PL134903B1 - Method of obtaining novel 2-/4-/diphenylomethylo/-1-piperazinylo/acetamides - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-[4-(dwufenylornetylo)-l-piperazynylo]ace- tamidów oraz ich nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami farmaceutycznie dopuszczalnymi, stoso¬ wanych w lecznictwie.Te nowe, wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku, 2-[4-(dwufenylometylo)-l-piperazynylo]aceta- midy odpowiadaja wzorowi ogólnemu 1, w którym X i X' oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru, atom chlorowca, nizszy rodnik alkoksylowy, prosty lub rozgaleziony lub rodnik trójfluorometylowy, m oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, n oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, korzystnie 2.Przez okreslenie nizszy rodnik alkoksylowy nale¬ zy rozumiec reszty alkoholi alifatycznych o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym zawierajace 1—i atomów wegla,. takie jak metoksyetoksy-, propo- ksy- itp. Atomem chlorowca jest korzystnie atom chloru lub fluoru. Przez okreslenie nietoksyczne sole addycyjne z kwasami farmaceutycznie do¬ puszczalnymi nalezy rozumiec sole addycyjne ami¬ dów o wzorze 1 z kwasami farmaceutycznie do¬ puszczalnymi takimi jak kwas octowy, kwas cytry¬ nowy ,kwas bursztynowy, kwas askorbinowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siar¬ kowy lub kwas fosforowy.Do korzystnych zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku naleza: T-[2-[4-(dwufenylo- metylo)-l-piperazynylo]etoksy-acetamid i jego dwuchlorowodorek, 2-[2-[(4-chlorofenylo)fenyIome- 10 15 20 25 39 tylo]-l-piperazynylo]etoksy]-acetamid, 2-[2-[4-[4- -dwufenylometylo)-l - piperazynylojetoksy] - etoksy- acetamid i jego dwuchlorowodorek.Zwiazki o wzorze 1 posiadaja interesujace wlasci¬ wosci farmakologiczne. Sa one szczególnie uzytecz¬ ne jako srodki przeciwalergenne, przeciwhistami- nowe, rozszerzajace oskrzela i przeciwskurczowe.Ponadto zwiazki te wykazuja znikome efekty dru- gorzedpwe stymulacji lub dyspersji centralnego ukladu nerwowego, wystepujace zazwyczaj wy¬ raznie u typowych srodków przeciwhistaminowych.Zwiazki te sa takze korzystne jako srodki znieczu¬ lajace i przeciwzapalne i okazuja sie aktywne w leczeniu niewydolnosci mózgowej lub sercowo-na- czyniowej.Ponadto zwiazki o wzorze 1 stosuje sie jako sub¬ stancje wyjsciowe do wytwarzania odpowiadaja¬ cych kwasów 2-[4-(dwufenylometylo)-l-piperazy- nylo]octowych.W pracy H. B. Wrighta i D. L. Martina (J. Med.Chem. 11, 390—391 (1968)) badano aktywnosc 2-[4- -[(4-chlorofenylo)fenylornetylo]-l -piperazynylo]-ace¬ tamidu (wzór 1: X=p-C1,X'=H, m=0)jako srodka zmniejszajacego zawartosc cholesterolu we krwi.Jednakze otrzymane rezultaty byly malo zacheca¬ jace.W belgijskim opisie patentowym 763 609 opisano 2-[4 -(dwufenylornetylo) -1 - piperazynylo] -acetamid (wzór 1: X=X?