PL129427B1 - Process for preparing novel derivatives of 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylenprostacycline - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylenprostacycline Download PDFInfo
- Publication number
- PL129427B1 PL129427B1 PL1982235949A PL23594982A PL129427B1 PL 129427 B1 PL129427 B1 PL 129427B1 PL 1982235949 A PL1982235949 A PL 1982235949A PL 23594982 A PL23594982 A PL 23594982A PL 129427 B1 PL129427 B1 PL 129427B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- alkyl
- compound
- pattern
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- -1 tetraodoroporanyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical group [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006248 tosyl amino group Chemical group [H]N(*)S(=O)(=O)C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 5
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M Epoprostenol sodium Chemical compound [Na+].O1\C(=C/CCCC([O-])=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100203540 Rattus norvegicus Slco3a1 gene Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis patentowy opublikowano: 1987 08 31 129427 Int. Cl1 C07D 307/935 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Chinoin Gyógyszer cs Vegysszeti Termskek Gyara R.T., Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2, 3, 4-trinor-l,5-inter- -m-fenylenoprostacykliny Pirzedimiioteni wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia' nowych pochodnych 2,34-itr!inor-l,5-inter-in-ife- nylenoprostacykliny o wzorze 1, w którym R1 o- znacza atom wodoru, grupe Ci_4 alkilowa, kation metaliu alkalicznego luib pierwszo-, drugo-, trzecio- luib czwartorzedowy kanion amoniowy; R2 i R8 o- znaczaja atom wodoru lub grupe Ci^ alkanokarbo- nylowa, benzoilowa, podstawiona benzoilowa," czte- rorwodororpiranylowa, etoksyetylowa lub trój-/Ci—* aflkilo/-!Siiilowa; R4 oznacza aitom wodoru lulb gru¬ pe Ci^i alkilowa; a R5 oznacza grupe heksylowa, heptyiowa, fenoksymetylowa Lub m-trójifluorome- tylofenofcsymetylowa lub grupe o wzorze 6, w którym Z oznacza grupe aminowa lub ewentualnie podstawiona atomem .chlorowca grupe Ci^ alkano- karbonyloaiminowa, benzoMoaininowa lulb tosyloa- minowa; a R6 oznacza grupe C4-6 alkilowa, feny- lowa liulb benzylowa. zwiazki o wzorze 1 sa analogami prostacykliny i maja wilasoiwosci injhibitoiwainiia agregacji plytek krwi, dezagriegacji zakrzepów, roziszenzanlia naczyn, cytoodhironne i leczenia wrzodów.(Frostaicyklina (PGI2) jeis-t substancja endogenna.O jej odkryciu po raz pierwszy doniesli J. Vane i inni (Nature IW, 2(613, 616(3; Pirostagllaodinisi 19176 (12), 685, 897). Autorzy ci odkryli równiez, ze FG1I2 dziala jako agoniista przeciwagregacyjny i de- . zagregacyjny w heimostatyczneij regulacji uikladu krazenia.Ohoc dheimiiczina syntezai prostacykliny zostala 10 15 20 25 30 opracowana' przez kiilka gruip badawczych (patrz np. Angewandte Oheinie International Bdiltion 1-9*718 (17), 293 i cytowane tam odnosniki), wlprowaidzenie prostacykliny do lecznictwa, np. dla profilaktyki zawalów serca, jest silnie ograniczone niestabil¬ noscia egzocyklicznego eteru' enoiu obecnego w stnuikturze prostacykliny. Sód sodowa prostacykliny jest zwiazkiem bardzo trwalym i dobrze przecho¬ wujacym sie jednakze wolny kwals PiGIj który uwalnia sie z soli sodowej w warunkach fizjolo¬ gicznych szybko hydrolizuje do 6^ketOrJPGFi0, któ¬ ry to zwiazek nie