOH (5 ml) fikk stå i 4 dager. Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet, og residuet
ble renset ved middels trykk væskekromatografi under anvendelse av en blanding av kloroform/MéOH/vandig ammoniakk (sp.v. 0,880) ' 9 :1: 0, 05 . volum./volum/volum som elueringsmiddel. Den ønskede fraksjon ble behandlet med overskudd maleinsyre i aceton for å gi 0,18 g N-(4-metylimidazol-2-yl)-5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl) guanidino)pyrimid-2-yl]valeramidin-dihydrogenmaleat,
sm.p. 184-187°.'
. Eksempel 20
En oppløsning av metyl-N-cyano-5^(4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino] pyrimid-'2-y 1) valerimidat (0,12 g)' og 33% vekt/volum etanolisk metylamin (15 ml) i MeOH (3 ml) fikk stå i 24 timer. Oppløsningsmidl.et ble fjernet og residuet renset ved kromatografi på silika for å gi et gummiaktig, fast stoff. Det faste stoff ble i aceton overført til maleatsaltet som ble .filtrert ! og vasket med aceton for å gi N '-metyl-N"-cyano-5-.(4-[2-(2 , 2 , 2-trifluoretyl)guanidino]pyrimid-2-yl)valeramidin-dihydrogen-
maleat (0,027 g), sm.p. 190-192°.'
Utgangsmaterialet kan fremstilles som. følger:
Til en oppløsning av metyl-5-[4-(2-[2 , 2 , 2-tr.if luoretyl]-guanidino)pyrimid-2-yl]valerimidat-dihydrdklorid (0,5 g) i MeOH (io ml) ble satt trietylarriln (0,125 g) og cyanamid (0,08 gj , 'og blandingen ble omrørt i 18 timer ved 20°. Flyktig materiale ble avdampet i vakuum, og residuet ble utgnidd med ..en. blanding
av eter og EtOH for å gi rått metyl'-M-c'yarto-5-[ 4 -'■ (2-[ 2 , 2 , 2-
trif.luoretyl]guanidino)pyrimid-2-yl]valerimidat som et hvitt, fast stoff som ble anvendt uten-ytterligere rensning.
Eksempel 21
En blanding av 6-[4-(2-[2 , 2 , 2-trif luoretylj-guanidino)-pyrimid-2-yl]heksanamidin-hydroklorid (0,37 g) , ' 2-'klorakry 1-nitril (0,17 g) og trietylamin (0,4.g) ble oppvarmet under tilbakéløpskjøling i EtOH (5 ml) i 6 timer. Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom fortynnet vandig natriumhydroksyd og EtOAc. EtOAc-laget ble inndampet til tørrhet, og residuet ble utgnidd med acetonitril for å gi 0,2. g 4-amino-2-[5-(4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]pyrimid-2-yl)pentyl]pyrimidin, sm.p. 114-117°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 12, del 2 til 4, .under anvendelse.av ety1-6-cyanoheksanimidat istedenfor etyl-5-cyanovalerimidat.
Eksempel 2 2
N-etoksykarbonyl-5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrimid-2-yl]valéramidrazon (0>21 g) ble oppvarmet ved 150°
i 10 minutter. Det resulterende glass ble krystallisert fra'aceton for å gi' -3-hydroksy-5-(4-[4-(2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl]-guanidino)pyrimid-2-yl]butyl)-1,2,4-triazol som et hvitt, fast stoff (0,118 g), sm.p. 209-210°.
Eksem pel 23
Til etyl-2-acetylpropionat (0,4 -g) i MeOH (5 ml) ble satt natriumhydrid (en 50% vekt/vekt dispersjon i olje; 0,16 g).
Til den resulterende oppløsning ble satt 3- (2-[4- ( 2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yl]etoksy)propanamidin-hydroklorid (0,6 g). Blandingen ble oppvarmet under tilbakéløps-kjøling.i 6 timer og derefter' inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom vandig natriumbikarbonat og- EtOAc. EtOAc-låget ble inndampet til tørrhet, og residuet ble behandlet med maleinsyre i aceton for å gi 4-hydroksy-5;6-dimetyl-2-(2-[2-(4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidin]pyrimid-2-yl)etoksy.]-etyl)pyrimidin-hydrogenmaleat (0,14 g), sm.p. 150-153°.
Det som utgangsmateriale anvendte 3- (2 - [4- (2 - [2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-y1]etoksy)propanamidin-hydro klorid kan- fremstilles som følger: Til. en blanding av bis-(2-c<y>anoet<y>1) eter (62 g) og EtOH (23 g) i eter (300 ml) ved 0° ble satt hydrogenklorid-gass (18 g). Blandingen fikk stå ved 0° i 3 dager og.det nedre lag ble derefter fraskilt..Denne blanding ble satt til en oppløsning av kaliumkarbonat (140 g) i vann (400 ml) ved -l0°, og blandingen ble ekstrahert med kloroform (200 ml). Kloroform-ekstrakten ble inndampet til tørrhet for å gi et oljeaktig .residuum, hvorav 35 g ble omrørt i.18 timer i EtOH (100 ml) med ammoniumklorid (12 g). Blandingen ble filtrert og filtratet
inndampet til tørrhet. Residuet ble oppvarmet under tilbakéløps-kjøling i EtOH (150 ml) med 2-klorakrylnitril (16,5 ml) og trietyiamin (55 ml) i 2 timer.. Blandingen bie derefter inndampet til tørrhet, og- residuet ble fordelt .mellom vandig HOAc og EtOAc. Det vandige lag ble fraskilt og gjort basisk med fortynnet natriumhydroksyd og ekstrahert med EtOAc tre ganger. De samlede ekstrakter ble inndampet til tørrhet. Residuet
ble renset ved -middels trykk væskekromatografi under-anvendelse av kloroform/MeOH/vandig ammoniakk (sp.v. 0,880) 15:1:0,05 volum/volum/volum som elueringsmiddel. Dette ga,4,7 g 3- (2-[4-aminopyrimid-2-yl]etoksy)propionitril. NMR-spektrum i dgDMSO omfattet følgende resonanser: 2,7 (t, 2H) , 2,8 (t., 2H) , 3,5 (t, ,2H), 3,8 (t, 2H) , 6,2 (d, 1H) , 6,6 (br s, 2H) ,. 7,9 (d, III) . - / ,
Dette materiale (4,5 g). ble oppvarmet under tilbakéløps-kjøling- i acetonitril (5 ml) med 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (5 g) i 2 timer. Blandingen ble. derefter inndampet til tørrhet, og residuet ble oppløst i mettet.etanolisk ammoniakk (100 ml). . Kvikksølv (II.) oksyd (9 g) ble derefter satt til den .omrørte oppløsningen. Efter 30 minutter ble blandingen filtrert pg filtratet inndampet til tørrhet for å gi 3-{ 2-[4-(2-[2,2,2-trif luoretyl] guanidino) pyrimid-2-.yl] etoksy) propionitril ( 3 , 5. g) .
NMR-spektrum av dette materiale i d^DMSO omfattet følgende
resonanser: 2,7 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), '4,15 (q,; 2H) , 6,5 (d, 1H) , 7,3 (br s, 1H) ; 7,9 (br s, 2H) , 8,15 (d, 1H). . 'Dette-materiale (3,5 g) ble oppløst i en blanding av MeOH (30 ml) og kloroform (30 ml), og blandingen ble mettet med . hydrogenklorid ved -10°. Oppløsningen-.f ikk deréf ter m stå . ved .0°
i 2 dager og'ble derefter inndampet.til tørrhet. Residuet ble satt til en oppløsning av kaliumkarbonat (30 g) i vann (70 ml), og denne blanding ble- derefter ekstrahert med kloroform (50 ml). Det organiske lag ,ble inndampet til tørrhet. Residuet (l g) ble.omrørt i MeOH (4 ml) med ammoniumklorid (0,16 g) i 6 timer. Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet, for å gi 3-(2-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidinp)pyrimid-2-yl]etoksy)-propanamidin-hydrokiorid, som ble anvendt uten ytterligere rensning.. " '■.-..,'■<
Eksempel 24
5-(4-[2-(2 , 2", 2-trif luoretyl) guanidino] pyrimid-2-yloksy)-valeramidin-hydroklprid (0,5 g)" ble satt til en pppløsning av etyl-acetacetat (0,352 g) pg hatriumhydrid (0,07 g) i MeOH (6 ml). Déh resulterende pppløsning. ble<p>ppvarmet under tilbakéløps-kjøling i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet,<p>g residuet ble tatt ppp i. vandig- HOAc pg ekstrahert med EtOAc. 'Det vandige lag ble gjert basisk med kaliumkarbonat<p>g ekstrahert med EtOAc. Opparbeidelse 'ga et klebrig, fast st<p>ff som ble krystallisert
fra acetonitril for å gi4-h<y>dro<k>s<y>-6-met<y>l-2-[4- (4-'[2-(2 , 2 ,2-. trif luoretyl) guanidino], pyrimid-2-yloksy) butyl] pyrimidin som hvite krystaller (0,22 g) , sm.p'. ' 191-193°..
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:-
4-cyanobutanol (.10. g) ble satt -til natriumhydrid. (2,75 g) i t-butanol (95 ml),' og oppløsningen ble oppvarmet til 40°. 4- [ 2-'( 2 , 2 , 2-trif luoretyl) guanidino] -2-met'y'lsulf iny lpyr imidin (europeisk patentpublikasjon 30092) ble. tilsatt i løpet av 10 minutter, og oppløsningen ble holdt ved 40° i 2 timer og derefter ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum,, og residuet ble. vasket med vann og derefter eter, for å gi 5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrimid-2-yloksy]-valeronitril (8,5-g)., sm.p. 134-136°.
Nitrilet ovenfor (3 g) ble' oppløst i tørr kloroform (40 ml) og MeOH (20 ml), avkjølt til 0° og mettet med hydrogenklorid-gass. Blandingen ble' holdt ved 0° i 60 timer og flyktig materiale ble derefter avdampet i vakuum'.' Residuet ble rystet med kald,
•vandig kaliumkårbonatoppløsning (50 ml)<p>g ekstrahert med kloroform (3 x' 50 ml). De samlede ekstrakter ble tørret (MgSO^)
og inndampet i vakuum, for å gi metyl-5-'[4-(2-[2 , 2-, 2-trif luor-
etyl]guanidino)pyrimid-2-yloksy]valerimidat som en gummi som
ble anvendt uten ytterligere rensning.
