FI68220B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar n-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoylbensamid - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar n-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoylbensamid Download PDFInfo
- Publication number
- FI68220B FI68220B FI793041A FI793041A FI68220B FI 68220 B FI68220 B FI 68220B FI 793041 A FI793041 A FI 793041A FI 793041 A FI793041 A FI 793041A FI 68220 B FI68220 B FI 68220B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- pyrrolidinylmethyl
- dimethoxy
- methylsulfamoylbenzamide
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
ΓΒΙ rt1\KUULUTUSjULKAISU ,; η Ο Ο Π [BJ '11^ UTL AGG NIN GSSKRIFT OOZZU
C /45\ Patentti ayönnetty 12 08 1985 Patent oeddelat ^ (51) Kv.ik.*/lnt.a.« C 07 D 207/09, A 61 K 31/40 g y q |γ| pj q (21) Patenttihakemus — Patentansökning 793041 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 01.10.79 (Η) (23) Alkupäivä — Glltighettdag 01.1 0.79 (41) Tullut Julkiseksi—Blivit offentllg 1 2.04.80
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksi panon ja kuul.julkaisun pvm. - 30.04.85
Patent- och registerstyrelsen v ' Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus— Begärd prioritet 11 .10.78 Ranska-Frankrike(FR) 78/29005 (71) Sociätä d*Etudes Seientifiques et Industrielles de 11I1e-de-France, 46, boulevard de Latour-Maubourg, F-753 40 Paris Cedex 07,
Ranska-Frankr i ke(FR) (72) Michel Thominet, Paris, Jacques Perrot, Paris, Ranska-Frankrike(FR) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N-(1-metyy1i-2-pyrrolidi-nyylimetyy1i)-2,3~dimetoksi-5-metyy1isulfamoyylibentsamidin valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av terapeutiskt användbar N-(1-mety1-2-pyrrol id i n y1mety1)-2,3_d imetox i-5-mety1 su 1famoy1bensamid
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N-(1-metyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-metyy-lisulfamoyylibentsamidin valmistamiseksi, jonka kaava on CONHCH -L x
1 N
och3 CH3 h3chno2s —— och3 ja sen farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen, kvater-nääristen ammoniumsuolojen ja N-oksidin sekä D- ja L-isomeerien valmistamiseksi .
2 68220 FR-patenttijulkaisusta 5916 M tunnetaan keksinnön mukaisesti valmistettavalle yhdisteelle rakenteeltaan läheisiä heterosyklisiä bentsamideja, jotka ovat käyttökelpoisia oksennuksen vastaisina ja rauhoittavina lääkkeinä.
Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on
COX
OCH _ I I 3 H3CHN02S-0CH3 jossa X on halogeeniatomi, hydroksiryhmä tai reaktiokykyisen happo-johdannaisen muodostamaan kykenevä ryhmä, saatetaan reagoimaan 1-metyyli-2-aminometyylipyrrolidiinin tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happo-additiosuolaksi, kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi tai N-oksidiksi.
Substituentti χ merkityksessä "reaktiokykyisen happojohdan-naisen muodostamaan kykenevä ryhmä" valitaan ryhmistä, jotka kykenevät muodostamaan alempia alkyyliestereitä, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyli-, isobutyyli-, pentyyli- ja isopentyyliestereitä, reaktiokykyisiä happoestereitä, kuten raetoksimetyyliestereitä, sya-nometyyliestereitä, substituoituja tai substituoimattomia aromaattisia estereitä ja N-hydroksi-imidiestereitä, happoatsideita, happo-hydratsideita, symmetrisiä anhydridejä, seka-anhydridejä, jotka ovat muodostuneet esimerkiksi karboksyylihappoestereistä ja halogeeni-muurahaishappoestereistä, atsolideja, kuten esimerkiksi triatsoli-deja, tetratsolideja ja erityisesti imidatsolideja, substituoituja 03-trihalogeeniasetofenoneita, substituoituja CX-oksobentseeniaseto-nitriilejä, aromaattisessa renkaassaan substituoituja bentsamideja tai muita vastaavia tai seuraavan yleisen kaavan mukaisen yhdisteen H^CHNO^S—r^N— COO-C=CH-CO-NH-C„H„ -3 2 i I 2 5 — och3
!__SO-.H
OCH3 J
68220 3 (muodostettu 2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsoehaposta ja isoksatsoliumsuolasta). Keksintö ei kuitenkaan rajoitu yllä mainittuihin reaktiokykyisiin johdannaisiin.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä amiini voi reagoida reak-tiokykyisen johdannaisen muodossa. Esimerkkinä mainittakoon reaktio-tuotteet, jotka saadaan amiinin reagoidessa fosforikloridien, fos-forioksikloridin, dialkyyli- tai diaryyliortofenyleenikloorifosfIittien, alkyyli- tai aryylidikloorifosfiittien tai l-metyyli-2-amino-metyylipyrrolidiini-isotiosyanaatin tai symmetristen tai ei-symmet-risten N-(l-metyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-sulfamidien tai N,N'-bis-(l-metyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-urean tai N-(i-metyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-enamiinin tai minkä tahansa vastaavan yhdisteen kanssa.
