PL125527B1 - Process for preparing n-/1-methyl-2-pyrrolidylmethyl/-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamylbenzamide - Google Patents
Process for preparing n-/1-methyl-2-pyrrolidylmethyl/-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamylbenzamide Download PDFInfo
- Publication number
- PL125527B1 PL125527B1 PL1979218673A PL21867379A PL125527B1 PL 125527 B1 PL125527 B1 PL 125527B1 PL 1979218673 A PL1979218673 A PL 1979218673A PL 21867379 A PL21867379 A PL 21867379A PL 125527 B1 PL125527 B1 PL 125527B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- dimethoxy
- acid
- pyrrolidylmethyl
- methylsulfamylbenzamide
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- SODOSTUXGWHQII-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-n-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-(methylsulfamoyl)benzamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(C(=O)NCC2N(CCC2)C)=C1 SODOSTUXGWHQII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 11
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- -1 cyanomethyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 5
- JUFKJRCMBLLXNH-UHFFFAOYSA-N (1-methylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CN1CCCC1CN JUFKJRCMBLLXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- XXXLNTRZWHZOCN-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-5-(methylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(C(O)=O)=C1 XXXLNTRZWHZOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N anhydrous diethylene glycol Natural products OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- SCSLYXQZQWKMEW-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dimethoxy-5-(methylsulfamoyl)benzoate Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(C(=O)OC)=C1 SCSLYXQZQWKMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CIMMMBSLPMSWGN-UHFFFAOYSA-N 2-(methylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O CIMMMBSLPMSWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1OC FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIROSFBRFBFMHC-UHFFFAOYSA-N 3-(methylsulfamoyl)benzamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 XIROSFBRFBFMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWHADRKVBHEANG-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC(C(O)=O)=C1OC TWHADRKVBHEANG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 206010005063 Bladder pain Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- ZEEIEVUTOYLMGM-UHFFFAOYSA-N N=C=S.CN1CCCC1CN Chemical compound N=C=S.CN1CCCC1CN ZEEIEVUTOYLMGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 1
- 235000000719 Prunus africana Nutrition 0.000 description 1
- 241000200478 Prunus africana Species 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N Veratric acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052936 alkali metal sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 229940025131 amylases Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 208000029162 bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- QRNDDJXJUHBGSG-UHFFFAOYSA-N methoxyethyne Chemical group COC#C QRNDDJXJUHBGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N oxidanimine Chemical class [O-][NH3+] GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical class ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 208000026533 urinary bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022934 urinary frequency Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego amidu kwasu weratrowego, N-(l-metylo-2- -pirolidylometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosulfa- mylobenzamidu, ewentualnie w postaci jego soli addycyjnych z kwasami dopuszczalnymi farmaceu¬ tycznie, czwartorzedowych soli amoniowych tlenków oraz izomerów lewo- i prawoskretnych do stosowa¬ nia w leczeniu dolnych dróg moczowych.Sposobem wedlug wynalazku zwiazek q wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom chlorowca, grupe hydroksylowa, lub grupe zdolna do utworze¬ nia reaktywnej pochodnej kwasowej, z l-metylo-2- -aminometylopirolidyna albo z jej reaktywnymi po¬ chodnymi.W zwiazku wyjsciowym przykladowa grupa zdol¬ na do tworzenia reaktywnej pochodnej kwasowej moze byc grupa zdolna do tworzenia nizszych estrów