ma biologicznej aktywnosci PGI2.Prace badawcze nad analogami prostacykliny sa w calym swiecie utoierunkowane na synteze cza¬ steczek, które sa chemlicznie trwalsze niiz PGI2 i ewentualnte wykazuja baridlziej specyficzne dzia¬ lanie biologiczne.Otrzymywane sposobem weldfliug wynalazku zwiazki 2,0,4Htrinor-m-[initer-cfenylieno^PGl2 sai zna¬ cznie trwalsze chemicznie niz prostacyfcliima (czas póltrwania kilka dni nawiet przy pB=(l). Mozna to przyplac wiplywowi giruipy feinylowej w polo¬ zeniu sprzezonym z eterem enolu, poniewaz uklaid elektronów jt grupy fienylowej zmniejsza reaktyw¬ nosc eteru enoilu, dzieki sprzezeniu. Ponadito, sztyw¬ na- struktura uitruidnia hydrolize, która jest ka- taOjizowana grupa karboksylowa samej prostacy¬ kliny. iNowe zwiazki o wzorze 1 wedlug wynalazku wy¬ twarza sie w ten sposób, ze na bicykloaktol o wzo- 129 427129 427 rae 2, w którymi R2„ R8, R4 i R* maja wyzej podane znaczenia, -dziala' sie,, w dipolarnym rozpuszczalni- ku bezprotonowyim, fosforaneim powstajacym pod dzialaniem mocnej zasady z soli fosfoniowej o wzo¬ rze 3, w którym Pih oznaicza grupe fenyIowa, a X- ozmacza jednowartosciowy anion, po czym na otrzy¬ mania pochodna prostagHandyny o wzorze 4, w któ¬ rym R1, R2, R8, R4 i R5 maja wyzej podane zna¬ czenia, dziala odczynniikieim elektrofilowym o wzo¬ rze E—X, w którym X oznacza atom chlorowca, a E oznacza atom chlorowca liiib gnuipe Nnsuikcy- niimidowa, w organicznym rozpuszczalniku lub w dwufazowym ukladzie wody i nie mtezajacego sie z woda rozpuszczalnika, ewentualnie, w obecnos¬ ci czynnika wiazacego kwas, przy czym w przy¬ padku gidy w pochodnej o wzorze 4 podstawnik R5 zawiera wolina grupe aminowa, gnuipe te upnzed- niio acyhije sie czynnikiem acylujacym zawieraja- cym ewien(tualtniie podstawiona atomem chlorowca grupe Ci—j-ailkanokaTibonylowa, benzoiiowa lub to- sylowa, a naistejptnie na otrzymana chlorowcowana pochodna o wzorze 5, w ktoryim X oznacza atom cMorowcai, a R1, R2, R8 i R4 i R5 maja wyzej po¬ dane' znaczenia,, dziala substancja zasadowa, po czym w otafltananytm zwiiajzku o wzorze 1 ewen¬ tualnie uisuwar sie grupe acylowa z girulpy amiino- .wej i/lulb przeprowadza zwiazek o wzorze 1 w sól. .Substancjami wyjjisciowymii o ogólnym wzorze 2 sa odpowiednio podstawione pochodne 3, 3eP,4£,6, 6ap-sizescioH^oro-EH^ -trans-oktenylo-5a-hydroksy-2H-cyklopenta[b]fu- ¦ ranu, znanego zwiazku przejsciowego w syntezie prostaigilaindyin. Te zwiazki przejsciowe mozna o- trzymyiwac dobrze znanymi sposobami (patrz np.Pirofltagilandiin Research, 2j3f7—23)9, wydawca P.Oraflbfbe, Acajdemk: Press, 1077); JJS. Bindra, R.Bondra: Prosttai^lainiidh Synithesis, Academic Press 11977,, strona 4l82 i rozdzial 10).(Na zwiazM o wzorze 2 dziala sie, w dipolarriym rozpwsze^flnikiu bezprotonowym, reaktywnym fos¬ foranem otrzymanym w mieszaninie reakcyijn-ej z halogenku tróijtfienyio-m-karibobenzylO)foisfoniowego i mocnej zasady, otrzymujac pochodne 2,13,4-trinor- -on-iiniterHfeaiyleno-PGFaa o wzorze 4.Zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym R1 ozna¬ cza ariom wodoru* a R2, R8, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie ewentualnie estryfikuje sie, o- trzymujac pochodna, w której R1 oznacza grupe Ci—i aliteillowa. * Gdy otrzymany zwiaizek o wzorze 4 zabiera w podstawniku R5 wolna grupe amiinowa, to taka wolna grape aminowa najpierw ochrania sie przez acylowanie, a nastepnie na zwiazek