DK176706B1

DK176706B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy}-eddikesyre-forbindelser eller salte deraf

Info

Publication number: DK176706B1
Application number: DK199900303A
Authority: DK
Inventors: Erik Fischer; Svend Peter Treppendahl
Original assignee: Sandoz As
Priority date: 1999-03-04
Filing date: 1999-03-04
Publication date: 2009-03-30
Also published as: NO318838B1; ATE251617T1; ES2208282T3; AU2903500A; EP1157016A1; CA2364897A1; NO20014206L; WO2000052000A1; DK199900303A; NO20014206D0; EP1157016B1

Description

i DK 176706 B1

Fremgangsmåde til fremstilling af 2-{2-[4-(diphenylme-thyl)-1-piperazinyl]ethoxyJeddikesyre-forbindelser eller salte deraf

5 OPFINDELSENS OMRADE

Den foreliggende opfindelse angår en ny og forbedret fremgangsmåde til fremstilling af 2-{2-[4-(diphenylme-thyl)-1-piperazinyl]ethoxy}eddikesyre-forbindelser eller salte deraf og hidtil ukendte 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-l-10 piperazinyl]ethoxy}acetaldehyd-forbindelser og dialkyla-cetaler deraf, som er mellemprodukter ved fremgangsmåden.

OPFINDELSENS BAGGRUND

I betragtning af den alsidige anvendelighed af 2-{2-[4-[4-chlorphenyl)penylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxyJeddike-15 syre i form af dens dihydrochlorid - også kendt under det generiske navn cetirizin - som et kraftigt lægemiddel til behandling af allergiske sygdomme, er der stort behov for en ny, billig, let gennemførlig og højtydende fremgangsmåde til fremstilling deraf.

20 EP patent nr. 58 146 (UCB, S.A.) beskriver en fremgangsmåde til syntese af bl.a. 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-l-piperazinyl]ethoxyjeddikesyre-forbindelser, som omfatter omsætning af en 1-(diphenylmethyl)piperazin-forbindelse med methyl-(2-chlorethoxy)acetat eller 2-(2-chlorethoxy)-25 acetamid til dannelse af henholdsvis et methyl-2-{2-[4-(diphenylmethyl)-l-piperazinyl]ethoxy}acetat eller et 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy}acetamid. Den dannede methylester eller det dannede acetamid underkastes derpå basisk hydrolyse efterfulgt af syrning og iso-30 lering af den frie carboxylsyre, som eventuelt omdannes til dens dihydrochlorid. Hovedproblemet ved denne frem- DK 176706 B1 2 gangsmåde er, at det samlede udbytte af cetirizin-dihydrochlorid baseret på l-[(4-chlorphenyl)phenylme-thylJpiperazin kun er 10,6 %.

En udvikling af denne fremgangsmåde er emnet for EP pa-5 tentansøgning, publikation nr. 801 064 (UCB, S.A.), ifølge hvilken 1-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin omsættes med 2-chlorethoxyeddikesyre i et inert opløsningsmiddel i nærvær af en syreacceptor, såsom kaliumcarbonat og eventuelt i nærvær af en lille mængde at et alkalime-10 taliodid for at fremskynde reaktionen. Reaktionen frembringes almindeligvis ved opvarmning til mellem 80 og 150 °C i flere timer. Fremgangsmåden angives at være mere simpel og let at gennemføre end fremgangsmåden ifølge EP patent nr. 58 146, men der siges intet om udbyttet.

15 En fremgangsmåde, som ligner den ifølge EP patent nr.

58 146, præsenteres i GB patent nr. 2 225 321 (UCB, S.A.), ifølge hvilket l-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]pi-perazin omsættes med et 2-halogenethoxyacetonitril. Det resulterende 2-{2-[4-[(4-(chlorphehyl)phenylmethyl]-l-pi-20 perazinyl]ethoxy}acetonitril underkastes derpå enten basisk eller sur hydrolyse, hvilket resulterer i 2-{2-[4-[(4-(chlorphehyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy}eddi-kesyre i et samlet udbytte på 65,6 %. Da denne fremgangsmåde involverer anvendelsen af 1,4 ækvivalenter halogen-25 ethoxyacetonitril, som ikke er kommercielt tilgængeligt, og ydermere kræver søjlechromatografi for rensning, er den ikke gennemførlig til fremstilling i stor målestok.