alkilowych takich jak ester metylowy, ety¬ lowy, propylowy, butylowy, izobutylowy, pentylowy oraz izopentylowy, reaktywnych estrów kwasowych takich jak estry metoksymetylowe, estry cyjano- metylowe, podstawione lub niepodstawione estry aromatyczne i estry N-hydroksyimidowe, azydki kwasowe, hydrazydy kwasowe, symetryczne bez¬ wodniki, mieszane bezwodniki, na przyklad utwo¬ rzone z estrów kwasu karboksylowego i estrów kwasu chlorowcomrówkowego, azolidy takie jak trójazolidy, czteroazalidy i w szczególnosci imida- zolidy, podstawione oo-trójchlorowcoacetofenony, 10 20 25 30 podstawione a-ketobeiizenoacetonitryle, podstawio¬ ne w pierscieniu benzamidy lub inne zwiazki rów¬ nowazne albo zwiazek o wzorze 3 (utworzony z kwasu 2,3-dwumetoksy-5-metylosulfamylobenzo- esowego i soli izoksazoliowej) i podobne.Sposobem wedlug wynalazku równiez amine mozna poddawac reakcji w postaci jednej z reaktywnych pochodnych. Mozna tu wymienic na przyklad pro¬ dukty reakcji aminy z chlorkami fosforu, tleno¬ chlorkiem fosforu, ortofenylenodwualkilo lub orto- fenylenodwuarylo chlorofosforynami, alkilo- lub arylodwuchlorofosforynami albo izotiocyjanian 1- -metylo-2-aminometylopirolidyny albo symetryczne lub niesymetryczne N-(l-metylo-2-pirolidylomety- lo)-sulfamidy albo N,N'-bis-(l-metylo-2-pirodylome- tylo)mocznik albo N-(i-metylo-2-pirolidylornetylp) enamine lub dowolny równowazny zwiazek. 9 Reaktywne pochodne wymienione powyzej moz¬ na poddac reakcji in situ lub po uprzednim: wy¬ odrebnieniu.Mozliwe jest takze przeprowadzenie reakcji wol¬ nego kwasu i wolnej aminy wobec takiego srodka kondensujacego jak na przyklad czterochlorek krze¬ mu, bezwodnik kwasu fosforowego lub karbodwu- imid taki jak dwucykloheksylokarbodwuimid alfco alkoksyacetylenowy takie jak metoksyacetylen lub etoksyacetylen.Reakcje tworzenia amidu mozna przeprowadzic w obecnosci rozpuszczalnika lub bez niego, ewen¬ tualnie na zywicach jonowymiennych. 125 527125 527 S 4 Jako rozpuszczalniki, które nie biora udzialu w^reakcji tworzenia amidu stosuje sie na przyklad ^ajlcohole, alkohole wielowodorotlenowe, benzen, to¬ luen, dioksan,* chloroform, glikol dwuetylenowy i eter metylowy. Rozpuszczalnikiem moze byc rów- '-ftittt nadrraa* aminy uzytej jako substrat. Podczas ^Ijfoffffifa JMt^stnie ojgrzewa sie mieszanine re¬ akcyjna, na^przyklad do! temperatury wrzenia wy¬ mienionych powyzej rozpuszczalników.W celu otrzymania soli addycyjnych z kwasem, zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku mozna ewentualnie poddac reakcji z organicznymi lub mineralnymi kwasami dopuszczonymi do stoso¬ wania w farmacji, takimi jak kwas chlorowodoro¬ wy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, szcza¬ wiowy, octowy, winowy, cytrynowy i metanosulfo- nowy. Ewentualnie mozna go takze poddac reakcji z chlorkami lub siarczanami alkili w celu otrzyma- Podawanie dozylne Zwiazek 1 120—135 Zwiazek 2 90—94,6 nfa czwartorzedowych soli amoniowych. Mozna tak¬ ze, w celu otrzymania N-tlenku utleniac go przy uzyciu nadtlenku wodoru i dwutlenku manganu.Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku posiada interesujace wlasciwosci farmakologiczne i jest szczególnie aktywny w leczeniu zaburzen dol¬ nych narzadów moczowych. Jego niska toksycznosc pozwala na zastosowanie go w leczeniu ludzi bez ryzyka ubocznych dzialan.Pstra toksycznosc zwiazku o wzorze li badano na myszach szczepu Swiss przy podawaniu pozajelito¬ wym (dozylnie, dootrzewnowo, podskórnie) oraz do¬ ustnym.Pomiar dawek smiertelnych N-(l-metylo-2^piroli- dylometylo)-2,,3-dw7umetoksy-5-mctylosulfamylo- benzamidu (zwiazek 1) oraz jego izomeru lewo- skretnego (zwiazek 2) dal nastepujace wyniki: Testy farmakologiczne zwiazku otrzymanego spo¬ sobem wedlug wynalazku polegajace na badaniu je¬ go oddzialywania na wyniki prób cystomanome- trycznych, przeprowadzano na króliku i szczurze w nastepujacych warunkach: — zwierzeta usypiano pentabarbitalem i stosowa¬ no sztuczne oddychanie. W lewa zewnetrzna zyle szyjna wprowadzano cewnik w celu umozliwienia dozylnego .wstrzykiwania badanego produktu. Na¬ stepnie izolwano pecherz moczowy i do dwóch mo- • czowodów wprowadzano dwie cewki, z których jed¬ na stosowano do pomiaru cisnienia wewnatrz pe¬ cherza a druga do wypelniania