Metyl-5- (-4- [2- (2 , 2 , 2-trif luoretyl) guanidino] pyrimid-2-yl-oksy)valerimidat (1,5 g) i MeOH (15 ml) ble behandlet med ammoniumklorid (0,25 g), og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur' i 2 timer. Eter ble tilsatt inntil oppløsningen ble . uklar. Fortsatt omrøring forårsaket utfelling av et fast stoff som ble filtrert for å gi 5-(4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-pyrimid-2-yloksy)valeramidin-hydroklorid (1,52 g), sm.p. 156-158°.
Eksempel 25
Til en oppløsning av natriumhydrid (50% vekt/vekt dispersjon i mineralolje; 0,04 g) i t-butanol (5'ml) ble satt 3-metyl-5-. ■ (3-hydroksypropyltio)-l,2,4-triazol(0,17 g) og 2-metylsulfinyl-• 4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimidin (0,14 g) (europeisk
.patentpUblikasjon 3009 2). Blandingen ble oppvarmet under, tilbakeløpskjøling■i 3 timer og inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og 2N vandig saltsyre. Syre-ekstrakten ble gjort basisk med 2N vandig natriumhydroksyd og ekstrahert
med EtOAc. Denne ekstrakt'ble. tørret (MgSO^) og inndampet
til tørrhet. Den resulterende gummi ble renset ved preparativ
tynnsiktkromatografi under anvendelse av EtOAc/MeOH/vandig ammoniakk (sp.v. 0,880) 6:1:1 volum/volum/volum som elueringsmiddel. Materiale isolert fra det ønskede bånd ble oppløst-i EtOAc og filtrert, og filtratet ble behandlet, med en . oppløsning-av. maleinsyre (0,1 g)' i EtOAc for å gi 3-metyl-5-(3-[4-(2-[2 , 2, 2-trif luoretyl] guanidino) pyr imid-2-yloksy] propy ltio)--.. 1, 2 , 4-triazol-hydrogenmaleat-hemihyd.rat (0,05 g), sm.p. 157-
161° ( dekomp. ),.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
Til en oppløsning av natriumhydroksyd (0,4 g) i vann (5 ml) ble satt 3-klorpropan-l-ol (0,83 ml)dg 3-m'etyl-5-merkapto-1,-2,4-triazol (1,1 g) , og blandingen ble oppvarmet ved 100° i 1,5 timer..Oppløsningsmidlet ble avdampet, og. residuet ble .ekstrahert to ganger med EtOAc/EtOH 50:50 .volum/volum (20 mi).
Ekstraktene bie samlet og.inndampet til tørrhet. Det gjen- ' værende faste stoff ble omkrystallisert fra EtOAc for å gi 3-metyl-5-(3-hydroksypropyltio)-1,2,4-triazol (0,4 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning..
Eksempel 26
Tørr hydrogenklorid-gass ble boblet inn i en oppløsning
av 1- [ 2- (2-cyanoetoksy ),etyl] -3-.[2-.{2 , 2 , 2-trif luoretyl) - guanidino]pyrazol (330 mg) i MeOH (15 ml) og kloroform (15 ml) ved 0° inntil oppløsningen var mettet. Blandingen ble holdt ved 0° i 24 timer. Oppløsningsmidlet 'ble avdampet i vakuum, og- residuet ble gjort basisk med iskald 10% vekt/volum vandig kaliumkarbonatoppløsning (10 ml). Blandingen ble. ekstrahert med kloroform (3 x .10 ml), og ekstraktene ble tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum for å gi en blekgul olje (330 mg)• Denne
olje ble oppløst i MeOH (10 ml), cyanamid (100 mg) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Opp-løsningen ble' inndampet til. tørrhet, og residuet ble. renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av en blanding av trietylamih/EtOH/EtOAc 1:9:9 volum/volum/volum som elueringsmiddel for. å gi N-cyano-3-[2-(3-[2-(2 , 2 , 2-trif luoretyl) guanidino] pyrazol-l-yl) etoksy] piropionamidin (0,21 g) . som hadde følgende NMR-spektrum i dgDMSO: 7.4 (d, 1H) ;. 5,6 (d, 1H); 4,0 (br m, 4H).; 3,65 (br m, 4H) ;
2.5 (m, 2H).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 2-hydroksyetylhydrazin (7,6 g) ble satt langsomt til en oppløsning av kaliumkarbonat (i3,8 g) i vann (40 ml). Blandingen ble avkjølt til 0°, og- derefter ble -2-klorakrylnitril (8,75 g)
langsomt tilsatt under kraftig omrøring. Omrøring ble fortsatt
i ytterligere 17. timer, og blandingen ble derefter kontinuerlig ekstrahert med EtOAc. i 20 timer. Efter. avdampning av oppløsnings-midlet fikk man 3-am'ino-l-(2-hydroksyetyl) pyrazol (7,7 g; 60%')', k . p . 170/0 , 5 .mm ..
En blanding av 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (13,8 g) og
3-amino-l-(2-hydroksyetyl)pyrazoi (12,5 g) i acetonitril tørret over 4Å molekylsikt . (30 .ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Et- bunnfall ble dannet éfter 30 minutter. -Filtrering
ga 1-(2-h<y>droks<y>et<y>l)-3-[3-(2;2,2-trifluoretyl)tioureido]-pyrazol (12,1 g; 46%), sm.p. 145-146°C.
Til en oppløsning av 1- (2-hydroksyetyl)-3-[3-(2,2,2-tri.f luoretyl) tioureido] pyrazol (20,0 g) i 5N ammoniakk i EtOI-f-oppløsning (700 ml) ble satt gult kvikksølv (Il) oksyd ■ :(64 , 8 g) under omrøring, Omrøringen ble fortsatt i 2 timer. Blandingen ble filtrert'gjennom diatoméjord, og oppløsningen ble derefter inndampet til tørrhet i vakuum. Den gjenværende olje ble utgnidd med eter for å gi 1-(2-hydroksyetyl)-3-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]pyrazol (18,5 g,.99%), sm.p. 82°.
Akrylnitril (0,8 g) ble satt til en oppløsning av 1- (2-hydroksyetyl)-3-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]pyrazol (2,51 g) i acetonitril (10 ml). Benzyltrimetylammonium-hydroksyd (40% vekt/volum vandig oppløsning; .10 pl) ble tilsatt. Efter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble oppløsningen, inndampet til tørrhet i' vakuum, og residuet' ble .renset, ved middels trykk kromatografi under.anvendelse av trietylamin/ EtOH/EtOAc 1:1:9 volum/volum/volum som- elueringsmiddel. for å
gi 1—. [2 —(2-cyanoetoksy)etyl]-3-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]pyrazol (1,0 g) som.hadde følgende NMR-spektrum i dgDMSO: 7,6 (d,'lH); 5,8 (d, 1H) ; 4,2 (m, 2H-).; 4,1 (t, 2H) ;
3, 8 ■ (t, 2H) ; 3, 6 (t, . 2H) ; 2 , 7 (t, 2H) .
Eksempel 27
En blanding av metyl-5-[5-.(2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl] - guanidino) tetrazol-2-yl] valerimidat (0>6-.g)> acethydrazid (0,2 g) og MeOH; (20 ml) ble.omrørt ved romtemperatur i 2 timer. . Blandingen ble. inndampet. Residuet ble utgnidd med eter inneholdende spor åv EtOH og filtrert for å gi 0,5 g N-acetyl-amino-5- [5 - (2- [2>, 2., 2-trif luoretyl] guanidino ).-tetrazol-2-yl] - valeramidin. En prøve'som var utgnidd med EtOH og filtrert,
hadde sm.p. 15 9-161° (dekomp. ) .' .
■'.Ut<g>an<gs>materialet kan fremstilles, som følger:'.
En .blanding av 5-aminotetrazol (8,5 g) , NaOH ('4,0 g) og
vann (40 ml) ble behandlet ved romtemperatur med en oppløsning av 5-bromvaleronitrll (16; 2 g) . i aceton (160 ml)'. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskj-øling i 4 timer. Oppløsnings-midlet ble avdampet, og. residuet ble fordelt,mellom-vann og EtOAc. Den organiske fase ble fraskilt, tørret (MgSO^). og inndampet for å gi et oljeaktig, fast stoff. Det oljeaktige, faste stoff ble utgnidd med eter og filtrert. Filtratet ble inndampet fer å gi 11,5 g av en olje 'som ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel under anvendelse av EtOAc som elueringsmiddel for .å gi 2,7 g delvis renset 5-(5-amino-tetr.azol-2-yl) valeronitril,
'sm.p. 5 9-61°.
5-(5-aminotetrazol-2-y1)valeronitril (1,0 g) ble
smeltet og behandlet med 2 , 2 , 2-trif luoretylis.otiocyanat -(1,0,. ml).. Blandingen ble- holdt ved romtemperatur natten over for å gi et hvitt, fast stoff.' Det hvite', . f aste stoffet ble utgnidd med petroletér (k.p. 40-60°) og filtrert for å gi 1,5 g delvis renset '5-[5- (3-[2,2,2-trifluoretyl]tioureido)tetrazol-2-yl]-valeronitril, sm.p. 94-96°.
En blanding av delvis renset 5-[5-(3-[2 , 2 , 2-^trif luoretyl] - tioureido)tétrazol-2-yl]valeronitril (.1,5 g), kvikksølv(II)-oksyd (1,5 g) og etanolisk ammoniakk (6M, 20 ml) ble omrørt . ved romtemperatur natten, over. Blandingen ble filtrert og inndampet. Residuet ble omkrystaliisert fra EtOH for å gi .
1,1 g 5-[5-(2-[2 , 2, 2-trif luoretyl] guanidino) tetrazol-2-yl j valeronitril, sm.p. 140-141°..