Yllä mainitut reaktiokykyiset johdannaiset voivat reagoida hapon kanssa in situ tai ensin tapahtuvan eristämisen jälkeen. Keksintö ei kuitenkaan rajoitu yllä kuvattuihin reaktiokykyisiin johdannaisiin .
On myös mahdollista suorittaa vapaan hapon ja vapaan amiinin välinen reaktio kondensoivan aineen, kuten esimerkiksi piitetraklo-ridin, fosforihappoanhydridin tai karbodi-imidin, kuten disykloheks-yyli.karbodi-im.idin tai alkoksiasetyleenien, kuten metoksiasetylee-nin tai etoksiasetyleenin läsnäollessa.
Amidointireaktio voidaan suorittaa joko liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta, haluttaessa käyttäen ioninvaihtohartse-ja.
Liuottimina, jotka eivät osallistu amidointireaktioon, käytetään esimerkiksi alkoholeja, polyoleja, bentseeniä, tolueenia, d.i-oksaania, kloroformia, dietyleeniglykolia, dimetyylieetteriä. Liuottimena voidaan myös käyttää ylimäärää lähtöaineena olevaa amiinia. Voi olla edullista kuumentaa reaktioseosta amidoinnin aikana, esim. yllä mainittujen liuottimien kiehumispisteeseen.
68220
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadun yhdisteen voidaan tarvittaessa antaa reagoida farmaseuttiseen käyttöön soveltuvien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen, kuten esimerkiksi kloori-vety-, bromivety-, rikki-, fosfori-, oksaali-, etikka-, viini-, sitruuna- ja metaanisulfonihapon kanssa, jotta saataisiin happoaddi-tiosuoloja.
Tarvittaessa sen voidaan myös antaa reagoida alkyylihaloidien tai -sulfaattien kanssa, jolloin saadaan kvaternäärisiä ammoniumsuo-loja. Se voidaan myös hapettaa sinänsä tunnetulla menetelmällä, esim. vetyperoksidin ja mangaanidioksidin avulla, jolloin saadaan N-oksi-di.
Seuraavassa esitetään joitakin esimerkkejä, joiden tarkoituksena on valaista tämän keksinnön teknisiä ominaispiirteitä.
Esimerkki 1 N-(l-metyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-metyy-lisulfamoyylibentsamidi
Vaihe I; 2,3-dimetoksi-5-kloorisulfonyylibentsoehappo 3 1 620 cm kloorisulfonihappoa sijoitettiin pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu sekoittajalla, jäähdyttimellä ja lämpömittarilla, minkä jälkeen lisättiin 164 g 2,3-dimetoksibentsoehap-poa annoksittain pitäen lämpötila 10-15°C:ssa.
Sen jälkeen, kun lämpötilan oli annettu jälleen nousta, seosta sekoitettiin neljän minuutin ajan lämpötilassa 22-28°C ja se pidettiin sen jälkeen huoneen lämpötilassa.
Liuos kaadettiin sitten tipoittain pyöreäpohjäiseen kolviin, joka sisälsi 600 g jäämurskaa ja jota jäähdytettiin ulkopuolelta siten, että lämpötila pysyi välillä 0-5°C. Muodostunut saostuma suodatettiin käyttäen imua, pestiin vedellä ja ilmakuivattiin.
Saatiin 207 g 2,3-dimetoksi-5-kloorisulfonyylibentsoehappoa (sulamispiste 155-156°C, saanto 92 %).
Vaihe II; 2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsoehappo 200 g 33 % metyyliamiinin vesiliuosta sijoitettiin pyöreä-pohjaiseen kolviin, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, minkä jälkeen lisättiin 98,5 g 2,3-dimetoksi-5-kloorisulfon-happoa annoksittain pitäen lämpötila välillä 0-5°C.
li
Sen jälkeen, kun lämpötilan oli annettu jälleen nousta, seos kaadettiin 1,7 litraan jäämursketta. Liuos suodatettiin sitten ja 3 5 68220 sitä käsiteltiin 130 cm :11a konsentroitua kloorivetyhappoa. Muodostuneet kiteet suodatettiin imun avulla, pestiin vedellä ja kuivattiin 50°C:ssa.
Saatiin 83 g 2,3-dimetoksi-5-metyylisulf amoyylibentsoehappoa (sp. 164-165°C, saanto 84 %).