=H, m=0) jako srodek o dzialaniu antydiuretycznym. Opisano takze podobne acetami- 1349033 134903 4 dy, lecz w których atom azotu grupy amidowej byl podstawiony i które posiadaly rózne inne wlasnosci farmakologiczne.Badania farmakologiczne wykazaly, ze aktywnosc jDEzeciwalergenna, pirzeciwskurczowa i przeciwhista- mihowa tych acetamidów oraz odpowiednich kwa¬ sów byla malo interesujaca (patrz: Pharmacologie). i Sposobem wedlug wynalazku 2-[4-(dwufenylome- tylo)-i-piperazynylo]acetamidy odpowiadajace wzo¬ rowi 1 wytwarza sie przez poddanie reakcji, w sro¬ dowisku rozpuszczalnika obojetnego i akceptora kwasu, l-(dwufenylornetylo)piperazyny o wzorze ogólnym 2, w którym X i X' maja wyzej podane znaczenie z omega -chlorowcoamidem o wzorze 3, w którym min maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza atom chlorowca.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj przez ogrzewa¬ nie w temperaturze 80—150°C, w ciagu kilku go¬ dzin, w obojetnym rozpuszczalniku wybranym sposród alkoholi alifatycznych, ketonów alifatycz¬ nych na przyklad metyloetyloketonu, weglowodo¬ rów aromatycznych na przyklad toluenu lub ksyle¬ nu i w obecnosci akceptora kwasu, takiego jak za¬ sada organiczna trzeciorzedowa na przyklad trój- etyloamina lub zasada mineralna na przyklad we¬ glan sodu.Gdy 2-[4-(dwufenylometylo)-l-piperazynylo]aceta- midy otrzymuje sie w postaci wolnej zasady, mozna je ewentualnie przeksztalcic w ich sole addycyjne z nietoksycznymi kwasami dopuszczalnymi farma¬ ceutycznie za pomoca znanych sposobów.Ponizej przytoczono wyniki prób i przyklady wy¬ konania wynalazku.Nastepujace produkty wedlug wynalazku podda¬ no badaniom farmakologicznym, których rezultaty przytoczono ponizej: — dwuchlorowodorek 2-[2-[4-(dwufenylometylo)-l- -piperazynylo]etoksy]acetamidu (produkt A), — 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazy- nylo]etoksy]-acetamid (produkt B), — 2-[2-[4-[(4-fluorofenylo)fenylometylo]-l-piperazy¬ nylo]etoksy] -acetamid (produkt C), — dwuchlorowodorek 2-[2-[4-[(2-chlorofenylo)feny- lometylo]-l-piperazynylo]etoksy]-acetamidu (pro¬ dukt D), — dwuchlorowodorek 2-[2-[4-[(4-metoksyfenylo)fe- nylornetylo] - 1 - piperazynylo] etoksy - acetamidu (produkt E), — dwuchlorowodorek 2-[2-[2-[4-dwufenylometylo)- -1-piperazynylo]etoksy]etoksy]-acetamidu (pro¬ dukt F), — dwuchlorowodorek 2-[2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fe- nylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]etoksy]-aceta¬ midu (produkt G).Takim samym badaniom farmakologicznym zosta¬ ly poddane nastepujace produkty nie wchodzace w zakres niniejszego wynalazku (wzór ogólny 1, w którym m=0): — 2-[4-(dwufenylornetylo)-l-piperazynylo]-acetamid (produkt 1), sporzadzony metoda opisana w bel¬ gijskim opisie patentowym 763609, temperatura topnienia 204°C, — 2-t4-[(4-chlorofenylo)fenylornetylo]-l -piperazyny¬ lo]-acetamid (produkt 2), sporzadzony wedlug H. B. Wrighta i D. L. Martina, loc. cit. oraz me¬ toda opisana w belgijskim opisie patentowym 763 609, temperatura topnienia 145°C, — kwas 2-[4-(dwufenylometylo)-l-piperazynylo]- -octowy (produkt 