PL136281B1 - Method of obtaining novel derivatives of indolo/2',3',3,4/pyrido /2,1-b/quinazolin-5-one - Google Patents
Method of obtaining novel derivatives of indolo/2',3',3,4/pyrido /2,1-b/quinazolin-5-one Download PDFInfo
- Publication number
- PL136281B1 PL136281B1 PL1981231825A PL23182581A PL136281B1 PL 136281 B1 PL136281 B1 PL 136281B1 PL 1981231825 A PL1981231825 A PL 1981231825A PL 23182581 A PL23182581 A PL 23182581A PL 136281 B1 PL136281 B1 PL 136281B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- carried out
- hydrogen
- acids
- cyclization
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- ATQUABCIJINPMX-UHFFFAOYSA-N quinazolin-5-ol Chemical compound C1=NC=C2C(O)=CC=CC2=N1 ATQUABCIJINPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 10
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 229930195212 Fischerindole Natural products 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ACVGWSKVRYFWRP-UHFFFAOYSA-N Rutecarpine Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCC=3C4=CC=CC=C4NC=33)C3=NC2=C1 ACVGWSKVRYFWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- LWBPNIJBHRISSS-UHFFFAOYSA-L beryllium dichloride Chemical compound Cl[Be]Cl LWBPNIJBHRISSS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- AEGLITIWUFKMKM-UHFFFAOYSA-L acetic acid;dichloronickel Chemical compound Cl[Ni]Cl.CC(O)=O AEGLITIWUFKMKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;sulfuric acid Chemical compound CC(O)=O.OS(O)(=O)=O PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- CLRSZXHOSMKUIB-UHFFFAOYSA-M benzenediazonium chloride Chemical compound [Cl-].N#[N+]C1=CC=CC=C1 CLRSZXHOSMKUIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001627 beryllium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940124600 folk medicine Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGZVNVFLUGNOJQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethyl acetate Chemical compound CN(C)C=O.CCOC(C)=O XGZVNVFLUGNOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000012255 powdered metal Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- CRUISIDZTHMGJT-UHFFFAOYSA-L zinc;dichloride;hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].[Cl-].[Zn+2] CRUISIDZTHMGJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych indolo/2',3',3,4/pirydo,'2,l- b/chinazolin-5-onu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór lub grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, R3 oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, grupe alkoksy zawierajaca 1—4 atomów wegla, grupe cyjanowa albo fenoksy, R1 i R2 kazdy ozna¬ cza atom wodoru, chlorowca albo wspólnie ozna¬ czaja grupe metylenodioksylowa lub grupe —(CH=CH)2, zwiazana z dwoma sasiednimi ato¬ mami wegla pierscienia benzenowego, a kazda z linii przerywanych oznacza ewentualnie istniejace dalsze wiazania, ze w przypadku gdy linie prze¬ rywane oznaczaja jednoczesnie dalsze wiazania, to R, R1, R2 i R3 nie moga jednoczesnie oznaczac wo¬ doru.W zakresie ochrony patentowej zastrzezonej wzorem ogólnym 1 zawarte sa równiez tolerowane fizjologicznie sole addycyjne zwiazków o wzorze ogólnym 1 z kwasami.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 stanowia nowe podstawione pochodne, znanej ze swiata roslin¬ nego rutekarpiny o wzorze 3 (J. Pharm. Soc. Ja- pan 1915, 405, 1293).Rutokarpine stosuje sie w ludowej sztuce lekar¬ skiej jako lek moczopedny oraz srodek o ko¬ rzystnym dzialaniu na serce, na krazenie oraz od¬ dychanie (Yao Rsuch Pao 1966, 13, 265; Compt. rand. 220, 8792 (1945); 255, 1152 (1962)]. Wyróznia¬ lo jacy sie przedstawiciele zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1 moga byc, podobnie jak rutekarpina, ze wzgledu na swoje dzialanie stosowane jako srodki lecznicze.Rutekarpine o wzorze 3 otrzymano znana na ogól metoda po rozbudowie