Vaihe III: Metyyli-2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentso- aatti 3 310 cm metyylialkoholia sijoitettiin pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä, ja siihen kaadettiin sitten annoksittain, jäähdyttäen, 15,5 g 93 % rikkihappoa ja lopuksi lisättiin 76 g 2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsoehappoa.
Kun oli palautustislattu kuuden tunnin ajan, liuos jäähdytettiin ja kaadettiin 3 litraan vettä, joka sisälsi 20 g natriumkarbonaattia. Muodostuneet kiteet suodatettiin imun avulla, pestiin vedellä ja ilmakuivattiin.
Saatiin 76 g metyyli-2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentso-aattia (sp. 76°C, saanto 95 %).
Vaihe IV: N-(l-metyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3-djmetoksi- 5-me tyy1i su1f amoyy1ibentsamid i 95 g metyyli-2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsoaattia 3 ja 443 cm etyleeniglykolia sijoitettiin pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla ja kuumennettiin 90°C:seen.
Seos jäähdytettiin sitten 50°C:seen, minkä jälkeen lisättiin 45 g l-metyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia. Liuosta sekoitettiin 50°C:ssa ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa muutaman tunnin ajan.
Liuos otettiin sitten 1,8 litraan vettä ja tehtiin happamaksi 50 cm :11a konsentroitua kloorivetyhappoa. Hapan liuos suodatettiin 3 3a sitä käsiteltiin sitten 75 cm :11a 20 % ammoniakkia. Muodostuneet kiteet suodatettiin imun avulla, pestiin vedellä ja kuivattiin 50°C:ssa.
Sen jälkeen, kun oli suoritettu puhdistus johtamalla läpi hydrokloridia ja uudelleenkiteytetty emäs isopropyylialkoholista, saatiin 66 g N-(l-metyyli-2-pyrrolidinyyliroetyyli)-2,3-dimetoksi- 5-metyylisulfamoyylibentsamidia (sp. 120-121°C, saanto 54 %).
6
Esimerkki 2 6 82 2 0
Vasemmalle kiertävä N-(l-metyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)- 2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidi 170 g metyyli-2,3-dimetoksi-5-metyyli-sulfamoyylibentsoaattia ja 850 ml etyleeniglykolia pantiin 2 l:n pyöreäpohjäiseen pulloon.
Seosta kuumennettiin 60°C:seen, kunnes se oli liuennut täysin ja jäähdytettiin sitten 50°C:seen. Lisättiin 80 g vasemmalle kiertävää l-metyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia ja liuosta pidettiin 50°C:ssa, kunnes näyte siitä liukeni täysin laimeisiin happoihin.
Reaktioseos otettiin sitten 3,5 litraan vettä. Muodostuneet kiteet suodatettiin erilleen imun avulla, pestiin vedellä ja kuivat- o 3 tiin 40 C:ssa. Saadut 150 g emästä liuotettiin 500 cm :iin absoluut- 3 tista alkoholia ja siihen lisättiin 155 cm kloorivetypitoista al-koholiliuosta. Liuosta kuumennettiin ja se suodatettiin sen jälkeen, kun siihen oli lisätty kasvihiiltä. Jäähtymisen jälkeen suodatettiin hydrokloridisaostuma imun avulla, pestiin absoluuttisella alkoholilla ja kuivattiin 50°C:ssa.
Saatiin 141 g hydrokloridia (sp. 156-158°C). Nämä 141 g hyd- 3 rokloridia liuotettiin sitten 423 cm :iin vettä. Saatu liuos suodatettiin kasvihiilen läsnäollessa ja emäs saostettiin sitten lisää- 3 mällä 35 cm 20 % ammoniakkia. Muodostunut saostuma suodatettiin imun avulla, pestiin vedellä ja kuivattiin sitten 50°C:ssa.
Saatiin 108,5 g vasemmalle kiertävää N- (l-metyyli-2-pyrroli-dinyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidia (sp.
111-112°C, saanto 49,5 %, /c= ~38° 5-%:isessa dimetyyliformami-diliuoksessa).
Esimerkki 3
Oikealle kiertävä N-(l-metyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidi 170 g metyyli-2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsoaattia 3 ja 850 cm etyleeniglykolia sijoitettiin 2 litran pyöreäpohjäiseen kolviin. Seosta kuumennettiin 50°C:seen, kunnes se oli liuennut ja sitten lisättiin 82 g oikealle kiertävää l-metyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinia. Liuosta pidettiin 50°C:ssa, kunnes näyte liukeni täysin laimeisiin happoihin.
Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos otettiin 3,4 litraan vet- 3 tä ja lisättiin 80 cm konsentroitua kloorivetyhappoa. Liuos suoda- tettiin sen jälkeen, kun siihen oli lisätty kasvihiiltä, ja sitä 3 7 68220 käsiteltiin sitten 70 cm :llä 20-%:ista ammoniakkia. Saostuma, joka oli muodostunut sen jälkeen, kun oli lisätty 300 g kaliumkarbonaattia, suodatettiin imun avulla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saadut 180 g emästä puhdistettiin esimerkin 2 menetelmän mukaisesti.