3), sporzadzony metoda hydro- 5 lizy produktu 1 wymienionego powyzej za po¬ moca wodorotlenku sodu, temperatura topnienia 176°C, — kwas 2- [4- [(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-pipe¬ razynylo]-octowy (produkt 4), sporzadzony me- 10 toda hydrolizy produktu 2 wymienionego powy¬ zej za pomoca wodorotlenku sodu, temperatura topnienia 106—108°C. 1. Aktywnosc przeciwuczuleniowa.Aktywnosc te okreslono u szczura za pomoca 15 testu na bierne uczulenie skórne (pCA) (patrz J. Goose i A.M.J.N. Blair, Immunology, 16, 749—60 (1969) oraz U. Mortin i D. Roemer, Arzneimittel- -Forschung, 28, (5), 770—782 (1978). Uzyto samice szczurów, których boki zostaly czesciowo wygolone.Do tak wygolonej strefy wstrzyknieto droga sród- skórna, celem biernego uczulenia zwierzat, 0,05 ml surowicy „JGE antiovalbumine" w takim rozcien¬ czeniu, by wedlug testu PCA, pojawila sie w miej¬ scu wstrzykniecia wyrazna plamka o powierzchni okolo 100 mm2. Po 72 godzinach od wstrzykniecia podano droga dozylna 0,25 ml roztworu alergenu zawierajacego barwnik (5 mg owalbuminy i 6 mg blekitu Evansa w 0,25 ml roztworu chlorku sodu o stezeniu 0,9%). W miejscu wstrzykniecia sród- skórnego pojawiala sie wyrazna niebieska plamka, której powierzchnie mierzono. Dla testowania pro¬ duktów wytworzonych sposobem wedlug wynalazku postepowano w taki sam sposób, jednakze: — produkt do testowania podawano per os po 72 godzinach od wstrzykniecia surowicy, — po 15 minutach od podania produktu wstrzyki¬ wano droga dozylna 0,25 ml roztworu alergenu, — po 30 minutach od podania alergenu mierzono powierzchnie niebieskiej plamki.W tabeli ponizej podano dawki immunologiczne (DI 50 w ^molach/kg), powodujace, u sredniej ze wszystkich zwierzat poddanych testowi, zmniejsze¬ nie o 50% powierzchni barwnej plamy.Z tabeli tej wynika, ze w przeciwienstwie do kre- moglikatu sodu, produktu którego aktywnosc anty- astmatyczna przy podaniu dozylnym jest dobrze znana, produkty wedlug wynalazku byly aktywne per os. I przeciwnie, produkty 1, 2, 3 i 4 (nie wcho¬ dzace w zakres niniejszego wynalazku, m=0) oka¬ zaly sie malo interesujace.Produkty Kromoglikat sodu B' C F 1 2 3 DI 50 per os w ^molach/kg nieaktywny 36,5 18,9 10,6 320 320 320 4 320 25 30 35 40 45 50 555 134 »*3 6 2. Aktywnosc przeciwskurczowa i przeciwhistami- nowa.Aktywnosc te zmierzono u swinki morskiej me¬ toda H. Konzetta i R. Roesslera (Naunyn-Schmiede- bergs Arch. exp. Path. Pharmacol. 195, 71—74 (1940)) i porównano je z aktywnoscia teofiliny.Uspiona i kuraryzowana swinke morska sztucznie wentylowano. Rejestrowano cisnienie wewnatrz- tchawiczne. Powtarzajace sie skurcze oskrzeli wy¬ wolywano przez kolejne i stopniowane wstrzyknie¬ cie dozylne odpowiednio serotoniny i histaminy.Substancje testowane równiez podawano droga do¬ zylna. W tabeli ponizej podano dawki produktów (DI 50 w ^amolach/kg) inhibitujace o 50%, srednio dla calosci zwierzat, wywolane skurcze oskrzeli. 