En blanding av 5-[5-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-tetrazol-2-yl] valeronitril (0, 5 g) , CHC13(15 ml) og MeOH- (.10 ml) ble mettet ved 0° med HCl-gass.- Blandingen ble holdt ved 5°
i 48 'timer.' Blandingen ble inndampet til tørrhet og fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHCO^. Det organiske iag ble fraskilt, tørret. (MgSO^) og inndampet for- å gi 0,6 g metyl-5-[5-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)tetrazol-2-yl]vaierimidat som ble anvendt uten. ytterligere rensning.
Eksempel 28
En blanding av N-acetylamino-5-[5-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino) tetrazol-2-yl].valeramidin (0, 3 g) og EtOH (10 ml)
ble oppvarmét natten over med et.oljebad holdt'ved 70°. Oljebad-temperaturen ble hevet .til 90°, og blandingen, ble oppvarmet i ytterligere 48 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet.. Éri oppløsning', av residuet i MeOH ble behandlet med maleinsyre (0,191 g) og inndampet påny.; Residuet ble omkrystaliisert fra EtOH for å gi 0,21 g 3-metyl-5-(4-[5-(2-[2,2,2-trifluorety1]-guanidino)tetrazol-2-yl]butyl)-1,2,4-triazol•2,25. maleat,
sm.p. 131-133°.
hvitt, fast stoff,- sm.p. 200-201° efter omkrystallisering fra EtOH..
En oppløsning av 5-[3- (.2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl] guanidino) - 1,2,4-triazol-l-yl]valeronitril (2 g) i.MeOH (15 ml) og kloroform (35 ml) ved 0° ble mettet med HCl-gass, og. oppløsningen fikk stå i 6 2 timer ved 0°. Oppløsningsmidlet ble avdampet,
og residuet ble fordelt mellom vandig kaliumkarbonat og kloroform. Klorolormekstraktene ble vasket, tørret og inndampet for å gi metyl-5-[3-(2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl] guanidino.) - 1,2,4-triazol-l-yl]valerimidat som en blekgul olje.
En oppløsning av metyl-5-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)-1,2,4-triazol-l-yl]valerimidat (1 g) i MeOH (12 ml)'
og ammoniumklorid (0,162 g) ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi 5-[3-(2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl] guanidino)-1, 2 , 4-tria.zol-l-yl] valeramidin-hydroklorid som en gul gummi som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel. 30
En oppløsning av mety l-5-'[-3- (2-[2 , 2, 2-trif luoretyl] - guanidino)'-l, 2, 4-triazol-l-yl] valerimidat (0,5 g) i MeOH (5 ml) og acethydrazid (0,17 g) fikk stå ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningen ble inndampet for å gi et klebrig, fast stoff som ble utgnidd med'eter/EtOH for å gi N-acetylamino-5-[3-(2-[2,2.,2-trif luoretyl].guanidino) -1, 2 , 4-triazol-l-yl] valeramidin som et hvitt, fast stoff (0,71 g), sm.p. 157-159°.
Eksempel 31
N-acetylamino-5-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-1,2,4-triazol-l-yl]valeramidin (0,55 g).ble. oppvarmet ved 170°
i 12 minutter. Det resulterende glass ble kokt'med aceton, og-det oppnådde faste stoff ble krystallisert fra acetonitril for å<g>i'3-metyl-5-(4-[3-(2-[2,2,2-trifluoret<y>l]<g>uanidino)-1, 2 , 4-triazol-l-yl] butyl)-1, 2, 4-tria'zol som et hvitt, fast stoff (0,34 g, 65%), sm.p. 175-176°.
Eksempel 3 2
En blanding av metyl-4-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrid-6-yloksy]butyrimidat (0,3 g); ammoniumklorid- (Q,054 g) og
Eksempel 29
En oppløsning av 5-(3-[2- < 2 , 2 , 2-trif luoretyl) guani.dino] - 1,2,4-triazol'-l-yl) valeramidin-hydroklorid (.1 g). i MeOH (14 ml)
ble behandlet med natriumsaltet av etyl-2-formylpropionat
(1,95 g), og suspensjonen ble oppvarmet'under tilbakeløpskjøling i 3,5 timer. Denne suspensjon ble inndampet, og residuet
ble fordeVt mellom vann og eter. Det vandige lag ble surgjort med iseddik til pH 3 og' videre ekstrahert med eter. Nøytraii^ sering méd vandig ammoniakk (sp. v. 0, 880) og ekstraksj.on med EtOAc. ga et hvitt-, fast stoff som ble krystallisert to ganger fra.acetonitril for å gi 4-hydroksy-5-metyl-2-[4-(3-[2-(2,2, 2-trif luoretyl) guani.dino] -1, 2 ,4-triazol-T-yl)butyl] - pyrimidin (0,127 g, 12%), sm.p. 235-237°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 3-amino-l,2,4-triazol (4,2' g) ble satt til en oppløsning av natriummetoksyd i MeOH (1,2 g natrium i 30 ml MeOH), og
oppløsningen, ble omrørt i 0,5 time ved romtemperatur. 5-brpm-valeroni.tril (8,1 g) ble tilsatt, og oppløsningen ble oppvarmet under, tilbakeløpskjøling i' 12 timer. Oppløsningen ble inndampet og residuet fordelt mellom vann og EtOAc. Ekstraktene ble vasket med .saltoppløsning, tørret over MgSO^og inndampet for å gi en blekgul olje (6;5 g) som ble renset ved middels trykk væskekromatografi under anvendelse av EtOAc/MeOH 6:1 volum/
volum som elueringsmiddel. Den oppnådde farveløse,olje ble anvendt uten karakterisering for følgende omsetning.
Det rå 1- (4-cyanpbittyl)-3-amino-l, 2 , 4-triazol (5 , 4.5 g) i acetonitril (80 ml), ble behandlet . med 2 , 2 , 2-trif luoretylisotiocyanat (4,4 g),dg oppløsningen ble oppvarmet under
tilbakeløpskjølihg i 3,5 timer.. Inndampning ga et hvitt, klebrig, fast stoff som bie utgnidd med eter/EtOH for å gi 5- (3- [3- (2, 2,2-trifluoretyl)tioureido]-1,2,4-triazol-l-y1)-valeronitril (4,04 g) som et hvitt, fast stoff, sm.p. 136-138°..
Dette nitril (3,6 g) i MeOH .(80 ml) og acetonitril (5 ml) ble behandlet med kvikksølv (I'I) pksy.d (3,06 g) og metanolisk ' ammoniakk (15 ml). Efter omrøring i 1,5 timer ble den sorte suspensjonen filtrert gjennom diatoméjord, og filtratet ble inndampet for å gi et hvitt, fast stoff. Det faste stoffet ble vasket med eter og filtrert for å gi 5-[3-(2-[2,2,2-triflu<p>r-etyl] guanidino)-! , 2, 4-tr'iazol-l-yl] valeronitril (2,87 g) som et MeOH (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur 1 1 time. Blandingen ble behandlet med natriumsaltet av etyl-2-formylpropionat :[f remstilt fra etylformiat (0,37 g)-, etylpropionat (0,51 g)
og en. 50% vekt/vekt dispersjon av natriumhydrid i olje (0,5 g) som i første del av eksempel 11] og .oppvarmet under tilbakéløps-kjøling i 18 timer, og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom eter og 1^0, og den.vandige fase ble surgjort til pH 1. og vasket med eter. Den vandige fase ble nøytralisert med NaHCO^ og ekstrahert tre ganger ;med EtOAc,
og de samlede EtOAc-ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet...En oppløsning av residuet i aceton ble satt til én oppløsning av maleinsyre i aceton, og bunnfallet ble oppsamlet'og krystallisert fra vandig EtOH for å gi 4-hydroksy-5-metyl-2-(3-[2-(2-[2,2, 2-trif luoretyl] guanidino) py r id - 6-y lok sy] propyi ) - pyrimidin-hydrogenmaleat (0,1 g) , sirup.. 209-210°.
Det som utgangsmateriale anvendte imidat kan fremstilles som følger:
En blanding av 4-hydroksybutyronitril (0,85 g),
en 50% vekt/vekt dispersjon av natriumhydrid i mineralolje
(0,48 g) og sulfolan (5 ml) ble-.omrørt ved romtemperatur i
1 time. Blandingen ble behandlet med 2-amino-6-brompyridin
■ (0,87 g), og blandingen ble oppvarmet under omrøring ved 130°
i 18 timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med vann (20 ml), surgjort med konsentrert vandig HC1 og vasket med eter. Den vandige fase ble gjort basisk med ION vandig NaOH, ekstrahert tre ganger med EtOAc, og de samlede ekstrakter ble tørret og inndampet. til tørrhet..
En oppløsning av residuet i acetonitril (5 ml) ble behandlet med Z,2,2-trifluoretylisotiocyanat, og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskj øling i 1 time og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med 2N vandig HC1 (20 ml) og eter (20 ml), og'det uoppløselige materiale bie oppsamlet.
Det faste stoffet ble oppløst i metanolisk ammoniakk-oppløsning, og oppløsningen ble behandlet med gult kvikksølv(II)-oksyd ("2' g) og derefter omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble filtrert og- filtratet inndampet tii tørrhet for
å gi 4-[6-(2-[.2 , 2 , 2-trif luoretyl] guanidino) pyrid-2-yloksy] - butyronitril (1,0 g) .
En oppløsning av 4-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrid-6-yloksy]butyronitril i en blanding av CHCl^(10 ml) og
MeOH (5 ml) ble mettet med HCl-gass ved 0 og derefter holdt ;ved 0° i 3 dåger. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet,
og residuet ble rystet med en blanding av CHCl^og vandig ^CO^; CHCl^-fasen ble tørret og inndampet'til tørrhet for å gi .metyl-4-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrid-6-yloksy]butyrimidat (0,8 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning..
E ksempel 33'
En oppløsning av metyl-4-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrid-6-yltio]butyrimidat (0,2 g) og sulfamid (0,2 g)
i MeOH fikk stå ved romtemperatur i 24 timer og ble derefter inndampet, til tørrhet. Residuet bie fordelt mellom' t^O og EtOAc, og EtOAc-fasen ble tørret og inndampet til tørrhet.