Saatiin 133 g oikealle kiertävää N-(l-metyyli-2-pyrrolidinyy-limetyyli)-2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidia (sp. 109-110°C, saanto 61 % /0(7^ = 38° 15' 5-%:isessa dimetyyliformamidi-liuoksessa).
Esimerkki 4 N-(l-metyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-metyy-sulfamoyylibentsamidi-N-oksidi 261 g N-(l-metyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3-dimetoksi- 3 5-metyylisulfamoyylibentsamidia ja 875 cm absoluuttista etanolia sijoitettiin kahden litran pyöreäpohjaiseen kolviin ja lisättiin 3 142 cm väkevää vetyperoksidiliuosta (1,4 moolia I^C^) · Liuosta kuumennettiin 45°C:ssa muutaman tunnin ajan ja se jäähdytettiin sitten 40°C:seen.
Lisättiin 2 g mangaanioksidia annoksittain ja seosta sekoitettiin puolen tunnin ajan. Kun oli lisätty 20 g kasvihiiltä ja suodatettu, suodos haihdutettiin. Saatu tuote uudelleenkiteytettiin vedestä.
Saatiin 97 g N-(l-metyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3-di-metoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidi-N-oksidia (sp. 140-142°C, saanto 35,5 %).
Keksinnön mukaisia tuotteita käytetään gelatiinikapseleiden, tablettien, tahnojen, pillereiden, rakeiden ja ruiskeliuosten muodossa, jotka valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla. On mahdollista käyttää aineita, jotka ovat tehottomia keksinnön yhdisteiden suhteen, kuten esimerkiksi laktoosia, magnesiumstearaattia, tärkkelystä, talkkia, selluloosaa, leviliittiä, alkalimetallilauryyli-sulfaatteja, sakkaroosia ja lääkevalmisteissa yleisesti käytettäviä kantaj a-aineita.
Haluttaessa valmistaa tabletteja sekoitetaan valittu yhdiste tärkkelyksen ja laktoosin kanssa käyttäen menetelmää, jossa suoritetaan peräkkäisiä laimennoksia. Seos rakeistetaan metyyliselluloo-san avulla. Leviliitti, magnesiumstearaatti ja talkki lisätään ra- 8 68220 keiseen materiaaliin ennen tabletoimista. On mahdollista käyttää metyyliselluloosan asemesta mitä tahansa muuta sopivaa rakeistusai-netta, kuten esimerkiksi etyyliselluloosaa, polyvinyylipyrrolidoni, tärkkelystahnaa, arabikumia jne. Tärkkelyksen asemesta voidaan myös käyttää muuta hajotusainetta, kuten esimerkiksi maissitärkkelystä, karboksimetyyliamylaaseja, alginaatteja, hienokiteistä selluloosaa jne.
Valmistettaessa ruiskutettavaa liuosta on mahdollista liuottaa keksinnön mukainen yhdiste seuraaviin happoihin: kloorivety-, levuliini-, glukoni- tai glukoheptonihappoon.
Steriilisti valmistettu liuos tehdään isotoniseksi alkalime-tallikloridin, kuten esimerkiksi natriumkloridin avulla, minkä jälkeen lisätään säilytysaineita.
On myös mahdollista valmistaa sama liuos lisäämättä säilytysaineita, jolloin amplitudi täytetään typpikaasuilmakehässä ja steriloidaan pitäen sitä 30 minuuttia 100°C:ssa.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa päivässä 100-300 mg, valmiin päiväannoksen ollessa 150 mg. Seuraavat esimerkit koskevat farmaseuttisia valmisteita, jotka on valmistettu tavanomaisilla menetelmillä keksinnön mukaisista yhdisteistä.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia ja ne ovat erityisen tehokkaita alempien virtsaelinten sairauksien hoidossa. Alhaisen myrkyllisyytensä vuoksi ne sopivat käytettäviksi ihmisten hoidossa ilman sivuvaikutusvaaraa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden akuutti myrkyllisyys määritettiin sveitsiläisillä hiirillä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta (laskimonsisään, vatsaontelon sisään, ihon alle) ja suun kautta annettuna.