dziala odczyn¬ nikiem elektrofiUowym o wzorze*©—-X, otrzymujac cykliczna pochodna 2;3yMr;inorrm-iiin!ter-fenyleno- -fPGIi o wzorze 5. Jako elektrofilowy odczynnik o wzorze E—X mozna- stosowac nip. jod, forom, N^bromosnoJfecyiniitmid; lub Nncniorosuikcyinimid; tak wiec X moze oznaczac atom chloru, bromu lub jodlu w otrzymanej cyklicznej pochodnej o wzorze 5- Z lcoilei pochodna PGIi o wizorze 5 poddaje sie eltaiihacji chlorowcowodoru, otrzymujac zaidana po¬ chodna 2e3y4^4riiinor-m-iinter-(fenylleno-PGl2 o wzorze 1. Eliminacji dokonuje sie kontaktujac cykliczny zwiazek chlorowcowy z zasada, jak weglan meta- . lu alkalicznego (np; weglan potasu), wodoroweglan metalu alkalicznego (np. wodoroweglan sodu), wo- 5 dorotlenek metalu alkalicznego (np. wodorotlenek potasu), trzeciorzedowa amina (np. trójetyloamiiina lulb pirydyna), z l,5-id!wuaizaibiicyklo/4.3.0'/-non-5-e- nem (DBN) lulb z 1^5HdiwuiaEalbicyiMoyi5.4.iO/-oiindec-i5- ^enem CDBU), 10 Otrzymane produkty mozna latwo' oczyszczac chromatografia na zelu krzemionkowym.Jezeli wytworzony ma byc zwiaizek o wzorze 1, w którym1 R2 i/iuib R8 maja znaczenie inne niz altom wodoru, to odpowiedni zwiazek 2,3,4-tlriinor- 15 -ni-:iinter-(fenyleno-'PGIi o wzorze 5i, zawierajacy wolne grupy wodorotlenowe w oolozeniach Dl i 15 wpierw przeprowadza sie w odipowieidnie ochro¬ nione pochodne, a naisitejpniie podidaje elitminacji chlorowcowodoru. W rozwiazaniu alternatywnym, 20 wpierw sporzadza sie zwiazek o wzorze 1 w wol- nymi grupami wodorotlenowymi w polozeniach 11 i1115, a nastepnie poddaje sie go acylowaniu, cztero- wodoropiranylowaniu, etokisyetylowaniu lub sililo- waniu. 25 Zwiazki, w których R1 jest prostolancucthowa lub rozgaleziona grupa Ci_h| alkilowa, mozna wytwarzac z odpowiednich kwasów kanboksylowych, .ogólnie znanymi sposobami, np. przy uzyciu reagenltów dwuazoalikanowych. 30 Zwiazki, w których R1 jest kationem metalu al¬ kalicznego lub pierwszo-, drugo-, trzecio- lub czwartorzedowym jonem aimoniowym moizna otrzy¬ mywac dzialaja na wolne kwasy odpowiednimi zasadami lub aminami. 35 Zwiazki w których R1 jest kationem metalu al¬ kalicznego moiina otrzymywac równiez w drodze hydrolizy elstrólw.Zwiazki o wzorze 1, w których R5 oznacza grupe o wzorze 6, a Z oznacza wolna gnuipe aminowa 40 najlatwiej mozna otrzymywac przez odlszczepienie grup ochronnych z odpowlednidh pochodnych z o- chroniona gnupa anilinowa w ostatnim etalpde syn¬ tezy. Sposród grup ochronnych korzystne sa Ci—i alkanokarbonylowe, Ci_4 chlorowcoalkanokarbonylo- 45 we, allkokisykaaribonylowe, benzoilowia, tosyaowa, bein- zoksykarbonylowa i p-nitTofenoksy^karlboaayllowa, które latwo mozna odsziczepic ogólnie znanymi spo¬ sobami.JezeOii jako sulbstancje wyjisciowa stosiuje sie 50 zwiazek o wzorze 2,, w któirym R5 oznacza grupe o wzorze 6, a Z ozlnacza grupe trójifiluoroacetylo- aminowa, to ochronna grupa trójifluoroacetylolwa ulega odszczepieiniu w warunkach eliminacji chlo¬ rowcowodoru, a jako produkt otrzymuje sie zwia- * zek o wzorze 1 z wolna grupa aminowa w polo-. zeniu 16.Termin „grupa Ci^ alkilowa" oznacza w opisie grupe metylowa, etylowa, n-piropylowa, ilzopropyilo- wa, n-lbutylowa,, izobutyllowa, secjbutylowa i tent.