En oppløsning av residuet i aceton ble satt til en oppløsning
av maleinsyre i aceton, og bunnfallet ble oppsamlet og krystallisert fra vandig EtOH for å gi N-sulfamoyl-4-[ 2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrid-6-yltio]butyramidin-.hydrogenmaleat, sm.p. 176-177°;.
Eksempel 34
En .oppløsning av metyl-5-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino) pyrid-6-y ltio] valerimidat ..(0,3 g) og N-metyl-2,2-dietoksyetylamin (0,44'g) i MeOH (3 ml) ble holdt ved romtemperatur i 48.timer og ble derefter inndampet til tørrhet.. Residuet ble oppløst i konsentrert vandig HC1, og oppløsningen ble.oppvarmet ved' 90° i 30 minutter og derefter inndampet til
tørrhet. Residuet ble fordelt mellom H20 og EtOAc, og den vandige fase ble gjor.t basisk med ION NaOH. og derefter ekstrahert med EtOAc. EtOAp-ekstrakten ble tørret og inndampet til. tørr-het, og residuet ble oppløst i aceton. Denne oppløsning ble satt til en oppløsning av maleinsyre i aceton, og bunnfallet (0,12 g) ;ble oppsamlet og krystallisert fra EtOH for å. gi l-metyl-2-'[ 4-(2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl) guanidino] pyrid-6-yltio) - butyl] imidazol-hydrogenmaleat, '-sm.p. 107-110°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på tilsvarende■måte som •beskrevet i eksempel 11, del 2 til 5 og første halvdel av dei -6, under anvendelse av 5-bromvaleronitril -istedenfor 4-brombutyro-nitr.il.
Eksempler 35- 66
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ble gjentatt under anvendelse av de passende utgangsmaterialer, og de. følgende forbindelser ble således fremstilt:
Bemerkninger
I den ovenstående tabell er gruppen
ved.venstre binding til den heterocykliske ring (Het), og gruppen A er bundet ved høyre binding til'den heterocykliske ringen (Het). Tilsvarende er den heterocykliske ringen (Het) bundet ved venstre binding til -A-, og pyrimidon-ringen er bundet ved høyre binding av -A-. Således har f.eks. produktet i eksempel 35 f.orme Len:
Eksempel 35: 1H20, sm.p. 210-212° (utbytte 27%).
Eksempel .36 ::. sm.p. 178-180° (utbytte. 18% ) .
Eksempel 37':- sm.p. 182-183° (utbytte 28%).' Mellomproduktet 6-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yl]-heksanamidin kan fremstilles ved en fremgangsmåte li-k den som er beskrevet i eksempel 12,
del 2 til 5, idet etyl-5-cyanovalerimidåt erstattes med etyl-6-cyanoheksahimidåt.
Eksempel 38: sm.p. 188-190° (utbytte 4.9%) .
Eksempel 39: srf.p. 211-213° (utbytte 30%).
Eksempel 40: sm.p. 17.9-180° (utbytte 6%) .
-Eksempel 41': sm.p. 170-172°. (utbytte 30%) .' Eksempel 42: sm.p. 19.4-196'° (utbytte 12%) . Eksempel 43: sm.p. l'64-l'67° - (utbytte 29%)...
Eksempel 44: sm.p. 202.-205° (utbytte 52%) .
Eksempel 45: sm.p. 180-182° (utbytte. 15%). '
Eksempel'46: sm.p. 140-142° (utbytte 31%). Eksempel' 47: NMR-spektrum i dgDMSO hadde, følgende resonanser: 1,7. (m, 4H), 1,6 (m, 311) , 3,2 (s, +H20) ,
3,8 (s, 2H), 4,1 (q, 2H), 6,4 (d, 1H), 7,2 (s, 5H), 8,1 (s, III) , (utbytte 16%).
Eksempel 48: sm.p. 1'73-17'5° (utbytte' 26%) ..
Eksempel 49: sm.p. 12.8-130° (utbytte 36%).' Mellomproduktet 5-[4-(2-[2,2,3,3-tetrafluorpropyl]guanidino)-pyrimid-2-yl]valeramidin kan fremstilles ved en
fremgangsmåte lik den- som er- beskrevet i
eksempel .12, del 2-5, idet 2 , 2 , 3 , 3-tetraf luor-propylisotiocyanat anvendes istedenfor 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat.
Eksempel 50: .maleat,'sm;p.. 170-174° (utbytte' 20%) .• Eksempel 51: 1,5 maleat, sm.p. 162-164° (utbytte 32%).
.Eksempel 52: sm.p. 160-163° (utbytte 43%).
Eksempel .53: maleat, sm.p. 203-204° (utbytte 28%). Eksempel 54: maleat, sm.p. 180-182° (utbytte 55%).
Eksempel 55: . maleat, sm.p. 145-149° (utbytte 22%) , Eksempel ,56: sm.p. 206-208° (utbytte 57%) .
Eksempel 57: sm.p. 217-219° (utbytte 54%). Mellomproduktet 4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yloksy]butyråmidin kan fremstilles ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 24,. del 2 til 4, under anvendelse av 3-cyanopropanol istedenfor 4-cyanobutanol.. Eksempel 58: maleat, sm.p. 166-168° (utbytte 6%) ..
Eksempel 59: maleat, sm.p. 205-206° (utbytte 11%);
Eksempel 60: maleat-, sm.p. 182-184° (utbytte 25%). Det som utgangsmateriale anvendte 4-[4-(2-[2,2,3,3-tetrafluorpropyl]guanidino)pyrimid-2-yloksy]-butyråmidin kan fremstilles som-følger. Andre,
tredje og fjerde del av eksempel 34 i europeisk patentpublikasjon 30092 ble gjentatt under anvendelse av 2,2,3,3-tetrafluorpropylisotiocyanat istedenfor 2 , 2 , 2-trif luoretylisotiocyanat., for å gi 4-[2-(.2, 2 , 3 , 3-tetraf luorpropyl) guanidino]-2-me.tylsulfinylpyrimidin. Under anvendelse av dette mellomprodukt og 3-cyanopropanol istedenfor 4-cyanobutanol, ble andre, tredje og fjerde del
av eksempel 24 gjentatt.for å gi det ønskede utgangsmateriale': ■Eksempel 61: NMR-spektrum i dgDMSO hadde følgende resonanser: 7,7 (d, II!) , 7,5 (d, 1H) , 5,7 (d, III), 4,05
(q, 2H) , 3,95 (t, 211) , 1,-85 (s, 311) , 1,7 (m,.4H)
(utbytte 29%). Mellomproduktet, 5-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrazol-l-yl]valeramidin kan fremstilles fra metyl-5-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl] guanidino)-pyrazol-l-yl]valerimidat ved en
fremgangsm åte'lik den som er beskrevet i eksempel 4,
del.2, under anvendelse av det ovenstående imidat istedenfor metyl-4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrimid-2-yltio]butyrimidat.
Eksempel 62: NMR-spektrumidgDMSO hadde følgende resonanser: 8,5 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,55
(d, 1H), 7,3 (m, 2H), 5,8 (d, 1H), 4,2 (q, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,7 (s, 2H), 2,5 (m, 2H), 1,7
(m, 4H), (utbytte 36%).
Eksempel,63: 1, 25 H20, sm.p. 83-85° (utbytte 13%) . Eksempel 64: maleat, sm.p. 152° (utbytte 32%). Mellomproduktet 5-[4-(2-[2,2,3,3-tetrafluorpropyl]guanidino)-1,2,3-triazol-2-yl]valeramidin kan fremstilles ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 8, del 2 til 6 og eksempel 9, del 1, under anvendelse' av 2,2,3,3-tetrafludrpropyliso-tiocyanat istedenfor 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat. Eksempel ■ 65.: maleat, sm.p. 169-170° (utbytte 42%). Mellomproduktet 5-[2-(2-[ 2 , 2 , 3 , 3-tetraf luorpropyl]'-guanidino)pyrid-6-yltiojvaleramidin kan fremstilles ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 11, del 2-6, under anvendelse av 5-bromvaleroni.tril istedenfor • 4-brom-butyronitril og 2,2,3,3-tetrafluorpropylisotiocyanat istedenfor 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat. Eksempel 66:. maleat, sm.p. 189-191° (utbytte 56%). Mellomproduktet 5-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrid-6-yltio]valéramidin kan fremstilles ved en fremgangsmåte lik den i eksempel 11, del 2 til 6, under anvendelse åv 5-bromvaléronitril istedenfor 4-brombu.tyronitrii .
Eksempel 67- 86
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel- 6 ble gjentatt
under anvendelse av de passende utgangsmaterialer, og følgende forbindelser ble oppnådd.
Bemerkninger
I den ovenstående tabell er gruppen
tilknyttet ved venstre binding i den heterocykliske ringen (-Het-) og gruppen -A- er tilknyttet ved høyre binding i den heterocykliske ringen (-Het-). Tilsvarende er den heterocykliske ringen (Het) tilknyttet ved venstre binding i -A-, og amidinet er tilknyttet ved høyre binding i -A-. Således har f.eks. produktet i eksempel. 67 formelen:
Eksempel 67: NMR-spektrum i d^DMSO hadde følgende.resonanser: 1,95 (m, 211) , 2,2 (m, 2H) , 3,05 (t, 2H) , 4,15
(q, 2H), 6,34 (d, 3H), 7,25 (s, IM), 7,59 (m, 1H),
7,8-8,2 (m, 5H) ; 8,63 (m, 1H) , 10,1 (s, 1H) :
. Eksempel..68: Sm.p. 149-152° (utbytte 67%.).
Eksempel 69: Sm.p. 183-185° (utbytte 47%). ' . Eksempel 70.:.Sm.p. 156-158° (utbytte 86%).' Mellomproduktet.
metyl-5-[4-('2-['2 , 2 , 2-trif luoretyl] guanidino)-pyrimid-2-yltio]valerimidat kan fremstilles ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i.'" eksempel 1,-del 2 til'4 og''eksempel 3, del 2,
under anvendelse av 5-bromvalerpnitril istedenfor. 4-klorbutyronitril..