1 Produkty Teofilina A B C D E F G 1 2 3 4 Serotonina 1Q 0,78 0,88 0,94 1,1 10,0 0,32 0,66 77 11 33 32, Histamina 10 0,23 0,45 0,71 0,63 0,67 0,25 1,14 2,1 3,1 5 7,8 Produkty wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku nie posiadaja dzialania cholinergicznego.Z tabeli wynika, ze produkty wedlug wynalazku wykazuja znaczna aktywnosc w odniesieniu do skurczów oskrzeli wywolanych odpowiednio sero¬ tonina i histamina, przy wiekszej selektywnosci w stosunku do histaminy. I przeciwnie, produkty 1, 2, 3 i 4 (nie wchodzace w zakres wynalazku, m=0) okazaly sie duzo mniej aktywne.Test ten wykazal ponadto, ze niektóre zwiazki podane w pojedynczej dawce posiadaja dlugotrwa¬ la aktywnosc przeciwhistaminowa. 3. Zachowanie ogólne myszy (test Irwina).Badano je za pomoca testu Irwina (S. Irwin, „General philosophy and methodology of screening: a multidimensional approach", Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, Aug. 3—7 (1959) at Colby Junior College — New London).Progresywne dawki produktu poddawanego tes¬ towi wprowadzono droga dootrzewnowa grupom trzech samców myszy o wadze 18—22 g i obserwo¬ wano zachowanie ogólne zwierzat wedlug kryteriów klasycznych. Jako substancje odniesienia uzyto nastepujace produkty: — Hydroxyzinum: 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylo- metylo]-l-piperazynylo]etoksy]-etanol, — Oxazepan: 7-chloro-l,3-dihydro-3-hydroksy-5-fe- nylo-2H-l,4-benzodiazepinon-2.W tabeli ponizej podano dawki (w mg/kg) wywo¬ lujace pierwsze objawy uspokojenia u zwierzat. 10 15 20 35 40 45 S0 1 Produkty 1 A B 1 C 1 D 1 E F 1 G | Hydroxyzinum 1 Oxazepan Dawka uspokajajaca w mg/kg 255 38,7 115 460 136 94 34 27 2,6 Z tabeli tej wynika, ze produkty wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja niewielkie dzialanie uspokajajace w porównaniu z substancja¬ mi odniesienia.Ponadto w tescie tym toksycznosc produktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku okazala sie bardzo mala.W tabeli ponizej podano dawke smiertelna (dwa zwierzeta na trzy) dla produktów otrzymanych spo¬ sobem wedlug wynalazku podanych myszy droga dootrzewnowa.Produkty A B C D E F G Dawka smiertelna (w mg/kg) 1 255 232 386 | 460 456 283 1 339 1 Przy porównaniu obu tabel (dawka uspokajajaca i dawka smiertelna) stwierdza sie, ze dla niektórych produktów efekt uspokajajacy pojawia sie dopiero w dawkach bliskich dawce smiertelnej. 4. Dawkowanie i podawanie.Kompozycje farmaceutyczne zawierajace zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku moga byc podawane droga doustna, pozajelitowa lub dood- bytnicza. Moga byc takze stosowane przez wkrapla- nie do nosa w postaci aerozoli lub w postaci masci badz kremów. Kompozycje farmaceutyczne stoso¬ wane do podawania doustnego moga byc stale lub ciekle, na przyklad, moga miec postac tabletek za¬ prawianych lub nie, pigulek, drazetek, kapsulek w zelatynie, roztworów, syropów itp. Ponadto, kom¬ pozycje stosowane do podawania droga pozajelito¬ wa moga miec formy farmaceutyczne znane dla tego typu podawania, na przyklad formy roztwo¬ rów, zawiesin lub emulsji wodnych badz olejowych.Do podawania droga doodbytnicza, kompozycje za¬ wierajace zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku maja zazwyczaj postac czopków. Formy farmaceutyczne takie jak roztwory do wstrzykniec, zawiesiny do wstrzykniec, tabletki, krople, czopki itp. sporzadza sie znanymi sposobami.