Määritettäessä N-(l-metyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3-di-metoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidin (yhdiste 1) ja sen vasemmalle kiertävän isomeerin (yhdiste 2) kuolettavia annoksia saatiin seuraavat tulokset:
Myrkyllisyys
Yhdiste LD50 i^maistuna suhteena mg/kg laskimon- ihonalai- vatsaontelon- suun kautta sisäisesti sesti sisäisesti 1 130-135 936-960 315-323 992-1050 2 90-94,6 741-780 310-336 1080-1152 68220
Keksinnön mukaisella yhdisteellä suoritettiin farmakologinen koe, jossa tutkittiin sen vaikutusta virtsarakkomanometrian tuloksiin kaniinilla ja rotalla, käyttäen seuraavia olosuhteita:
Eläimet nukutettiin pentobarbitolin avulla ja niille annettiin tekohengitystä. Vasemmanpuoleinen ulompi kaulavaltimo katetroitiin, jotta tutkittava tuote voitaisiin antaa laskimoruiskeena. Tämän jälkeen yhteys virtsarakkoon katkaistiin ja kaksi virtsajohdinta liitettiin yhteen ja varustettiin kahdella katetrilla, joista toista käytettiin rakonsisäisen paineen mittaukseen ja toista rakon täyttöön. Rakko täytettiin 0,9 % suolaveden perfuusiolla muuttumattoman virtausnopeuden ollessa kaniinilla 40 ml/min ja rotalla 5 ml/ min.
Mitattiin rakonsisäinen paine ennen perfuusiota ja perfuu-sioon käytetyn vesimäärän tilavuus.
Tutkittiin seuraavia parametreja: rakonsisäinen paine ennen perfuusiota P^ rakonsisäinen paine virtsaamisen alkamishetkellä P2 ΔΡ = erotus P2~P1 perfuusioon käytetyn suolaveden tilavuus virtsatessa poistunut määrä yksinomaan virtsarakkoon jäljelle jäänyt määrä. Virtsarakkomanometriatutkimus suoritettiin käyttäen seuraavia koeolosuhteita: ensimmäinen perfuusio suoritettiin sen jälkeen, kun valmistettiin oli annettu tasapainottua viiden minuutin ajan toinen perfuusio suoritettiin 15 minuuttia ensimmäisen jälkeen kolmas perfuusio suoritettiin viisi minuuttia toisen jälkeen. Koe suoritettiin kaniineilla antaen valmistetta pitkä aika tai äkillisesti ja rotilla antaen valmistetta äkillisesti.
Kaniineilla koe suoritettiin seuraavasti: kontrolliryhmänä käytettiin 10 uroskaniinia, joiden keskimääräinen paino oli 2 500 - 100 g kokeessa, jossa valmistetta annettiin pitkä aika, 10 uroska-niinille, joiden keskimääräinen paino oli 2 500 - 100 g, annettiin joka aamu kahdeksan päivän ajan N-(l-metyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli) -2 , 3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidia lihasruiskeena annoksen ollessa 10 mg/kg/päivä. Viimeinen ruiske annettiin 30 minuuttia ennen koetta 1 o 68220 kokeessa, jossa valmistetta annettiin äkillisesti, kahdelle 10 uroskaanin ryhmälle, joissa keskimääräinen ruumiinpaino oli 2 500 - 100 g, annettiin N-(l-metyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidia laskimoruiskeena annosten ollessa 5 ja 50 mg/kg.
Koe, jossa valmistetta annettiin äkillisesti, suoritettiin rotilla seuraavasti: kontrolliryhmänä käytettiin 10 urosrottaa, jotka painoivat keskimäärin 490 - 20 g 20 urosrotalie, jotka painoivat keskimäärin 480 - 20 g, annettiin N-(l-metyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-met-yylisulfamoyylibentsamidia laskimoruiskeena annosten ollessa 50 ja 100 mg/kg.
Kontrolliryhmillä ja kaikilla käsitellyillä ryhmillä on ensimmäistä perfuusiota käytetty seuraavien perfuusioiden standardina (jolloin kukin eläin toimii omana tarkistuskohteenaan).
Kun oli kysymys N-(l-metyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidin äkillisestä antamisesta kaniinille ja rotalle, tuote annettiin ruiskeena ensimmäisen perfuu-sicn lopussa.
Ennen kahta muuta perfuusiota oli 15 minuutin viive (tämä koski myös kontrolleja, jotta koeolosuhteet säilyisivät samoina).
Havaittiin seuraavat tulokset: kaniinilla lihasruiskeena kahdeksana päivänä annoksena 10 mg/kg/päivä annettu N-(l-metyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-metyy-lisulfamoyylibentsamidi vaikuttaa parametreihin seuraajalla tavalla verrattuna kontrolliryhmään ΔΡ pienenee noin kolmanneksella mitattuna ensimmäisestä per-fuusiosta eron kontrolliryhmään verrattuna pienetessä kolmannessa perfuusiossa perfuusiotilavuus pienenee huomattavasti, noin puolella verrattuna kontrolliryhmään.
Samojen parametrien muutoksia samaan suuntaan ja samoissa mää-räsuhteissa havaittiin toisen ja kolmannen perfuusion aikana, kun N-(l-raetyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-metyylisul-famoyylibentsamidia oli annettu äkillisenä laskimoruiskeena annoksina 5 ja 50 mg/kg. Erot kontrolleihin verrattaessa ovat erittäin 68220 merkittäviä ja tämän perusteella päätellään, että N-(l-metyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidi alentaa virtsaamiskynnystä nukutetulla kaniinilla.