Eksempel 11: sm.p. 153-155°. (utbytte 36%). Mellomproduktet metyl-5-[4-(2-[2,2,3 ,3-tetrafluorpropyl]guanidino) - pyrimi.d-2-yltio] valerimidat kan fremstilles ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet .i
eksempel 1, del 2 til 4 og eksempel 3, del i, under anvendelse av 5-bromvaleronitril istedenfor
4-klorbutyronitril og 2,2,3,3-tetrafluorpropyl-isotiocyanat istedenfor 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat . Eksempel 72: sm.p. 170-172° (utbytte 64%).
Eksempel 73: sm.p. 123-12 6° (utbytte 52%). Eksempel,74: sm.p. 187-189° (utbytte 43%).
Eksempel 75: sm.p. 163-164° (utbytte. 70%).
.Eksempel 76: sm.p. 149-152° (utbytte 50%).'
Eksempel 77: sm.p. 151-153° (utbytte 19%). Eksempel 78: sm.p. 191-193° (utbvtte. 65%) . Eksempel 7 9: sm.p. 156-158° (utbytte 89%).
Eksempel 80: sm.p. 82-86° ' (utbytte. 31%) ..
Eksempel 81: sm.p. 130-133° (utbytte 55%).
. Eksempel 82: sm.p. 159-161° (utbytte 74%). Eksempel 83: sm.p/ 173-175° (utbytte■61%). Eksempel 84 :• sm. p.. 13 2-134° . (utbytte .63%) . Mellomproduktet metyl-5-[ 2-(2-[2-klor-2, '2-difluoretyl]guanidino)-pyrid-6-yltio]valerimidat kan. fremstilles ved en
fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 11,
del 2 til 5 og første halvpart av del.6, under
anvendelse av 5-bromvaleronitril istedenfor 4-brpmbutyronitril og 2-klor-2,2-difluoretyl-isptipcyanat "istedenfpr 2,2,2-triflu<p>retyl-is<p>ti<p>cyanat. Eksempel 85: sm.p. 136-137° (utbytte 82%).
Eksempel 86: sm.p. 134-135° (utbytte^ 54%)'.
Eksempel 87- 110 ,
•Fremgangsmåten beskrevet i.eksempel 7 ble gjentatt under anvendelse av det passende N-acylaminoamidin som utgangsmateriale for å gi de følgende forbindelser:
Bemerkninger
I ovenstående•tabell er gruppen
tilknyttet
ved venstre binding i den heterocykliske ringen (-Het-). , og gruppen A er tilknyttet ved høyre binding i den heterocykliske ringen (-Het-). 'Tilsvarende er den' heterocykliske ringen (Het) tilknyttet ved venstre binding i -A- og triazol-ringen er tilknyttet ved høyre binding i -A-. Således har f.eks. produktet i eksempel 87 formelen:
Eksempel 87: sm.p. 185-186° (utbytte 80%). Eksempel 88:. 1,5 maleat, sm.p. 152-155° (utbytte 48%). Eksempel .89: 1, 75 maleat, sm. py. 148-151° (utbytte 26%).' Eksempel 90: 2 maleat, sm.p. 159-161° (utbytte. 71%) . Eksempel 91: .2 maleat, sm.p, 162-164° (utbytte 58%). Eksempel 92: 1,5 maleat, sm.p. 140-14 2°- (utbytte -35%)'_.'
Eksempel' 93: 2 maleat, sm.p. 149-152° (utbytte 74%).
Eksempel 94: sm.p. 189-190° (utbytte 52%).
Eksempel 95: 2 maleat,. sm.p. '.158-160°' (utbytte 31%).
Eksempel 96: 2 maleat,. sm.p. 137-140° (utbytte 55%).
Eksempel 97: 1,75 maleat, sm.p. 163-165° (utbytte 64%).
Eksempel 98: 1,75 maleat, sm.p. 147-149° (utbytte 11%).
Eksempel 99: 2 maleat, sm.p.. 130-132° (utbytte 28%) .
Eksempel 100: 2,5 maleat, sm.p. 141-144° (utbytte'53%).
Eksempel 101: 2 maleat, sm.p. 141-143° (utbytte 46%). Eksempel 102: 1,5 maleat, sm.p. 152-155° (utbytte 3-2%.)-. Eksempel 103: sm.p. 119-120° (utbytte 3.3%) . Eksempel 104:' 2 maleat, sm.p. 128-130° (utbytte 42%). Eksempel.105: 1,5 fumarat, sm.p. 144-146° (utbytte 60%). Eksempel ,106.: 2 maleat, sm.p. 154-156° (utbytte 78%).
Mellomproduktet metyl-4-[2-(2-[2,2,3,3-tetrafluorpropyl]guanidino)pyrid-6-yltio]butyrimidat kari fremstilles ved en fremgangsmåte lik den som er
beskrevet i eksempel 1.1, del 4 og ,5 og første,
halvdel av del 6, under anvendelse av 2,2,3,3-; tetiraf luorpropylisotiocyanat ' istedenfor 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat.
Eksempel 107.: l', 5 fumarat, sm.p. 145-147° (utbytte 48%).
Eksempel 108: 2 maleat, sm.p. 137-139° (utbytte 6%). Eksempel 109: 2 -maleat, sm.p. 157-15-9° (utbytte 75%) .
Eksempel 110: maleat, sm'.p. 153-154° (utbytte 38%) . Mellomproduktet metyl-4-[2-(2-[2-klor-2,2-difluoretyl] guanidino) pyrid-6-yltio] butyrimidat kan fremstilles ved en fremgangsmåte lik .den som er beskrevet i eksempel 11, del 4 og 5 og første halvdel av del 6, under anvendelse,av 2-klor-2,2-difluoretylisotiocyanat istedenfor 2,2,2-trif luoretylisotiocyanat.'
Eksempel 111- 120
Fremgangsmåten ifølge eksempel 3 ble gjentatt under anvendelse av de passende utgångsmaterialer for å gi følgende forbindelser:
Bemerkninger
I den ovenstående tabell er gruppen.
tilknyttet ved venstre binding i den heterocykliske ring (-Het-) , og gruppen -A-er tilknyttet ved høyre binding.i den'heterocykliske ring (-Het-). Tilsvarende er venstre binding i -A-■ knyttet til den heterocykliske ring og høyre binding i -A-knyttet til imidazo.l-ringen. Således har f. eks.' produktet i eksempel 111 formelen:
Eksempel 111:' 2 maléat, sm.p. 165-167° (utbytte 11%)-.
Eksempel 112: 1,3 oksalat, sm.p. 254° (utbytte 10%).
Eksempel 113:' sm.p. 193-195° ■ (utbytte 30%) .
Eksempel 114: sm.p. 197-200° (utbytte■40%).
Eksempel 115: 2 maleat, sm.p. 155-158° (utbytte 40%). Eksempel 116: sm.p. 135-137° (utbytte 13%).
Eksempel 117: 2 maleat,' sm.p. 173-175° (utbytte 17%).
Eksempel 118: 2-maleat, sm.p. 135-137° (utbytte 18%);
Eksempel 119: 2 maleat, sm.p. 170-172° (utbytte 37%). Eksempel 120: 2 maleat-, sm.p. 166-168° ('utbytte • 11%) .
Eksempel 121- 12 2
Fremgangsmåten angitt i eksempel 25 ble gjentatt under anvendelse av 2-(2-hydroksyetyltio)imidazol og 2-(3-hydroksy-propyltio)imidazol istedenfor 3-mety1-5-(3-hydroksy-propyltio)-1,2,4-triazol for å gi"2-(2-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-p'yrimid-2-yloksy] etyltio) imidazol-dimaleat, sm.p. 119-121°
(utbytte 28%) og 2-(3-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrimid-2-yl,oksy] propyltio) imidazoi-1; 5 fumarat, sm.p. 122-124° .
(utbytte 31%) ..•'"'
De som utgangsmaterialer anvendte substituerte imidazoier kan fremstilles.ved omsetning av 2-merkaptoimidazol med 2-brom-etanol og 3-klorpropanol i henhold til fremgangsmåten beskrevet i annen del av eksempel 2 5.
Eksempel 12 3 , . Fremgangsmåten ifølge eksempel 34 ble gjentatt under anvendelse av den passende iminoeter som utgangsmateriale for
å gi l-metyl-2-[2-(2-[2,2,.2-trifluoretyl]guanidino)pyrid-6-yl-oksy] propyl) imidazol-2 maleat, sm.p. 14.2-144° (utbytte 34%).
Eksempel 124
Fremgangsmåten ifølge eksempel 21 bie gjentatt under anvendelse av det passende amidin som utgangsmateriale for å gi.
e4-amino-2-(4-[4-(2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl] guanidino) pyr imid-2-yl] - butyl)pyriaridin-2,25 maleat, sm.p.'180-182° (utbytte 27%).
Eksempel 125
4-amirio-2-metylsulfinylpyrimidin (0,16 g) ble satt tii en omrørt.blanding av 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino-2-(3-hydroksypropoksy) pyrimidin (0,15 g) , t-butanol'.(5 ml) og
en 50% vekt/vekt dispersjon av natriumhydrid i olje (0,05 g) ved 50°<,>og den resulterende blanding ble omrørt ved 50° i'6 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom HCL.og eter. Den vandige, fase ble gjort basisk med 10N NaOH og :derefter ekstrahert med EtOAc, og EtOAc-ekstrakten ble tørret og inndampet til tørrhet.; En
oppløsning av residuet i aceton ble satt til en oppløsning av maleinsyre i aceton, og bunnfallet ble oppsamlet og krystallisert.fra EtOH for å gi 4-amino-2-[3-(4-[2-(2,2,2-trifluoretyl) guani.dino] pyrimid-2-yloksy) propyloksy] pyrimidin-bis-hydrogenmaleat (0,13 g), sm.p. 136-137°.