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku miesza sie ze stalym lub cieklym nosnikiem, nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym, i ewentualnie ze srodkiem dyspergujacym, dezin-124*06 8 tegrujacym, stabilizujacym itp. W razie potrzeby mozna tez dodac srodki zabezpieczajace, d^sJu«iza- jace, barwiace, itp. Zawartosc % produktu aktyw¬ nego w kompozycjach farmaceutycznych moze wa¬ hac sie w bardzo szerokich granicach, w zaleznosci od stanu pacjenta i sposobu podawania, a zwlasz¬ cza od czestotliwosci podawania.Dawkowanie moze zmieniac sie w szerokim zakre- sie dawek jednostkowych, na przyklad od 0,5 do 250 mg produktu aktywnego.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I, Dwuchlorowodorek 2-[2-[4-(dwu- fenylornetylo)~l-piperazynylo] etoksy ]-acetamidu.Mieszanine 37,8 g (0,15 mola) l-(dwufenylomety- lo)-piperazyny, 27,5 g (0,2 mola) 2-(2-chloroetoksy)- -acetamidu i 26,5 g bezwodnego weglanu sodu w 120 ml ksylenu ogrzewano w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze 90—120°C. Nastepnie dodano 120 ml ben¬ zenu, odsaczono wytracony osad i wyekstrahowano warstwe organiczna rozcienczonym roztworem kwa¬ su solnego (30 ml stezonego HC1 + 100 ml wody).Po dodaniu 40 ml stezonego roztworu wodorotlen¬ ku sodu i ekstrakcji benzenem przemyto roztwór benzenowy woda, wysuszono nad bezwodnym we¬ glanem sodu i odparowano benzen do sucha. Po¬ zostalosc po odparowaniu roztarto z eterem etylo¬ wym i pozostawiono do krystalizacji. Otrzymano 2-[2-[4 -(dwufenylometylo) - 1 - piperazynylo]etoksy]- -acetamid z wydajnoscia 7.3%, Temperatura topnie¬ nia 119—120°C. Dwuchlorowodorek, sporzadzony w etanolu, topnial w temperaturze 230°C z rozkladem.Analiza dla wzoru C2iH27N302*2 HC1, Obliczono: C 59*15 H 6,85 N 9,85 Cl- 16,63 Znaleziono: 58,99 6,80 9,79 16,46 Opisana wyzej metoda otrzymano nastepujace pro¬ dukty: — 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometyloJ-l-piperazy- nylo]etoksy]-acetamid. Wydajnosc 47%, Tempe¬ ratura topnienia 111—U2°C (z etanolu).Analiza dla wzoru CnHaeClNjOa, % Obliczono: C 65,02 H 6,71 N 10,83 Cl 9,14 Znaleziono: 64,50 7,00 10,&2 9,54 — dwuchlorowodorek 2-{2-[2-[4-(dwufenylometylo)- -1-piperazynylo]etoksy]-etoksy]-acetamidu. Tem¬ peratura topnienia 19(6—197°C (z acetonitrylu).Analiza, dla wzoru C23H*iN303-2 IJC1, % Obliczono: C 58,72 H 7,07 N 8,93 Cl~ 15,07 Znaleziono: 58,29 6,63 8,44 15,01 — dwuchlorowodorek 242*[2-[4-[(4n:hlarofenylo)fe- nylometylo]-! - piperazynylojetoksy]etoksy] - ace¬ tamidu. Produkt rekrystalizowano w alkoholu izopropylowym z jedna czasteczka rozpuszczal¬ nika* Temperatura topnienia 