pecherza.Pecherz wypelniano stosujac perfuzje przy uzy¬ ciu 0,9% soli fizjologicznej, ze stala predkoscia przeplywu wynoszaca w przypadku królika 40 ml/ /minute a 'w przypadku szczura 5 ml/minute.Mierzono cisnienie wewnatrz pecherza oraz obje¬ tosc soli uzytej do perfuzji. Badano nastepujace pa¬ rametry: — cisnienie wewnatrz pecherza przed perfuzja — Pi, — cisnienie wewnatrz pecherza w momencie roz¬ poczecia oddawania moczu — P2, — AP = róznice cisnien P2—Pi, — objetosc soli fizjologicznej uzytej do perfuzji, 5 — ilosc wydzieliny podczas oddawania moczu, — ilosc pozostalosci, tylko w pecherzu moczowym.Badanie cisnienia w pecherzu moczowym prowa¬ dzono w nastepujacych warunkach: — pierwsza perfuzje wykonano w 5 minut po usta¬ bilizowaniu sie warunków doswiadczenia, — druga perfuzje wykonano w 15 minut po pierw¬ szej, — trzecia perfuzje wykonano w 5 minut po dru¬ giej.W przypadku królika badania prowadzono przy przewleklym oraz przy jednorazowym podawaniu a w przypadku szczura przy jednorazowym poda¬ waniu.LD50 (mg/kg) Badania na królikach prowadzono w nastepujacy sposób: — Jako grupe kontrolna stosowano 10 samców królika o. srednim ciezarze ,2500+100 g, — w badaniach przy podawaniu przewleklym 10 samcom królika o srednim ciezarze 2500+100 g, kazdego ranka przez 8 dni podawano poprzez wstrzykniecie domiesniowe N-(l-metylo-2-piroli- dylometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosulfamylo- benzamid w dawkach wynoszacych 10 mg/kg/ /dzien, przy czym ostatnia dawke wstrzyknieto na 30 minut przed doswiadczeniem, — w badaniach przy jednorazowym podawaniu dwóm grupom liczacym po 10 samców królika o srednim ciezarze 2500±100 g wstrzyknieto do¬ zylnie N-(l-metylo-2-pirolidylometylo)-2,3-dwu- metoksy-5-metylosulfamylobenzamid w dawkach wynoszacych 5 mg/kg i 50 mg/kg.Badania jednorazowego podawania prowadzono na szczurach w nastepujacy sposób: — jako grupe kontrolna uzyto 10 samców szczura o srednim ciezarze 490+20 g, — 20 samcom szczura o srednim ciezarze 480+20 g podano dozylnie N-(l-metylo-2-pirolidylometylo)- -2,3-dwumetoksy-5-metylosulfamylobenzamid w dawkach wynoszacych 50 mg/kg i 100 mg/kg.W przypadku grup kontrolnych i wszystkich grup badanych pierwsza perfuzja byla perfuzja kontrol¬ na dla nastepnych (wartosci wyjsciowe u kazdego zwierzecia byly dla niego wielkosciami kontrolny¬ mi).Przy jednorazowym podawaniu N-(l-metylo-2- -pirolidylometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosulfa- mylobenzamidu zarówno królikowi jak i szczuro¬ wi, wstrzykiwano go pod koniec pierwszej per¬ fuzji.Przed dwoma nastepnymi perfuzjami stosowano przerwe trwajaca 15 minut. To samo dotyczylo grup kontrolnych i mialo na celu utrzymanie takich sa¬ mych warunków doswiadczalnych.Toksycznoso — Podawanie podskórne 936—960 741—780 15 :sj iw 3k 30 35 40 45 50 55 95 Podawanie dootrzewnowe 315—323 310—336 Podawanie doustne. 992—1050 1080—1152125527 5 6 W przypadku królika uzyskano nastepujace wy¬ niki: Podawanie domiesniowo przez 8 dni N-(l^metylo- -2-pirolidylometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosul- famylobenzamidu w dawce wynoszacej 10 mg/kg/ /dzien, w nastepujacy •sposób zmienia mierzone pa¬ rametry w porównaniu z grupa kontrolna: — redukuje wartosc AP o okolo jedna trzecia w stosunku do pierwszej perfuzji, róznica w po¬ równaniu z grupa kontrolna zmniejsza sie przy trzeciej perfuzji, — w porównaniu z grupa kontrolna zmniejsza sie znacznie o okolo polowe objetosci cieczy uzy¬ tej do perfuzji.W przypadku jednorazowego dozylnego podawa¬ nia N-(l-metylo-2-pirolidylometylo)-2,3-dwumeto- ksy-5-metylcsulfamylobenzamidu w dawkach wy¬ noszacych 5 mg/kg i 50 mg/kg, odnotowano po dru¬ giej i trzeciej perfuzji tego samego rodzaju zmiany mierzonych parametrów i 'w tych samych propor¬ cjach. Róznice w porównaniu z grupa kontrolna by¬ ly bardzo istotne i na tej podstawie mozna bylo stwierdzic, ze N-(l-metylo-2-pirolidylometylo)-2,3- -dwumetoksy-5-metylosulfamylobenzamid obniza próg moczowy u uspionego królika.W przypadku szczura nie zaobserwowano takich samych zjawisk jak w przypadku królika. Wyste¬ powal jednakze znaczny wzrost objetosci oddawa¬ nego moczu przy drugiej i trzeciej perfuzji, szcze¬ gólnie przy wstrzyknieciu dozylnym dawki wyno¬ szacej 50 mg/kg.Wyniki uzyskane w badaniach na zwierzetach wykazuja modyfikujace oddzialywanie na pecherz, które jest zróznicowane w zaleznosci od gatunku.Stanowia one podstawe badan nad oddzialywaniem na wydzielanie moczu u ludzi.Cystomanometryczne, gazowe badania na ludziach ujawnily zwiekszona tolerancje pecherza w dwu przypadkach powaznego schorzenia pecherza na tle neurologicznym.Mezczyzna w wieku 34 lat chorujacy na stward¬ nienie rozsiane cierpial z powodu niemoznosci utrzymania moczu i czestomoczu. Domiesniowe wstrzykniecie dwóch ampulek po 100 mg zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wynalazku spowo¬ dowalo, ze ilosc moczu przy której wystepowala ko¬ niecznosc oddania moczu wynosila 150 ml, w po¬ równaniu z 80i ml przed leczeniem.Kobiecie w wieku 58 lat, która, cierpiala na psy¬ chogenne zaburzenia moczowe w polaczeniu z nie¬ moznoscia utrzymania moczu i czestomoczu wstrzy¬ knieto domiesniowo dwie ampulki po 100 mg zwiaz¬ ku otrzymanego sposobem wedlug wynalazku. Ob¬ jetosc oddawanego moczu wynosila 400 ml, w po¬ równaniu z 200 ml oddawanego moczu przed lecze¬ niem. Kobieta ta mogla dobrowolnie wstrzymac sie z oddaniem moczu przez 2 minuty, w porównaniu z 15 sekundami przed leczeniem.Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku poddano badaniom klinicznym.Badania te obejmowaly ponad 200 pacjentów i mialy na celu zbadanie skutecznosci oddzialywa¬ nia w dwóch przypadkach: —r- w funkcjonalnych zaburzeniach dolnych narza¬ dów moczowych u mezczyzn, szczególnie w przy¬ padku schorzenia prostaty, '¦•¦.. — bólu pecherza moczowego przy czystym moczu u kobiet. •',¦¦¦ W celu uchwycenia tych oddzialowywan przepro¬ wadzono dwa badania;"w podwójnych próbach po¬ równawczych. a) Na osobnikach zenskich: z powodu braku pro¬ duktu odniesienia aktywnosc badanego produktu porównywano z placebo. Efekty uzyskane po poda¬ niu N-(l-metylo-2-pirolidylomet#lo)-2,3-dwumeto- ksy-5-metylosulfamylobenzamidów byly istotne sta¬ tystycznie (p < 0,001). b) Na osobnikach meskich: przeprowadzono ba¬ dania porównawcze z jedynym dostepnym produk¬ tem odniesienia — z kompleksem lipidosterolowym wyekstrahowanym z pygeum africanum. I w tym przypadku wyzszosc produktu okreslona metoda statystyczna byla znaczna (p < 0,05).W obu powyzszych przypadkach tolerancja byla doskonala, a latwosc leczenia poprzez podawanie doustne podnioslo jego wartosc.Stwierdzono takze, ze produkt wykazuje znaczna aktywnosc *przy domiesniowym lub dozylnym wstrzykiwaniu, w leczeniu skurczów miednicowych po ginekologicznych lub urologicznych zabiegach operacyjnych.Ponizej zamieszczono szereg przykladów w celu zilustrowania wynalazku.Przyklad I. N-(l-metylo-2-pirolidylometylo)- -2,3-dwumetyloksy-5-metylosulfamylobenzamid.Etap 1: Kwas 2,3-dwumetoksy-5-chlorosulfonylo- benzoesowy.W kolbie okraglodennej wyposazonej w miesza¬ dlo, chlodnice i termometr umieszczono 1620 ml kwasu chlorosulfonowego i nastepnie dodano por¬ cjami 164 g kwasu 2,3-dwumetoksybenzoesowego, utrzymujac w tym czasie temperature w zakresie 10°—15°C. .Po samorzutnym podniesieniu sie temperatury, calosc mieszano przez 4 minuty w temperaturze 22°—28°C i z kolei utrzymywano w temperaturze otoczenia.Nastepnie roztwór wkroplono do kolby okraglo¬ dennej zawierajacej 600 g rozdrobnionego lodu, oziebiajac kolbe z zewnatrz w celu utrzymania temperatury pomiedzy 0° i 5°C. Wytracony osad odfiltrowano pod próznia przemyto woda i wysu¬ szono na powietrzu.Otrzymano 207 g kwasu 2,3-dwumetoksy-5-chlp- rosulfonylobenzoesowego (temperatura topnienia 155°C—156°C, wydajnosc 92%).Etap 2: Kwas 2,3-dwumetoksy-5-metylosulfamylo- benzoesowy.W kolbie okraglodennej wyposazonej w miesza¬ dlo i termometr umieszczono 200 g 33% wodnego roztworu metyloaminy i nastepnie dodano porcja¬ mi 98,5 g kwasu 2,3-dwumetoksy-5-chlorosulfonylo- benzoesowego, utrzymujac w tym czasie tempera¬ ture 0°—5°C.Po samorzutnym podniesieniu sie temperatury, mieszanine wylano na 1,7 litra pokruszonego lodu Nastepnie roztwór przefiltrowano i zadano 130 ml stezonego kwasu solnego. Utworzone krysztaly od^ 10 15 20 25 30 35 40 45 80 55 60125 527 7b SC filtrowano pod próznia, przemyto woda i wysuszo¬ no w temperaturze *50°C.Otrzymano 83 g kwasu 2,3-dwumetoksy-5-mety- losulfamylobenzoesowego (temperatura topnienia 164°-^1G5°C, wydajnosc 84%).Etap 3: Ester metylowy kwasu 2,3-dwumetoksy- -5-metylosulfamylobenzoesowego.W kolbie okraglodennej wyposazonej w chlodni¬ ce umieszczono 31<0 ml alkoholu metylowego i na¬ stepnie, przy równoczesnym oziebianiu dodano por¬ cjami 15,5 g 93% kwasu siarkowego i w koncu 76 g kwasu 2,3-dwurnetoksy-5-metylosulfamylobenzoeso- wego. Po szescio godzinnym utrzymywaniu w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna, roztwór ozie¬ biono i wlano do 3 litrów wody zawierajacej 20 g weglanu sodowego. Utworzone krysztaly odfiltro¬ wano pod próznia, przemyto woda i wysuszono na powietrzu.Otrzymano 76 g estru metylowego kwasu 2,3- -dwumetoksy-5-metylosulfamylobenzoesowego (temperatura topnienia 76°C, wydajnosc 95%).Etap 4: N^l-metylo-2-pirolidylometylo)-23-dwu- metoksy-5-metylosulfamylobenzamid.Do kolby okraglodennej wyposazonej w miesza¬ dlo i termometr wprowadzono 95 g estru metylo¬ wego kwasu 2,3-dwumetoksy-5-metylosulfamyloben- zoesowego i 443 ml glikolu etylenowego, ogrzewa¬ jac równoczesnie do temperatury 90°C.Nastepnie mieszanine oziebiono do 50°C, po czym dodano 45 g l-metylo-2-aminometylopirolidyny.Roztwór mieszano w 50°C i utrzymywano w tej temperaturze przez kilka godzin. Nastepnie roztwór przeniesiono do 1,8 litra wody i zakwaszono przy uzyciu 50 ml stezonego kwasu slonego. Kwasny roz¬ twór przefiltrowano i zadano 75 ml 20% roztworu amoniaku. Utworzone krysztaly odfiltrowano pod próznia, przemyto woda i wysuszono w temperatu¬ rze 5fl°C.Po oczyszczeniu poprzez przeksztalcenie w chlo- rodoworek i rekrystalizacje zasady z alkoholu izo¬ propylowego otrzymano 66 g N-(l-metylo-2-piroli- dylometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosulfamylo- benzamidu {temperatura topnienia 120°—121°C, wy¬ dajnosc 54%).Przyklad II. Lewoskretny N-(l-metylo-2-pi- rolidylometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosulfamy- lobenzamid W kolbie okraglodennej pojemnosci 2 litry umie¬ szczono 170 g estru metylowego kwasu 2,3-dwume- toksy-5-metylosulfamylobenzoesowego i 850 ml gli¬ kolu etylenowego.Mieszanine ogrzano do temperatury 60°C az do calkowitego rozpuszczenia i nastepnie oziebiono do 50°C. Dodano 90 g lewoskretnej l-metylo-2-amino- metylopirolidyny i utrzymywano roztwór w tempe¬ raturze 50°C do momentu az pobrana próbka cal¬ kowicie rozpuszczala sie w rozcienczonych kwa¬ sach.Nastepnie mieszanine reakcyjna przeniesiono do 3,3 litra' wody. Utworzone krysztaly odfiltrowano pod próznia, przemyto woda i wysuszono w tem¬ peraturze 40°C, W 500 ml bezwodnego alkoholu roz¬ puszczono 150 g otrzymanej zasady i nastepnie do¬ dano 155 ml alkoholowego roztworu chlorowodoru.Roztwór ogrzano i po dodaniu sadzy pochodzenia roslinnego przefiltrowano. Po oziebieniu odfiltrowa¬ no pod próznia wytracony chlorowodorek, przemy¬ to bezwodnym alkoholem i wysuszono w tempera¬ turze 50°C.Otrzymano 141 g chlorowodorku (temperatura topnienia 156°—158°C). Nastepnie 141 g chlorowo¬ dorku rozpuszczono w 423 ml wody. Otrzymany roztwór przefiltrowano z sadza i z kolei wytraco¬ no zasade poprzez dodanie 35 ml 20% roztworu amo¬ niaku. Utworzony osad odfiltrowano pod próznia, przemyto woda i wysuszono w temperaturze 50°C.Otrzymano 108,5 g lewoskretnego N^ -pirolidylometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosulfa- mylobenzamidu (temperatura topnienia 111°—112°C; wydajnosc 49,5%; [a] = — 38° w 5% roztworze dwu- metyloformamidu).Przyklad III. Prawoskretny N-(l-metylo-2- -pirolidylometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosulfa- mylobenzamid.W kolbie okraglodennej o pojemnosci 2 litry umieszczono 170 g estru metylowego kwasu 2,3-dwu- metoksy-5-metylosulfamylobenzoesowego i 850 ml glikolu etylenowego. Mieszanine ogrzewano do tem¬ peratury 50°C az do rozpuszczenia i nastepnie do¬ dano 82 g prawoskretnej l-metylo-2-aminometylo- pirolidyny Roztwór utrzymywano w temperaturze 50°C az pobrana próbka byla calkowicie rozpu¬ szczalna w rozcienczonych kwasach.Po oziebieniu, mieszanine reakcyjna przeniesiono do 3,4 litrów wody i dodano 80 cm8 stezonego kwa¬ su slonego. Roztwór przefiltrowano po dodaniu sa¬ dzy i nastepnie zadano 70 ml 20% roztworu amo¬ niaku. Wytracony osad przefiltrowano pod próznia