Utgangsmaterialene kan_fremstill.es som følger:. •' Natriummetaper.jodat (1,3'g) i vann (5-ml) ble satt til en oppløsning;av 4-amino-2-metylti6pyrimidin (0,7.g) i vann (lO ml) ved 90°', og oppløsningen ble holdt ved 90° i 1 time. Ytterligere 1,3 g natriummetaperjodat ble tilsatt, og opp-løsningen ble oppvarmet ytterligere 0,5 time og derefter avkjølt til romtemperatur.. Blandingen ble 'filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med MeOH og suspensjonen filtrert,' og filtratet ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med acetonitril, og'det uopp-løselige f aste stoff • ble oppsamlet for å gi 4-amino-2-metyl-sulfinylpyrimidin (0,7 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
En suspensjon av 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-..2-metyltiopyrimidin (europeisk, patentpublikasjon 30092, 5,3 g) i kloroform. (500 ml) ble behandlet med 3-klorperbenzoesyre (12 g, 85%;vekt/vekt), og oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble vasket to ganger med en
- oppløsning av en blanding av kaliumkarbonat (10 g). og.natrium-sulfitt (2 g) i vann (50 ml), og,ble derefter tørret og inndampet til. tørrhet.. Residuet ble fraksjonert ved middels trykk
væskekromatografi på Merck "Kisélgel 60" for å gi 4- [2-.(2, 2 ,2-trifluoretyl)guanidino]-2-metylsulfonylpyrimidin (2,2 g)>sm.p. 158-159° (efter omkrystallisering fra EtOH).
En 50% vekt/vekt dispersjon av natriumhydrid i olje (0,048 g) ble satt til propan-1,3-diol (0,5 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl )guanidino]-2-metansulfonylpyrimidin (0,15 g) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 90° med periodevis rysting i 0,5 time og ble derefter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble tatt opp 'i IN vandig.HCl og vasket'med EtOAc.
.Den vandige fasen ble gjort basisk med ION vandig NaOH og derefter ekstrahert tre ganger med EtOAc. De samlede ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet. < En oppløsning av residuet i aceton ble satt til en oppløsning av maleinsyre i' aceton, og bunnfallet ble oppsamlet for å gi.4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino] -2- (3-hydroksypropoksy) pyr.imidin-hydrogenmaleat (0,19 g)., sm.p. 165-166° (efter omkrystallisering fra EtOH).-Eksempel. 126
Fremgangsmåten fra eksempel 18 og 22 ble gjentatt under anvendelse av den passende iminoeter som utgangsmateriale for å gi 5-hydroksy-3- (4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-• pyrimid-2-ylbksy]butyl)-1,2,4-triazol-maleat, sm.p. 206-208°
(utbytte 12%) .....
Eksempel 127- 141
Fremgangsmåten ifølge eksempel 13 ble gjentatt under anvendelse av den..passende iminoeter. som utgangsmaterialé, og følgende'forbindelser ble oppnådd:
Bemerkninger .....
i den ovenstående tabell er gruppen .
tilknyttet ved venstre binding i-den heterocyklisk ring (-Het-) og gruppen -A- er tilknyttet ved høyre binding i- den heterocykliske gruppen - (-Het-) . ■ Tilsvarende er venstre binding- i -A- tilknyttet den heterocykliske ringen -(-Het-) og høyre binding i -A- er tilknyttet N-cyanoamidinet. Således har f.eks. produktet i eksempel 127 formelen:
Eksempel 127: maleat lH^O, sm.p. 148° (utbytte 28%) .
Eksempel 128:; sm.p. 197-198° (utbytte 16%).
Eksempel 129: 1, 25 maleat, sm.p. 168-169° (utbytte 40%)... Eksempel' 130: sm.p. 1-75-177° (utbytte 48%). Eksempel 1.31: sm.p. 162-164° (utbytte 30%) .' Eksempel 132: sm.p. 180-183° (utbytte 37%). Eksempel 133: sm.p. 168-170° (utbytte 70%). Eksempel 134 :- sm. p; 172-1,74° (utbytte 73%) . Eksempel 135: 1 maleat-0,5 H20. sm.p. 129-130° Eksempel 136: sm.p...181-183° (utbytte- 53%) . Eksempel 137: maleat,.. sm. p. 142-144° (utbytte 33%).
Eksempel 138: maleat, sm.p. 129-130° (utbytte - 61%) . Eksempel.139: maleat, sm.p. 125-127°. (utbytte 73%). Eksempel 140: maleat, sm.p. 12.3-125° (utbytte 54%) .
Eksempel 141: maleat, sm.p. 1.18-119° (utbytte 63%).
. Eksempel 142- 146
Fremgangsmåten ifølge eksempel 33 ble gjentatt under anvendelse av den passende iminoeter' som utgangsmateriale,.
og følgende forbindelser ble oppnådd:
. Bemerkninger
I den ovenstående tabell er gruppen
tilknyttet ved den venstre binding i den heterocykliske ringen (-Het-).og! gruppen -A- er tilknyttet ved den høyre.bindingen i den heterocykliske gruppen (-Het-). Tilsvarende ex' venstre binding i -A- knyttet til den heterocykliske.ringen (-Het-) og høyre binding i -A- er knyttet til sulfamoylamidin-rå.dikalet. Således har f.eks. produktet i eksempel 142 formelen:
Eksempel 142: 1,25 maleat•1H20,. sm.p. 124-127° (utbytte 15%). Eksempel 143:. maleat, sm.p. 178-180° (utbytte 11%).. Eksempel 144 : 1, 5 maleat, sm.p'. 149-152° (utbytte 13%) . Eksempel 14 5: sm.p. 193-195° (utbytte 3,5%).
Eksempel 146: maleat, sm.p. 118-120° (utbytte 19%).
Eksempel 147- 15' 2
.. Fremgangsmåten ifølge eksempel 17 ble gjentatt under anvendelse av den passende iminoeter .som 'utgangsmateriale',
og. følgende forbindelser ble således oppnådd:
Bemerkninger ■ ■' I den ovenstående tabell er gruppen tilknyttet ved den venstre binding i den heterocykliske gruppen (-Het-) og gruppen -A- er tilknyttet véd høyre binding i den heterocykliske gruppen (-Het-). Tilsvarende er venstre binding i -A- knyttet til den heterocykliske ringen (-Het-) og: den høyre binding i -A-. er knyttet til metyl-sulfonylamidin-radikalet. Således har f.eks. produktet i eksempel 150 formelen:. ..!
Eksempel 147: maleat, NMR-spektrum i dgDMSO hadde følgende resonanser: 1,5 (m, 6H) , 2,1 (f., 2H) , 2,8 (t, 2H) , 4,3 (q, 2H), 6,1 (s, 2H),.6,8 (d, 1H), 8,4 (d, 1H).
Eksempel i48: maleat, sm.p. 142-146° (utbytte 18%).
Eksempel 149: maleat, sm.p. 109-11.2°' (utbytte 21%).
Eksempel 150: maleat, sm.p. 169-170° (utbytte 7%). Eksempel 151 :■ maleat', sm.p. 131-132° (utbytte 40%).
Eksempel 152: maleat, sm.p. 145-147° (utbytte 50,%).
Eksempel 153
Fremgangsmåten ifølge eksempel 19 ble gjentatt under
anvendelse av den passende iminoeter .som utgangsmateriale for å gi N- (4-me.tylimidazol-2-yl)-3- (2-[4-(2-[2 , 2 , 2-trif luor-etyi]guanidino)pyrimid-2-yl]etoksy)propionamidin—3 maleat, sm.p;' 138-1.41° (utbytte 8%).
Eksempel 154
Fremgangsmåten:ifølge.eksempel 18 ble gjentatt'under anvendelse av den passende iminoeter som utgangsmateriale for å gi N-etoksykarbonyl—5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrimid-2-yloksy]valeramidrazon, sm.p. 117-119° (utbytte 69%).
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive guanidin-derivater med formel I :
i 2
hvor R og R , som kan. være like eller forskjellige,, er hydrogenatomer eller forgrenede eller uforgrenede 1-10 C alkyl-,
3-8 C cykloalkyl- eller 4-14 C cykloalkylalky1-radikaler,'
hvor hvert alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalkyl-radikål eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer valgt fra fluor-, klor- og bromatomer, forutsatt at minst én av 1 2 R og R er et haloge.nsubstituert alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalkylradikal, og forutsatt at det ikke er noen halogen-substituent på det karbonatom i alkyl-, cykloalkyl- eller
cykloalkylalkyl-radikalet som er direkte bundet til nitrogen-
- 2 1
atomet> eller R er et hydrogenatom, <p> g R er et radikal med
formel II:
hvor. W er en uforgrenet 2-6 C alkylenkjede som eventuelt er substituert med .ett eller to 1-4 C alkylradikaler, E er et oksygen- eller svovelatom,.et sulfinyl- eller sulfonylradikal, ei• ler et radikal med formelen NR hvor R 6 er et hydr <p> genat <p> m eller et-1-6 C alkylradikal, R <5> er et hydrogenatom'eiler et uforgrenet 1-6 C alkylradikal som eventuelt er substituert med ett eller to 1-4 C alkylradikaler, eller R5 og R6 er forbundet for å danne,, sammenmed nitrogenatomet som de er bundet tild -en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-,- piperazin- eller N-metyl-piperazin-ring;
i ringen X er den prikkede linje en dobbeltbinding på den.ene side av nitrogenatomet, og Z er et karb <p> n- eller nitrpgenatom slik at ringen X er en 5- eller 6-leddet ar <p> matisk,•heter <p> cyklisk ring sem inneh <p> lder minst ett nitrogenatom og som kan-inneh <p> lde ett eller to ytterligere heteroatomer valgt fra oksygen-, nitrogen- og svovelatomer, hvor den heterocykliske ring kan,
når det er mulig, bære én eller to eventuelle substituenter, idet•de eventuelle substituenter på ringen X. er valgt fra fluor-, klor- og bromatomer og .1-6 C alkyl, 1-6 C alkoksy-,
.trifluormetyl-, hydroksy- og aminoradikaler;
A er et fenylen- eller 5-7.C cykloalkylenradikal eller en 1- 8 C■alkylenkjede som eventuelt er substituert med.ett.eller to 1-3. C alkylradikaler og hvor det eventuelt er innskutt,
som et. ledd av selve kjeden, én eller to grupper valgt fra oksygen- og svovelatomer og NH-, 1-6 C N-alkyl-, cis- og trans-vinylen-,. etynylen-, fenylen- og 5-7 C cykl.oalkylen-radikaler,
4 3 forutsatt at det korteste ledd mellom ringen-X og C(R )=NR er på minst 3 atomer, forutsatt at når det eventuelt inngår en innskutt gruppe i kjeden A slik at den innskutte gruppe er.