100—102°C.Analiza dla wzoru C23H3oClN303-C$H70H-2 HC1, % Obliczono: C 55,27 H 7,16 N 7,43 Cl~ 12,55 Cl calkowity 18,22 Znaleziono: 53,10 6,93 6,98 12,56 18,79 — 2^244-[(4-fiuorofenylo)fenylornetylo]-l-piperazy- nylo]etoksy]-acetamid. Wydajnosc 54,7%. Tem¬ peratura topnienia 105—107°C (z acetonitrylu).Anadiza dla- wzoru C2iHa6FN^02, % Obliczono: C 67,90 H 7,09 N 11,31 Znaleziono.: 68,3 7,40 11,21 — - [2-[4-[(2-chlorofenylo)fenylornetylo] -1-piperazy- s nylo.]etoksy] -acetamid. Wydajnosc 57%. Tempe¬ ratura topnienia 129—130°C (z benzenu).Analiza dla wzoru C2lH26ClN302 %, Obliczono: C 65,0 H 6,75 N 10,8. Cl 9,4 Znaleziono: 66,3 7,0 10,6 9,7 10 Sporzadzono równiez dwuchlorowodorek tego ami¬ du: okazalo sie, ze zawieral on monochlorowodo- rek. Temperatura topnienia 218—220°C (z izopropa- nolu).Analiza dla wzoru C2iH26ClN*02-2HCl, % 15 Obliczono: C 54,72 H 6,12 N 9,11 Cl~ 15,38 Cl calk. 23,08 Znaleziono: 55,69 6,52 9,20 11,86 20,27 — dwuchlorowodorek 2-[2-[4-[(4-metoksyfenylo)- 20, fenylometylo]-1- piperazynylojetoksy - acetamidu.Wydajnosc 20%. Temperatura topnienia 175— —176°C (z acetonitrylu).Analiza dla wzoru CjaHjjgNsOa^HCl, % Obliczono: C 57,8 H 6,8 N 9,2 Cl~ 15,5 25, Znaleziono: 57,8 7,2 9,5 15,9 — 2-[2-[2-[4-[[4.- (trójfluorometylo)fenylo] fenylorne¬ tylo-l-piperazynylo]etoksy] etoksy]-acetamid. Wy¬ dajnosc 78%, Dwuchlorowodorek topnieje w temperaturze 178— 30 —181°C (z acetonitrylu).Analiza dla C^HsoFaNsOs^HCl, % Obliczono: C 53,53 H 5,99 N 7,80 Cl~ 13,17 Znaleziono: 51,47 5,60 7,89 13,10 — 2-[2-[2-[4-[bis/4-fluorofeny.lo)metylo]-l -piperazy- 35- nylo]etoksy]etoksy]-acetamid. Wydajnosc 90%.Temperatura topnienia dwuchlorowodorku 188— —190°C (z acetonitrylu).Analiza dla Cz^HzgFaN^^HCl, % Obliczono: C 54,54 H 6,17 N 8,29 Cl~ 14,0 40 Znaleziono: 54,01 6,38 8,07 13,75.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 2-[4-(dwufenylo- metylo)-l;-piperazynylo]-acetamidów odpowiadaja- 45 cych wzorowi ogólnemu 1, w którym X iX' ozna¬ czaja niezaleznie od siebie atom wodoru, nizszy rodnik alkoksylowy prosty lub rozgaleziony badz rodnik trójfluorometylowy, m jest równe 1 lub 2, n jest równe 1 lub 2 ewentualnie w postaci ich soli l0 addycyjnych z nietoksycznymi kwasami farmaceu¬ tycznie dopuszczalnymi, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji w obojetnym rozpuszczalniku i w obec¬ nosci akceptora kwasu, 1-(dwufenylometylo) pipe¬ razyne o wzorze 2, w którym X i X' maja znacze- 5|5 nie podane powyzej z omega-chlorowcoacetamidem o wzorze 3, w którym m i n maja znaczenie po¬ dobne powyzej a Z oznacza atom chlorowca i ewen¬ tualnie przeksztalca sie tak otrzymane 2-[4-(dwu- fenylometylo)-l-piperazynylo]acetamidy w ich nie¬ toksyczne sole addycyjne z kwasami farmaceutycz¬ nie dopuszczalnymi. 2. Sposób wytwarzania nowych 2-^-(dwufenylo¬ metylo)-!