Rotalla:
Ei havaita samoja ilmiöitä kuin kaniinilla.
Kuitenkin todetaan merkittävä virtsan tilavuuden suureneminen toisen ja kolmannen perfuusion aikana, erityisesti laskimoruis-keena annetun annoksen suuruuden ollessa 50 mg/kg.
Nämä eläimillä saadut tulokset osoittavat rakon toiminnan muuttuneen tavalla, joka vaihtelee lajin mukaan, ja näiden tulosten johdosta on tehty tutkimus vaikutuksesta ihmisen virtsaamiseen.
Kaasu-virtsarakkomanometriatutkimus ihmisillä osoitti rakon sietokyvyn kohonneen kahdessa tapauksessa, joissa oli kysymyksessä vakava hermostollinen rakkohäiriö.
34 vuotta vanha mies, jolla on multippeli skleroosi, kärsi kyvyttömyydestä pidättää virtsaa, tiheästä virtsaam.isesti ja hyvin tiheään esiintyvästä virtsaamistarpeesta. Annettaessa kaksi 100 mg:n ampullia keksinnön mukaista yhdistettä lihasruiskeena, virtsaamis- 3 tarve lykkääntyi tilavuuteen 150 cm , vastaavan tilavuuden oltua 3 ennen hoitoa 80 cm .
58 vuotta vanhalle naiselle, jolla on sielusyntyisiä virtsaamishäiriöitä, joihin kuului kyvyttömyys pidättää virtsaa ja tiheä virtsaaminen, annettiin kaksi 100 mg:n ampullia keksinnön mukaista yhdistettä lihasruiskeena. Hänen tarvitsi virtsata vasta tilavuuden “s — ollessa 400 anJ, vastaavan tilavuuden oltua ennen hoitoa 200 cm'1.
Hän kykeni vapaaehtoisesti pidättäytymään virtsaamasta kahden minuutin ajan, mikä aika oli ennen hoitoa ollut 15 sekuntia.
1. Avoimia tutkimuksia Nämä tutkimukset koskivat useampaa kuin 200 potilasta ja niiden perusteella päädyttiin kahteen hoitovaiheeseen: miehillä esiintyvät alempien virtsaelinten toimintahäiriöt, erityisesti eturauhasvaivatapauksissa.
naisilla esiintyvät rakkokivut, joihin liittyy kirkas virtsa.
68220 2. Näiden johtopäätösten tarkistamiseksi suoritettiin kaksi tutkimusta, kaksoisrakkokoemenetelmällä: a) Naisilla
Koska puuttui vertailutuote, verrattiin tutkittavan tuotteen tehokkuutta placeboon. N-(l-metyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsamidien paremmuus on hyvin merkittävä, p <0,001.
b) Miehillä
Tutkimus suoritettiin verraten ainoaan mahdolliseen vertailu-tuotteeseen: lipidosterolikompleksiin, joka oli uutettu pygeum africanumista. Jälleen on tuotteen paremmuus tilastollisesti merkittävä, p <0,05.
Kummankin yllä mainitun hoidonaiheen kohdalla arvostettiin suun kautta tapahtuvan antamisen helppoutta, ja sietokyky oli erinomainen.
Tuotteen havaittiin myös olevan huomattavan tehokas lihas-tai laskimoruiskeena annettuna hoidettaessa kokeellisesti virtsa-elinleikkauksen tai gynekologisen leikkauksen jälkeen esiintyviä lantiokouristuksia.