- 60 -ibutylowa. Ewentualnie podstawiione atolmami chlo¬ rowca grupy Ci_4 alkar^okarbonylowe sa wyprowa¬ dzone z aDkanów odpowiadajacych powyzszym gru¬ pom Ci_4 alkilowym, które moga zawierac jeden lulb wiecej podstawników chlorowcowych. Temmin 65 „atom chlorowea" oznacza atom fluoru, chloru,5 129 427 6 bromu lub jodu. Podstawiona grupa benzoilowa moze miec .podstawnik oMorowcowy lub fenylówyr Grupy alkilowe obecne w grupach trój-(Ci_4 alki- lo)teiililowycli moga byc tafcie same luib rózlne. Ter¬ min „grupa C4--6 -alkilowa" oznacza grupe n-butylo- wa, n-jpentylowa i airJiekisyiowa i ich rozgalezione izomeiry. iGidy R1 oznacza kation metalu alkalicznego, to kaitionem tym moze byc jon sodu, litu luib potasu.Termin „pierwszo, drugo-, trzecio- lub czwarto¬ rzedowy jon amoniowy" oznacza jony wyprowa¬ dzone z niecyklicznych luib cyklicznych amin orga¬ nicznych, zawierajacych jeden luib wiecej atoinoW azotu, w kitórych, w zaleznosci od rzedowc-sci ami¬ ny, atom azotu ma jeden, diwa, trzy luib czltery podstawniki Ci_4 alkilowe lub C5-8 cykloalkilowe (jaik cylklopen'tyilowy, cykloheksylowy, cyklohepty- lowy luib cyklocMylowy). Podstawniki alkilowe pirzylaczone do atoimu azotu moga z kolei równiez byc podstawione, korzystnie grupa (grupami) wo¬ dorotlenowa.Glówmy efekt farmakologiczny nowych zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku polega na tyim, ze podobnie jak PGI2 inlhilbiituja one agregacje plytek kirwi i posiadaja zdolnosc rozpuszczania istniejacych juz zakrzepów. Efekty iriniilbitowania agregacji przez . nowe zwiazki ba¬ dano na bogatymi w platki osoczu ludzkim i swin¬ ki morskiej (PiRiP),, wedlug metody Borna. Agre¬ gacje wywolywano dodawaniem 4 taol/ml ADP do osocza, a nastejptaie oznaczano stezenie ;prostacykli- ny, wymagane do uzyskania efektu inhibitowania w 50P/0 luib 100°/o (IC50 luib IC100). Wyniki prób, w których jako sulbts sól sodowa PGIb sa podane w tablicy 1.Tabela 1 Czynnik aktywny HC50 na PIRIP duidzkim iDCio na PIKP gwimki monsMej sól sodowa PGIa 12 ng/ml 1,75 nig/imll sól sodowa- 5(ZH2, 13,4- ter-trnHfenyieno- -2IO^me«tyilo^PiGl2 112,15 ng/cml 1(4 ng/ma Wprawdzie nowe zwiazki wytwarzane sposobeni wedlug wynalazku maja mniejsza aktywnosc inhi- biitowianiia agregacji niz sól sodowa PGT2, jednakze sa one szczególnie cenne w leczniciwie, gdyz w wodnych srodowiskach sa one znacznie bardziej trwale niz PQI2. Biologiczny czas póltrwania (tj. czas, w jakim czynnosc biologiczna substancji zmniejsza sie do polowy) w wodnym srodowisku o pH = 7 wynosi 3 miinuity dla PGIb, a okolo 7 dni dla nowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. } (Nowe zwiaizki mozna konwencjoinalnymi siposoba- mi przetworzyc w farmaceutyczne kamjpoizycje, przy uzyciu konwencjonalnych farmaceutycznych rozcienczalników, nosników, wy|pelniaczy, srodków ulatwiajacych formulowanie i innych dodatków. 10 15 20 25 30 40 45 50 65 Kompozycje te moga zawierac, w zaleznosci ad siposobu i czestotliwosci podawaniai, ulamki lub wielokrotnosci efektywnej dawki substancji czyn¬ nej.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi prfey- kladaimi nie ograniczajacymi jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie estru metylowego B,3,4J17,jl'8,l<9,l2aHheptano^^ ^bisi(czterowodofojpiranylo^ . (2I50I mg (li0j,4l mola) wodorku sodu wJpirowadza sie do wysuszonej kolby trójiszyjnej, wyposazonej w termometr, magnetyczne mieszadlo i kapturek gumiowy. Kosibe przeplukuje sie stnarndeniem ajzotu, a naistepnie dodaje 5. mil suicfhegO' siarczku dwuime- tylu. Kolbe laczy sie z bultla z azotem i powolnym strumieniem przepuszcza azot przez koKbe, poprzez belkotke