-piperazynylo]acetamidów odpowiadaja¬ cych wzorowi ogólnemu 1, w którym X i X' ozna- 0^. czrja niezaleznie od siebie atom wodoru, atom chlo- 6fr9 134 903 10 rowca, nizszy rodnik alkoksylowy prosty lub roz¬ galeziony badz rodnik trójfluorometylowy z tym, ze co najmniej jeden X lub X* oznacza atom chlo¬ rowca, m oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, n ozna¬ cza liczbe calkowita 1 lub 2, ewentualnie w postaci ich nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami far¬ maceutycznie dopuszczalnymi, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji, w obojetnym rozpuszczalniku i w obecnosci kwasu, l-(dwufenylometylo)-pipera- zyne o wzorze 2, w którym X i X' maja znaczenie podane powyzej, z omega-chlorowcoacetamidem o wzorze 3, w którym m i n maja znaczenie poda¬ ne powyzej a Z oznacza atom chlorowca i ewen¬ tualnie, przeksztalca sie tak otrzymane T-[4-(dwufe- nylometylo)-l-piperazynylo]acetamidy w ich nie¬ toksyczne sole addycyjne z kwasami farmaceutycz¬ nie dopuszczalnymi.X' Hzori 2 X O, CH-N NH X' "zor 2 Z{(CH2)-0^CH2< NH, Hzor 3 PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 2-[4-(dwufenylo- metylo)-l;-piperazynylo]-acetamidów odpowiadaja- 45 cych wzorowi ogólnemu 1, w którym X iX' ozna¬ czaja niezaleznie od siebie atom wodoru, nizszy rodnik alkoksylowy prosty lub rozgaleziony badz rodnik trójfluorometylowy, m jest równe 1 lub 2, n jest równe 1 lub 2 ewentualnie w postaci ich soli l0 addycyjnych z nietoksycznymi kwasami farmaceu¬ tycznie dopuszczalnymi, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji w obojetnym rozpuszczalniku i w obec¬ nosci akceptora kwasu, 1-(dwufenylometylo) pipe¬ razyne o wzorze 2, w którym X i X' maja znacze- 5|5 nie podane powyzej z omega-chlorowcoacetamidem o wzorze 3, w którym m i n maja znaczenie po¬ dobne powyzej a Z oznacza atom chlorowca i ewen¬ tualnie przeksztalca sie tak otrzymane 2-[4-(dwu- fenylometylo)-l-piperazynylo]acetamidy w ich nie¬ toksyczne sole addycyjne z kwasami farmaceutycz¬ nie dopuszczalnymi.

2. Sposób wytwarzania nowych 2-^-(dwufenylo¬ metylo)-!-piperazynylo]acetamidów odpowiadaja¬ cych wzorowi ogólnemu 1, w którym X i X' ozna- 0^. czrja niezaleznie od siebie atom wodoru, atom chlo- 6fr9 134 903 10 rowca, nizszy rodnik alkoksylowy prosty lub roz¬ galeziony badz rodnik trójfluorometylowy z tym, ze co najmniej jeden X lub X* oznacza atom chlo¬ rowca, m oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, n ozna¬ cza liczbe calkowita 1 lub 2, ewentualnie w postaci ich nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami far¬ maceutycznie dopuszczalnymi, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji, w obojetnym rozpuszczalniku i w obecnosci kwasu, l-(dwufenylometylo)-pipera- zyne o wzorze 2, w którym X i X' maja znaczenie podane powyzej, z omega-chlorowcoacetamidem o wzorze 3, w którym m i n maja znaczenie poda¬ ne powyzej a Z oznacza atom chlorowca i ewen¬ tualnie, przeksztalca sie tak otrzymane T-[4-(dwufe- nylometylo)-l-piperazynylo]acetamidy w ich nie¬ toksyczne sole addycyjne z kwasami farmaceutycz¬ nie dopuszczalnymi. X' Hzori 2 X O, CH-N NH X' "zor 2 Z{(CH2)-0^CH2< NH, Hzor 3 PL PL