direkte bundet til C(R 4 )=NR 3, er den innskutte gruppe forskjellig fra et NH- eller N-alkyl-radikal, og forutsatt at ikke to innskutte grupper valgt fra oksygen- og svovelatomer og NH- og N-alkyl-radikaler er direkte bundet til hverandre-;
3 R er et hydrogenatom eller et-1-6- C alkyl-> . 3-8 C . cykloalky 1-,
.4-14 C - cykloalkylalkyl-, 1-6 C halOgenalkyl- , . 1-6 C hydroksyalkyl-, 1-6 C aminoalkyl-, 2-10 C alkylaminoalkyl-, 3-14 C dialkyl-aminoalkyl-, 2-6 C karboksyalkyl-., 1-6 C alkanoyl-, 7-11 C aroyl-,
6-10 C aryl-, 7-11 C arylalkyl-, 2-6,, C alkenyl-, 2-6 C alkynyl-, 2- 6 C halogenalkanoyl-, 1-6 C tioalkåhoyl-, 7-11 C tioaroyl-, cyano-, karbamoyl-., tiokarbamoy 1-, 2-6 C alkylkarbamoyl-, 3- 10 C dialkylkarbamoy1-, 2-6 C alkyltiokarbamoyl-, 3-10 C dialkyl-tiokarbamoy 1-, karboksy-,' 2-6 C alkoksykarbonyl-, .2-6 C alkoksy-tiokarbonyl-, bksamoyl-,. s.ulfamoyl-, 1-6 C alkylsulfamoyl-2-10 C dialkylsulfamoyl-, 6-10 C arylsulfamoyl-, 7-11.C aralkyi-sulfamoyl-, 1-6 C alkansulfonyl-, 6-10 G arensulfonyl-, hydroksy-,
1—6 C alkoksy-, amino-, 1-6 C alkylamino-, '2-10 C dialkylamino-, 6-10 C arylamino-, 2-6 C alkoksykarbonylamino-, 7-11 C aryloksy-karbonylamino-, 1-6 C alkanoylamino-, 7-11 C aroylamino-,
1-6 C tioalkånoylamino-T,. 7-11 C tioaroylantino-, heteroaryl-
-kar bo ny lamino-, heteroaryl- (1-6 C)-alkylkarbonylamino-, .
1-6 C alkansulfonylamino-, 6-10 C arensulfonylamino-,' ureido-, tioureido-, oksamoylamino-, heteroaryl- eller heteroaryl-,
(1-6 C)-alkyl-radikal;
4 1 - 1
R er et radikal med formelen NHR hvor R er et hydrogenatom eller et 1-6. C alkyl-, 2-6. Q alkenyl-., .2-6 C alkynyl-, cyano-,.
1-6 C alkanoyl-, karbamoyl--,' 2.-6 C alkylkarbamoyl- eller
1-6 C alkanoylaminb-radikal;
eller R 3 og R 7'er forbundet for å danne, sammen med N-C-N-kjeden som de er bundet til, et monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ringsystem bestående av 5- og/eller 6-leddete ringer, hvor ringsystemet" kan være. delvis umettet eller fullstendig umettet, hvor ringsystemet eventuelt kan inneholde ytterligeré heteroatomer valgt fra oksygen-, nitrogen- og svovelatomer, og hvor ringsystemet kan, når det er mulig, bære én, to eller tre eventuelle substituenter valgt fra fluor-, klor-
og bromatomer og 1-6 C alkyl-/ 1-6. C alkoksy-, 1-6 C alkyltio-, trifluormetyl-, hydroksy-, amino-, 6-10 C aryl-, 7-11 C aryl
alkyl-, karboksy-,. 2-6 C karboksyalkyl-, 2-6 G alkoksykarbohyl-,
" 3-10 C alkoksykarbonylaikyl-, 1-6 C hydroksyalkyl-, heteroaryl-
(1-6 C)alkyl-, furyl-, tienyl-, pyrrolyl-, tiazolyl-, oksazolyl-, imidazolyl-, tiadiazplyl-, oksadiazolyl-, triazolyl-, pyrazolyl-og pyrimidyl-radikaler;
3
eller R er et hydrogenatom eller et 1- 6. C alkyl-, 2-6 C alkenyl-4
eller 2-6 C alkynyl-radikal, og R "er et karboksy-radikal;
og hvor, når R 3' er eller inneholder et heteroaryl-radikal og nåo r R 3 og R , nå• r de er forbundet, er substituert med et.
heteroarylradikal, er dette heteroarylradikal en 5- eller 6-' leddet heterocyklisk ring som inneholder 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer valgt, fra oksygen-, nitrogen- og svovelatomer, idet en slik ring eventuelt er substituert med én eller to substituenter valgt fra.metyl- og amino-radikaler;
eller R 3 og R er forbundet for å danne, sammen med N-C=N-kjeden som de er bundet til, en ring med formel III:
hvor R 8 er et'hydrogenatom eller et 1-4 C alk<y>l rad ikal, og R 9 er et furan-2-yl- eller tien-2-yl-radikal- substituert i 5-stilling, et fenylradikal substituert- i 3- eller 4-stilling, et pyrid-3-yl-radikal substituert i 5- eller 6-still.ing, et pyrid-4-yl-radikal substituert i 2-stilling,. eller et pyrid-2-yl-radikal substituert i 4- eller 5-stilling, idet substituenten på R 9 er et radikal med formel IV:
hvor R^° og R"*"1 er 1-4 C alkylradikaler, eller R^"0 og R^ er forbundet for å danne, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, eri pyrrolidin-, piperidin- eller morfolin-ring, og m er 1 til 4;
og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at
4 (a) for fremstilling av de forbindelser hvor R er et
7 3 7
radikal med formelen NHR , og R og R ikke er forbundet,
omsettes en forbindelse med formel VI:
12 3 hvor R har en av de ovenfor angitte betydninger for R , eller
R og R er et utskiftbart ' radikal,.med en forbindelse med formel VII:
hvor R har én av de ovenfor angitte betydninger for 7 3
henholdsvis R eller R ;
4
(b) for fremstilling av de forbindelser hvor R er et radikal med formelen NHR 7 hvor R' 3 og ' R 7 er forbundet for å danne et heterocyklisk ringsystem, omsettes en forbindelse med formel. VIII:
13 '■ hvor R er et utskiftbart radikal, med en forbindelse inneholdende en 2-, 3- eller 4-atomkjede, hvor to tilstøtende av disse kan inngå i- en 5- eller 6-leddet karbocyklisk eiler heterocyklisk ring, og hvor kjeden er funksjonalisert.på en slik måte at et cyklisk amidin dannes;
(c) for fremstilling av de forbindelser hvo.r R er et radikal med formele■ n NHR 7 hvor R 3 og R <7> er forbundet for å danne en .,1,2 , 4-triazol-ring som er substituert i 5-stilling med et alkyl-, trifluormetyl-, hydroksy-, aryl-, arylalkyl-, karboksyalkyl-, alkoksykarbonylalkyl-, hydroksyalkyl-, hete.ro-.arylalkyl-, furyl-; tienyl-, pyrrolyl-, tiazolyl-, oksazolyl-, imidazolyl-, tiadiazolyl-, oksadiazolyl-, triazolyl-, pyrazolyl- eller pyrimidyl-radikal, ringsluttes en forbindelse med formel XII:
19
hvor R er et 1-6 C alkyl-, trifluormetyl-, hydroksy-,
1-6 C alkoksy-, 6-10 C aryl-, 7-11 C arylalkyl-, 2-6 C karboksy- .
alkyl-, 2-6 C alkoksykarbonyl-, 3-10 C alkoksykarbonylalkyl-,
1-6 C hydroksyalkyl-, heteroaryl-(1-6 C)alkyl-, furyl-, tienyl-, pyrrolyl-, tiazolyl-, oksazolyl-,. imidazolyl-, tiadiazolyl-, oksadiazolyl-, triazolyl-, pyrazolyl- eller pyrimidyl-radikal;
(d) for fremstilling av d' ' e • forbindelse' r hvor R 3er et karbamoylradikal, hydrolyseres "den tilsvarende forbindelse hvor R er et cyano-radikal;
(e) for fremstilling av de forbindelser hvor gruppen som er innskutt i A, er et oksygen- eller svovelatom, eller et NH- eller N-alkyl-radikal v omsettes en forbindelse med formel XIII eller XIV:
med en forbindelse med henholdsvis formel XV eller XVI:
hvor G- er et oksygen- eller svovelatom eller et NH- eller 13 ■ 12 N-alkyl-radikal, R er et utskiftbart radikal, og A og A er fragmenter av A, innbefattet direkte.bindinger, og er slik at'
] 2 A -G-A faller inn under definisjonen av A i ingressen;
(f) for fremstilling av de forbindelser hvor R^ er et
7 7
radikal med formelen NHR hvor R er et hydrogenatom, omsettes e'n forbindelse med formel XVII:
med én forbindelse med formel XVIII:
(g) for fremstilling av de forbindelser hvor Z er et .
nitrogenatom, omsettes en forbindelse med formel XIX:
med en forbindelse med•formel XX:
13
hvor R er et utskiftbart radikal;
(h) guanidin-radikalet bundet til ringen X bygges opp.
ved omsetning av det passende tiouriristoff eller et 1-6 C S-alkyl- eller S-benzyl-:derivat derav, eller et salt av. et slikt :derivat, med det passende amin;
(i) guanidin-radikalet bundet til' ringen X bygges opp ved omsetning'av det passende cyanamid med det passende amin;
(j) for.fremstiIling av de forbindelser hvor R 4 er et radikal med formelen NHR' 7 hvor R og R er forbundet for å danne en 1,2, 4-triazol-ring substituert i 5-stillirig med et arnino-eller hydroksyradikal, eiler en 1, 3 , 5-triazin-ring. s.ubstituert i 4-s' tilling med et amino- eller hydroksy-radikal og i 6-stilling med et' hydrogenatom eller et alkyl-, trif luormetyl-, aryl-, arylalkyl-, alkoksykarbonylalkyl-, hydroksyalkyl-, heteroarylalkyl-> furyl-, tienyl-, pyrrolyl-, tiazolyl-, oksazolyl-,.
imidazolyl-, tiadiazolyl-, oks"adi.azolyl-, triazolyl-, pyrazolyl-eller pyrimidyl-radikal, omsettes en forbindelse med formel XXII:
hvor R 13 er et utsk•iftbart radikal, med henholdsvis, hydrazin eiler med en forbindelse med formel XXIII:'
hvor R 20 er et hydrogenatom eller et 1-6 C alkyl-, trifluormetyl-,
6-10 C aryl-, ,7-11 C •arylalkyl-, 2-6 C alkoksykarbonylalky1-,
1-6 C hydroksyalkyl-, heteroaryl-(1-6 C)alk <y>l -, fur <y>l -,- tienyl-, pyrrolyl-, tiazolyl-, oksazolyl-, imidazolyl-, tiadiazolyl-,
oksadiazolyl-, triazolyl-, pyrazolyl- eller pyrimidyl-radikal, hvorefter eventuelt aminoradikaiet på den såiedes dannede 1,2,4-triazol- eller 1,3,5-triazih-ring omdannes til et hydroksyradikal ved standard-metoder;
(k) for fremstilling av de forbindelser hvor ringen-X er
en tiazol-ring,'omsettes en forbindelse med formel XXIV;
med•en forbindelse med formel XXV:
21 hvor Hal er et klor- eller brom-atom og R er et hydrogenatom eller den eventuelle substituent på tiazol-ringen;
hvorefter, når fremgangsmåten fører til en forbindelse med formel I, i form av den ,frie base og et, syreaddisjonssalt ønskes, omsettes forbindelsen med formel I i fri- baseform med^ en syre
-som tilveiebringer et farmasøytisk godtagbart anion.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8108407 | 1981-03-18 | ||
GB8132680 | 1981-10-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO820870L true NO820870L (no) | 1982-09-20 |
Family
ID=26278795
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO820870A NO820870L (no) | 1981-03-18 | 1982-03-17 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidinderivater |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4795755A (no) |
EP (1) | EP0060697B1 (no) |
AU (1) | AU556079B2 (no) |
CA (1) | CA1200549A (no) |
DD (1) | DD202552A5 (no) |
DE (1) | DE3274856D1 (no) |
DK (1) | DK121282A (no) |
ES (4) | ES510583A0 (no) |
FI (1) | FI820882L (no) |
GR (1) | GR76470B (no) |
IE (1) | IE52764B1 (no) |
IL (1) | IL65160A (no) |
IN (1) | IN158869B (no) |
NO (1) | NO820870L (no) |
NZ (1) | NZ200042A (no) |
PL (1) | PL137088B1 (no) |
PT (1) | PT74599B (no) |
ZW (1) | ZW3682A1 (no) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1233818A (en) * | 1981-03-09 | 1988-03-08 | David J. Gilman | Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists |
CA1211111A (en) * | 1982-02-15 | 1986-09-09 | Isao Yanagisawa | Process for preparing novel pyrimidone compounds |
US4808589A (en) * | 1982-02-20 | 1989-02-28 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyrimidone derivatives |
GB8316779D0 (en) * | 1982-09-07 | 1983-07-27 | Ici Plc | Process |
US4585781A (en) * | 1982-12-31 | 1986-04-29 | Glaxo Group Limited | Heterocyclic derivatives |
GB8401751D0 (en) * | 1984-01-24 | 1984-02-29 | Ici Plc | Guanidine derivatives |
GB8421427D0 (en) * | 1984-08-23 | 1984-09-26 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
WO1994026715A1 (en) * | 1993-05-11 | 1994-11-24 | Smithkline Beecham Plc | Amidine derivatives as gastric acid secretion inhibitors |
US9505728B2 (en) | 2012-03-09 | 2016-11-29 | Inception 2, Inc. | Triazolone compounds and uses thereof |
CN104918922B (zh) | 2012-12-20 | 2017-04-26 | 因森普深2公司 | ***酮化合物及其用途 |
JP2016529311A (ja) | 2013-09-06 | 2016-09-23 | インセプション 2、 インコーポレイテッド | トリアゾロン化合物類及びそれらの使用 |
US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA782129B (en) * | 1977-04-20 | 1979-03-28 | Ici Ltd | Hertocyclic derivatives |
US4165378A (en) * | 1977-04-20 | 1979-08-21 | Ici Americas Inc. | Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles |
BE866155A (fr) * | 1977-04-20 | 1978-10-19 | Ici Ltd | Nouveaux derives de la guanidine |
GB2001624B (en) * | 1977-04-20 | 1982-03-03 | Ici Ltd | Guanidine derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
JPS5444660A (en) * | 1977-08-29 | 1979-04-09 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Heterocyclic compound and its preparation |
DE2835695A1 (de) * | 1977-08-29 | 1979-03-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese enthalten |
EP0003640B1 (en) * | 1978-01-18 | 1982-01-27 | Imperial Chemical Industries Plc | Antisecretory guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
DE2963363D1 (en) * | 1978-05-24 | 1982-09-09 | Ici Plc | Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
DE3069889D1 (en) * | 1979-01-18 | 1985-02-14 | Ici Plc | Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
PH16099A (en) * | 1979-03-06 | 1983-06-24 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Guanidinothiazole compounds,process for preparing them and medical composition containing them |
JPS6056143B2 (ja) * | 1979-08-02 | 1985-12-09 | 山之内製薬株式会社 | アミジン誘導体ならびにその製造法 |
US4242351A (en) * | 1979-05-07 | 1980-12-30 | Imperial Chemical Industries Limited | Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them |
GR71929B (no) * | 1979-11-13 | 1983-08-19 | Ici Ltd | |
FI73423C (fi) * | 1980-02-29 | 1987-10-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrazolderivat. |
EP0045155B1 (en) * | 1980-07-30 | 1985-01-02 | Imperial Chemical Industries Plc | Guanidine derivatives |
GB2085871B (en) * | 1980-08-08 | 1984-07-25 | Kotobuki Seiyaku Co Ltd | New 3-substituted-2-propenimidamides and method of manufacturing the same |
JPS5775975A (en) * | 1980-08-27 | 1982-05-12 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic derivative, manufacture and medicinal composition containing same |
-
1982
- 1982-02-23 IN IN149/DEL/82A patent/IN158869B/en unknown
- 1982-02-24 IE IE394/82A patent/IE52764B1/en unknown
- 1982-02-26 ZW ZW36/82A patent/ZW3682A1/xx unknown
- 1982-03-01 US US06/353,384 patent/US4795755A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-03-03 IL IL65160A patent/IL65160A/xx unknown
- 1982-03-04 AU AU81137/82A patent/AU556079B2/en not_active Ceased
- 1982-03-08 GR GR67523A patent/GR76470B/el unknown
- 1982-03-12 DE DE8282301279T patent/DE3274856D1/de not_active Expired
- 1982-03-12 EP EP82301279A patent/EP0060697B1/en not_active Expired
- 1982-03-15 FI FI820882A patent/FI820882L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-03-15 PL PL1982235453A patent/PL137088B1/pl unknown
- 1982-03-17 NZ NZ200042A patent/NZ200042A/en unknown
- 1982-03-17 PT PT74599A patent/PT74599B/pt unknown
- 1982-03-17 DD DD82238231A patent/DD202552A5/de unknown
- 1982-03-17 CA CA000398640A patent/CA1200549A/en not_active Expired
- 1982-03-17 NO NO820870A patent/NO820870L/no unknown
- 1982-03-18 ES ES510583A patent/ES510583A0/es active Granted
- 1982-03-18 DK DK121282A patent/DK121282A/da not_active Application Discontinuation
-
1983
- 1983-01-31 ES ES519403A patent/ES8403441A1/es not_active Expired
- 1983-01-31 ES ES519402A patent/ES8406424A1/es not_active Expired
- 1983-01-31 ES ES519401A patent/ES8403440A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0060697A1 (en) | 1982-09-22 |
DE3274856D1 (en) | 1987-02-05 |
ES519402A0 (es) | 1984-07-16 |
DD202552A5 (de) | 1983-09-21 |
IE52764B1 (en) | 1988-02-17 |
ES8406424A1 (es) | 1984-07-16 |
PL137088B1 (en) | 1986-04-30 |
ZW3682A1 (en) | 1983-10-26 |
GR76470B (no) | 1984-08-10 |
ES519401A0 (es) | 1984-03-16 |
IE820394L (en) | 1982-09-18 |
NZ200042A (en) | 1985-08-30 |
ES519403A0 (es) | 1984-03-16 |
EP0060697B1 (en) | 1986-12-30 |
AU8113782A (en) | 1982-09-23 |
US4795755A (en) | 1989-01-03 |
PL235453A1 (en) | 1983-03-28 |
ES8306476A1 (es) | 1983-06-01 |
IN158869B (no) | 1987-02-07 |
CA1200549A (en) | 1986-02-11 |
AU556079B2 (en) | 1986-10-23 |
PT74599A (en) | 1982-04-01 |
DK121282A (da) | 1982-09-19 |
ES8403440A1 (es) | 1984-03-16 |
FI820882L (fi) | 1982-09-19 |
ES8403441A1 (es) | 1984-03-16 |
IL65160A (en) | 1986-04-29 |
PT74599B (en) | 1983-11-07 |
ES510583A0 (es) | 1983-06-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4362728A (en) | Haloguanidine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use | |
US20050256130A1 (en) | Substituted piperazines | |
EP0059597B1 (en) | Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine h-2 antagonist activity | |
NO820870L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidinderivater | |
NO820726L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidin-derivater. | |
US4748165A (en) | Amidine derivatives | |
JPH0438749B2 (no) | ||
EP0060093A2 (en) | Amide derivatives | |
NO820889L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive bicykliske derivater. | |
US4463005A (en) | Bicyclic guanidines | |
JPH0219111B2 (no) | ||
CS241535B2 (cs) | Způsob výroby derivátů guanidinu | |
CA1249822A (en) | Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists | |
CS241503B2 (en) | Method of guanidine derivatives production | |
CS240952B2 (cs) | Způsob výroby heterooyklických derivátů guanidinu |