zamknieta rtecia, utrzymujac w kolbie slabe nadcisnienie azotu. Nastejptnie zawiesine po¬ woli podgrzewa sie do 60PC, co powoduje wywia¬ zywanie sie gazu. Po ustaniu wywiazywania sie gaizu (po uplywie okolo 0,5 godziny) mieszanine podgrzewa sie do:70l°C i w tej temjperaturze mie¬ sza w ciagu 0,5. godziny. Otrzymany^ cietmlnoszairej barwy roztwór oziejbia sie do 1i5,0C i dodaje 2,46 g (G,'6& mniola) wysuiszonego pod zpiniejiszonym cis¬ nieniem cMorku m-ikaribokB.ytoenz^-trójifieoiylofos^ foniowego. Otrzymany czerwonej barwy ntótwór miesza sie w temperaturze pokojowej w ciajgu 0,5 godziny i dodaje do niego roztwór l fin g (2,50 mimola) 3,,i3aP,436,6^aiP-iszesciowoatoo^HhytóVok!sy- -4jp^3<^zterowodoax)pirainyloksy-dl-tfenoksy-fbuteny- lo)45arCzerowodoropikanyiloksy^2IH-cyklopentaJTb]lfiu- ranu1 w 500 \n suchego dwoimleitylosulioifleinku!. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w.G0°C w ciagu go¬ dziny i wylewa na mieszanine 20 g lodu. i 50 ml wody. Otrzymany roztwór ekstrahuje sie dlwulfcroft- nie HO ml eteru, po czyim za pomoca 2n rozfflworu wodnego wodorosiarczanu sodu doprowadlza faze • wodna do pH 4M5 i czterokrotnie ekstrahuje ja 20- ml porcjami eteru i dwukrotnie 20 ml porcjami octanu etylu. FaZy organiczne laczy sie, suiszy nad ' siarczanem sodu, przesacza, a przesacz odjparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.' Otrzymane 2fi g surowego produktu rozpuszcza sie w 2100 "ml eteru, rozltwór oziebia do 0°lC i przy mieszaniu wkrajpla eterowy roztwór dwuazometanu, do uzyskania trwalego zóltego zabarwienia dwuazometanu. Po¬ step reakcji sledzi sie chromatografia cienkowar-- stwowa, stosujac jako adsorbent zel krzemionko¬ wy G, a jako uklad rozwijajacy mieszanine 2(0:Q.O<:1 benzenu, dioksanu i kwasu octowego (wartosc Rf wolnego kwasu wynosi 0,5IA a estraf .metylowego 0,78). Gdy reakcja pozostaje niezakonczona, do mieszaniny dodaje sie dalszej iHosciv eterowego dwuazometanu.Eter odidestydowuje ,sie, a surowy esiter metylowy poddaje chromatografii na kolumnie wytpetoiionej zelem krzemionkowym. Jako czynnik eluujacy sto¬ suje sie. mieszanine 2:ll benzenu i octanu etylu.Frakcje wycieku analizuje sie chromatografia cien¬ kowarstwowa, stosujac jako aidsoribent zel krze¬ mionkowy, G a jako uklad rozwijajacy mieszanine !a0:l'0:il benzenu, dioksanu i kwasu octowego. Frak¬ cje zawierajace substancje o wantosci Rf 0,73- la¬ czy sie i odparowuje. Otrzymuje sie 1,426 g (70l»/») ft129 427 zwiazku tytutowego; Rf = 0,713 (na plycie z ze¬ lem Krzemionkowym G, uklad rozwijajacy mie¬ szanina 20i:1OJ1 benzenu, dioksanu i kwasu octo- wegio).(Przyklad H. Wytwarzanie estru metylowego 2A4,17,,lG,a!9,&0HheiptanorHl^ -ffenoIJasy-PGF^ Postetpuje sie, jak w przykladzie I, z ta róznica, ze do mlieszaniny reakcyjnej dodaje sie roztwór 360 mg 01,219 mmola) 3,3a04,i5b6,<^-6zeisciowod 4iydirok&yn4|P-«(!3Mhyldrokisy-4^^ -fbu- tenyló)-i5ia4iydii^ w 450 fil suchego 4JÓH,0 mg (7*7,UM& zwaajzfcu tytulowego. iNMR (C1DCL): $=0,05^—7,6 (mi, 7H, protony aro¬ matyczne), 7J5lh-&,G5 Om, 2H, pirotony aromatyczne), 5;2&-h6,75 (im, 4H, protony olefiinowe), 3,512 Os, 3H, OCHa) ppm.Podobnie mozna otrzymac naistejpujace ztwiajzki: ester metylowy 2,384jl7,i'8;li9^2(0-lie|pttanor-lJ5-initer- %*ienjfleno-iliWni^óji^^ ''fNWE (GDC13): ^=1fin—Hfi- (im, 5H, iprotony alroma- tyfcsne), 7,S^h8,0I5 (im, 3H, pirotony aromatyczne) ;¦ fater metylowy 2,3,4^rinor-il06-toter-m-tfenyleno- ff*»fet CC3DOU): 6=l0,a9 (t, 3H, CH3), 3,910 (s, 3H, OOfe), 5;83h-6,7 (im, 4H, protony oleflioowe), 7,B— 7,66 jm/ 2B0, pirotony aromatyczne), 7^—<8,05 (m, 2H, protony aromatyczne) ppm Rf=Q,BI4 {benzen : dioksan : kwas odtowy 20nQi\) ester metylowy 2,34Jtrinor-l,5-diniteT-m-*enyleno- -SfO-etyflo-PGlFjto Rf=fl,3S (sbenzen : dioksan : kwas octowy 20il'0jl) Przyklad III. Wytwarzanie estru metylowego 2^,4,ll849,^hie(kisanor-)l ^inter-niHfen.yaeno-lllfiJMafa (czterow
Claims (3)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2,3, 4-teinor-^l,6-tin!ter-nvifienylenoprostacykliiny ol wzorze 1, w fetórylm R1 oznaicza atom wodoru, grupe Ci—i 55 alfcidowa, kation metalu aOikaliiciznego lu(b .piielwszo-, drugo-, trzecio- luib czwartorzedowy kaitioi^ amo- niowy, R2 i R8 oznaczaja altom wodoru lulbl grulpe Ci^j alkanokarbonylowa, bezoilowa, podstawiona benzoilowa, czterowOdoropioranylowa, etoksyetylo- 60 wa lub trójVCi_i alkiloZ-sililowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe Ci_4 alkilowa, a R5 oznacza gru¬ pe heksylowa, heptylowa, fenokisymetylowa luib m- trójifiluorc4netylofenoksymetyk)wa luib gr-uipe o wzo¬ rze 6, w którym Z oznacza grupe; amiin^wa lufo 65 ewentualnie podstawiona atomem chlorowipa gru-129 427 13 14 pe Ci_4 alkanokarbonyloaminowa, benzoiloaminowa lub tosyloaminowa, R8 oznacza grupe C4_6 alkilowa, fenydowa luib benzylowa, znamienny tym, ze na bicyklolakitol o wzorze 2, w którym R2, R8, R4 i R5 maja wyzej podatne znaczenia dziala sie, w dipo- lainnyim rozpuszczalniku bezpfrotonowym, fosforanem powstajacymi pod dzialaniem mocnej z aisady z soli fosfloniowej o wzorze l3, w którym P(h oznacza gru¬ pe fenyllowa, a X— oznacza jednowartosciowy a- nion, po ctzyim na otrzymana poiohodna prostaglan- dyiny o wzorze '4, w którym R1, R2, R8, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia, dziala odczynni¬ kiem eflektrofilowym o wzorze E—X,. w którym X oznacza aitom chlorowca, a E oznacza atom dMorowca lub grupe Nnsukcymiimiidowa, w organicz¬ nymi rozpuszczalniku luib w dwufazowym ukladzie wody i nlie mieszajacegio sie z woda rozpuszczatl- nika, ewentualnie w obecnoisci czynnika wiazacego kwais, przy czym w przypadku, gdy w pochodnej o wzorze 4 podstawnik R5 zawiera wolna grupe aminowa, grupe te uprzednio acyluje sie czynni¬ kiem acylujaicyim, zawierajacym ewentualnie pod¬ stawiona atomem chlorowca grupe Ci—* alkanokar- bomytlowa, benzoiJlowa lu(b tosylowa, a nastepnie na otrzymana chlorowcowana, pochodna o wzorze 5, w którymi X oznacza! atom chlorowca, a R1, R2, R8, R4, R5 maja wyzej podane znaczenie, dziala sie substancja, zasadowa, po czym w otrzymanym 5 zwiaizku o wzorze 1 ewentualnie uisuwa sie grupe acylowa z grupy aminowej i/lulb przeprowadza zwiiazek o wzorze 1 w sól.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie cihllorkieni acetylu. 10 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie kwasem trójfTuoroocto- wym. 4. S|posÓb wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako odczynnik elektrod:ilowy O' wzorze E—X sfo- 15 suje sie jod. 5. 15. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik elektrofilowy o wzorze E—X stosu¬ je s'ie NHbroniosuikcyniimid. 6. iSposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 jako odczynnik wiazacy kwas stosuje sie wodoro¬ weglan sodu. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje zasadowa stosuje sie 1,5-dwuaza- bicyklo/4.
- 3.i0/non-i5-en.129 427 O R20" J®- ^\//R DR3 COOR OH R20 a -COOR1 R^5 R30' WZÓR WZÓR U O 2 R O OH RZ •R" OR- 0 R20" D -COOR1 R 5 WZOR 2 WZÓR 5 0 Ph3P'-CH2 COOH WZÓR 3 X -CH-RW I Z WZÓR 6 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 33/87 Cena 130 zl PL
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU96381A HU188286B (hu) | 1981-04-14 | 1981-04-14 | ELJÁRÁS 23,4-TRINOR-M-INTER-FENILIDÉN-PGl! SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA |
HU96481A HU188009B (en) | 1981-04-14 | 1981-04-14 | Process for preparing new derivatives of 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylene-pgt down 2alpha |
HU96281A HU189974B (hu) | 1981-04-14 | 1981-04-14 | Eljárás 2,3,4-trinor-m-iníer-fenilidén-PGI2 származékok előállítására |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL235949A1 PL235949A1 (en) | 1983-01-03 |
PL129427B1 true PL129427B1 (en) | 1984-05-31 |
Family
ID=27269950
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1982235949A PL129427B1 (en) | 1981-04-14 | 1982-04-13 | Process for preparing novel derivatives of 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylenprostacycline |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4451483A (pl) |
EP (1) | EP0062902B1 (pl) |
AT (1) | AT381494B (pl) |
CS (1) | CS241102B2 (pl) |
DD (1) | DD202434A5 (pl) |
DE (1) | DE3268487D1 (pl) |
DK (1) | DK165882A (pl) |
FI (1) | FI75156C (pl) |
GR (1) | GR76127B (pl) |
IL (1) | IL65387A0 (pl) |
PL (1) | PL129427B1 (pl) |
SU (1) | SU1138020A3 (pl) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL67332A (en) * | 1981-12-01 | 1985-12-31 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Inter-m-phenylene-prostacyclin analogues,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
HU188559B (en) * | 1981-12-01 | 1986-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for preparing new inter-m-phenylene-prostacyclin derivatives |
HU190007B (en) * | 1982-05-06 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing new aromatic prostacylin analogues |
DE3317159A1 (de) * | 1982-05-27 | 1983-12-01 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | Verfahren zur herstellung von 5z-formen von 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylen- prostacyclinderivaten |
US4474804A (en) * | 1983-09-19 | 1984-10-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicyclo substituted prostaglandin phenyl carboxylic acid derivatives useful as cardiovascular agents |
DE3408699A1 (de) * | 1984-03-08 | 1985-09-12 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US5661178A (en) * | 1995-09-01 | 1997-08-26 | Allergan | Method for effecting vasodilation with (1,5-inter)aryl prostaglandin derivatives |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE795200A (fr) * | 1972-05-10 | 1973-08-09 | Ciba Geigy | Nouveaux oxabicyclooctanes et leurs procedes de preparation |
HU179001B (en) * | 1978-05-29 | 1982-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 5-halo-6,9alpha-oxido-prostaglandin derivatives |
US4312810A (en) * | 1978-11-22 | 1982-01-26 | The Upjohn Company | 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-5,9α-epoxy-9-deoxy-PGF1 compounds |
DE3029984C2 (de) * | 1980-08-08 | 1983-12-15 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | 2-Oxabicyclo [3.3.0] octanderivate und diese enthaltende Arzneimittel |
-
1982
- 1982-03-30 IL IL65387A patent/IL65387A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-04-02 FI FI821164A patent/FI75156C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-04-08 AT AT0139282A patent/AT381494B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-08 EP EP82103024A patent/EP0062902B1/de not_active Expired
- 1982-04-08 DE DE8282103024T patent/DE3268487D1/de not_active Expired
- 1982-04-09 CS CS822561A patent/CS241102B2/cs unknown
- 1982-04-09 US US06/367,068 patent/US4451483A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-04-13 GR GR67910A patent/GR76127B/el unknown
- 1982-04-13 DK DK165882A patent/DK165882A/da not_active IP Right Cessation
- 1982-04-13 PL PL1982235949A patent/PL129427B1/pl unknown
- 1982-04-13 DD DD82238954A patent/DD202434A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-13 SU SU823424149A patent/SU1138020A3/ru active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU1138020A3 (ru) | 1985-01-30 |
DK165882A (da) | 1982-10-15 |
PL235949A1 (en) | 1983-01-03 |
EP0062902A1 (de) | 1982-10-20 |
EP0062902B1 (de) | 1986-01-15 |
CS241102B2 (en) | 1986-03-13 |
CS256182A2 (en) | 1985-07-16 |
IL65387A0 (en) | 1982-05-31 |
DD202434A5 (de) | 1983-09-14 |
GR76127B (pl) | 1984-08-03 |
ATA139282A (de) | 1986-03-15 |
FI821164L (fi) | 1982-10-15 |
AT381494B (de) | 1986-10-27 |
US4451483A (en) | 1984-05-29 |
FI75156C (fi) | 1988-05-09 |
DE3268487D1 (en) | 1986-02-27 |
FI821164A0 (fi) | 1982-04-02 |
FI75156B (fi) | 1988-01-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1491543B1 (en) | Intermediate compounds for the preparation of imidazo-pyridine derivates | |
JP3545416B2 (ja) | フペルジンa誘導体、その製造およびその使用 | |
CZ159394A3 (en) | Derivatives of amides and urea and pharmaceutical compositions containing thereof | |
DK57181A (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede imidazolderivater eller ugiftige farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
PL129427B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylenprostacycline | |
IT1230859B (it) | 2 alchinilfenoli sostituiti ad azione anti infiammatoria, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. | |
EP3564242B1 (en) | Compound for selectively inhibiting kinase and use thereof | |
DK120483D0 (da) | Phenylpiperazinderivater og fremgangsmade til deres fremstilling | |
ES2341528A1 (es) | Nuevo metodo estereoespecifico para la p areparacion de compuestos de nitrato de dioxabiciclooctano. | |
DK472082A (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af alkan- og alkenderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable salte og estere deraf | |
YU46215B (sh) | Postupak za dobijanje 3-/(z)-1-propenil/cefalosporinskih imidazolidinon derivata | |
MA19817A1 (fr) | Nouveaux derives du thioformamide et leur preparation . | |
SU1277897A3 (ru) | Способ получени 1,1-диоксо-6-бром(или-6,6-дибром)пеницилланоилоксиметиловых эфиров 6-(2-азидо-2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты | |
US5106840A (en) | Method of preparing n-oxo-tetrahydro-beta-carbolines | |
US4425358A (en) | 13-Thia-prostacycline derivatives | |
ES8200689A1 (es) | Un procedimiento para la produccion de analogos de cefalosporina. | |
JPS63316743A (ja) | 脱アシル化方法 | |
US3792064A (en) | Novel glucuronic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
US4610986A (en) | Aminonaphthacene derivatives and their production | |
GB2145719A (en) | Flavene and thioflavene derivatives, processes for their manufacture, pharmaceutical preparations that contain such compounds, and the use of the latter | |
FI834792A0 (fi) | Foerfarande foer framstaellning av aminoetoxibensylalkohol-derivat | |
SU238445A1 (ru) | Спосоп получения производных просциляридина | |
CA1111855A (en) | Substituted thiophenes | |
GB2169286A (en) | 4'-Deoxy-4'-halodoxorubicin-14-esters | |
RU1356428C (ru) | 3 @ -Хлор-24S-этилхолест-5 @ -ен-4 @ -ол в качестве полупродукта в синтезе 3 @ -хлор-4 @ -окси-24S-этил-5 @ -холестан-6-она |