Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków p-laktamowych bedacych cennymi antybiotykami przeznaczonymi do leczenia ludzi i zwierzat.Wiadomo jest, ze pewne kwasy 6-amidynopeni- 5 cylanowe stanowia cenne antybiotyki, dzialajace szczególnie silnie przeciw wielu bakteriom Gram- -ujemnym. Zwiazki te nie ulegaja jednak przy po¬ dawaniu doustnym dostatecznemu wchlanianiu, a zatem sa glównie podawane pozajelitowe Do- 10 ustnie podaje sie estry tych zwiazków ulegajace latwo hydrolizie, np. estry acyloksyalkilowe, które w przeciwienstwie do wolnych kwasów ulegaja szybko wchlonieciu w przewodzie zoladkowo-jeli- towym. Mozna w tym celu stosowac estry alkano- 15 iloksyalkilowe, jakkolwiek odpowiednie sa takze bis-estry kwasów 6-amidynopanicylanowych z wo- dzianami aldehydów, opisane w opisie patentowym RFN DOS nr 2716172, W przypadku klinicznego leczenia zakazen bakte- *o ryjnych powaznym problemem jest coraz czestsze wystepowanie bakterii wytwarzajacych (3-laktama- zy. Enzymy te inaktywuja wiekszosc antybiotyków p-laktamowych i zostalo ustalone, iz (3-laktamazy wytwarzane przez bakterie zarówno Gram-dodat- 25 nie, jak i Gram-ujemne przyczyniaja sie w znacz¬ nym stopniu do wystepowania odpornosci bakterii na antybiotyki p-laktamowe.Dotychczas opisano kilka wystepujacych w przy¬ rodzie,inhibitorów Prlaktamaz, miedzy innymi kwas *o klawulanowy i kwasy oliwanowe. Ostatnio stwier¬ dzono, ze podobne wlasciwosci biologiczne wyka¬ zuje pewna liczba pólsyntetycznych zwiazków p-la¬ ktamowych, np. 1,1-dwutlenek kwasu penicylano- wego, 1,1-dwutlenek kwasu 6a-chloropenicylanowe- go, grupa pochodnych kwasu klawulanowego, kwa¬ sy 6P-chlorowcopenicylanowe, takie jak kwas 6P- -bromopenicylanowy, sulfon metycyliny i sulfon chianacyliny. Zwiazki te, z wyjatkiem kilku z nich, wykazuja jedynie slabe dzialanie przeciwfoakteryj- ne wobec wiekszosci drobnoustrojów Gram-dodat- nich i Gram-ujemnych, lecz sa silnymi inhibitora¬ mi wielu p-laktamaz. W polaczeniu z wybranymi penicylinami i cefalosporynami zwiazki te dzialaja synergetycznie wobec duzej liczby bakterii wytwa¬ rzajacych p-laktamazy, zabezpieczajac penicyliny i cefalosporyny przed inaktywacja.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki p-laktamowe, które szczególnie nadaja sie do stosowania wewnetrznego i wykazuja niezwykle silne dzialanie przeciwbakteryjne in vivo. Zwiazki te okreslone sa ogólnym wzorem 1, w którym Ra oznacza piecio- do dziesiecioczlonowa grupe azacy- kloalkilowa lub azabicykloalkilowa przylaczona przez atom azotu i ewentualnie podstawiona 1 lub 2 podstawnikami, jednakowymi lub róznymi, beda¬ cymi nizszymi grupami alkilowymi, takimi jak gru¬ pa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, Il-rz.-butylowa i III-rz.bu- tylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe 127 413127 413 alkilowa, arylowa lub aryloalkilowa, gwiazdka ozna¬ cza centrum.chiralne gdy R2 ma wyzej podane zna¬ czenie z wyjatkiem atomu wodoru, a A oznacza grupe o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wo¬ doru lub chlorowca, a R4 oznacza atom wodoru lub igrufre 2,6^dwumetoksybenzamidowa, lub tez A ozna- *c«a-gBupa.d wzorze 3, w którym R5 oznacza atom chlorowca, lub tez A oznacza grupe o wzorze 4, w którym R« oznacza grupe hydroksylowa.Szczególnie interesujace sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza heksanydro-lH-azepinylowa-1 lub heksahydro-liCHJrazocynylowa-l, a Ra oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, etylowa, feny- lowa lub benzylowa.W zwiazku z mozliwoscia wystepowania jednego lub wiecej centrów chiralnych w podstawniku Ri i w ugrupowaniu estrowym (centrum oznaczone gwiazdka) zwiazki o wzorze 1 moga miec kilka po¬ staci diastereomerycznych. Wszelkie mozliwe dia- stereoizomery zwiazków o wzorze 1 oraz ich miesza¬ niny wytwarza sie równiez sposobem wedlug wy¬ nalazku, w zwiazku z czym objete sa one zakresem tego wynalazku.Zakresem wynalazku objete sa równiez wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku sole zwiazków o wzorze 1 z farmakologicznie dopuszczalnymi nie¬ toksycznymi kwasami, np. z kwasem solnym, kwa¬ sem bromowodorowym, kwasem jodowodorowym, kwasem fosforowym, kwasem siarkowym, kwasem azotowym, kwasem p-toluenosulfonowym, kwasem metanosulfonowym, kwasem mrówkowym, kwasem octowym, kwasem propionowym, kwasem cytryno¬ wym, kwasem winowym, kwasem maleinowym, kwasem embonowym i kwasem p-(dwupropylosul- famylo/benzoesowym/probenecid). Wymienione kwa¬ sy nie stanowia ograniczenia i podane sa przyklado¬ wo. Sposobem wedlug wynalazku mozna takze wy¬ twarzac sole zwiazków o wzorze 1 i antybiotyków o charakterze kwasowym. W pewnych przypadkach korzystne jest stosowanie soli latwo rozpuszczal¬ nych, podczas gdy dla innych celów korzystne byc moze stosowanie soli latwo rozpuszczalnych, np. gdy chce sie uzyskac przedluzone dzialanie. Prze¬ dluzone dzialanie wystepuje zwlaszcza w przypad¬ ku soli probenecidu hamujacych wydzielanie prze¬ wodowe zwiazków P-laktamowyeh.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 5, w którym M oznacza ka¬ tion, a Ri ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 6, w któ¬ rym X oznacza atom cholorwca, a R^ i A maja wy¬ zej podane znaczenie. Kation M moga stanowic np. takie kationy jak Na+, K+, jon amonowy, jon trój- lub czteroalkiloamoniowy, np. jon czterobutyloamo- niowy, itd. W razie potrzeby, grupe X w zwiazku o wzorze 6 mozna uprzednio zastapic grupa odszcze¬ piajaca sie latwiej.Reakcje zwiazku o wzorze 5 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 6 prowadzi sie w obojetnym w srodowisku re¬ akcji rozpuszczalniku organicznym, np. w dwume- tyloformamidzie, octanie etylu, dwuchlorometanie, acetonie lub szesciometylotrójamidzie kwasu fosfo¬ rowego, zazwyczaj w temperaturze 0—60°C.Zwiazki o wzorze 1 mozna oczyszczac i wyod¬ rebniac znanymi metodami, przy czym mozna je uzyskac w postaci wolnych kwasów lub soli.W pewnych przypadkach otrzymuje sie diastere- , omeryczne mieszaniny zwiazków o wzorze 1, które 5 w razie potrzeby mozna rozdzielac znanymi meto¬ dami, np. chromatograficznie.Zwiazki o wzorze 6 sa zwiazkami nowymi, które wytwarza sie'poddajac zwiazek o wzorze A-M, w którym A i M maja wyzej podane znaczenie, re- 10 akcji zw zwiazkiem o wzorze 7, w których to wzo¬ rach Y oznacza grupe odszczepiajaca sie, taka jak atom bromu lub jodu, grupa chloroweosulfonylo- ksylowa, np. grupa chlorosulfonyloksylowa, grupa alkilosulfonyloksylowa, a-chlorowcosulfonyloksylo- 15 wa lub ewentualnie podstawiona grupa arylosulfo- nyloksylowa, np. grupa benzenosulfonyloksylowa, to- ksyloksylowa lub bromobenzenosulfonyloksylowa, a R2 A i X maja wyzej podane znaczenie, przy czym Y jest grupa latwiej odszczepiajaca sie od grupy X. 20 Reakcje zwiazku o wzorze A-M ze zwiazkiem o wzorze 7 prowadzi sie W odpowiednim rozpusz¬ czalniku, np. w dwumetyloformamidzie, octanie ety¬ lu, dwuchlorometanie, acetonie lub szesciometylo¬ trójamidzie kwasu fosforowego, zazwyczaj w tem- 25 peraturze 0^6O°C.Zwiazki o wzorze 5 sa znane lub mozna je otrzy¬ mac metodami analogicznymi do metod wytwarza¬ nia podobnych znanych zwiazków.Jak wspomniano powyzej, zwiazki o wzorze 1 na- 30 daja sie szczególnie do stosowania wewnetrznego i wykazuja silne dzialanie przeciwbakteryjne in vivo. Korzystne dzialanie przeciw bakteriom wy¬ twarzajacym (3-laktamazy uzyskuje sie dzieki temu, ze zwiazki te zawieraja w jednej czasteczce zarów- 35 no ugrupowanie silnie przeciwbakteryjne kwasu 6-amidynopenicylanowego, jak i ugrupowanie silne¬ go inhibitora P-laktamaz. Jednak w celu spozytko¬ wania tej cechy omawianych zwiazków spelnione byc musza dwa wymagania. Zwiazki te musza sie 40 wchlaniac przez przewód zoladkowo-jelitowy oraz w trakcie wchlaniania lub po wchlonieciu musza one ulegac hydrolizie z uwolnieniem kwasu amidy- nopenicylanowego r inhibitora P-laktamaz. Okazalo sie, ze w przypadku zwiazków o wzorze 1 oba te 45 wymagania sa spelnione, a zatem zwiazki te sta¬ nowia cenne leki dostarczajace kwasy amidynope- nicylanowe i inhibitory P-laktamaz.Badania na zwierzetach i ludziach-ochotnikach wykazaly, ze zwiazki o wzorze 1 wchlaniaja sie 50 latwo przez przewód zoladkowo-jelitowy. W trak¬ cie wchlaniania lub po wchlonieciu ulegaja one hydrolizie z uwolnieniem równomolowych ilosci ! obu skladników, to jest kwasu 6-amidynopenicyla¬ nowego i inhibitora (3-laktamaz, dzieki czemu po- 55 ziom tych skladników w krwi i tkankach jest jed¬ nakowo wysoki. Dzieki temu kwasy 6-amidynope- nicylanowe sa w najskuteczniejszy sposób chronio¬ ne przed inaktywacja wywolana dzialaniem 0-la- ktamaz. 60 Wydajne wchlananie sie zwiazków o wzorze 1 i ich hydrolize in vivo stwierdzono badajac ludzi- -ochotników, którym doustnie podawano jeden z tych zwiazków, a mianowicie 6-[(heksahydro-lH- -azepinylo-l)-metylenoamino]penicylanian 1,1-dwiu- 65 oksydopenicylanoiloksymetylu, zwany dalej VD-1825.t 413 6 Dla porównania, tej samej grupie ochotników po¬ dawano równomolowe ilosci, odpowiednio estru pi- waloiloksymetylowego macillinamu (mecillinam jest nazwa rodzajowa kwasu 6-[(heksanydro-lH-azepi- nylo—)metylenoamino]penicylanowego), chlorowo¬ dorku pivmecillinamu i 1,1-dwutlenku penicylania- nu potasu, badajacych zwiazkami czynnymi, przy podawaniu doustnym. Rezultaty tych badan przed¬ stawiono w tablicach 1 i 2.W tabeli 1 podano stezenie mecillinamu w suro¬ wicy oraz procent dawki mecillinamu wydalony z moczem u ochotników, którym na czczo podano doustnie: A) 100 g chlorowodorku pivmecillinamu w tabletkach; B) 128 mg chlorowodorku VD-1825 w postaci wodnego roztworu (dawka odpowiadajaca 100 mg chlorowodorku pivmecillinamu).W tabeli 2 podano procent dawki wydalonego z moczem 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego u ochotników, którym na czczo podano doustnie A) 60 mg 1,1-dwutlenku penicylanu potasu w posta¬ ci wodnego roztworu (dawka odpowiadajaca 52 mg 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego); B) 128 mg chlorowodorku VD-1825 w postaci wodnego roztwo¬ ru (dawka odpowiadajaca 49,0 mg 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego). Badania, których rezulta¬ ty podano w tablicy 2 prowadzono' w ciagu 6 go^ dzin od chwili podania leku.Tablica 2 Inicjaly pacjentów GK MK FJ MM LA Srednio Wydzielanie w moczu (% dawki) A 2,4 3,2 7,7 5,2 2,9 4,3 B 78 86 70 79 83 77 Jak wynika z tablicy 1, w rezultacie doustnego podawania VD-1825 stezenia mecillinamu w suro¬ wicy sa podobne do stezen uzyskanych po podaniu równomolowej dawki pivmecillinamu. Z tablicy 1 wynika takze, ze wydalanie mecillinamu w moczu po podaniu VD-1825 jest porównywalne z wydala¬ niem wystepujacym po podaniu pivmecillinamu.Jak wynika z tablicy 2, jedynie 4,3% 1,1-dwutlen¬ ku kwasu penicylanowego^ zostaje wydalone z mo¬ czem po doustnym podaniu odpowiedniej soli pota¬ sowej. Natomiast po podaniu równomolowej ilosci VD-1825 w moczu wydalone zostaje 77% l,ldwu- tlenku kwasu penicylanowego, co dobitnie swiad¬ czy o wydajnym wchlanianiu sie VD-1825.Wydajne wchlanianie i hydrolize in vivo zwiaz¬ ków o wzorze 1 ilustruja takze wyniki badan prze¬ prowadzonych na osmiu zdrowych ludzaach-ochot- nikach, którym na czczo podano doustnie 260 mg chlorowodorku VD-1825 w kapsulce (dawka odpo¬ wiadajaca 200 mg chlorowodorku pivmecillinamu).Po podaniu leku okreslono poziom mecillinamu i 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego w surowi¬ cy, a odpowiednie wartosci przedstawia fig. 1 ry¬ sunku. Linia przerywana odpowiada zawartosci127 413 7 $ 1,1-dwutlenku kwasu penicylinowego, a linia ciag¬ la odpowiada zawartosci mecillinamu. Jak wynika z fig. 1, dzieki podaniu chlorowodorku VD-1825 uzyskuje sie jednakowo wysokie stezenia mecilli- mamu i inhibitora 0-laktamaz, a poniewaz inhibitor jest zawsze obecny w prawie tym samym stosunku molowym, zabezpiecza on skutecznie czasteczke me- cillmamuprzed wplywem 0-laktamaz.Dzieki zastosowaniu zwiazków o wzorze 1 rozsze¬ rza sie znacznie przeciwbakteryjne spektrum dane¬ go kwasu e^amidynopenicylanowego, gdyz zwalcza¬ niu poddac mozna równiez szczepy wytwarzajace 0-laktamazy. Tego typu szczepy wystepuja coraz czesciej i stanowia powazny problem w leczeniu klinicznym, dlatego tez zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku maja ogromna wartosc.Pod wzgledem terapeutycznym zwiazki o wzorze 1 maja znaczna przewage nad zwyklymi kombina¬ cjami kwasów amidynopenicylanowych i inhibito¬ rów 0-laktamaz, które to zwiazki powstaja w wy¬ niku hydrolizy zwiazków o wzorze 1, a takze nad kombinacjami estrów tych zwiazków czynnych przy podawaniu doustnym.Ponadto, w zwiazku z róznymi predkosciami wchlaniania sie róznych kwasów amidynopenicyla¬ nowych i róznych inhibitorów 0-laktamaz w wielu przypadkach skladniki czynne nie sa obecne w orga¬ nizmie równoczesnie lub nie w optymalnych daw¬ kach, nawet jesli oba leki podaje sie razem.'Pewne latwo hydrolizowalne estry kwasów ami- , dynopenicylanowych i inhibitorów' 0-laktamaz wchlaniaja sie z przewodu pokarmowego latwiej od wolnych kwasów. Jednak hydroliza tych estrów w organizmie prowadzi do powstania nieaktywnych ; produktów ubocznych i jakkolwiek sa one stosun- i kowo malo toksyczne, to jednak narazanie organiz- : mu na wplyw zbednych metabolitów jest niepoza- ] dane. Inna wada stosowania kombinacji latwo,hy- < drolizowalnych estrów pochodnych kwasów amidy¬ nopenicylanowych i inhibitorów 0-laktamaz jest fakt", ze uj^iupówania estrowe zwiekszaja mase cza¬ steczkowa zwiazków;, a co za tym idzie, wielkosc dawki jednostkowej. Dzieki zastosowaniu zwiazków o wzorze 1 wtelki&sZ dawki jednostkowej mozna znacznie zmniejszyc.Ponadto, wchlanianie sie estrów nie zachodzi na . ogól - równoczesnie, nawet jesli pacjentowi podaje sie oba zwiazki w tym samym czasie. Przykladowo, ester piwaloiloksymetylowy mecillinamu.wchlania sie bardo szybko, podczas gdy slaborozpuszczalny ester piwaloiloksymetylowy stanowiacego inhibitor 0-laktamazy 1,1-dwuiJenku kwasu penicylanowego wchlania" sie znacznie wolniej.Wszystkich tych niedogodnosci unika sie stosu¬ jac zwiazki wytwarzane sposobem wedlug ^wyna¬ lazku.Stwierdzono, ze .dzialanie synergetyczne ióti vitro miedzy róznymi inhibitorami 0-laktamaz i róznymi pochodnymi kwasów amidynopenicylanowych jest szczególnie silne gdy stosunek obu skladników wy¬ nosi od 3:1 do 1:3. Poniewaz okresy pólrozpadu biologicznego oraz charakterystyki podzialu róznia sie nieco w przypadku róznych pochodnych kwasu amidynópenicylanowego, wiec stosunek skladników nowych zwiazków w narzadach i tkankach moze róznic sie w pewnym stopniu, jednak na ogól miesci sie w korzystnym zakresie.Zwiazki o wzorze 1 wytwarzane sposobem We¬ dlug wynalazku przeznaczone sa do stosowania w postaci preparatów farmaceutycznych, uzytecznych w leczeniu zakazen u ludzi i zwierzat. Preparaty te mozna stosowac wewnetrznie, pozajelitowo lub miejscowo.Preparaty zawieraja jako substancje czynna co najmniej jeden ze zwiazków o wzorze 1 lub jego sól oraz stale lub ciekle farmaceutyczne nosniki i/lub rozcienczalniki. Ilosc substancji czynnej w preparacie w stosunku do nosnika moze wynosic 1—95% wagowych. Preparatom mozna nadawac po¬ stac tabletek, pigulek,! drazetek, czopków, kapsulek, tabletek o przedluzonym dzialaniu, zawiesin, itp., zawierajacych zwiazki o wzorze 1 lub ich nietok¬ syczne sole wsspól z nosnikami i/lub rozcienczalni¬ kami. ' Do sporzadzania preparatów zawierajacych zwia¬ zki o wzorze 1 nadaja sie farmakologicznie dopusz¬ czalne, nietoksyczne, organiczne lub nieorganiczne, stale lub ciekle nosniki i/lub rozcienczalniki, takie jak zelatyna, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, talk, tluszcze roslinne i zwierzece, zywica i glikol polialkilenowy, a takze bufory i inne srodki po¬ mocnicze stosowane w farmacji.Ponadto preparaty moga zawierac inne skladni¬ ki terapeutycznie, czynne, które mozna 'podawac wespól ze zwiazkami o wzorze 1 w leczeniu cho¬ rób infekcyjnych takie jak srodki przeciwbakteryj^ ne, srodki przeciwkaszlowe, srodki przeciwbólowe, itd. Szczególnie odpowiednie sa srodki przeciwba- kteryjne, takie jak penicyliny i cefalósporyny, które dzialaja synergetycznie z jednym lub oboma skladnikami ^czynnymi powstalymi w wyniku hy- drolizyny in vivo zwiazków p wzorze 1., Zwiazki o , wzorze 1 mozna stasowac jako takie lub w postadi soli. Zwiazki te jako takie rozpusz¬ czaja sie w wodzie bardzo slabo, podczas gdy wiele soli, np. chlorowodorki, rozpuszczaja sie w wodzie z latwoscia. ¦ ¦ Jak stwierdzono powyzej, zwiazkóin o wzorze 1 mozna nadawac postac preparatów farmaceutycz¬ nych, np. zawiesin lut} niewodnych masci. Prepa¬ raty do podawania doustnego moga miec postac zawiesiny jednego ze zwiazków o wzorze 1, zawie¬ rajacej 10—100 mg substancji czynnej na 1 ml nos¬ nika. "'" ¦ s - Zwiazki o wzorze 1 podaje sie w takich dawkach, by uzyskac zadana aktywnosc leku bez wystepo¬ wania efektów ubocznych. W leczeniu ludzi zwiazki o wzorze 1 podaje sie wygojdnie doroslym w daw¬ kach jednostkowych, zawierajacych nie niniej niz 50 mg i nie wiecej niz 2500 mg, korzystnie 100— —1000 mg zwiazku o wzorze 1.Okreslenie „dawka jednostkowa" oznacza poje¬ dyncza dawke, która mozna podac pacjentowi i któ¬ ra latwo jest pakowac oraz transportowac w, jej fizycznie trwalej postaci zawierajacej albo substan¬ cje czynna jako taka, albo w mieszaninie ze staly¬ mi lub cieklymi ftonakologiczhie dopuszczalnymi rozcienczalnikami, nosnikami, rozpuszczalnikami i/lub srodkami pomocniczymi.Zwiazek o wzorze 1 w postaci dawki jednostko- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 109 127413 10 wej mozna podawac raz dziennie lub kilka razy dziennie w odpowiednich odstepach czasu, co jed¬ nak zawsze zale£V od stanu pacjenta i zalecen le¬ karza.Dawka dzienna wynosi korzystnie 0,25—15 g zwia¬ zku o wzorze 1 lub sklada sie z odpowiedniej ilosci soli tego zwiazku, przy czym mozna ja wygodnie podzielic na kilka dawek pojedynczych.W ciaglej terapii ludzi cierpiacych na choroby infekcyjne podaje sie korzystnie tabletki lub kap¬ sulki, a w razie potrzeby preparaty o przedluzo¬ nym dzialaniu.Wyzej opisane preparaty mozna równiez stoso¬ wac w praktyce weterynaryjnej, korzystnie w po¬ staci dawek jednostkowych zawierajacych od 50 mg do 25 g zwiazku o wzorze 1 lub odpowiednia ilosc soli tego zwiazku.W leczeniu chorób piersi, zwlaszcza zapalenia wymion u bydla, srodek przeciwbakteryjny mozna podawac przez drogi mleczne, w postaci cieklej lub pólcieklej, np. w postaci masci, wzglednie wespól ze srodkiem wiazacym zasadniczo nierozpuszczal¬ nym w wodzie i olejach, w postaci granulek.Zwiazki o wzorze 1 podaje sie zazwyczaj w ilosci 3—200 mg/kg wagi ciala pacjenta/dzien (co u pa¬ cjentów doroslych odpowiada 0,25—15 g/dzien) lub w przypadku soli w ilosci odpowiadajacej podanej dawce zwiazku o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1 podawac leczonym pacjen¬ tom albo same, albo wespól z innymi srodkami te¬ rapeutycznie czynnymi, np. z probenecidem, który wspomaga dzialanie przeciwbakteryjne. Takie sprze¬ zone leczenie mozna realizowac za pomoca prepa¬ ratów zawierajacych wiekszosc lub wszystkie sklad¬ niki terapeutycznie czynne lub za pomoca oddziel¬ nych preparatów podawanych równoczesnie lub w odpowiednich odstepach czasu.Leczonym pacjentom dawke dzienna podaje sie jednorazowo lub w dawkach podzielonych, np. dwa, trzy lub cztery razy dziennie.Wynalazek ilustruja podane nizej przyklady.P r z y klad I. Chlorowodorek 6-[(heksanydro- -lH-azepinylo-l)-metylenowmino]penicylanianu 1,1- -dwuoksydopenicylanoiloksymetylu.Do roztworu 1,63 g (5 milimoli) kwasu 6-[(heksa- hydro-lH-azepinylo-1)-metylenoammo]penieylano- wego, i 0,7 ml (5 milimoli) trójetyloaminy w 25 ml dwumetyloformamidzie dodaje sie 1,41 g (5 mili¬ moli) 1,1-dwutlenku penicylanianu chlorometylu, po czym mieszanine miesza sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 16 godzin. Po rozcienczeniu 75 ml octanu etylu przemywa sie mieszanine woda (4X 20 ml), po czym faze organiczna suszy sie i od- -lparwia za pomoca wegla aktywowanego. Po odsa¬ czeniu wegla aktywowanego do przesaczu dodaje sie 35 ml wody, po czym mieszajac roztwór dopro¬ wadza sie jego odczyn do wartosci pH 2,8 za pomo¬ ca 2n kwasu solnego. Faze wodna oddziela sie i lio¬ filizuje, otrzymujac zadany produkt bezpostaciowy (proszek).Widmo NMR (D^O): 6 = 1,48 i 1,55 (2s, 6H, C(CH3)B), 1,60 i 1,72 (2s, 6H, G{CH3)2), 1,68 (b, 8H, CI^CH^CHa), 3,65 (m, 6H, CHaNCH^, 6a-H i 6|3H), 4,68 (s, 1H, 3-H), 5,08 {dd, J1 = 4Hz, J» = 2Hz, 1H, 5-H), 5,56 (d, J = = 4Hz, 1H, 6-H), 5,68 (d, J = 4Hz, 1H, 5-H), 6,02 (s, 2H, OCH20) i 8,03 (s, lft N-CH=N)ppm. Jako wzo¬ rzec wewnetrzny stosowano TMS..Do roztworu 0,5 g powyzszego produktu w 1,5 ml metanolu dodaje sie do uzyskania zmetnienia izo- 5 propanol, po czym pocierajac szklo naczynia zapo- czatkowywuje sie krystalizacje. Roztwór przecho¬ wuje sie w ciagu 2,4 godzin w lodówce, a nastepnie odsacza sie krysztaly, które przemywa sie izopro- panolem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem io otrzymujac tytulowy zwiazek w postaci bezbarw¬ nych krysztalów o nie dajacej sie scisle oznaczyc temperaturze topnienia (powolny rozklad w tenv peraturze powyzej 120°C).Widmo IR(KBr): pasma przy v = 1960 i 1790 (sze- 15 rokie) cm-1.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy 1,1-dwutlenek penicylanu chlorometylu mozna otrzymac nastepu¬ jacymi metodami.A. Do roztworu 1,17 g (5 milimoli) 1,1-dwutlenku 20 kwasu penicylanowegO' w 7,5 ml dwumetyloforma- midu ddaje sie 0,98 ml (7 milimoli) trójetyloami¬ ny i 2,18 ml {30 milimoli) chlorojodometami, po czym mieszanine miesza sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 4 godzin, a nastepnie rozciencza ja 25 30 ml octanu etylu, przemywa kolejno woda (3Xi 10 ml) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (5 ml), suszy i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac zadany produktów postaci oleju zóltawej barwy, który krystalizuje 30 z mieszaniny eteru i eteru naftowego w postaci pro¬ duktu o temperaturze topnienia 94—96°C.Widmo NMR (CDC12): 8 = 1,47 (s, 3H, 2-CH3), 1,66 (s, 3H, 2-CH3), 3,53 (d, J = 3Hz, 2H* 6 4,46 (s, 1H, 3-H), 4,68 (t, J = 3Hz, 1H, 5-H) i 5,85 35 (ABq, J = 6Hz, OCH^Dppm. Jako wzorzec we¬ wnetrzny stosowano czterometylosilan.B. Do zawiesiny 1,06 g 1,1-dwutlenku penicyla¬ nianu potasu w 12 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 1,6 g siarczanu bischlorometylu, po czym mie- 40 szamine miesiza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 45 minut, a .nastepnie rozciencza ja 50 ml octanu etylu, przemywa kolejno woda i wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, suszy i od- parowywuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy- 45 mujac olej, który oczyszcza sie chromatografujac go na zelu krzemionkowym. Otrzymuje sie zadany zwiazek, identyczny z opisanym w punkcie A, C. Do mieszaniny 2,7 g (10 milimoli) 1,1-dwutlen- kupenicylanianu potasu, 6,0 g (60 milimoli) wodoro* 50 weglanu potasu i 0,34 g (1 milimoli) wodorowegla¬ nu czterobutyloamoniowego w 10 ml wody i 15 ml dwuchloTometanu dodaje sie 1,5 ml chlorosiarczanu chlorometylu, po czym mieszanine miesza sie w temjperaturze 30°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie 15 przesacza. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy nad siarczanem sodowym i rozciencza 25 ml propa- nolu-2. Roztwór zateza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem do objetosci okolo 10 ml i pozostawia w temperaturze 5?C, a po uplywie 1 godziny odsacza 60 sie krysztaly, które przemywa sie zimnym propano- lem-2 i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac tytulowy zwiazek w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 94—'96°C.Przyklad II. Postepujac jak w przykladzie I, •* lecz stosujac odpowiedni kwas o wzorze 8, w któ^127 413 11 12 rym Bj oznacza grupe heksahydro-~l(2H)-azocynylo- wa-1, zamiast kwasu 6^[(heksahydro-lH-azepmylo- -l)ine1yleaaoamiiao]peni€yla!nDwego otrzymuje sie cMorowodoorek 6-[i(heksahydro-l(2H)-azocynyloTl) mctyl««M3ammo]pemcylaiiiaim, 1,I-dwuoksydopeni- cytanoiloksymetylu.Widmo NMR. (CD5OD, TMS jako wzorzec we¬ wnetrzny) & 1,46 (s, SH, 2-CH3), 1,57 (s, GH, 2-CH,), 1,74 (s, 3H, fc-CH,), 1,5—2,0 (m, 10H, (CH2)5), 3,3—3,8 frxv 6H, 4,63 1H, 6-H), 5,63 (d, J = 4Hz, 1H, 5-H), 5,97 (s, 2H, OCHjO) i 8,18 (s, 1H, N-CH - N) ppm.Przyklad HI. Chlorowodorek 6-[(heksahydro- -lH-azepinylo-1)-metylenoamino]penicylanianu 1,1- -dwuoksydopenicylanolloksymetylu.Do chlodzonej mieszaniny 5,85 g (18 milimoli) kwasu 6-[(heksanydro-lH-azepinylo-l)metylenoami- nojpenkylanowego i 6,12 g (18 milimoli) wodoro¬ siarczanu czterobutyloamoniowego w 35 ml dwu- chJoroa&etanii i Mml wody dodaje sie mieszajac 18 ml 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowe¬ go. Faize organiczna oddziela sie, a faze wodna re- ekstrahuje 15 mil dwuchlorometanu, po czym pola- caone ekstrakty dwuchlorometanowe suszy sie i od- , fiaromij« pod zmniejszonym cisnieniem. Powstaly bezbarwny olej rozpuszcza sie w 100 ml octanu ety¬ lu, po czym roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do polowy objetosci. Do zatezOnego roz¬ tworu dodaje sie w jednej porcji roztwór 5,6 g (15 milimoli^, 1,1-dwutlenku penicylanianu jodometylu, po czym mieszaninemiesza sie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 1& minut, a nastepnie osacza sie wytracony jodek czterobutyloamoniowy. Do przesa¬ czu dodaje sie 75 ml wody po czym odczyn mie¬ szaniny doprowadza sie do wartosci pH 3,0 za po¬ moca In kwasu solnego, stosujac przy tym mie¬ szanie w temperaturze 5°C. Warstwe wodna od- detiela sie i pod warstwa 5Gml octanu etylu dopro¬ wadza je} odczyn do wartosci 7,2 za pomoca 0,5 m wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego, sto¬ sujac przy tym* mieszanie. Po oddzieleniu warstwy organicznej dodaje *sie 5& ml wody i odczyn mie¬ szaniny doprowadzal sie w trakcie mieszania do wartosci pH 3,0 za pomoca In kwasu solnego. War¬ stwe wodna oddziela sie i liofilizuje, otrzymujac tytulowy zwiazek w postaci bezbarwnego bezposta¬ ciowego ftatoszku.Roztwór 5g tego zwiazku w 15 ml etanolu roz¬ ciencza sie okolo 20ml izopropanolu do zmetnie¬ nia i zaszczepia, po czym miesza sie go w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu okolo 1 godziny, w wy¬ niku czego tworza sie ciezkie krysztaly. Mieszani¬ ne rozciencza sie stopniowo 40 ml izopropanolu, a nastepnie utrzymuje w temperaturze 5°C w cia¬ gu 3 godzin. Wytracony osad odsacza sie, przemy¬ wa kolejno izopropanolem i eterelh i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac chlorowodo¬ rek 6-[heksahyó^o-lH-azepmylo-l)metylenoamino]- -penieylanianu 1,1-dwuoksydopenieylanoiloksymety¬ lu w postaci bezbarwnych krysztalów o nie dajacej sie scisle ustalic temperaturze topnienia (powolny rozklad w temperaturze powyzej 120°C). Produkt ten jest identyczny z. otrzymanym jak w przykla¬ dzie I. 1,1-dwutlenek penicylanu jodometylu stanowiacy jeden ze zwiazków wyjsciowych mozna otrzymac nastepujaco:- * Do roztworu 5,6 g (20 milimoli) 1,1-dwutlenku pe- 5 nicylanianu chlorometylu w 45 ml acetonu dodaje sie 9g jodku sodowego, po czym mieszanine mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 16 go¬ dzin. Po odsaczeniu 1,15 g wytraconego chlorku so¬ dowego rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniej- 10 szonym cisnieniem, a pozostalosc poddaje sie dzia¬ laniu mieszaniny octanu etylu i eteru <1: 1). Po od¬ saczeniu 6 g nierozpuszczalnego jodku sodowego od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem roz¬ puszczalnik, a olej stanowiacy pozostalosc oczyszcza 15 sie na kolumnie chromatograficznej wypelnionej zelem krzemionkowym (octan etylu-heksan, 4:6), otrzymujac tytulowy zwiazek ,ktory po rekrystali¬ zacji z eteru tworzy bezrawne krysztaly o tempera¬ turze topnienia lO1^102°C. 20 Przykla d IV. Chlorowodorek 6-[(heksahydro- -lH-azepinylo-l)-metylenoamino]-penicylanianu 60- -bromopenicylanoiloksymetylu Postepujac jak w przykladzie I, lecz stosujac 6|3-bromopenlcyIanian chlorometylu zamiast 1,1- J -dwutlenku penicylanianu chlorometylu otrzymuje sie zadany zwiazek jako bezpostaciowy proszek.Widmo NMR (DbO) 6: 1,48 (s, 3H, 2-CH,X 1,5 (s, 3H, 2-CH3), 1,62 1,4^-2,0 (m, 8H, (CH2)4), 3,47—3,75 (m, 4H (CH^aN), 30 4,71 (s, 1H, 3H), 5,46, 5,53, 5,62 i 5,6ff (4d, J okolo 4Hz, 8H, 5-H i 6-H), 5,93 (s, 2H, OCHzO) i 7,97 (s, 1H, N-CH=N) ppm.Wyjsciowy zwiazek w postaci oleju otrzymuje sie stosujac tok postepowania z punktu A przykladu I, 35 lecz z uzyciem 6p-bromopenicyIanianu potasu lub nastepujaco.A. Do roztworu 0,96 g (3 milimola) 6p"-bromope- nicylanianu potasu i 1,80 g (18 milimola) wodoro¬ weglanu potasowego w 9 ml wody i 9 ml octanu ety- 40 lu dodaje sie w trakcie midszania 0,10 g (0,3 mili¬ mola) wodorosiarczane czterobutyloamoniowego, a nastepnie 0,45 ml (4,5 milimola) chlorosiarczanu chlorometylu, po czym mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1,5 godziny. Po 45 oddzieleniu fazy organicznej ekstrahuje sie faze wodna 9 ml octanu etylu, po czym polaczone eks¬ trakty organiczne przemywa sie woda (2X5 ml), su¬ szy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do obje¬ tosci 5 ml. Zatezony roztwór chromatografuje sie 50 na kolumnie Wypelnionej zelem krzemionkowym (eter naftowy — octan etylu, 9 :1), otrzymujac czy¬ sty 6(3-bromopenicyIanian chlorometylu W postaci prawie bezbarwnego oleju.Widmo NMR (CDC13): 8 = 1,54 (s, 3H, 2-CH3), «5 1,70 (s, 3H, 2-CH3), 4,54 (s, 1H, 3-H, 5,35 1 5,59 (2d, J = 4Hz, 2H, 5-H i 6-H) i 5,77 (ABq, J = 5Hz, 2H, OCH2Cl) ppm. Jako wzorzec wewnetrzny stosuje sie TMS.B. Postepujac jak w punkcie A, lecz stosujac 80 6,6-dwubromopenicylanian potasu zamiast 6p-bro- mopenicylandami potasu otrzymuje sie 8,6-dwubro- mopenicylanian chlorometylu .w postaci ttieju lek¬ ko, zóltawej barwy, z którego*'£& Krystalizacji z mieszaniny eteru etylowego i eterd fczopropylo- «5 wego otrzymuje sie produkt, .¦ i#-a13 127 413 14 Widmo NMR (CDCla): 8 = 1,54 (s, 3H, 2-CH8), 1,66 (s, 3H, 2-CH3), 4,60 (s, 1H, 3-H), 5,80 (ABqy J = 5Hz 2H, OCHaCl) i 5,83 (s, 1H, 5-H)-ppm.W atmosferze azotu i w temperaturze 0°C do roz¬ tworu 1,63 g (4 mdlimola) otrzymanego jak powyzej 6,6-dwubromo:penicylanianu chlorometylu w 40 ml bezwodnego benzenu dodaje sie w trakcie miesza¬ nia 1,15 g (4 milimola) wodorku trój-n4)utylocyny, po czym mieszanine miesza sie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 18 godzin, a nastepnie odparowu¬ je pod zmniejszonym cisnieniem. Stanowiacy po¬ zostalosc olej oczyszcza sie na kolumnie chromato¬ graficznej wypelnionej zelem krzemionkowym (eter naftowy^octan etylu, 85:15), otrzymujac czysty zwiazek tytulowy w postaci oleju o lekko zóltawej barwie. Widmo NMR produktu jest identyczne z widmem MNR produktu z punktii* A.Przyklad V. Chlorowodorek 6-[(heksahydro- -lH-azocynylo-l)metylenoamino]penicylanianu 1,1- -dwuoksydopenicylanoiloksymetylu.Postepujac jak w przykladzie III, lecz stosujac kwas 6-[(heksahydro-lH-azocynylo-l)metylenoami- .no]penicylanowy zamiast kwasu 6-[(heksahydro-lH- -azepinylo-l)metylenoamino]penicylanowego otrzy¬ muje sie po liofilizacji tytulowy zwiazek w postaci bezbarwnego proszku.Widmo MNR (CD*OD): 8 = 1,46 (s, 3H, 2-CH3), 1,57 (s, 6H, 2-CH3), 1,74 (s, 3H, 2-CHg), 1,5—2,0 (m, 10H, 4,48 (s, 1H, 3-H), 4,63 Cs, 1H, 3-H), 4,93 (m, 1H, 5-H), 5,53 (d, J = 4Hz, 1H, 6-H), 5,63 (d, J - 4Hz, 1H, 5-H), •. 5,97 (s, 2H, OCHoO) i 8,18 (s, 1H, N-CH=N) ppm.Przyklad VI. Chlorowodorek 6-[(heksahydro- -lH-azepinylo-l)-metylenoaimino]-penicylanianu l-(l,l-dwuoksydo-penicylanoiloksy)-etylu.Do roztworu 4,53 g (8 milimola) 6-[{heksahydro- -lH^azepinylo)metylenoamino]penicylanianu cztero- butyloaminowego w 40 ml octanu etylu dodaje sie roztwór 8,13 g 1,1-dwuoksydopenieylanianu 1-jodo- metylu o czystosci 38% (odpowiada 3,09 g, 8 mili- molom) w 25 ml octanu etylu. Mieszanine miesza sie w ciagu 5 minut w temperaturze pokojowej, po czym odsacza sie jodek czterobutyloaminowy i przemywa go octanem etylu. Tytulowy zwiazek przeprowadza sie do fazy wodnej (40 ml) za pomoca kwasu solnego (pH 3,0, 5°C), a nastepnie do fazy organicznej (40 ml octanu etylu) za pomoca wodne¬ go roztworu wodoroweglanu sodowego (pH 7,0, 5°C).Faze organiczna przemywa sie woda, po czym ty¬ tulowy zwiazek ponownie przeprowadza sie do fazy wodnej wyzej podana metoda. Po zliofilizo- waniu fazy wodnej otrzymuje sie tytulowy zwiazek w postaci bezbarwnej stalej substancji.Widmo NMR (IfeO): 5 = 1,50 (s), 1,56 (s), 1,62 (s), 1,66 (d J = 7), 1,73 (s), 1,5—2,0 (m), 3,20—3,85 (m), 4,61 (s), 4,75 (s), 5,10 (m), 5,53 (d, J = 4), 7,05 (q=J=7) i 8,03 (s) ppm.Zwiazek wyjsciowy, to jest 1,1-dwuoksydopenicy- lan 1-jodotnetylu otrzymuje sie w postaci oleju po¬ stepujac jak w punkcie A przykladu IV, lecz sto¬ sujac 6p-chlo«penicylan potasu.Widmo NMR (CDC1,): 6 = 1,53 (s, 3H, * 2-CH3), 1,69 (S, 3H, 3-CHs), 4,54 (s, 1H, 1-H), 5,24 i 5,62 (2d, J = 4Hz, 2H, 5-H i 6-H) i 5,80 (ABq, J = 5Hz, 2H, OCHjjCl) ppm.Jako wzorzec wewnetrzny stosowano TMS.Przy k l a d VII. Chlorowodorek 6-[(heksanydro- -lH-azepinylo)metylenoamino]penicylanianu l,l-dwuoksydo-6-(2,6-dwumetoksybenzamido)peni- 5 cylanoiloksymetylu.Do ochlodzonego^ lodem roztworu 1,11 g (2 mili¬ mola) 1,1-dwuoksydopenicylaniamu 6-(2,6-dwumeto- ksybenzamido)penicylanianu jodometylu w 10 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 0,7 g (2 milimola) 6- [(heksahydro- IH-azepinylo)metylenoamino]peni- cylanianu sodu, po czym mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, a na¬ stepnie rozciencza 40 ml octanu etylu i przemywa woda (4X10 ml). Faze organiczna miesza sie z woda dodajac kwas solny w celu doprowadzenia odczynu do pH 3. Faze wolna liofilizuje sie otrzymujac tytu¬ lowy zwiazek, w postaci bezbarwnego proszku.Widmo NMR (CD3OD): 8 = 1,47 (s, 3H, 2-CH3), 20 1,53 (s, 6H, 2-CH8), 1,76 (s, 3H, 2-CH*), 1,25^2,25 (an, 8H), 1(CH2)4), 3,5^,0 (m, 4H, (CHe)2N), 3,83 (s, 6H, OCH*), 4,67 (s, 1H, 3-H), 4,70 (s, 1H, 3-H), 5,29 (d, J = 4Hz, 1H, 5-H), 5,5—5,8 (m, 2H, 5-H i 6-H), 6,03 (m, 2H, 0CH;2), 6,26 (d, J = 4Hz, 1H, 6-H), 6,71 (d, 2H, aromatyczny 3^H i 5-H), 7,41 (t, 1H, aromatycz¬ ny ,4-H) i 8,21 (s, 1H, N-CH=N) ppm. Jako wzorzec • wewnetrzny stosowano TMS.Wyjsciowy l,l-dwuoksydo-6{H2,6-dwumetoksy- benzamick))-penicylan etylu otrzymuje sie nastepu- 30 te00- W ciagu 20 minut dodaje sie do mieszaniny 6,2 g (15 milimoli) kwasu l,l-dwuoksydo-6p-(2,6-dwume- toksybenzamido)-penicylanowego (sulfon metycyli- ny), 8,7 g (87 milimoli) wodoroweglanu potasowego 35 i 0,51 g (1,5 milimola) wodorosiarczanu czterobuty- loamoniowego w 15 ml wody i 15 ml dwuchlorome¬ tanu 1,8 ml (18 milimola) chlorosiarczanu chloro¬ metylu, prowadzac dodawanie w temjperaturze po¬ kojowej. Mieszanine miesza sie w ciagu 15 minut, 40 po czym oddzielona faze organiczna suszy sie i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac olej, który krystalizuje sie z 96% etanolu, uzysku¬ jac bezbarwne krysztaly topniejace z rozkladem w temperaturze 142^143°C. Po dwukrotnej rekrysta- 45 lizacji z mieszaniny acetonu i wody otrzymuje sie próbke analityczna topniejaca z rozkladem w tem¬ peraturze 154^155°C, o wartosci [a] 20 *= +195° (c = 1, CHC13).Do roztworu 2,31 g (5 milimola) powstalego 1,1- 58 -dwuoksydo-6|3-(2,6-dwumetoksybenzamido)penicy- lanianu chlorometylu w 10 ml acetonu dodaje sie 3 g (20 milimola) jodku sodowego, po czym mie¬ szanine miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Po dodaniu wody wytraca sie zwiazek 55 tytulowy w postaci krysztalów, które osacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac produkt topniejacy z rozkladem w temperaturze 155—156°C. Produkt ten rozpuszcza sie w miesza¬ ninie acetonu i 96% etanolu, po czym aceton od- 60 parowywuj e sie pod zmniejszonym cisnieniem, a za¬ dany produkt poddaje sie krystalizacji. Powtarza¬ jac ten tok postepowania otrzymuje sie produkt topniejacy z rozkladem w temperaturze 169—170°C o wartosci [apo = +1970 (c = 1, CHC13). 65 Przyklad VIII. 6-[(heksahydro-lH-azepinylo-1127413 15 16 -l)metylenoe«^ao]-peni tylu.Stosuje sie tok postepowania z przykladu I, z uzyciem klawulanianu chloronietylu zamiast 1,1-dwutlenku penicylaniainu chlorometylu. Otrzy¬ muje .sie chlorowodorek tytulowego zwiazku w po¬ staci zóltawej piany.Chlorowodorek rozpuszcza sie w 10 ml wody, po czym dodaje sie 15 ml octanu etylu. Mieszajac roz¬ twór doprowadza sie jego odczyn do wartosci pH 7 za pomoca 0,5 m wodnego roztworu wodorowegla¬ nu sodowego. Faze organiczna suszy sie i odparo¬ wuje. Stanowiacy pozostalosc olej oczyszcza sie dro¬ ga chromatografowania na 8 g zelu krzemionkowe¬ go Sephadex LH-20.Zwiazek tytulowy wyodrebnia sie w postaci bez¬ barwnego oleju (20% wydajnosci teoretycznej).Widmo NMR (CDCI3, TMS) o: 1,49 (s, 3H, 2-CH3), 1,65 fe 3H, 2 J=17Hz, lH,'6p-H), 3,48 (dd, J = 17Hz, J = 3Hz, 1H, 6a-H), 3,3--3,6 (m, 4H, (CH^), 4,22 (d, J = = 7Hz, 2H, CH/XH), 4,41 (s, 1H, 3-H), 4,91 (t, J = 7H, 1H, C=CH), 5,08 (s, 1H, 3-H), 5,18 (d, J = 4Hz, 1H, ' 6-H), 5,51 (d, J = 4Hz, 1H, 5-H), 5,68 (d, J = 3Hz, *1H, 5-H), 5,87 (m, 2H, O^CH20) i 7,60 (s, 1H, * N-CH=N) ppm.Zastrzezenia patentowe ii. Sposób wytwarzania nowych zwiazków (3-la- - ktamowych o wzorze 1, w którym Rx oznacza pie- cio- do dziesiecioczlonowa grupe azacykloalkilowa lub azabicykloalkilowa przylaczona przez atom azo¬ tu i ewentualnie podstawiona 1 lub 2 podstawni¬ kami, jednakowymi lub róznymi, bedacymi nizszy¬ mi grupami alkilowymi, R2 oznacza atom wodoru lub nizsaa,grupe.alkilowa, arylowa lub aryloalkilo- wa,\gwiazdka oznacza centrum chiralne gdy R3 ma .wyzej:podane znaczenie z wyjatkiem atomu wodo- rru, ja A oznacza grupe o wzorze 2, w którym R* i R4 oznaczaja atomy wodoru, a takze soli zwiazków o 1wzorze 1 z .farmakologicznie dopuszczalnymi nie¬ toksycznymi kwasami, czystych diastereoizomerów .zwiazków o wzorze ; 1 oraz soli diastereoizomerów, a takze ich mieszanin, w przypadku gdy w pod¬ stawniku Hi i/lub w ugrupowaniu estrowym znaj¬ duja ; sie centra chiralne, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 5, w którym M oznacza kation, a Ri ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym X oznacza atom chlorowca, a A i R^ maja wyzej podane znaczenie, po.czyim powstaly zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie jako taki lub w postaci soli. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 1„1-dwutlenku ;.6-[(heksa- hydio-lH^azepinylo-l)-metylenoaminó]penicylania- nu penicylanoiloksymetylu poddaje: sie * sól trójety- loaminy i kwasu .6-[ -metylenoanuno].penicylanowego z 1,1-dwutlenkiem penicylanianu chlorometylu. 3.. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym Ri oznacza grupe heksanydro-liH-azepinylowa-1, a M oznacza grupe tetrabutyloamoniowa, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 6, w którym A oznacza grupe o wzo¬ rze 2, w którym R* R3 i R4 oznaczaja atomy wo¬ doru, a X oznacza atom jodu. 4. Sposób wytwarzania nowych zwiazków |3-la- ktamowych o wzorze 1, w którym Rx oznacza pie- cio- do dziesaecioczloaowa grupe azacykloalkilowa lub azabicykloalkilowa przylaczona przez atom azo¬ tu . i ewentualnie podstawiona 1 lub 2 podstawni¬ kami, jednakowymi lub róznymi, bedacymi nizszy¬ mi grupami alkilowymi, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, arylowa lub aryloalki- . Iowa, gwiazdka oznacza centrum chiralne gdy R2 ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru, a A oznacza grupe o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, a R4 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe 2,6-dwumetoksybenza- midowa, przy czym jeden z podstawników R* i R4, ale tylko jeden oznacza atom wodoru, lub A ozna¬ cza grupe o wzorze 3, w którym R5 oznacza atom chlorowca lub A oznacza grupe o wzorze 4, w któ¬ rym R$ oznacza grupe hydroksylowa, a takze soli zwiazków o wzorze 1 z farmakologicznie dopusz¬ czalnymi nietoksycznymi kwasami, czystych diaste¬ reoizomerów zwiazków o wzorze 1 oraz soli dia¬ stereoizomerów, a takze ich mieszanin, w przypad¬ ku gdy w podstawniku Ri i/lub w ugrupowaniu estrowym znajduja sie centra chiralne, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym M oznacza kation, a Ri ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym X oznacza atom chlorowca, a A i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, po czym powstaly zwiazek o wzo^ rze 1 wyodrebnia sie jako taki lub w postaci soli. 10 15 20 25 30 35 40127 413 H H Rr-ChU-N^:" :^s O' H 'C-O-CH-A ^ / o R2 0 0 R, H\/ Wzór 4127 413 RrCH = Ne_^5v^ O N /NC-0-M H Wzór 5 O A-CH-X R2 !;V7nr R Y-CH-X | R2 Wzór ? H H c RrCH-Nó_^Sx J—N- . tf /XOOH H Wiór 8 Zawartosc teku i J A "i A\ 1 A 3-1 J -j 1 1 2-4 ¦i H 11 I L pe/ml r\ : \ j fY\ I I J i \ \ \ 1 \ 1 \ \ \ \ \ \ \ \ \ \ \ \ \ \ \ 1 r fig.1 \ i T i 1 *- 1 2 3 4 5 6 Okres czasu po podan/u Leku (hj ZGK 1243/1331/5 — 80 egz.Cena 100 zl PL PL PL