systemu pierscienio¬ wego indolo./2',3',3,4/pirydo/2,l-b/,chinazolin-5-onu przez reakcje 1,2,3,4-tetrahydronorharman-l-onu lub 3,4-dihydro-bata-karbonilu z pochodna kwasu antranilowego [J. Pharm. Soc. Japan 543^ 51 (1927); 60, 311 (1940); J. Chem. Soc. 1927, 1710; Angew.Chem. 50, 779 (1937); Acta Chim. Hung. 72, 221 (1972); Heterocycles 4, 23 (1976); 4, 1487 (1976); J.Am. Chem. Soc. 98, 6186 (1976); 99, 2306 (1977)].Zwiazki o wzorze ogólnym 1, jak równiez ich tolerowane fizjologicznie' sole, moga byc wytwa¬ rzane z dobra wydajnoscia ze zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym A, R1, R2, R*, R4 oraz prze¬ rywane linie posiadaja wyzej podane znaczenie 21 lub z ich soli addycyjnych z kwasami w warun¬ kach reakcji indolowej Fischera [Chem. Rev. 63, 373 (1963); 69, 320 (1969); Terahedron 36, 161 (1980)].Wedlug jednego z korzystnych wariantów sposo- bu wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji cyklizacji w podwyzszonej temperaturze od 30°—200°C w obecnosci indolowe- go katalizatora Fischera i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza w sole addycyj- ne z kwasami. Jako indolowy katalizator Fischera 1362812 136281 d stosuje sie kwas organiczny, nieorganiczny lub kwas Lewisa. Reakcje przeprowadza sie ewentual¬ nie w rozpuszczalniku.Jako rozpuszczalniki stosuje sie alkanole (meta¬ nol, etanol), wode, weglowodory aromatyczne (ben¬ zen, toluen, ksylen), etery (eter dwuetylowy, dio¬ ksan, tetrahydrofuran)., chlorowcowane weglowo¬ dory (chloroform, czterochlorek wegla^ chloroben- zen) itd.Jako kwasy nieorganiczne mozna stosowac ko¬ rzystnie chlorowodór, bromowodór, jodowodór, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas polifosforo- wy. Jako kwasy organiczne korzystne sa kwasy alkanokarboksylowe (np. kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas propionowy) lub aromatyczne hydroksypochodne (np. fenol). Jako kwasy Lewisa mozna stosowac halogenki metali np. chlorek cynkowy, bromek cynkowy, -chlorek glinowy, bromek glinowy, chlorek miedziowy, bro¬ mek miedziowy, chlorek niklowy, chlorek platy¬ nowy, chlorek kobaltowy, cnlorek cynowy, chlo¬ rek berylowy, chlorek magnezowy, trójfluorek boru itd.Reakcje mozna przeprowadzac równiez w obec¬ nosci soli aminowych (chlorowodorek aniliny), ha¬ logenków kwasów alkanokarboksylowych (chlorek acetylu, chlorek propionylu), odczynników Grig- narda (chlorek fenylomagnezowy, bromek fenylo- magnezowy, bromek etylomagnezowy, jodek me- tylomagnezowy), wymieniaczy jonowych w postaci kwasowej (Amberlite 1R-120) lub sproszkowanych metali (sproszkowany nikiel, miedz, kobalt).Podane wyzej katalizatory moga byc równiez stosowane w postaci kombinowanej. I tak np. re¬ akcje mozna przeprowadzac w mieszaninie kwasu siarkowego i kwasu alkanokarboksylowego (kwas siarkowy-kwas octowy), mieszaninie chlorowcowo¬ doru i kwasu alkanokarboksylowego (chlorowodór- nkwas octowy, bromowodór-kwas octowy), miesza¬ ninie trójfluorku boru i kwasu alkanokarboksylo- fwego (eterat trójfkiorfcu boru^kwais octowy), mie¬ szaninie halogenku metalu i chlorowcowodoru (chlorek cynkowy-chlorowodór) lub mieszaninie halogenku metalu i kwasu alkanokarboksylowego (chlorek niklowy-kwas octowy).Temperatura reakcji zalezy od zastosowanego katalizatora i Rozpuszczalnika. <~ Wedlug jednego ze szczególnie korzystnych wa¬ riantów sposobu wedlug wynalazku, zwiazek o wzorze ogólnym 2 lub jego sól addycyjna z kwa¬ sem ogrzewa sie w kwasie polifosforowym w tem¬ peraturze 100—220°C, korzystnie od 140°—210°C, a zwlaszcza od 160—200°C przy czym na 1 czesc wagowa zwiazku o wzorze ogólnym 2 stosuje sie korzystnie 5—20 czesci wagowych kwasu polifosfo- rowego. Reakcje przeprowadza sie korzystnie w ciagu 5—120 minut.