po dodaniu 300 g weglanu potasowego, przemyto woda i wysuszono. Otrzymana zasade w ilosci 1<80 g oczyszczono sposobem podanym w przykladzie II.Otrzymano 133 g prawoskretnego N- -pirolidylometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosulfa- mylobenzamidu (temperatura topnienia 109°—110°C; wydajnosc: 61%; [a] = 38°15' w 5% roztworze dwu- metyloformamidu); Przyklad IV. N-tlenek N- dylometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosulfamyloben- zamidu.W kolbie okraglodennej pojemnosci 2 litry umie¬ szczono 261 g N^l-metylo--2-pirolidylometylo)-2,3- -dwumetoksy-5-metylosulfamylobenzamidu i 875 ml bezwodnego etanolu i dodano 142 ml 110 objeto¬ sciowego nadtlenku wodoru. Roztwór ogrzewano utrzymujac w temperaturze 45°C przez kilka godzin i nastepnie oziebiono do 40°C.Z kolei dodano porcjami 2 g dwutlenku manganu i calosc mieszano przez pól godziny. Po dodaniu 20 g sadzy i przefiltrowaniu przesacz odparowano. Uzy¬ skany produkt rekrystalizowano z wody ~ Otrzymano 97 g N-tlenku N-(l-metyIo-2-pirolidy- lometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosulfamyloben- zamidu (temperatura topnienia 142°C; wydajnosc 35,5%); Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac w postaci zelatynowych kapsu¬ lek, tabletek, past, pigulek, granulek oraz roztwo¬ rów do wstrzykniec, które wytwarza sie w znany sposób. Dopuszczalne jest stosowanie substancji obojetnych wzgledem zwiazku otrzymanego sposo- 10 15 20 25 30 35 40 4S M » 60125527 9 10 bem wedlug wynalazku, takich jak laktoza, steary¬ nian magnezowy, skrobia, talk, celuloza, lewilit, so¬ le metali alkalicznych siarczanu alaurylu, sacharo¬ za oraz substancje pomocnicze powszechnie stoso¬ wane w srodkach leczniczych.W celu wykonania tabletek, wybrany zwiazek miecza sie ze skrobia i laktoza poprzez sukcesyw¬ ne rozcienczanie Mieszanine granuluje sie z mety¬ loceluloza. Przed tabletkowaniem do granulatu do¬ daje sie lewilitu, stearynianu magnezu i talku. Moz¬ liwe jest zastapienie metylocelulozy kazdym innym, odpowiednim srodkiem granulujacym takim jak na przyklad etyloceluloza, poliwinylopirolidon, pasta skrobiowa, guma arabska i tym podobne. Skrobie mozna takze zastapic innym srodkiem rozsadzaja¬ cym takim jak skrobia kukurydziana, karboksyme- tyloamylazy, alginiany, mikrokrystaliczna celuloza i tym podobne.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac w dawkaclf dziennych wynosza- czych 100—300 mg, przy czym korzystna dawka ^dzienna wynosi 150 mg. 5 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego N-(l-metylo-2-piro- lidynylometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosulfamo- ilobenzamidu o wzorze 1, ewentualnie w postaci je¬ go dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych ]0 z kwasami, czwartorzedowych soli amoniowych, tlenków lub prawo- lub lewoskretnych izomerów, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom chlorowca, grupe hy¬ droksylowa lub dowolna grupe zdolna do utworze- 15 nia reaktywnej pochodnej kwasowej poddaje sie reakcji z l-metylo-2-aminometylopirolid5ena lub jej reaktywna pochodna i ewentualnie przeprowadza sie znanym sposobem w sole addycyjne z kwasami, czwartorzedowe sole amoniowe lub N-tlenki.H3CHNO2S C0-NH^CH2-CJ 1 CH, Wzór I H,CHN0,S Wzór2 H3 CHN02 S -fS^N-COO —C=CH -C0-NH-C2Hc °CH3 ULsO,H Wzór 3 PL PL PL PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego N-(l-metylo-2-piro- lidynylometylo)-2,3-dwumetoksy-5-metylosulfamo- ilobenzamidu o wzorze 1, ewentualnie w postaci je¬ go dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych ]0 z kwasami, czwartorzedowych soli amoniowych, tlenków lub prawo- lub lewoskretnych izomerów, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom chlorowca, grupe hy¬ droksylowa lub dowolna grupe zdolna do utworze- 15 nia reaktywnej pochodnej kwasowej poddaje sie reakcji z l-metylo-2-aminometylopirolid5ena lub jej reaktywna pochodna i ewentualnie przeprowadza sie znanym sposobem w sole addycyjne z kwasami, czwartorzedowe sole amoniowe lub N-tlenki. H3CHNO2S C0-NH^CH2-CJ 1 CH, Wzór I H,CHN0,S Wzór2 H3 CHN02 S -fS^N-COO —C=CH -C0-NH-C2Hc °CH3 ULsO,H Wzór 3 PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7829005A FR2438650A1 (fr) | 1978-10-11 | 1978-10-11 | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, leurs methodes de preparation et leur application dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL218673A1 PL218673A1 (pl) | 1980-07-28 |
PL125527B1 true PL125527B1 (en) | 1983-05-31 |
Family
ID=9213607
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1979218673A PL125527B1 (en) | 1978-10-11 | 1979-10-01 | Process for preparing n-/1-methyl-2-pyrrolidylmethyl/-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamylbenzamide |
Country Status (44)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4364867A (pl) |
JP (1) | JPS5553268A (pl) |
AR (1) | AR223186A1 (pl) |
AT (1) | AT376203B (pl) |
AU (1) | AU528827B2 (pl) |
BE (1) | BE879139A (pl) |
BG (1) | BG30926A3 (pl) |
CA (1) | CA1133913A (pl) |
CH (1) | CH641775A5 (pl) |
CS (1) | CS221527B2 (pl) |
CY (1) | CY1203A (pl) |
DD (1) | DD146459A5 (pl) |
DE (1) | DE2939914C2 (pl) |
DK (1) | DK146157C (pl) |
EG (1) | EG14181A (pl) |
ES (1) | ES484814A0 (pl) |
FI (1) | FI68220C (pl) |
FR (1) | FR2438650A1 (pl) |
GB (1) | GB2033900B (pl) |
GR (1) | GR65219B (pl) |
HK (1) | HK12384A (pl) |
HU (1) | HU178113B (pl) |
IE (1) | IE48957B1 (pl) |
IL (1) | IL58379A (pl) |
IN (1) | IN151482B (pl) |
IT (1) | IT1162680B (pl) |
JO (1) | JO1041B1 (pl) |
LU (1) | LU81745A1 (pl) |
MA (1) | MA18603A1 (pl) |
MC (1) | MC1288A1 (pl) |
MX (1) | MX6194E (pl) |
NL (1) | NL7907307A (pl) |
NO (1) | NO152971C (pl) |
NZ (1) | NZ191699A (pl) |
OA (1) | OA06351A (pl) |
PH (1) | PH15431A (pl) |
PL (1) | PL125527B1 (pl) |
PT (1) | PT70277A (pl) |
RO (1) | RO78157A (pl) |
SE (1) | SE434835B (pl) |
SU (1) | SU946401A3 (pl) |
YU (1) | YU43460B (pl) |
ZA (1) | ZA795375B (pl) |
ZM (1) | ZM8179A1 (pl) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2489327B1 (fr) * | 1980-08-28 | 1984-05-18 | Ile De France | N (1 allyl 2 pyrrolidinyl methyl) 2 methoxy 4 amino 5 methylsulfa moyl benzamide, son procede de preparation et son application comme medicament |
SE8101536L (sv) * | 1981-03-11 | 1982-09-12 | Astra Laekemedel Ab | Bensamid-derivat |
SE8205135D0 (sv) * | 1982-09-09 | 1982-09-09 | Astra Laekemedel Ab | Benzamido-derivatives |
US4751236A (en) * | 1987-05-20 | 1988-06-14 | Avihou Mishniot | Method for treating genital herpes |
AU744508B2 (en) | 1998-08-03 | 2002-02-28 | Ronald E. Wheeler | Prostate formula |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
FR5916M (pl) * | 1966-01-21 | 1968-05-06 | ||
US3891671A (en) * | 1968-08-01 | 1975-06-24 | Ile De France | N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides |
FR2313935A1 (fr) * | 1975-06-10 | 1977-01-07 | Ile De France | Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation |
US3862139A (en) * | 1972-06-23 | 1975-01-21 | Delmar Chem | Heterocyclic benzamide compounds |
CH605793A5 (pl) * | 1974-03-05 | 1978-10-13 | Ile De France | |
US4158060A (en) * | 1974-12-18 | 1979-06-12 | Synthelabo | 2-Methoxy-benzamide derivatives |
FR2358892A1 (fr) * | 1976-07-19 | 1978-02-17 | Ile De France | N(1'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl)2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide, ses derives |
-
1978
- 1978-10-11 FR FR7829005A patent/FR2438650A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-09-25 YU YU2322/79A patent/YU43460B/xx unknown
- 1979-09-25 MC MC791406A patent/MC1288A1/xx unknown
- 1979-09-28 HU HU79SO1261A patent/HU178113B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-09-28 AR AR278237A patent/AR223186A1/es active
- 1979-09-28 NZ NZ191699A patent/NZ191699A/xx unknown
- 1979-10-01 FI FI793041A patent/FI68220C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-01 AT AT0639179A patent/AT376203B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-01 BG BG045006A patent/BG30926A3/xx unknown
- 1979-10-01 PL PL1979218673A patent/PL125527B1/pl unknown
- 1979-10-02 LU LU81745A patent/LU81745A1/fr unknown
- 1979-10-02 GB GB7934163A patent/GB2033900B/en not_active Expired
- 1979-10-02 DE DE2939914A patent/DE2939914C2/de not_active Expired
- 1979-10-02 CY CY1203A patent/CY1203A/xx unknown
- 1979-10-02 MA MA18803A patent/MA18603A1/fr unknown
- 1979-10-02 BE BE1/9545A patent/BE879139A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-02 CS CS796663A patent/CS221527B2/cs unknown