GB patent nr. 2 225 320 (UCB, S.A.) beskriver en fremgangsmåde, hvorved 2—{2—[4—[(4-(chlorphehyl)phenylme- 30 thyl]-1-piperazinyl]ethanol omsættes med et alkalimetal-halogenacetat og kalium-tert.-butoxid. Ved en temmelig kompliceret procedure, der involverer kontinuert tilsætning af halogenacetatet og det tertiære butoxid opnås et DK 176706 B1 3 udbytte på 55,5 % 2-{2-[4-[(4-(chlorphehyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy}eddikesyre. Selvom udbyttet er bedre end ved fremgangsmåden ifølge EP patent nr. 58 146, er fremgangsmåden og især den kontinuerte tilsætning af 5 reaktanter under reaktionen noget vanskelig at håndtere. Desuden anvendes alkalimetalhalogenacetat og kalium-tert.-butoxid i 1,66 ganges overskud, hvilket øger omkostningerne ved fremgangsmåden.

PL patent nr, 163 415 (Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne 10 "POLFA") beskriver en fremgangsmåde til syntese af 2 — {2 — [4-[(4-(chlorphehyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy}-eddikesyre under anvendelse af de samme udgangsmaterialer som ifølge GB patent nr. 2 225 320, men et anderledes sæt reaktionsbetingelser. Ved opvarmning af et 2-fase-system 15 bestående af 2-{4-[(4-(chlorphehyl)phenylmethyl]-l-pipe-razinyl}ethanol og et alkalimetalhalogenacetat i toluen som én fase og fast alkalimetalhydroxid som den anden fase under tilbagesvaling blev der isoleret et udbytte på 60 % 2-{2-[4-[(4-(chlorphehyl)phenylmethyl]-l-piperazi- 20 nyl]ethoxy}eddikesyre. Selvom denne procedure giver et noget bedre udbytte end den, der anvendes ifølge GB patent nr. 2 225 320, anvendes stadig alkalimetalhalogenacetat i temmelig store mængder, f.eks. 1,5 ganges overskud.

25 Den internationale patentansøgning, publikation nr.

WO 97/37982 (UCB, S.A.) beskriver visse piperazinyletho-xyeddikesyre-derivater og deres anvendelse til fremstilling af bl.a. cetirizin ved omsætning med diphenylmethyl-halogenider. Ved opvarmning af (4-chlorphenyl)phenylme-30 thylchlorid og kalium-2-(1-piperazinyl)ethoxyacetat i acetonitril under tilbagesvaling i 16 timer opnås cetirizin i et udbytte på 48,5 %.

DK 176706 B1 4

Den internationale patentansøgning, publikation nr.

WO 98/02425 (APOTEX INC.) beskriver syntesen af 2-{2-[4-[(4-(chlorphehyl)phenylraethyl]-1-piperazinyl]ethoxy}eddikesyre ved oxidation af 2-{2-[4-[(4-(chlorphehylJphenyl-5 methyl]-1-piperazinyl]ethoxy}ethanol med et oxidationsmiddel. To udførelsesformer er beskrevet deri. Den første omfatter omsætning af 2-{2-[4-[(4-(chlorphehyl)phenylme-thyl]-1-piperazinyl}ethoxy}ethanol med Jones' reagens: chromtrioxid og svovlsyre. Derfor kræves en meget lang-10 soimnelig oparbejdningsproces for at fjerne alt chrom fra produktet. Desuden kan anvendelsen af store mængder chrom i en given syntese kun anses for at være en alvorlig miljørisiko. Den anden udførelsesform involverer anvendelsen af oxygen og platindioxid på carbon. Eftersom oxygen i 15 nærvær at et organisk opløsningsmiddel (her dioxan) udgør en alvorlig sikkerhedsrisiko, er denne fremstilling sandsynligvis ikke gennemførlig til en syntese af større mængder cetirizin end de 0,51 g, som fremstilles i dette eksempel.