Claims (1)
- Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N-{1-metyyli-2- pyrrolidinyylimetyyli)-2,3-dimetoksi-5-metyylisulfamoyylibentsami- din valmistamiseksi, jonka kaava on 1 3 6 8 2 2 0 Patenttivaatimus conhchJ^ n J — och3 ch3 H3CHN02S-*<^^2- OCH3 ja sen farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen, kvater-nääristen ammoniumsuolojen ja N-oksidin sekä D- ja L-isomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on COX — OCH0 H3CHN02S-— 0CH3 jossa X on halogeeniatomi, hydroksiryhmä tai reaktiokykyisen happo-johdannaisen muodostamaan kykenevä ryhmä, saatetaan reagoimaan 1-metyyli-2-aminometyylipyrrolidiinin tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happo-additiosuolaksi, kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi tai N-oksidiksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7829005 | 1978-10-11 | ||
| FR7829005A FR2438650A1 (fr) | 1978-10-11 | 1978-10-11 | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, leurs methodes de preparation et leur application dans le traitement des troubles du bas appareil urinaire |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI793041A FI793041A (fi) | 1980-04-12 |
| FI68220B true FI68220B (fi) | 1985-04-30 |
| FI68220C FI68220C (fi) | 1985-08-12 |
Family
ID=9213607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI793041A FI68220C (fi) | 1978-10-11 | 1979-10-01 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar n-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoylbensamid |
Country Status (44)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4364867A (fi) |
| JP (1) | JPS5553268A (fi) |
| AR (1) | AR223186A1 (fi) |
| AT (1) | AT376203B (fi) |
| AU (1) | AU528827B2 (fi) |
| BE (1) | BE879139A (fi) |
| BG (1) | BG30926A3 (fi) |
| CA (1) | CA1133913A (fi) |
| CH (1) | CH641775A5 (fi) |
| CS (1) | CS221527B2 (fi) |
| CY (1) | CY1203A (fi) |
| DD (1) | DD146459A5 (fi) |
| DE (1) | DE2939914C2 (fi) |
| DK (1) | DK146157C (fi) |
| EG (1) | EG14181A (fi) |
| ES (1) | ES484814A0 (fi) |
| FI (1) | FI68220C (fi) |
| FR (1) | FR2438650A1 (fi) |
| GB (1) | GB2033900B (fi) |
| GR (1) | GR65219B (fi) |
| HK (1) | HK12384A (fi) |
| HU (1) | HU178113B (fi) |
| IE (1) | IE48957B1 (fi) |
| IL (1) | IL58379A (fi) |
| IN (1) | IN151482B (fi) |
| IT (1) | IT1162680B (fi) |
| JO (1) | JO1041B1 (fi) |
| LU (1) | LU81745A1 (fi) |
| MA (1) | MA18603A1 (fi) |
| MC (1) | MC1288A1 (fi) |
| MX (1) | MX6194E (fi) |
| NL (1) | NL7907307A (fi) |
| NO (1) | NO152971C (fi) |
| NZ (1) | NZ191699A (fi) |
| OA (1) | OA06351A (fi) |
| PH (1) | PH15431A (fi) |
| PL (1) | PL125527B1 (fi) |
| PT (1) | PT70277A (fi) |
| RO (1) | RO78157A (fi) |
| SE (1) | SE434835B (fi) |
| SU (1) | SU946401A3 (fi) |
| YU (1) | YU43460B (fi) |
| ZA (1) | ZA795375B (fi) |
| ZM (1) | ZM8179A1 (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2489327B1 (fr) * | 1980-08-28 | 1984-05-18 | Ile De France | N (1 allyl 2 pyrrolidinyl methyl) 2 methoxy 4 amino 5 methylsulfa moyl benzamide, son procede de preparation et son application comme medicament |
| SE8101536L (sv) * | 1981-03-11 | 1982-09-12 | Astra Laekemedel Ab | Bensamid-derivat |
| SE8205135D0 (sv) * | 1982-09-09 | 1982-09-09 | Astra Laekemedel Ab | Benzamido-derivatives |
| US4751236A (en) * | 1987-05-20 | 1988-06-14 | Avihou Mishniot | Method for treating genital herpes |
| AU744508B2 (en) | 1998-08-03 | 2002-02-28 | Ronald E. Wheeler | Prostate formula |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| FR5916M (fi) * | 1966-01-21 | 1968-05-06 | ||
| US3891671A (en) * | 1968-08-01 | 1975-06-24 | Ile De France | N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides |
| FR2313935A1 (fr) * | 1975-06-10 | 1977-01-07 | Ile De France | Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation |
| US3862139A (en) * | 1972-06-23 | 1975-01-21 | Delmar Chem | Heterocyclic benzamide compounds |
| CH605793A5 (fi) * | 1974-03-05 | 1978-10-13 | Ile De France | |
| US4158060A (en) * | 1974-12-18 | 1979-06-12 | Synthelabo | 2-Methoxy-benzamide derivatives |
| FR2358892A1 (fr) * | 1976-07-19 | 1978-02-17 | Ile De France | N(1'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl)2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide, ses derives |
-
1978
- 1978-10-11 FR FR7829005A patent/FR2438650A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-09-25 YU YU2322/79A patent/YU43460B/xx unknown
- 1979-09-25 MC MC791406A patent/MC1288A1/xx unknown
- 1979-09-28 HU HU79SO1261A patent/HU178113B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-09-28 AR AR278237A patent/AR223186A1/es active
- 1979-09-28 NZ NZ191699A patent/NZ191699A/xx unknown
- 1979-10-01 FI FI793041A patent/FI68220C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-01 AT AT0639179A patent/AT376203B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-01 BG BG045006A patent/BG30926A3/xx unknown
- 1979-10-01 PL PL1979218673A patent/PL125527B1/pl unknown