- 1979-10-02 NL NL7907307A patent/NL7907307A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-10-03 IN IN1023/CAL/79A patent/IN151482B/en unknown
- 1979-10-03 IL IL58379A patent/IL58379A/xx unknown
- 1979-10-03 IT IT50444/79A patent/IT1162680B/it active
- 1979-10-03 GR GR60172A patent/GR65219B/el unknown
- 1979-10-04 PT PT70277A patent/PT70277A/pt unknown
- 1979-10-04 PH PH23121A patent/PH15431A/en unknown
- 1979-10-04 RO RO7998853A patent/RO78157A/ro unknown
- 1979-10-04 SE SE7908227A patent/SE434835B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-10-05 CA CA337,098A patent/CA1133913A/en not_active Expired
- 1979-10-05 AU AU51519/79A patent/AU528827B2/en not_active Ceased
- 1979-10-08 ZM ZM81/79A patent/ZM8179A1/xx unknown
- 1979-10-08 IE IE1903/79A patent/IE48957B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-10-08 SU SU792830151A patent/SU946401A3/ru active
- 1979-10-08 ES ES484814A patent/ES484814A0/es active Granted
- 1979-10-09 CH CH907879A patent/CH641775A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-09 DD DD79216114A patent/DD146459A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-09 NO NO793240A patent/NO152971C/no unknown
- 1979-10-09 OA OA56910A patent/OA06351A/xx unknown
- 1979-10-09 JP JP13069979A patent/JPS5553268A/ja active Granted
- 1979-10-09 DK DK422879A patent/DK146157C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-09 ZA ZA00795375A patent/ZA795375B/xx unknown
- 1979-10-10 EG EG600/79A patent/EG14181A/xx active
- 1979-10-10 MX MX798433U patent/MX6194E/es unknown
- 1979-10-11 JO JO19791041A patent/JO1041B1/en active
-
1980
- 1980-12-11 US US06/215,210 patent/US4364867A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-02-16 HK HK123/84A patent/HK12384A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
JPS6253504B2 (pl) | ||
IE47884B1 (en) | Xanthine derivatives having antiallergic activity and pharmacological preparations containing them | |
PT723544E (pt) | Carbamatos de alcoxialquilo de imidazo¬1,2-a|piridinas | |
CH658650A5 (it) | Ammidi pirrolacetiche aventi attivita antiinfiammatoria. | |
SK282704B6 (sk) | Benzimidazolové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie | |
JPS62145049A (ja) | アミノスチリル化合物及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤 | |
PL125527B1 (en) | Process for preparing n-/1-methyl-2-pyrrolidylmethyl/-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamylbenzamide | |
CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
IE46171B1 (en) | N-(1'-allyl-2'-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulphamoylbenzamide and derivatives | |
US4638009A (en) | Derivatives of 3-pyrrolidinopropiophenone and a process for preparation thereof | |
US4927821A (en) | Enol ethers of 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, and their use | |
JPS5914037B2 (ja) | イソキノリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
US4263316A (en) | N-(1-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl benzamide and its derivatives, methods of preparing them and their application to the treatment of troubles of the lower part of the body | |
EP0105632A1 (en) | 1-Phenyl-2-methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1-propanone derivative, process for preparation thereof, and composition containing the same | |
US4472424A (en) | Esters of 2-thenoylmercaptopropionylglycine with substituted hydroxybenzenes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
US6949656B2 (en) | Cyclic amine derivatives and use thereof | |
KR830001211B1 (ko) | N-(1-메틸-2-피롤리디닐-메틸)-2,3-디메톡시-5-메틸설파모일 벤즈아미드의 제조방법 | |
JPH07101941A (ja) | 2−[2−(置換アミノ)ベンジルチオ]−5,6, 7,8−テトラヒドロ−4(3h)−キナゾリノン誘 導体 | |
SK278791B6 (sk) | Izochinolínové deriváty, spôsob ich výroby a farma | |
CA1218374A (en) | Derivatives of 3-pyrrolidinopropiophenone and a process for preparation thereof | |
JPS62132861A (ja) | 2−ピリジルアセタミド誘導体、その製法および用途 | |
US3316258A (en) | 4-oxo-5-morpholino and phthalimido benzothiophenes | |
US20050130982A1 (en) | Oral therapeutic or preventative drugs for pollakiuria and urinary incontinence and oral sleep inducers, containing tropolone derivatives | |
IE58204B1 (en) | 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazoles in the treatment of rheumatoid arthritis |