20 Således er der et behov for en ny økonomisk og højtydende fremgangsmåde til syntese af cetirizin.

SAMMENFATNING AF OPFINDELSEN

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene for-25 mel I: R!® ^

y—I

DK 176706 B1 5 1 1 hvori R og R hver for sig repræsenterer et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkoxygruppe eller en trifluormethylgruppe. Halogenatomet er Br, Cl, F eller I.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes en 2 — [ 4— 5 (diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethanol (II) først med en 2-substitueret acetaldehyddialkylacetal (III) i nærvær af en protonacceptor i et inert opløsningsmiddel ved en temperatur mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogepunkt : ' \ / \ / 0H O—R4 V-N N ' + ,—( (ri R* o-R5

R‘ II III

Rl^0) ' ( / \ /—O o R5 -► y— N—/

IV

10 12 7 hvori R og R er som defineret ovenfor, R repræsenterer en afgående gruppe, f.eks. Cl, Br, I eller en svovlsyreestergruppe; og R og R hver for sig repræ- 4 5 senterer en lavere alkylgruppe, eller R og R tilsam-15 men udgør en alkylenkæde på 2-4 carbonatomer.

Som protonacceptoren synes natriumhydrid at virke bedst, men i princippet kan der anvendes enhver protonacceptor, som kendes af fagfolk, f.eks. andre alkalimetalhydrider, DK 176706 B1 6 alkalimetalhydroxider, alkalimetalalkoxider, såsom natrium- eller kalium-tert-butoxid og frie alkalimetaller. Som opløsningsmidlet kan anvendes ethvert kemisk inert opløsningsmiddel, såsom alifatiske og aromatiske carbonhydri-5 der, ethere, amider og alkoholer med lav reaktivitet. Eksempler på sådanne opløsningsmidler er hexan, toluen, di-methoxyethan (DME), tetrahydrofuran (THF), dimethylformamid {DMF) og tert-butanol. Reaktionen udføres almindeligvis ved en temperatur mellem stuetemperatur og det valgte 10 opløsningsmiddels kogepunkt.

Den resulterende diphenylmethylpiperazinoethoxyacetalde-hyd-dialkylacetal (IV) hydrolyseres derpå ved en temperatur på 0-100 °C til det tilsvarende aldehyd, katalyseret af en protondonor, f.eks. saltsyre eller myresyre, hvor-15 efter aldehydet oxideres til syren (i) ved hjælp af et egnet oxidationsmiddel ved en pH-værdi i området 4-8. Om ønsket omdannes syren (I) til et salt deraf.

Egnede oxidationsmidler er f.eks. reagenser baseret på metaller, såsom chrom, mangan, nikkel, selen osv., oxygen 20 såvel som oxosyrer af halogener, f.eks. natriumhypochlo-rit, eller, endnu bedre, peroxider, f.eks. hydrogenpero-xid, kaliumperoxodislufat, kaliumperoxomonosulfat ("Oxo-ne"®) og syrer som m-chlorperoxybenzoesyre. Reaktionen gennemføres sædvanligvis i en alkoholisk/vandig opløsning 25 eller en vandig suspension, men ethvert opløsningsmiddel, der kendes af fagfolk, kan anvendes.

Diphenylmethylpiperazinoethoxyacetaldehyd-dialkylacetal-forbindelserne med den almene formel IV ovenfor og de tilsvarende frie aldehyder (IVa), som er mellemprodukter 30 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er hidtil ukendte forbindelser.

Den mest interessante forbindelse, som kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er i øjeblikket 2- DK 176706 B1 7 {2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethy1]-1-piperazinyl]ethoxy} eddikesyre i form af dens dihydrochlorid, der kendes under det generiske navn cetirizin.

DETALJERET BESKRIVELSE AF OPFINDELSEN

5 Det første trin i syntesen af cetirizin består i at omsætte 2 — < 4—[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-l-piperazinyl}-ethanol med et halogenacetaldehyd-derivat. Ganske mange halogenacetaldehyd-derivater er nu kommercielt tilgængelig, men til processer i stor målestok må der anvendes et 10 stabilt, reaktivt og temmelig billigt halogenacetaldehyd-derivat. Langt det billigste er chloracetaldehyd-dime-thylacetal, men når dette derivat blev anvendt, krævedes meget lange reaktionstider, og endvidere var kvaliteten af det resulterende produkt ret lav. Vi har fundet, at 15 denne reaktion giver både udmærket udbytte og udmærket kvalitet af det resulterende produkt, når den afgående gruppe er brom, og med henblik på at reducere omkostninger har vi således anvendt bromacetaldehyd-diethylacetal.

Valget af opløsningsmiddel for denne reaktion blev også 20 styret af både reaktionstid og kvalitet af produktet. Vi fandt, at tetrahydrofuran (THF) var et udmærket opløsningsmiddel for denne reaktion. Hovedgrundene til denne iagttagelse er, at der kræves et ret lille volumen, og at kvaliteten af den producerede 2-{2-[4-[{4-chlorphenyl)-25 phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy}acetaldehyd-diethyl- acetal er overraskende høj. Som protonacceptor har vi valgt natriumhydrid, da denne base er både let at håndtere og meget billig. Således kan der ved anvendelse af det ovennævnte sæt reaktanter let opnås et udbytte af 2-{2-30 [4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy}- acetaldehyd-diethylacetal på over 95 % med en HPLC-renhed på ca. 98 %. Endog mere overraskende kan der ikke detek-teres noget spor af et N-alkyleret produkt ved HPLC.

DK 176706 B1 8

Det næste trin starter med hydrolysen af 2-{2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethy1]-1-piperazinyl]ethoxy}acetalde-hyd-diethylacetal. Denne kan gennemføres på mange måder (Theodora W. Greene, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYN-5 THESIS, second edition, John Wiley & Sons, Inc. pp 178-210), men den mest hensigtsmæssige måde i denne sammenhæng er simpelthen at hydrolysere i varm fortyndet saltsyre. Vi har fundet, at ved 60 °C er dette en både meget hurtig og ren reaktion, hvorved der produceres 2--(2-[4-10 [(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy}acet- aldehyd-dihydrochlorid i kvantitativt udbytte. Hydrolysen kan imidlertid gennemføres ved lavere temperaturer, ned til 0 °C eller lavere, såvel som ved højere temperaturer, op til opløsningens kogepunkt, hvorved man kun forøger 15 eller reducerer den nødvendige reaktionstid. De foretrukne temperaturer af praktiske grunde er i området 50-80 °C, mere fortrinsvis omkring 60 °C.

Aldehydet behøver kun derpå at oxideres, og igen er der flere måder at gennemføre dette på (Milos Hudlicky, 20 OXIDATIONS IN ORGANIC CHEMISTRY, American Chemical Society, Washington, D.C., 1990). I betragtning af behovene for økologisk sunde procedurer ved kemiske processer i stor målestok, ønsker vi ikke at anvende oxidationsmidler, som kunne indebære miljøproblemer. Selvom reagenser 25 baseret på chrom, mangan, nikkel, selen osv. vides at frembringe oxidation af et aldehyd til den tilsvarende syre i højt udbytte, foretrækker vi derfor at anvende hy-drogenperoxid til denne omdannelse. Hovedgrundene til dette valg er, at hydrogenperoxid er meget billigt, og at 30 det kun giver vand, når det reduceres. Selvfølgelig kunne ethvert peroxid i princippet anvendes. Imidlertid har vi prøvet at anvende m-chlorperoxybenzoesyre og oxygen som oxidanter, men fundet, at hydrogenperoxid er et langt bedre oxidationsmiddel for dette aldehyd.

DK 176706 B1 9

Overraskende har det vist sig, at med hydrogenperoxid finder omdannelsen sted under meget milde betingelser, når suspensionen pufres (fortrinsvis i pH-området 4-8). Gennemførelse af oxidationen ved en pH-værdi under 4 kræ-5 ver en temmelig lang reaktionstid, og desuden produceres temmelig store mængder 2 — < 4—((4-chlorphenyl)phenylme-thyl]-l-piperazinyl}ethanol under reaktionen. Vi antager, at dette er en følge af a-hydroxylering af aldehydet (via dets enolform), hvorved der dannes en hemiacetal, som 10 derefter hydrolyseres in situ til 2-{4-[{4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-l-piperazinyl>ethanol. Oxidationen af aldehydet til syren er meget hurtig ved pH >7, men ikke overraskende resulterer dette i dannelse af store mængder N-oxid. N-oxidet må reduceres in situ, da det er noget van-15 skeligt at separere fra den dannede 2-{2-[4-[(4-chlor phenyl )phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxyJeddikesyre. Reaktionsblandingens pH-værdi holdes sædvanligvis ved ca.

6,5 ved tilsætning af koncentreret natriumhydroxidopløsning, men tilsætningsintervallerne kan reduceres, hvis 20 der er en puffer tilstede, f.eks. eddikesyre/acetat- puffer.

Den foreliggende opfindelse vil måske forstås bedre ud fra de følgende eksempler, der kun tjener til at belyse opfindelsen og derfor ikke må anses for at begrænse den-25 nes omfang.

EKSEMPLER

Eksempel 1 A. 2--Γ2-Γ4-Γ M-chlorphenvDphenvlmethvll-l-piperazinyll-ethoxv>acetaldehyd-diethylacetal 30 Til en omrørt opløsning af 2-{2-[4-[(4-chlorphenyl)phe-nylmethyl]-l-piperazinyl}ethanol (50,9 g, 0,154 mol) i 200 ml tørt THF under tørt nitrogen blev tilsat natrium- DK 176706 B1 10 hydrid (6 g 80 % i mineralolie, 0,20 mol). Temperaturen blev hævet til 50 °C, og opløsningen blev omrørt i 20 minutter, hvorefter der blev tilsat bromacetaldehyd-die-thylacetal (35,5 g, 0,18 mol). Badtemperaturen blev hævet 5 til 90 '’C, og reaktionen fik lov at foregå i 5 timer. Mere natriumhydrid (1 g, 0,033 mol) og bromacetaldehyd-diethylacetal (3 g, 0,015 mol) blev tilsat, og opløsningen blev efterladt i yderligere 5 timer. Reaktionsblandingen blev udslukt med vand (der anvendtes ialt 40 ml), 10 og der blev tilsat hexan (100 ml) for at lette separationen. Den organiske fase blev isoleret, vasket med vand (40 ml) og mættet saltopløsning/vand (1:1, 40 ml). De kombinerede vandige opløsninger blev ekstraheret med toluen (20 ml), og toluenekstrakten blev tilsat til 15 THF/hexan-opløsningen. De kombinerede organiske faser blev vasket med mættet saltopløsning (40 ml), filtreret og inddampet i vakuum, afsluttende med et tryk på 0,5 mbar og en temperatur på 70 °C. Udbyttet af råt materiale var 68 g, men dette materiale indeholder også mineralolie 20 fra natirumhydridet (1,4 g), hvorved udbyttet reduceres til 66,6 g (96,7 %). HPLC (nucleosil C18, Me0H/H20 9;1, puffer: phosphatpuffer pH7, flow = 0,9 ml/min, 230 nm),

Rf = 7,94 (98,2 %). 1H-NMR (CDCI3, 250 MHz) ppm: 7,2 (m, 9H); 4,6 (t, IH); 4,2 (s, IH); 6,6 (m, 8H); 2,5 (m, 25 10 H); 1,2 (t, 6H).

B. 2-/2-Γ4-Γ (4-chlorphenvHphenvl·methγΠ-l-piperazinvl^-ethoxvl·eddikesyre 2-{2-[4-[(4-chlorpheny1)phenylmethy1]-1-piperazinyl]ethoxy) acetaldehyd-diethylacetal (18,2 g af det rå produkt 30 fra A ovenfor, 0,0413 mol), vand (20 ml) og kone. saltsyre (8,3 ml, 0,1 mol) blev blandet, opvarmet i 30 minutter til 60 °C og derpå afkølet til stuetemperatur. Der blev tilsat ethanol (20 ml), og opløsningen blev bragt til en pH-værdi på ca. 7 med koncentreret natriumhydroxidopløs- DK 176706 B1 11 ning (omkring 7 ml). Til den afkølede suspension (20 °C) blev tilsat hydrogenperoxid (4,0 ml 35 %, 0,041 mol), og den resulterende suspension blev omrørt ved stuetemperatur, idet opløsningens pH-værdi blev holdt ved omkring 5 6,5 ved tilsætning af koncentreret natriumhydroxidopløs ning. Reaktionen blev kontrolleret ved hjælp af HPLC (nucleosil C18, ΜΘΟΗ/Η2Ο 9;1, puffer: phosphatpuffer pH 7, flow = 0,9 ml/min, 230 nm), og da aldehydet (Rf = 5,39) var næsten forbrugt, blev pH-værdien indstillet til 10 9 med koncentreret natriumhydroxidopløsning, og reaktio nen blev befriet for peroxid med natriumdithionit (1,0 g, 0,0057 mol). Ethanolet blev afdampet i vakuum, hvilket efterlod en vandidg suspension, som blev fortyndet med vand (250 ml). pH blev indstillet til 9,5 med koncentre-15 ret natriumhydroxidopløsning, og den vandige opløsning blev ekstraheret med butylacetat/THF 5:1 (2 x 40 ml) ved 50 °C. pH blev indstillet til 1,5 med koncentreret saltsyre, og den vandige opløsning blev ekstraheret ved 50 °C med butylacetat (2 x 30 ml) og endelig med cyclohexan (40 20 ml). Den vandige opløsning blev afkølet til stuetemperatur, pH indstillet til 4,5 med koncentreret natriumhydroxidopløsning, og opløsningen blev ekstraheret med di-chlormethan (2 x 70 ml). De kombinerede organiske faser blev vasket med vand (20 ml), tørret (MgSC>4) og inddam-25 pet i vakuum, hvilket efterlod et farveløst skum (14,4 g). Skummet blev optaget i toluen (75 ml), opvarmet til ca. 70 °C, og der blev tilsat cyclohexan (25 ml). Afkøling natten over frembragte krystallisation, og det dannede faste stof blev frafiltreret og vasket med tolu-30 en/cyclohexan 1:1 (40 ml). Efter tørring i vakuum blev der opnået 13,7 g (85,3 %) 2-{2-(4-[(4-chlorphenyl)phe-nylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy}eddikesyre. Smp. 135-138 °C. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) ppm: 7,1 (m, 9H) ; 4,20 (s, IH); 3,95 (s, 2H); 3,70 (m, 2H); 3,00 (s, 4H); 2,85 35 (m, 2H); 2,60 (s, 4H).

DK 176706 B1 12 C. 2 — {2 — [4-[( 4-chlorphenyl)phenvlmethvll-l-piperazinvll-ethoxv>eddikesvre-dihydrochlorid 2 — <2—[4—[{4-chlorpheny1)phenylmethy1]-1-piperazinyl]etho-xy}eddikesyre fra B ovenfor (13,4 g, 0,034 mol) blev su-5 spenderet i acetone (150 ml), opvarmet til 50 °C, og der blev tilsat koncentreret saltsyre (6,2 ml, 0,078 mol) under kraftig omrøring. Den resulterende næsten klare opløsning blev omrørt ved stuetemperatur i næsten 2 timer, hvorefter der var dannet et fint hvidt bundfald af 2-{2-10 [4-[(4-chlorphenylJphenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy} eddikesyre-dihydrochlorid. Opløsningen blev filtreret, vasket med acetone (50 ml) og tørret i vakuum, hvilket efterlod 13,8 g (87,9 %) 2-{2-(4-[(4-chlorphenylJphenylmethyl ]-1-piperazinyl]ethoxyjeddikesyre-dihydrochlorid.

15 Smp. 224-226 °C.

Eksempel 2 2-|2-Γ4-r(4-chlorphenyl)phenvlmethyl1-1-piperazinyl1ethoxvlacetaldehvd-dihvdrochlorid

For at karakterisere det ovenstående mellemprodukt blev 2 0 koncentreret saltsyre (1 ml, 0,0125 mol) og vand {4 ml) tilsat til 2-{2-(4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl ]ethoxy}acetaldehyd-diethylacetal (2 g af det rå produkt opnået under A i eksempel 1, 0,0045 mol), og blandingen blev opvarmet i 20 minutter til 50 °C. Der 25 blev tilsat acetone (20 ml), og blandingen blev behandlet med aktivkul, opvarmet til tilbagesvaling og filtreret. Opløsningen blev inddampet i vakuum, indtil der viste sig et farveløst skum. Der blev tilsat acetone (50 ml), og suspensionen blev omrørt i 2 timer, hvorefter der var 30 dannet et farveløst bundfald. Dette blev frafiltreret, vasket med acetone og tørret i vakuum. Udbyttet af 2-{2-[4-[(4-chlorphenylJphenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy)-acetaldehyd-dihydrochlorid var 1,32 g (78 %).

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-{2-[4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl]ethoxy}eddikesyre-forbindelser med den almene formel I: Rl>^ J3 —7 I 12 5 hvori R og R hver for sig repræsenterer et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere 'alkoxygruppe eller en trifluormethylgruppe, eller salte deraf,' kendetegnet ved at en 2-[4-(diphenylmethyl)-l-piperazinyl]ethanol med formlen II: 10 ^ \ / \ /~oh J _γ—' II hvori R and R er som defineret ovenfor, omsættes med 15 en 2-substitueret acetaldehyd-dialkylacetal med formlen III: O—R4 ΓΛ 5 111 K{ 0-R> hvori R^ repræsenterer en afgående gruppe; og R^ og R^ 20 hver for sig repræsenterer en lavere alkylgruppe, eller R og RJ tilsammen udgør en alkylenkæde på 2-4 carbona-tomer, i nærvær af en protonacceptor i et inert opløs DK 176706 B1 ningsmiddel ved en temperatur mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogepunkt til dannelse af en diphenyl-methylpiperazinoethoxyacetaldehyd-dialkylacetal med formlen IV: ^O-R4 '—\ /—\ /—0 O—R5 y~\ n—'7 iv R^S=l/ 5 hvori R1, R2, R4 og R^ er som defineret ovenfor, hvorefter acetalen (IV) hydrolyseres ved en temperatur på 0-100 °C til det tilsvarende aldehyd med formlen IVa: Rle r< N—( /—\ y—O H _J*—' IVa Κ2λ5^7 katalyseret af en protondonor, fx saltsyre eller myresy-10 re, og aldehydet derpå oxideres til syren (I) ved hjælp af et egnet oxidationsmiddel ved en pH-værdi i området 4-8, hvorpå, om ønsket, syren (I) omdannes til et salt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at R1 2 15 er 4-chlor, og R er hydrogen.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved 3 at R er Cl, Br, I, eller en svovlsyreestergruppe* DK 176706 B1

4 S 1-4/ kendetegnet ved at R og R hver for sig er valgt 5 blandt methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og tert-butyl.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved at R3 er Br.

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved at R4 s og R begge er ethyl.

7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 10 1-6, kendetegnet ved at protonacceptoren er valgt blandt alkalimetalhydrider, alkalimetalhydroxider, alkalimetal-alkoxider og alkalimetaller.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved at protonacceptoren er natriumhydrid.

9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8, kendetegnet ved at det inerte opløsningsmiddel er valgt blandt alifatiske og aromatiske carbonhydrider, ethere, amider og alkoholer med lav reaktivitet.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved at det 20 inerte opløsningsmiddel er hexan, toluen, dimethoxyethan (DME), tetrahydrofuran {THF), dimethylformamid (DMF) eller tert-butanol.

11. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10, kendetegnet ved at hydrolysen af acetalen (IV) ud- 25 føres i fortyndet saltsyre.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved at hydrolysen mere fortrinsvis udføres ved en temperatur på 50-80 °C, og mest fortrinsvis omkring 60 °C. DK 176706 B1

13. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-12, kendetegnet ved at oxidationen af aldehydet udføres ved hjælp af et oxidationsmiddel valgt blandt reagenser baseret på metaller, såsom chrom, mangan, nikkel, selen 5 osv, oxygen og oxosyrer af halogener, fx natriumhypochlo-rit, og peroxider, fx hydrogenperoxid, kaliumperoxodisul-fat, kaliumperoxomonosulfat ("Oxone"0) og persyrer som m-chlorperoxybenzoesyre.

14* Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved at oxi-10 dationen udføres ved hjælp af hydrogenperoxid i en vandig suspension pufret ved en pH-værdi i området 4-8.

15. jEn 2 — {2 —[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinylJethoxy}-acetaldehyd-dialkylacetal-forbindelse med formlen IV: o-r4 '—( /—\ /—0 0—R5 IV 1 2 hvori R og R hver for sig repræsenterer et hydrogen-15 atom, et halogenatom, en lavere alkoxygruppe eller en trifluormethylgruppe, og og R^ hver for sig repræsenterer en lavere alkylgruppe, eller R4 og R5 tilsammen udgør en alkylenkæde på 2-4 carbonatomer, eller et salt deraf.

16. En 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-l-piperazinyl]ethoxy}- acetaldehyd-forbindelse med formlen IVa: » /-<? N—\ /—\ /—0 H y—IVa R2 DK 176706 B1 , 1 2 hvori R og R hver for sig repræsenterer et hydrogen-atom, et halogenatom, en lavere alkoxygruppe eller en trifluormethylgruppe, eller et salt deraf.