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna w znany sposób wydzielac z mieszaniny reakcyj¬ nej, korzystnie przez rozcienczenie woda ochlodzo¬ nej do temperatury pokojowej mieszaniny reakcyj¬ nej i nastepnie oddzielenie produktu wydzielonego w postaci krystalicznej.Otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 mozna w pozadanym przypadku przeprowadzic w inny zwiazek o wzorze ogólnym 1. Reakcje przeprowa¬ dza sie z wykorzystaniem grup R1, R2, R3. Te pózniejsze reakcje przeprowadza sie w znany spo¬ sób, przy zastosowaniu warunków normalnych dla danego typu reakcji.Wystepujaca grupe estrowa mozna transestryfi- kowac przez ogrzewanie z odpowiednim alkoho¬ lem, korzystnie w obecnosci chlorowodoru.Jesli sposród podstawników R1, R2 i R9 przynaj¬ mniej jeden stanowi grupe alkoksy, mozna deaki- lowac ja w znany sposób do grupy hydroksylowej, np. przez ogrzewanie w stezonym roztworze bro- mowodorku.Te ze zwiazków o wzorze ogólnym 1, które ja¬ ko R zawieraja grupy alkilowe zawierajace 1—-4 atomów wegla, moga wystepowac jako zwiazki op¬ tycznie czynne lub jako racematy.Wynalazek obejmuje równiez izomery optyczne zwiazków o wzorze ogólnym 1.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna w przypad¬ ku pozadanym przez reakcje z kwasem przepro¬ wadzac w sole addycyjne tych kwasów.Zwiazki o wzorze ogólnym 2, stosowane jako substancje wyjsciowe, mozna wytwarzac przez re¬ akcje pochodnych 6,7,8,9-tetrahydro-llH-pirydo/2,l- -b/chinazolin-5-onu o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym R oraz linie przerywane posiadaja wyzej po¬ dane znaczenie, z chlorkiem fenylodwuazoniowym o wzorze ogólnym 5, w którym R1, R2 i Rs posia¬ daja wyzej podane znaczenie. Dwuazowanie moz¬ na przeprowadzac znanymi z literatury metoda¬ mi, korzystnie w srodowisku zawierajacym wode i kwas octowy.Zwiazki o wzorze ogólnym 4 sa znane z litera¬ tury i moga byc wytwarzane np. przez reakcje po¬ chodnej 2-piperydonu z odpowiednia pochodna kwasu antranilowego [J. Am. Chem. Soc. 99, 2306 (1977)].L Wyrózniajacy sie przedstawiciele zwiazków o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac jako srodki lecznicze. Niektóre z tych zwiazków wykazuja ko¬ rzystne dzialanie nasercowe i na uklad krazenia, posiadaja korzystne dzialanie moczopedne, inne z nich wplywaja bardzo korzystnie na oddychanie.Dzialanie moczopedne jednego ze zwiazków we- <$:ug wynalazku podano w tablicy 1. Badania przeprowadzono na przeglodzonych w ciagu 16 go¬ dzin szczurach CF4 obu plci.Substancje badana podawano per os (w postaci 1% zawiesiny w rozpuszczalniku metylocellosolv).Kazda grupe stanowily 3 zwierzeta. tej samej plci.Zwiazek A: metylojcellosolv Zwfazek B: Hypothiazid Zwiazek C: l,2,3,4,7,3-heksahydro-5H.13H-indolo/ ^'^'.S^-pirydO/^^-b/chinazolin-S-on Zwiazki o ogólnym wzorze 1 moga byc stosowa¬ ne w farmacji w postaci substancji aktywnej, jak równiez preparatów zawierajacych obojetne stale lub ciekle, nieorganiczne lub organiczne nosniki.Preparaty wytwarza sie normalnymi sposobami stosowanymi, przy produkcji leków.Preparaty moga byc wytwarzane w postaci przydatnej do podawania doustnego lub pozajeli¬ towego, np. jako tabletki, drazetki, kapsuJfci, mie¬ li 40 45 50 55 60' 136281 Tablica 1 Zwiazek Plec szczura Dawka samica samiec samica samiec samica samiec mg mg mg Zebrany mocz i(ml/100 gts) 0—5 h 1,24 1,73 2,70 2,81 3,31 3,86 —24 h 3,81 4,35 7,96 ,61 9,80 ,39 0—24 h ,05 6,08 ,66 8,42 13,11 14,25 szaniny proszków, jako formy aerozolowe, wodne zawiesiny lub roztwory, roztwory do wstrzykiwa¬ nia lub jako syropy. Preparaty moga zawierac od¬ powiednie stale rozcienczalniki i nosniki, sterylny wodny rozpuszczalnik lub nietoksyczne rozpusz¬ czalniki organiczne. Do preparatów przeznaczonych do podawania doustnego mozna dodawac zwykle substancje slodzace lub smakowe.Tabletki podawane doustnie moga ^zawierac ja¬ ko nosnik np. laktoze, cytrynian sodowy, weglan wapniowy, nastepnie srodki speczniajace (np. skro¬ bia, kwas alginowy), srodki zwiekszajace sliskosc (np. talk, laurylosiarczan sodowy, stearynian mag¬ nezowy). Material kapsulek moze stanowic laktoza i polietylenoglikol. Wodne zawiesiny moga zawie¬ rac srodki emulgujace i suspendujace. Zawiesiny wytwarzane przy uzyciu rozpuszczalników orga¬ nicznych moga zawierac jako rozpuszczalniki eta¬ nol, gliceryne, chloroform itd.Preparaty przydatne do podawania pozajelitowe¬ go stanowia przygotowane roztwory lub zawiesiny substancji aktywnej w odlpawiednim medium (np. olej arachidowy, olej sezamowy, glikol polipropy¬ lenowy lub woda).Preparaty do ihjekcji moga byc aplikowane do¬ miesniowo, dozylnie lub' podiskórnie. Roztwory do injekcji przygotowuje sie korzystnie w srodowisku wodnym o odpowiednio ustalonej wartosci pH. W pozadanych przypadkach roztwory moga byc przy¬ gotowywane jako izotoniczne roztwory soli lub glukozy. v Dzienna dawka substancji aktywnej moze zmie¬ niac sie w szerokich granicach i zalezy od wieku, wagi i stanu chorego, od rodzaju formy uzytko¬ wej oraz dzialania danej substancji aktywnej.Przy stosowaniu doustnym dzienna dawka wynosi na ogól 0,05—15 mg/kg, podczas gdy przy poda¬ waniu dozylnym dawka ta — ewentualnie podzie¬ lona na kilka dawek czastkowych — zawiera sie w przedziale 0,001^5 mg/kg. Dane te maja cha- rakter~"orientacyjny; w zaleznosci od wymagan po¬ szczególnych przypadków oraz zalecen lekarza, dawka moze byc zwiekszana Dub zmniejszana.Istote wynalazku wyjasniaja dokladniej podane nizej przyklady.Przyklad I. Do 10 g kwasu polifosforowego ogrzanego do 180°C dodaje sie porcjami w ciagu minut 1 g 6-'/4-metyiofenylo/-hxdrazono/-6,7l8,9- 40 50 55 60 65 -tetrahydro-11H-pirydo/2,1-b/chinazoliri-11-onu.Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w tempe¬ raturze 180°C przez dalsze pól godziny. Po ochlo¬ dzeniu, mieszanine rozciencza sie 40 ml wody, a nastepnie chlodzac ustala wartosc pH mieszanin^ nr 5, przy uzyciu 25% roztworu amoniaku. Po wysuszeniu, produkt rozpuszcza sie w dwumetylo- formamidzie i odbarwia weglem aktywowanym..Roztwór w dwumetyloformamidzie rozciencza sie woda, ^odsacza wydzielone krysztaly, przemywa woda i suszy.Otrzymuje sie 0,6 g (63Vo) 10-metylo-7,8-dihydro- -5H,13H-indolo/2,,3,,3,4,/^pirydo/'2,l-b/chinazolin-5- -onu o temperaturze topnienia 230°C.Analiza dla C19H16tN30 Obliczono: C 75,72f% H 5,01Vc N 13,94*/* Znaleziono: C 75,43l0/» H 4,99°/o N 14,05*/i Przyklad II. Do 10 g kwasu polifosforowe¬ go ogrzanego do 180°€ oddaje sie 1 g 6-//4^chloró- fenylo/-ihydrazono/-6,7,8,9-tetoahydro-lilH-pirydo/ /2,1-b/chinazolin-ll-onu i miesza w tej temperatu¬ rze przez 20 minut. Po ochlodzeniu rozciencza sie. mieszanine 40 ml wody, odsacza wydzielony osad i przemywa woda. Surowy produkt po wysuszeniu przekrystalizowuje sie z mieszaniny dwumetylofor- mamiid-octan etylowy. Otrzymuje sie 0,77 g (81*/t) -chloro-7,8-dihydro-5H,13H-indolo/2,,3,,3,4/lpiry- do/2,l-b/chinazqlin-5-on o temperaturze topnienia 310—312°C. . . ^ Analiza dla Ci8H12NsOCl Obliczono: C 67,19*/* H 3,76*/t N13,05*/o Cl ll,01°/» Znaleziono: C 67,11*/* H 3,74*/*N 13,13*/* CI 10,97*/* Przyklad III. Postepuje sie w sposób opisa¬ ny w przykladzie II z ta róznica, ze jako sub¬ stancje wyjsciowa stosuje sie e-Zy^-fluorofenylo/1- -hydrazono/-6,7,8,9-tetrahydro-HH-pirydo/2,l-b/ /chinazolin-11-on.Otrzymuje sie 0,75 g (79*/») 10-flubro-7,8-dihyd- ro-5H,13H-indolo/a,,3,,3,4^pirydo/2,l-b/chinazolin-5- -onu o temperaturze topnienia 290°C.Analiza dla CigH^NgOF Obliczono: C 70,81°/* H 3,96V» N 13,76*/r Znaleziono: C 70,70*/o H 3,94*/t N 13,91*/o Przyklad IV. 1 g e-A^bromofenyloZ-hydra- zono/»-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pirydo/fi,l-b/chmazo- lin-11-onu poddaje sie reakcji i dalszej obróbce w sposólb opisany w przykladzie II. Otrzymuje sie 0,85 g produktu ,który rozciencza sie 10 ml dwu-9 136281 Nastepnie chlodzi sie mieszanine reakcyjna do temperatury pokojowej i jednoczesnie rozciencza 50 ml wody. Wydzielone krysztaly odsacza sie, przemywa woda, suszy a nastepnie rozpuszcza w chloroformie i odbarwia weglem aktywowanym.Po zatezeniu roztworu chloroformowego oleista po¬ zostalosc krystalizuje sie z octanu etylowego.Otrzymuje sie 0,6 g 8-metylo-5-okso-l,2,3,4,7,8- -heksahydro-5H,13H-indolo/2,,3,,3,4;tpirydo/I2,l-b/ /chinazoliny o temperaturze topnienia 220—221°C.Analiza dla Ci9H19N30 Obliczono: C 74,72!% H 6,27% N 13,75% Znaleziono: C 74,77% H 6,31% jN" 13,67% Przyklad XIII. Do 10 g kwasu polifosforo- wego ogrzanego do 180°C dodaje sie 1 g 6-//3,5,-di- chlorofenylo/-hydrazono/-9-metylo-l,2,3,4,6,7,8,9- oktahydro-pirydo//2,l-b/chinazolin-ll-onu i miesza¬ nine reakcyjna miesza sie przez 50 minut w tem¬ peraturze 190°C. Po ochlodzeniu, mieszanine roz-~ ciencza sie 50 ml wody. Wydzielony osad odsacza sie, przemywa woda suszy i przekrystalizowuje z octanu etylowego.Otrzymuje sie 0,7 g 9,ll-dichloro-5-okso-l,2,3,4,7, S-heksahydro-5H,13H-indolo/2,,3',3,4 /clhinazoliny o teimperaturze topnienia 298—2l97°C.Analiza dla Ci9H17N3OCl2 Obliczono: C 60,97% H 4,57% N 11,22% Cl 18,94% Znaleziono: C 60,82% H 4,55% N 11,10% Cl 19,08% Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych in- dolo/2,,3,,3,4/|pirydo^2,l-b/chinazolin-5-onu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór lub gru¬ pe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, R8 oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa zawie¬ rajaca 1—4 atomów wegla, grupe alkoksy zawie¬ rajaca l—4 atomów wegla, grupe cyjanowa albo fenoksy, R1 i R2 kazdy oznacza atom wodoru lub chlorowca albo R1 i R2 wspólnie oznaczaja grupe metylenodioksylowa lub grupe —(CH=CH)2, zwia¬ zana z dwoma sasiednimi atomami wegla piers¬ cienia benzenowego, a kazda z linii przerywanych oznacza ewentualnie istniejace dalsze wiazania, pod warunkiem, ze w przypadku gdy linie przerywane oznaczaja jednoczesnie dalsze wiazania, to R, R\ R2 i R3 nie moga jednoczesnie oznaczac wodoru, jak równiez tolerowanych fizjologicznie soli addy¬ cyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2 lub ich sole addycyjne z kwasami, w którym R, R1, R2 i R8 posiadaja znaczenie wyzej podane, a linia przery¬ wana oznacza ewentualnie dalsze wiazanie podda¬ je sie cyklizacji w podwyzszonej temperaturze w obecnosci indolowego katalizatora Fischera i ewen¬ tualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1. przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w temperaturze do 220°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako indolowy katalizator Fischera stosuje sie kwas. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako kwasy stosuje sie kwasy organiczne, nieor¬ ganiczne i/albo kwasy Lewisa..Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze ja¬ ko kwasy nieorganiczne stosuje sie kwas fosforo- a wy, chlorowodór, bromowodór lub kwas siarko¬ wy. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako kwasy nieorganiczne stosuje sie kwas polifos- forowy. 7. Sposób wedlug zastrz. 4," znamienny tym, ze jako kwasy organiczne stosuje sie kwasy alkano- kar.boksylowe. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako kwas alkanokarboksylowy stosuje sie kwas octowy, kwas propionowy lub kwas kapronowy. 9. Siposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako kwasy Lewisa stosuje sie halogenki metali.. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako kwasy Lewisa stosuje sie chlorek glinowy lub chlorek cynkowy. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w temperaturze 30—220°C. 12. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w temperaturze 100— 220°C. 13. Siposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w temperaturze 140— 210°C. 14. Siposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze korzystnie cyklizacje prowadzi sie w temperatu¬ rze 160—200°C.. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze stosuje sie 5—20 czesci wagowych kwa^u polifos- forowego na 1 czesc wagowa zwiazku o wzorze 2, albo jego soli addycyjnej z kwasem. 16. Siposób wedlug zastrz. 11 albo 12 albo 13 albo 14 albo 15, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2 w postaci chlorowcowodorku. 17. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze stosuje .sie zwiazek o wzorze 2 w postaci chloro¬ wodorku. 39 40 45136281 FT R r2J^w^ R H N.WZÓR 1 0 R N" N I NH R WZÓR 2 WZÓR 3 O R rr H"'"' WZÓR U R' R * w © 0 R" WZÓR 5 DN-3, zam. 399/87 Cena 130 zl PL PL PL
Claims (17)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych in- dolo/2,,3,,3,4/|pirydo^2,l-b/chinazolin-5-onu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór lub gru¬ pe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, R8 oznacza wodór, chlorowiec, grupe alkilowa zawie¬ rajaca 1—4 atomów wegla, grupe alkoksy zawie¬ rajaca l—4 atomów wegla, grupe cyjanowa albo fenoksy, R1 i R2 kazdy oznacza atom wodoru lub chlorowca albo R1 i R2 wspólnie oznaczaja grupe metylenodioksylowa lub grupe —(CH=CH)2, zwia¬ zana z dwoma sasiednimi atomami wegla piers¬ cienia benzenowego, a kazda z linii przerywanych oznacza ewentualnie istniejace dalsze wiazania, pod warunkiem, ze w przypadku gdy linie przerywane oznaczaja jednoczesnie dalsze wiazania, to R, R\ R2 i R3 nie moga jednoczesnie oznaczac wodoru, jak równiez tolerowanych fizjologicznie soli addy¬ cyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2 lub ich sole addycyjne z kwasami, w którym R, R1, R2 i R8 posiadaja znaczenie wyzej podane, a linia przery¬ wana oznacza ewentualnie dalsze wiazanie podda¬ je sie cyklizacji w podwyzszonej temperaturze w obecnosci indolowego katalizatora Fischera i ewen¬ tualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1. 5 przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w temperaturze do 220°C.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako indolowy katalizator Fischera stosuje sie kwas.
4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako kwasy stosuje sie kwasy organiczne, nieor¬ ganiczne i/albo kwasy Lewisa.
5.Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze ja¬ ko kwasy nieorganiczne stosuje sie kwas fosforo- a wy, chlorowodór, bromowodór lub kwas siarko¬ wy.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako kwasy nieorganiczne stosuje sie kwas polifos- forowy.
7. Sposób wedlug zastrz. 4," znamienny tym, ze jako kwasy organiczne stosuje sie kwasy alkano- kar.boksylowe.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako kwas alkanokarboksylowy stosuje sie kwas octowy, kwas propionowy lub kwas kapronowy.
9. Siposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako kwasy Lewisa stosuje sie halogenki metali.
10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako kwasy Lewisa stosuje sie chlorek glinowy lub chlorek cynkowy.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w temperaturze 30—220°C.
12. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w temperaturze 100— 220°C.
13. Siposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w temperaturze 140— 210°C.
14. Siposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze korzystnie cyklizacje prowadzi sie w temperatu¬ rze 160—200°C.
15. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze stosuje sie 5—20 czesci wagowych kwa^u polifos- forowego na 1 czesc wagowa zwiazku o wzorze 2, albo jego soli addycyjnej z kwasem.
16. Siposób wedlug zastrz. 11 albo 12 albo 13 albo 14 albo 15, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2 w postaci chlorowcowodorku.
17. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze stosuje .sie zwiazek o wzorze 2 w postaci chloro¬ wodorku. 15 20 25 39 35 40 45136281 FT R r2J^w^ R H N. WZÓR 1 0 R N" N I NH R WZÓR 2 WZÓR 3 O R rr H"'"' WZÓR U R' R * w © 0 R" WZÓR 5 DN-3, zam. 399/87 Cena 130 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU155680A HU183172B (en) | 1980-06-24 | 1980-06-24 | Process for producing indolo/2,'3':3,4/pyrido/2,1-b/quinazoline-5-ones |
| HU801555A HU182165B (en) | 1980-06-24 | 1980-06-24 | Process for preparing 5-oxo-hexahydro-indolo/2',3':3,4/ /pyrido/2,1-b/quinazolines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL231825A1 PL231825A1 (pl) | 1982-03-01 |
| PL136281B1 true PL136281B1 (en) | 1986-02-28 |
Family
ID=26317389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981231825A PL136281B1 (en) | 1980-06-24 | 1981-06-23 | Method of obtaining novel derivatives of indolo/2',3',3,4/pyrido /2,1-b/quinazolin-5-one |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4472399A (pl) |
| AT (1) | AT379396B (pl) |
| AU (1) | AU550030B2 (pl) |
| CA (1) | CA1168234A (pl) |
| CH (1) | CH651567A5 (pl) |
| CS (1) | CS244902B2 (pl) |
| DD (1) | DD159878A5 (pl) |
| DE (1) | DE3124651A1 (pl) |
| DK (1) | DK277381A (pl) |
| ES (1) | ES8203371A1 (pl) |
| FI (1) | FI71147C (pl) |
| FR (1) | FR2485533A1 (pl) |
| GB (1) | GB2080290B (pl) |
| GR (1) | GR75697B (pl) |
| IL (1) | IL63159A (pl) |
| IT (1) | IT1144815B (pl) |
| NL (1) | NL8103043A (pl) |
| NO (1) | NO156372C (pl) |
| PL (1) | PL136281B1 (pl) |
| PT (1) | PT73247B (pl) |
| SE (1) | SE448458B (pl) |
| SU (1) | SU1179932A3 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5284947A (en) * | 1992-09-15 | 1994-02-08 | Abbott Laboratories | Multiple drug resistance-attenuating compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2858251A (en) * | 1956-10-18 | 1958-10-28 | Smith Kline French Lab | Indolo [2, 3-c] quinazo [3, 2-a] pyridine derivatives |
| US2866788A (en) * | 1956-10-18 | 1958-12-30 | Smith Kline French Lab | Preparation of indolo [2, 3-c] quinazo [3, 2-a] pyridine derivatives |
| AU497137B2 (en) * | 1975-06-12 | 1978-11-30 | Environ Mechanical Services Pty. Limited | Sprinkler outlet escutcheon means |
| JPS5299A (en) * | 1975-06-20 | 1977-01-05 | Shizuo Sonoda | Fire escapes for multistoried building |
| HU182165B (en) * | 1980-06-24 | 1983-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 5-oxo-hexahydro-indolo/2',3':3,4/ /pyrido/2,1-b/quinazolines |
| US4395549A (en) * | 1981-10-02 | 1983-07-26 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 6-Hydrazono-pyrido[2,1-b] quinazoline-11 ones |
-
1981
- 1981-06-18 CS CS814595A patent/CS244902B2/cs unknown
- 1981-06-22 FR FR8112207A patent/FR2485533A1/fr active Granted
- 1981-06-23 SU SU813300450A patent/SU1179932A3/ru active
- 1981-06-23 FI FI811969A patent/FI71147C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 CH CH4144/81A patent/CH651567A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 NO NO812142A patent/NO156372C/no unknown
- 1981-06-23 ES ES503820A patent/ES8203371A1/es not_active Expired
- 1981-06-23 DK DK277381A patent/DK277381A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-06-23 PT PT73247A patent/PT73247B/pt unknown
- 1981-06-23 CA CA000380445A patent/CA1168234A/en not_active Expired
- 1981-06-23 GB GB8119297A patent/GB2080290B/en not_active Expired
- 1981-06-23 DE DE19813124651 patent/DE3124651A1/de not_active Withdrawn
- 1981-06-23 DD DD81231053A patent/DD159878A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 PL PL1981231825A patent/PL136281B1/pl unknown
- 1981-06-23 AU AU72080/81A patent/AU550030B2/en not_active Ceased
- 1981-06-23 AT AT0277181A patent/AT379396B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 SE SE8103939A patent/SE448458B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 IL IL63159A patent/IL63159A/xx unknown
- 1981-06-23 IT IT67872/81A patent/IT1144815B/it active
- 1981-06-24 NL NL8103043A patent/NL8103043A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-06-24 GR GR65330A patent/GR75697B/el unknown
- 1981-10-02 US US06/308,037 patent/US4472399A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI811969L (fi) | 1981-12-25 |
| PL231825A1 (pl) | 1982-03-01 |
| DD159878A5 (de) | 1983-04-13 |
| IL63159A0 (en) | 1981-09-13 |
| NO812142L (no) | 1981-12-28 |
| DK277381A (da) | 1981-12-25 |
| GB2080290B (en) | 1984-11-14 |
| ATA277181A (de) | 1985-05-15 |
| IT8167872A0 (it) | 1981-06-23 |
| ES503820A0 (es) | 1982-04-16 |
| FR2485533A1 (fr) | 1981-12-31 |
| SE8103939L (sv) | 1981-12-25 |
| GR75697B (pl) | 1984-08-02 |
| US4472399A (en) | 1984-09-18 |
| IT1144815B (it) | 1986-10-29 |
| ES8203371A1 (es) | 1982-04-16 |
| CS244902B2 (en) | 1986-08-14 |
| FI71147C (fi) | 1986-11-24 |
| NO156372B (no) | 1987-06-01 |
| SE448458B (sv) | 1987-02-23 |
| FR2485533B1 (pl) | 1985-01-11 |
| PT73247B (en) | 1982-07-22 |
| NL8103043A (nl) | 1982-01-18 |
| CH651567A5 (de) | 1985-09-30 |
| NO156372C (no) | 1987-09-09 |
| AU7208081A (en) | 1982-04-22 |
| SU1179932A3 (ru) | 1985-09-15 |
| IL63159A (en) | 1985-11-29 |
| PT73247A (en) | 1981-07-01 |
| CA1168234A (en) | 1984-05-29 |
| DE3124651A1 (de) | 1982-04-15 |
| GB2080290A (en) | 1982-02-03 |
| AT379396B (de) | 1985-12-27 |
| AU550030B2 (en) | 1986-02-27 |
| FI71147B (fi) | 1986-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4322420A (en) | Method of using 4-anilinoquinazoline derivatives as analgesic and anti-inflammatory agents | |
| CA1087205A (en) | 2-amino-3-(5-and 6-)benzoylphenylacetic acids, esters and metal salts thereof | |
| PL136217B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline | |
| JPH054983A (ja) | イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤 | |
| US3993656A (en) | 1,8-Naphthyridine compounds | |
| WO1993016076A1 (en) | 3-(1h^_-tetrazol-5-yl)-4h^_-pyrido[1,2-a^_]pyrimidine-4-ones, pharmaceutical compositions containing the same and the preparation thereof | |
| IL26969A (en) | Bis-(3-indole-alkylene or oxoalkylene)-azacyclic or diazacyclic compounds and their preparation | |
| JPH0311067A (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
| US4432981A (en) | 2-(Pyridinyl or hydroxyphenyl)-8-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-ones | |
| US4672117A (en) | Antipsychotic gamma-carbolines | |
| CA1131631A (en) | Quinazoline derivatives and pharmaceutical preparations | |
| GB1568398A (en) | Triazolo pyridazine derivatives | |
| WO1997019931A1 (en) | 2-(substituted sulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one derivatives | |
| PL93755B1 (en) | New pyrido%1,2a<-pyrimidine-derivatives[au6670474a] | |
| PL136281B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of indolo/2',3',3,4/pyrido /2,1-b/quinazolin-5-one | |
| IE883136L (en) | Ó(2)-adreno receptor antagonists | |
| US3953461A (en) | Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| PL119586B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4-amino-2-piperazyn-1-yl-or homopiperazyn-1-yl-quinazolineinil-1-ili gomopiperazinil-1 khinazolina | |
| US4707484A (en) | Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives | |
| EP0209843A2 (en) | Benzylpiperazine compound, preparation thereof, pharmaceutical composition, and use | |
| PL91641B1 (pl) | ||
| Englert et al. | Pyrazolones derived from the carbethoxypiperidones | |
| SE463154B (sv) | 6-fenetylaminoalkyl-furo(3,4-c)pyridinderivat,framstaellning daerav och terapeutiska kompositioner innehaallande dem | |
| CS234003B2 (en) | Method of aryl-phenylindenes and aryl-phenylnaphalenes preparation | |
| US4255573A (en) | Imidazoindole derivatives and pharmaceutical compositions comprising imidazoindole derivatives |