- 1979-10-02 LU LU81745A patent/LU81745A1/fr unknown
- 1979-10-02 GB GB7934163A patent/GB2033900B/en not_active Expired
- 1979-10-02 DE DE2939914A patent/DE2939914C2/de not_active Expired
- 1979-10-02 CY CY1203A patent/CY1203A/xx unknown
- 1979-10-02 MA MA18803A patent/MA18603A1/fr unknown
- 1979-10-02 BE BE1/9545A patent/BE879139A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-02 CS CS796663A patent/CS221527B2/cs unknown
- 1979-10-02 NL NL7907307A patent/NL7907307A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-10-03 IN IN1023/CAL/79A patent/IN151482B/en unknown
- 1979-10-03 IL IL58379A patent/IL58379A/xx unknown
- 1979-10-03 IT IT50444/79A patent/IT1162680B/it active
- 1979-10-03 GR GR60172A patent/GR65219B/el unknown
- 1979-10-04 PT PT70277A patent/PT70277A/pt unknown
- 1979-10-04 PH PH23121A patent/PH15431A/en unknown
- 1979-10-04 RO RO7998853A patent/RO78157A/ro unknown
- 1979-10-04 SE SE7908227A patent/SE434835B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-10-05 CA CA337,098A patent/CA1133913A/en not_active Expired
- 1979-10-05 AU AU51519/79A patent/AU528827B2/en not_active Ceased
- 1979-10-08 ZM ZM81/79A patent/ZM8179A1/xx unknown
- 1979-10-08 IE IE1903/79A patent/IE48957B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-10-08 SU SU792830151A patent/SU946401A3/ru active
- 1979-10-08 ES ES484814A patent/ES484814A0/es active Granted
- 1979-10-09 CH CH907879A patent/CH641775A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-09 DD DD79216114A patent/DD146459A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-09 NO NO793240A patent/NO152971C/no unknown
- 1979-10-09 OA OA56910A patent/OA06351A/xx unknown
- 1979-10-09 JP JP13069979A patent/JPS5553268A/ja active Granted
- 1979-10-09 DK DK422879A patent/DK146157C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-09 ZA ZA00795375A patent/ZA795375B/xx unknown
- 1979-10-10 EG EG600/79A patent/EG14181A/xx active
- 1979-10-10 MX MX798433U patent/MX6194E/es unknown
- 1979-10-11 JO JO19791041A patent/JO1041B1/en active
-
1980
- 1980-12-11 US US06/215,210 patent/US4364867A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-02-16 HK HK123/84A patent/HK12384A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2990402A1 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate | |
| JP2001507676A (ja) | 抗血栓性有機硝酸塩 | |
| IE47798B1 (en) | Substituted ortho-anisamides,methods of preparing them,compositions containing them and their application as psychotropic agents | |
| US4038416A (en) | Pharmaceutical composition and method of the use thereof | |
| HU193348B (en) | Process for producing piroxicam salts of antiflogistic activity | |
| WO2008012605A1 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of ketoprofen and related compounds with very fast skin penetration rate | |
| EP0682947B1 (en) | Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia | |
| US4249021A (en) | Indanacetic acid compounds | |
| FI68220B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar n-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoylbensamid | |
| FI73970C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 2-amino-3-(halobensoyl)-metyl-fenylaettiksyra och estrar och salter daerav. | |
| EP2692724B1 (en) | Chiral 3-hydroxypyrid-4-one derivative, and synthesis and use thereof | |
| CN113214275B (zh) | 吡喃并咔唑生物碱类衍生物及其治疗神经***疾病的用途 | |
| US4263316A (en) | N-(1-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl benzamide and its derivatives, methods of preparing them and their application to the treatment of troubles of the lower part of the body | |
| NZ195061A (en) | 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamides;anti-inflammatory and analgesic compositions | |
| RU2294198C2 (ru) | Производные арил(или гетероарил)азолилкарбинола для лечения респираторных заболеваний | |
| US3577551A (en) | Methods for treating pain,inflammation and cough | |
| US3985878A (en) | Anti-inflammatory and antirheumatic compounds and preparation | |
| US5972940A (en) | Arginine analogues having nitric oxide synthase inhibitor activity | |
| US4436732A (en) | Medicated compound for treating diseases infected by virus of the herpes group | |
| US4447437A (en) | Pharmaceutical composition and method for treatment of peptic ulcer | |
| SK695188A3 (en) | Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n-(2- -pyridyl)-2h-thieno (2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent | |
| SU1001855A3 (ru) | Способ получени 2-замещенных-1н-фенантро[9,10- @ ]имидазолов или их солей | |
| EP0045473A1 (en) | A pharmaceutical composition containing a benzofuran-carboxamide derivative as the active ingredient | |
| NZ199008A (en) | 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-ih-indolo(3,2,1-de)(1,5)-naphthyridines | |
| KR820001020B1 (ko) | 4-아미노 5-알킬설포닐 오르토-아니스 아미드 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET |