Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu pirolokarboksylo- wego-1.Wynalazek dotyczy zwlaszcza sposobu wytwa¬ rzania nowych kwasów 5-arylokarbonylo-l,2-dwu- wodoro-3H-pirolo[l,2-a]-pirolokarboksylowych-l o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o 1— 4 atomach wegla, nizsza grupe alkoksylowa o 1— 4 atomach wegla albo atom chloru, fluoru lub bro¬ mu, podstawione w pozycji orto, meta lub para pierscienia podstawnika arylokarbonylowego oraz ich izomerów (1) i (d) a takze ich farmakologicz¬ nie nietoksycznych soli oraz nowych zwiazków przejsciowych w ich syntezie. Nowe zwiazki, z wy¬ jatkiem izomeru kwasu (d) i zwiazków pochodnych, wykazuja wlasciwosci przeciwzapalne, usrriierzaja- ce i przeciwgoraczkowe i w zwiazku z tym sa uzy¬ teczne w leczeniu stanów zapalnych, bólowych i goraczkowych u ssaków, co nizej opisano szcze¬ gólowo. Znajduja one równiez zastosowanie jako grodki rozkurczajace miesnie gladkie.Termin „farmakologicznie dopuszczalne, nietok¬ syczne estry i sole" oznacza w niniejszym opisie „estry alkilowe" — pochodne weglowodorów o lan¬ cuchu rozgalezionym lub prostym o 1—12 atomach wegla oraz sole dopuszczalnych w farmacji, nie¬ toksycznych zasad nieorganicznych lub organicz¬ nych. 10 15 Typowymi estrami grupy alkilowej sa np. estry metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, bu¬ tylowy, Illrz.-butylowy, izoamylowy, pentylowy, izopenylowy, heksylowy, oktylowy, nonylowy, izo- decylowy, 6-metylodecylowy i dodecylowy.Solami pochodzacymi z nieorganicznych zasad sa sole sodowe, potasowe, litowe, amonowe, wapnio¬ we, magnezowe, zelazowe, cynkowe, miedziowe, manganowe, glinowe, zelazawe, manganawe, i po¬ dobne. Szczególnie korzystne sa sole amonowe, po¬ tasowe, sodowe, wapniowe i magnezowe. Sole po¬ chodne od dopuszczalnych w farmacji, nietoksy¬ cznych zasad organicznych obejmuja sole pierw¬ szo-, drugo- i trzeciorzedowych amin podstawio¬ nych, w tym zwiazków pochodzenia naturalnego, amin pierscieniowych i zasadowych zywic jonito¬ wych, takich jak izopropyloamina, trójmetyloamina, dwuetyloamina, trójetyloamina, trójpropyloamina, etanoloamina, 2-dwumetyloaminoetanol, 2-dwuetylo_ 20 aminceiano\ trój/hydroksymetylo/aminometan, dwu- cykloheksyloamina, lizyna, arginina, histydytia, ko¬ feina, prokaina, hydrabamina, cholina, betaina, e~ tylenodwuamina, glukozamina, metyloglukamina, teobromina puryny, piperazyna, piperydyna, N- -etylopiperydyna, zywice poliaminowe i podobne.Szczególnie korzystnymi nietoksycznymi zasadami organicznymi sa izopropyloamina, dwuetyloamina, etanoloamina, piperydyna, trój/hydroksymetylo/amj- nometan, dwucykloheksyloamina, cholina i kofeina.Nowe zwiazki o wzorach 1 wystepuja w postac! 25 30 124 445124 445 3 pary izomerów optycznych (lub enancjomerów), tj. mieszaniny (dl). Jednakze kazdy optycznie czynny izomer, jak równiez ich mieszaniny (dl) wchodza w zakres wynalazku. Z uwagi na wlasciwosci fiz¬ jologiczne tj. przeciwzapalne, usmierzajace i prze¬ ciwgoraczkowe, korzystna podgrupe stanowia zwia¬ zki o wzorze 1 i ich izomery (1) ich farmakologicz¬ nie dopuszczalne estry i sole. Szczególnie korzyst¬ na podgrupe w tej grupie stanowia kwasy, estry i sole, w których obydwa R i R1 oznaczaja atomy wodoru.Izomery (d) kwasów o wzorze 1 oraz ich far¬ makologicznie dopuszczalnych estrów i soli, sa uzy¬ teczne jako zwiazkL,przejsciowe w syntezie mie¬ szanin racemicznyeh kwasów (dl) o wzorze 1, która szczególowiej opisano ponizej.Nowe zwiazki (dl) wytwarza sie sposobem we¬ dlug wynalazku przez hydrolize estru o wzorze 11.W wystepujacych w tym schemacie wzorach 1—10, R i R1 maja wyzej podane znaczenia, a R2 ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, np. metylowy, etylowy, izopropylowy lub n-butylo- wy albo atom wodoru.Substraty stosowane w sposobie wedlug wyna¬ lazku wytwarza sie na drodze reakcji przedstawio¬ nych na schemacie 1 z otrzymaniem produktu kon¬ cowego. W reakcjach tych najpierw na etanolo- amine poddaje sie dzialaniu równomolowe ilosci estru dwumetylowego kwasu acetonodwukarboksy- lowego-1,2 o wzorze 2, przy czym otrzymuje sie roztwór winyloaminy o wzorze 3, która poddaje sie korzystnie bez wyodrebniania z mieszaniny re¬ dakcyjnej, dzialaniu 2-bromoacetaldehydu lub 2- -chloroacetaldehydu w obojetnym rozpuszczalniku w warunkach bezwodnych z wytworzeniem zwiaz¬ ku o wzorze 4, w którym R oznacza atom wodo¬ ru.Zwiazki o wzorze 4, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, wytwarza sie poddajac wodna mieszanine etanoloaminy i e&tru dwumetylowego kwasu acetonodwukarboksylowego-1,3 dzialaniu znanego zwiazku o wzorze R3COCH2X, w którym X oznacza atóm bromu lub chloru, a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy. Nastepnie zwiazek o wzo¬ rze 4 poddaje sie estryfikacji za pomoca chlorku metanosulfonylu w obecnosci trzeciorzedowej ami¬ ny i ewentualnie rozpuszczalnika wspomagajace¬ go, np. dwuchlorometanu, z wytworzeniem mezyla- nu o wzorze 5, który przeprowadza- sie w odpo¬ wiedni N-/2-jodoetylo/-pirol o wzorze 6, dzialajac jodkiem sodu w acetonitrylu w warunkach wrze¬ nia pod chlodn;ca zwrotna.Dzialajac na zwiazek o wzorze 6 wodorkiem so¬ du w obojetnym rozpuszczalniku otrzymuje sie zwiazki o wzorze 7.Alternatywnie, zwiazki o wzorze 7 mozna otrzy¬ mac przez bezposrednia cyklizacje mezylanu o wzorze 5, za pomoca wodorku sodu w dwumetylo- formamidzie.Zasadowa hydroliza zwiazku o wzorze 7, za po¬ moca wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicz¬ nego w wodnym nizszym alkoholu alifatycznym daje dwukwas o wzorze 8 lub jego pochodna 6- ?alkilowa.Nastepnie grupe karboksylowa w polozeniu C-l zwiazku o wzorze 8 wybiórczo estryfikuje sie dzia¬ lajac nizszym alkoholem alifatycznym w obecnosci chlorowodoru, otrzymujac odpowiedni kwas alko- ksykarbonylo l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]piro- 5 lokarboksylowy-7 o wzorze 9.Dekarboksylacje monoestru o wzorze 9 do odpo¬ wiedniego zwiazku o wzorze 10, to znaczy kluczo¬ wego substratu w syntezie wedlug wynalazku prze¬ prowadza sie ogrzewajac zwiazek o wzorze 9 w 10 temperaturze 230—280°C w czasie wystarczajacym do kompletnego przeprowadzania tej reakcji okolo 45—90 min.Kondensacja zwiazku o wzorze 10 z amidem o wzorze 12, w którym R1 ma wyzej podane zna- 15 czenie, daje odpowiedni ester alkilowy kwasu 5- -arylokarbonylo-1,2-dwuwodoro-3H-pirolo [ 1,2-a]-pi- rolokarboksylowego-1 o wzorze 11, w którym R* oznacza nizsza* grupe alkilowa. Reakcje te prze¬ prowadza sie w obojetnym organicznym rozpusz- 20 czalniku bezprotonowym, w obecnosci tlenochlorku fosforu, w temperaturze wrzenia mieszaniny re¬ akcyjnej pod chlodnica zwrotna, w ciagu okolo 1—175 godzin, w obojetnej atmosferze, z nastep¬ nym ogrzewaniem w ciagu okolo 2—10 godzin w 25 stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w obecnos¬ ci octanu sodu. Alternatywnie, zamiast tlenochlor¬ ku fosforu mozna iizyc innego chlorku kwasowego, takiego jak fosgen lub chlorek oksalilu.W korzystnym wykonaniu, powyzsza kondensacje 30 przeprowadza s:e dodajac roztwór zwiazku o wzo¬ rze 10 w odpowiednim rozpuszczalniku do utrzy¬ mywanej w stanie wrzenia pod* chlodnica zwrotna mieszaniny 1,1—5 równowazników molowych ami¬ du i tlenochlorku fosforu w tym samym rozpusz- 35 czalniku. Otrzymana mieszanine utrzymuje sie w ciagu okolo 6—72 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze argonu, a na¬ stepnie dodaje 3—10 równowazników molowych octanu sodu i kontynuuje ogrzewanie pod chlod- 40 nica zwrotna w ciagu dalszych 4—6 godzin.Odpowiednimi dla tej reakcji rozpuszczalnikami sa chlorowcowane weglowodory, jak dwuchlorome- tan, 1,2-dwuchloroetan, chloroform, czterochlorek wegla i podobne, dwumetoksyetan i czterowodoro- 45 furan. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest 1,2-dwu¬ chloroetan.Odpowiednimi N,N-dwumetyloaryloamidami sa np. N,N-dwumetylobenzamid, N,N-dwumetylo-o-to- luamid, • N,N-dwumetylo-m-toluamid, N,N-dwume- 50 tylo-p-toluamid, N,N-dwumetylo-p-etylobenzamid, N,N-dwumetylo-o-propylobenzamid, N,N-dwumety- lo-m-butylobenzamid, N,N-dwumetylo-o-metoksy- benzamid, N,N-dwumetylo-m-metoksybenzamid, N,N-dwumetylo-p-etoksybenzamid, N,N-dwumetylo- 55 -p-izopropoksybenzamid, N,N-dwumetylo-ó-chloro- benzamid, N,N-dwumetylo-m-chlorobenzamid, N,N- -dwumetylo-p-chlorobenzamid, N,N-dwumetylo-o- -fluorobenzamid, N,N-dwumetylo-p-fluorobenzamid N,N-dwumetylo-m-bromobenzamid i N,N-dwumety- 60 lo-p-bromobenzamid. Powyzsze amidy sa zwiazka¬ mi znanymi, dostepnymi w handlu lub dajacymi sie otrzymac konwencjonalnymi sposobami z od¬ powiednich kwasów, np. przez konwersje kwasu w chlorek kwasowy i nastepne dzialanie dwume- 6* tyloamina.124 445 5 6 Po zasadowej hydrolizie grupy estrowej nowego zwiazku o wzorze 11 otrzymuje sie odpowiedni wolny kwas o wzorze 1. Powyzsza hydrolize prze¬ prowadza sie konwencjonalnym sposobem, za po¬ moca wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicz¬ nego, np. wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu, weglanu sodu, weglanu potasu i podobnych, w wo¬ dnym nizszym alifatycznym alkoholu, np. metano¬ lu, etanolu i podobnych, w temperaturze od poko¬ jowej do temperatury wrzenia pod chlodnica zwro¬ tna.Reakcje prowadzi sie w ciagu od okolo 15 minut do okolo 2 godzin w obojetnej atmosferze. Hydro¬ lize przeprowadza sie korzystnie za pomoca wod- nometanolowego roztworu weglanu potasu, w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu okolo 30 minut.Zwiazki o wzorze 1 mozna znanymi sposobami Tozdzielic na indywidualne izomery optyczne.Izomery kwasu (1) i kwasu (d) o wzorze 1 moz¬ na otrzymac znana technika wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC) i ich diastereo- izomerycznych estrów «-fenetylowych, z nastepnym kwasowym odszczepieniem. Przykladowo zwiazki o wzorze 1, w którym R i'R* oznaczaja atomy wo¬ doru, mozna poddac dalszej obróbce wedlug sche¬ matu 2.Wolne kwasy o wzorze 1 mozna przeprowadzac w inne estry alkilowe, z rodnikiem alkilowym o 1—12 atomach wegla. Stosuje sie w tym celu spo¬ soby konwencjonalne, np. (a) dzialanie alkoholem odpowiadajacym zadanemu estrowi w obecnosci mocnego kwasu nieorganicznego, (b) dzialanie ete¬ rowym roztworem dwuazoalkanu lub (c) dzialanie jodkiem alkilu w obecnosci weglanu litu. Izomery kwasów (1) moga byc przeprowadzane w estry al¬ kilowe okreslonymi wyzej sposobami (b) i (c).Sole zwiazków o wzorze 1, oraz ich izomery kwasów (1) otrzymuje sie dzialajac na wolne kwa¬ sy odpowiednia iloscia dopuszczalnej w farmacji zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, wodorotle¬ nek potasu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek magnezu, wodorotlenek litu, wodorotlenek amonu, wodorotlenek zelazawy, wodorotlenek cynku, wo¬ dorotlenek miedzi, wodorotlenek manganawy, wo¬ dorotlenek glinu, wodorotlenek zelazowy, wodoro¬ tlenek manganawy, izopropyloamina, trójmetyloa- mina, dwuetyloamina, trójetyloamina, trójpropylo- amina, etanoloamina, 2-dwumetyloaminoetanol, 2- -dwuetyloaminoetanol, trój-/hydroksymetylo/amino- metan, lizyna, arginina, histydyna, kofeina, proka¬ ina, hydrabamina, cholina, betaina, etylenodwuami- na, glukozamina, metyloglukamina, teobramina, pu- ryny, piperazyna, piperydyna, N-etylopiperydyna, zywice polaminowe i podobne. Reakcje przepro¬ wadza sie w wodzie, czystej lub zmieszanej z obo¬ jetnym, mieszajacym sie z woda organicznym roz¬ puszczalnikiem, w temperaturze okolo 0—100°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Typowe, mie¬ szajace sie z woda rozpuszczalniki organiczne, o- bejmuja metanol, etanol, izopropanol, butanol, ace¬ ton, dioksan i czterowodorofuran. Stosunek molo¬ wy zwiazku o wzorze 1 lub jego izomeru kwasu <1) do zasady dobiera sie tak, by uzyskac wartosc odpowiadajaca udzialowi obu skladników w poza¬ danej soli.W celu uzyskania np. soli Wapniowej lub mag¬ nezowej zwiazku o wzorze 1 lub jego izomerów kwasu (1) material wyjsciowy w postaci wolnego kwasu poddaje sie dzialaniu co najmniej polowy równowaznika molowego dopuszczalnej w farma¬ cji zasady, uzyskujac obojetna sól. W celu uzys¬ kania obojetnej soli glinowej, na wyjsciowy kwas dziala sie co namniej 1/3 równowaznika molowego dopuszczalnej w farmacji zasady.W korzystnym wykonaniu sposobu wedlug wy¬ nalazku, sole magnezowe lub wapniowe zwiazków o wzorze 1 lub ich izomerów kwasu (1) otrzymuje sie poddajac odpowiednie sole sodowe lub potaso¬ we tych zwiazków dzialaniu co najmniej polowy równowaznika molowego chlorku magnezu lub chlorku wapnia, w roztworze wodnym lub w mie¬ szaninie wody z obojetnym mieszajacym sie z wo¬ da organicznym rozpuszczalnikiem, w temperatu¬ rze okolo 20—100°C. Sole glinowe otrzymuje sit. korzystnie przez dzialanie na odpowiedni wolny kwas co najmniej 1/3 molowego równowaznika al¬ koholanu glinu, takiego jak trójetanolan glinu, trójpropanolan glinu i podobne, w rozpuszczalniku weglowodorowym, takim jak benzen, ksylen, cy¬ kloheksan i podobne, w temperaturze okolo 2C— 115°C. Podobnymi sposobami mozna otrzymywac sole nieorganicznych zasad o ograniczonej rozpu¬ szczalnosci.Wyodrebnienia opisanych zwiazków mozna doko¬ nac odpowiednim do tego celu sposobem, np. eks¬ trakcja, saczeniem, odparowaniem, destylacja, kry¬ stalizacja, chromatografia cienkowarstwowa, chro¬ matog afia kolumnowa, wysokocisnieniowa chro¬ matografia cieczowa (HPLC) lub kombinacjami tych sposobów. Sposoby wyodrebniania sa opisane w nizej przedstawionych przykladach. Oprócz opisa¬ nych, mozna oczywiscie stosowac inne, równowaz¬ ne sposoby wyodrebniania.Izomery kwasów (d) nie sa jako takie stosowane jako leki. Mozna je, jednak, sposobami opisanymi dla izomerów kwasów (1) przeprowadzac w dopu¬ szczalne w farmacji, nietoksyczne estry i sole.Zwiazki o wzorze 1, izomery kwasu (1) oraz ich farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne estry i sole tych kwasów sa uzyteczne jako czynniki przeciwzapalne, usmierzajace, inhibitujace zlepia¬ nie plytek krwi i fibrynolityczne oraz jako czyn¬ niki rozkurczajace miesnie gladkie. Stosowac je mozna profilaktycznie i leczniczo.Kompozycje zawierajace powyzsze zwiazki sa uzyteczne w leczeniu i usuwaniu zapalen, takich jak stany zapalne ukladu miesniówo-szkieletowe- go zlaczen szkieletowych i innych tkanek, przykla¬ dowo w leczeniu stanów zapalnych takich jak gos¬ ciec, wstrzas, skaleczenia, zapalenie stawu, zlama¬ nie kosci, stany pourazowe i podagra. W przypad¬ kach, gdy powyzszym stanom towarzyszy ból i stan goraczkowy, polaczone z zaapleniem, omawiane zwiazki sa uzyteczne w usuwaniu zarówno tych stanów, jak i zapalenia. ¦« Czynne zwiazki o wzorze 1 lub ich izomery kwa¬ sów (1) oraz ich farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne estry i sole. w odpowiedniej kómpo- 10 15 20 25 30 35 40 45 , 50 55 60124 445 7 8 zycji farmaceutycznej mozna wprowadzac jakakol¬ wiek droga, przyjeta dla wprowadzania .czynników leczacych zapalenie, stany bólowe lub goraczke lub w celu profilaktyki.Tak wiec mozna je wprowadzac doustnie, poza- jelitowo lub miejscowo, w postaci dawek o konsy¬ stencji stalej, pólstalej lub cieklej, np. tabletek, czopków, pigulek, kapsulek, proszków, roztworów, zawiesin, emulsji, kremów, plynów do zmywania, masci i podobnych, korzystnie w postaci dawki je¬ dnostkowej, umozliwiajacej proste podanie okres¬ lonej ilosci skladnika czynnego. Kompozycje zawie¬ raja konwencjonalny farmaceutyczny nosnik lub wypelniacz oraz zwiazek czynny o wzorze 1 lub jego izomer kwasu (1) oraz farmakologicznie do¬ puszczalny, nietoksyczny ester lub sól i ewentual¬ nie inny czynnik leczniczy, czynnik farmaceutycz¬ ny, dodatkowe nosniki, adjuwanty itp.Korzystnym sposobem stosowania zwiazków w wyzej opisanych stanach jest podawanie doustne w dogodnym rozkladzie dziennym, dostosowanym do stopnia schorzenia. Z reguly stosuje sie dzien¬ na dawke 25—500 mg zwiazku czynnego o wzorze 1 lub jego izomeru kwasu (1) oraz jego farmako¬ logicznie dopuszczalny nietoksyczny ester lub sól.W wiekszosci przypadków odpowiednia dawka jest 0,5—6 mg/kg wagi ciala dziennie. W celu podawa¬ nia doustnego, sporzadza sie dopuszczalna w far¬ macji, nietoksyczna kompozycje ze zwykle stoso¬ wanym nosnikiem, takim jak farmaceutycznej czy¬ stosci mannit, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, sacharynian sodu, talk, celuloza, glukoza, zelatyna, sacharoza, weglan magnezu i podobne. Takie kom¬ pozycje moga miec postac roztworów, zawiesin, ta¬ bletek, pigulek, kapsulek, proszków, preparatów o opóznionym wydzielaniu skladnika czynnego itp.Zwiazki czynne o wzorze 1 lub ich izomery kwa¬ sów (1) oraz ich farmakologicznie dopuszczalne, nie¬ toksyczne estry i sole mozna formowac w czopki, stosujac jako nosnik glikole polialkilenowe, takie jak glikol polipropylenowy. Ciekle kompozycje far¬ maceutyczne mozna sporzadzac np. przez rozpusz¬ czenie, lub utworzenie zawiesiny zwiazku czynnego, takiej jak wyzej opisany i ewentualnie farmaceuty¬ cznego adjuwantu, w nosniku, jak woda, roztwór solankr, roztwór glukozy, gliceryna, etanol itp. Je¬ zeli to jest pozadane, farmaceutyczne kompozycje moga zawierac równiez nietoksyczne substancje po¬ mocnicze, takie jak czynniki zwilzajace lub emul¬ gujace, bufory itp., np. octan sodu, monolaurynian sorbitanu, oleinian trójetyloaminy itd.Sposoby wytwarzania takich postaci farmaceuty¬ cznych sa znane fachowcom, patrz np. Remington's Pharmaceutical Sciences, Meck Publishing Compa¬ ny, Easton, Pensylvania, 14-th Edition, 1970. W kazdym przypadku podawane kompozycje zawie¬ raja skladnik czynny w ilosci skutecznie dzialaja¬ cej w danym schorzeniu, zgodnie ze wskazówkami podanymi w niniejszym opisie.Zwiazki o wzorze 1 i ich izomery kwasu (1) oraz ich farmakologicznie dopuszczalne nietoksyczne es¬ try i sole dzialaja rozkurczajac© na miesnie glad¬ kie macicy i w zwiazku z tym sa uzyteczne jako czynniki utrzymujace ciaze ssaków, z korzyscia dla matki i/lub plodu, az do momentu, gdy zakoncze¬ nie ciazy jest korzystne lub korzystniejsze z punk¬ tu widzenia medycznego, dla matki i/lub plodu.Nalezy jednak rozumiec, ze w pewnych przypad¬ kach, np. gdy poród juz sie zaczal (gdy matka doswiadcza skurczów macicy, zwlaszcza gdy ter¬ min ciazy zbliza sie ku koncowi), podanie opisa¬ nych zwiazków moze nie utrzymac stanu ciazy, w nieskonczonym czasie. W tych przypadkach ciaza bedzie najprawdopodobniej nieco „przedluzona", co moze byc korzystne dla matki i/lub plodu.W szczególnosci zwiazki o wzorze 1 i ich izomery kwasów (1) oraz ich farmakologicznie dopuszczalne nietoksyczne estry i sole sa uzywane zwlaszcza ja¬ ko srodki opózniajace rozpoczecie porodu. W ni¬ niejszym opisie okreslenie to oznacza wywolane podaniem zwiazków o wzorze 1 lub ich izomerów kwasów (1) oraz ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych estrów lub soli opóznienie porodu w jakim¬ kolwiek czasie przed rozpoczeciem skurczów mies¬ ni macicy. Tak wiec dotyczy zarówno zapobiega¬ nia poronieniu we wczesnym stadium ciazy (tj. za¬ nim plód staje sie zdolny do samodzielnego zycia) jak i opóznienia wystapienia przedwczesnych bólów porodowych w pózniejszym okresie ciazy, gdy plód jest juz zdolny do samodzielnego zycia. W kazdym z tych przypadków otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki podaje sie profilaktycznie, dla zapobiezenia przedwczesnego rozpoczecia porodu.Podawanie zwiazków jest szczególnie celowe w przypadku kobiet, u których w przeszlosci wyste¬ powalo samoistne poronienie lub poród przedwcze¬ sny (tj. przed uplywem pelnego okresu ciazy). Jest ono zalecane równiez w tych przypadkach klini¬ cznych, gdy istnieja wskazania, ze ciaza moze by6 zakonczona przedwczesnie, a jej przedluzenie jest korzystne dla matki i/lub plodu.W odniesieniu do zwierzat, podawanie opisanych zwiazków moze byc stosowane dla synchronizacji porodów w grupie ciezarnych zwierzat, w celu od¬ bycia ich w tym samym lub w pozadanym czasie i/lub miejscu, gdy poród jest latwiejszy do odebra¬ nia.Wyrazenie „odroczenie porodu" oznacza w ni¬ niejszym opisie odroczenie wywolane podawaniem zwiazków o wzorze 1 lub ich izomerów kwasów (1) oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych, nietok¬ sycznych estrów lub soli, przed wystapieniem skur¬ czów miesni macicy. Na wyniki ich stosowania ma wplyw kondycja pacjenta, równiez w tym okresie ciazy, w którym wystepuja skurcze, nasilenie skur¬ czów i czas ich trwania. Przykladowo, skutkiem tego moze byc zmniejszenie natezenia i/lub czasu trwania skurczów („przedluzenie" rzeczywistego czasu porodu) lub calkowite przerwanie skurczów.W kazdyrn z tych przypadków skutkiem jest prze¬ dluzenie okresu ciazy, choc, w zaleznosci ód kon¬ dycji pacjenta, jak wyzej opisano, skutek moze byc slaby lub, w odpowiednich okolicznosciach, nieco wiekszy. Takie podawanie moze zapobiec sa¬ morzutnemu poronieniu, ulatwic poród i/lub uczy¬ nic go mniej bolesnym dla matki lub spowodowac wystapienie porodu w odpowiedniejszym czasie i/lubmiejscu. / W kazdym przypadku podawanie zwiazków o wzorze 1 lub ich izomerów kwasu (1) Oraz ich. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60124 445 9 farmakologicznie, nietoksycznych estrów lub soli, dla wyzej podanych celów, winno byc zgodne z najlepsza i/lub akceptowana praktyka medyczna (lub weterynaryjna), dla osiagniecia najwiekszych korzysci dla matki i/lub plodu. Przykladowo, ciazy nie nalezy przedluzac do smierci plodu w macicy.Leczniczo-skuteczna dawke zwiazku o wzorze 1 lub jego izomeru kwasu (1) oraz farmakologicznie dopuszczalnego, nietoksycznego estru lub soli za¬ wierajace je farmaceutyczne kompozycje podaje sie ciezarnemu ssakowi jakimkolwiek zwyklym i przyjetym sposobem. Zwiazki te mozna podawac pojedynczo lub lacznie z innym zwiazkiem lub zwiazkami, jak wyzej podane lub z innymi czynni¬ kami farmaceutycznymi, nosnikami, adjuwantami itp. Taki zwiazek (zwiazki) lub kompozycje mozna podawac doustnie lub pozajelitowo, w postaci sta¬ lej, pólstalej, lub cieklej.Typowo stosuje sie farmaceutyczne kompozycje, zawierajace zwiazek czynny oraz jeden lub wiek¬ sza liczbe farmaceutycznych nosników lub adju- wantów.Farmaceutyczne kompozycje moga miec postac tabletek doustnych, tabletek lab czopków dopo- chwowych lub domacicznych, pigulek, kapsulek, cieklych roztworów, zawiesin lub podobnych, ko¬ rzystnie dawek jednostkowych, umozliwiajacych proste dawkowanie okreslonych ilosci zwiazku czynnego. Jako konwencjonalne, nietoksyczne nos¬ niki stale stosuje sie na przyklad farmaceutycz¬ nej czystosci mannit, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, sacharynian sodu, talk, celuloza, glukoza, zelatyna, sacharoza, weglan magnezu i podobne.Zwiazek czynny, jak wyzej opisany moze byc for¬ mowany w czopki, z zastosowaniem jako nosnika np. glikolu polipropylenowego.Ciekle kompozycje farmaceutyczne mozna sporza¬ dzac na przyklad przez rozpuszczenie, wytworze¬ nie zawiesiny itp. zwiazku czynnego, jak wyzej opi¬ sany i ewentualnie farmaceutycznego adjuwantu, w nosniku, takim jak woda, roztwór soli, wodny roztwór glukozy, gliceryna, etanol itp. Jezeli to jest pozadane, kompozycja farmaceutyczna moze równiez zawierac w mniejszej ilosci nietoksyczna substancje pomocnicza, taka jak czynnik zwilza¬ jacy lub emulgujacy, czynnik buforujacy pH i po¬ dobne, np. octan sodu, monolaurynian sorbitanu, oleinian trójetanoloaminy itp.Sposoby sporzadzania takich dawek jednostko¬ wych sa znane, patrz np. Remington's Pharmaceu- tical Sciences, Mack Publishing, Company, Paston, Pennsylvania, wydanie 14 1970. Kompozycje lub preparaty zawieraja zwiazek (zwiazki) czynny w ilosci skutecznie opózniajacej rozpoczecie porodu lub wystarczajacej poród, jezeli skurcze macicy juz sie rozpoczely. Zwykle stosuje sie dawke dzien¬ na okolo 0,5—25 mg zwiazku czynnego na kilogram wagi ciala, podajac je jednorazowo lub podzielona na 3 lub 4 mniejsze dawki, podawane regularnie w ciagu dnia. Ilosc podawanego zwiazku czynne¬ go zalezy oczywiscie c-d jego wzglednej aktywnos¬ ci- Ponizej przedstawiono testy ilustrujace wlasci¬ wosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku.Samcom myszy Swiss-Webster o wadze 18—20 g wprowadza sie badany material doustnie, w wod¬ nym nosniku, w czasie 0. Po 20 minutach dootrze- wnowo wstrzykuje sie 0,25 ml 0,02% roztworu fe- 5 nylochinonu, co wywoluje wicie sie zwierzat z bólu (spazmy). Obserwacji zwierzat dokonuje sie w ciagu nastepnych 10 minut. Odnotowuje sie licz¬ be myszy ulegajacych spazmom i przecietna licz¬ be spazmów u jednej myszy. 10 W powyzszej próbie czynnosc analogiczna kwasu 5-benzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolo- karboksylowego-1 przewyzsza czynnosc analgetycz- na aspiryny okolo 430 razy, a czynnosc analgcty- czna kwasu (1) 5-benzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-piro- 15 lo{l,2-a]pirolokarboksylowego-l jest wieksza od czynnosci analgetycznej aspiryny okolo 700 razy.B. Toksycznosc ostra przy doustnym podawaniu myszy (LD50).Sporzadza sie zawiesine badanego materialu w 20 wodnym roztworze karboksymetylocelulozy. Steze¬ nia dobiera sie tak, by móc stosowac zalozone dawki w objetosci 10 ml/wagi ciala. Stosuje sie 5 grup samców myszy rasy Swiss-Webster po 6 zwie¬ rzat w grupie (jedna grupa stanowi kontrole). Po- 30 jedyncze, doustne dawki po 200, 400, 800 lub 1200 mg kwasu 5-benzoilo^l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2- -a]pirolokarboksylowego-l na kg wagi ciala wpro¬ wadza sie sonde zoladkowa.Oznaczona w powyzszy sposób wartosc LD50 30 kwasu 5-benzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pi- rolokarboksylowego-1 wynosi okolo 200 mg/kg.Przedmiot wynalazku jest ilustrowany ponizszy¬ mi przykladami. Skrót t.l.c. oznacza chromatografie cienkowarstwowa, a sklad mieszanin cieklych po- 35 dano w proporcjach objetosciowych. Jezeli nie po¬ dano inaczej, reakcje przeprowadzano w tempera¬ turze pokojowej (20—30°C).Przyklad I. Roztwór 336 mg estru izopropy¬ lowego kwasu 5-p-toluilo-l,2-dwuwodoro-3H-piro- 40 lo[l,2-a]pirolokarboksylowego-l w 10 ml metanolu zadaje sie roztworem 690 mg weglanu potasu w 5 ml wody. Mieszanine reakcyjna, utrzymywana w atmosferze azotu, ogrzewa sie w ciagu 30 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna, oziebia i od- 45 parowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml 10p/o wodnego kwasu solnego i 50 ml wody, a otrzymana mieszanine ekstrahuje octanem etylu (2 X 50 ml). Polaczone ekstrakty suszy sie nad siarczanem magnezu i pod zmniejszonym cisnie- 50 niem odparowuje do sucha. Krystalizacja pozosta¬ losci z mieszaniny octan etylu—heksan daje 238 mg (89%) kwasu 5-p-toluilo-l,2-dwuwodóro~3H-pi- rolo[l,2-a]pirolokarboksylowego-l (zwiazek o wzo- rze( 1, R = H, Ri = p-CH3,) o temperaturze top- 55 nienia 182—183°C.Przyklad II. Utrzymywany w atmosferze azo¬ tu roztwór 250 mg estru izopropylowego kwasu 5- -p-toluilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokar- boksylówego-1 w 8 ml metanolu zadaje sie roz- 80 tworem 200 mg wodorotlenku sodu w 1 ml wody, utrzymujac mieszanine reakcyjna w ciagu 1,5 godzi¬ ny w temperaturze pokojowej. Pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie metanol, a pozostaly zasa¬ dowy roztwór rozciencza 5 ml wody 1 ekstrahuje 65 eterem, w celu usuniecia produktu nie ulegajacego124 445 11 12 zmydleniu. Wodny roztwór zakwasza sie 10% kwa¬ sem solnym i trzykrotnie ekstrahuje octanem ety~ lu. Polaczone ekstrakty suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, a pozostalosc "przekrystalizowuje z mieszaniny octan etylu—hek¬ san, otrzymujac kwas 5-p-toluilo-l,2-dwuwodoro- -3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowego-l identyczny z produktem otrzymanym wedlug przykladu I.Przyklad III. Po hydrolitycznym odszczepie- niu izopropylowej grupy estrowej, sposobami we¬ dlug przykladów I lub II, otrzymuje sie odpowie¬ dnie wolne kwasy, mianowicie: kwas 5-benzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2- -a]pirolokarboksylowy-l o temperaturze topnienia 160—161°C, kwas 5-o-toluilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2- -a]pirolokarboksyIowy-1, w postaci oleju o naste¬ pujacych stalych fizycznych: widmo w nadfiolecie (MeOH): Amax 253, 307 nm (e 3310, 16980), widmo w podczerwieni (CHC13): vmax 1720, 1620 cm-1, wi¬ dmo magnetycznego rezonansu jadrowego (CDCI3, TMS): 6 2,32 (d. 3H, CH3), 2,53—3,03 (m, 2H, H-2), 3.97 (dd, 1H, H-l), 4,17^1,67 (s, 2H, H-3), 6,92 (d, 1H, H-7), 6,40 (d, 1H, H-#, 6,83—7,37 (m, 4H, pro¬ tony fenylowe), 8,60 (szeroki s, 1H, COOH), ppm. kwas . 5-m-toluilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2- -a]pirolokarboksylowy-l, kwas 5-p-etylobenzoilo-l ,2-dwuwodoro-3H-piro- lo [1,2-a]pirolokarboksylowy-1, kwas 5-o-propylobenzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-pi- rola[l,2-a]pirolokarboksylowy-l, kwas 5-m-butylobenzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-piro- lo[1,2-a]pirolokarboksylowy-l, kwas 5-o-metoksybenzoilo-l ,2-dwuwodoro-3H-pi- rolo[l,2-a]pirolokarboksylowy-1, kwas 5-p-metoksybenzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-pi- rolo[l,2-a]pirolokarboksylowy-1 o temperaturze to¬ pnienia 187—187,5°C, kwas 5-p-etoksybenzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-piro- lo-[l,2-a]pirolokarboksylowy-l o temperaturze to¬ pnienia 169,5—170°C. kwas 5-p-izopropyksybenzoilo-l,2-dwuwodoro-3H- -pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowy-l, kwas 5-o-chlorobenzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-piro- lo[l,2-a]pirolokarboksylowy-l o nastepujacych sta¬ lych fizycznych: widmo w nadfiolecie (MeOH): ^inax 250, 307,5 nm (e 4300, 17400), widmo w pod¬ czerwieni (CHCI3) vmax 1715, 1620 cm-1, widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (CDC13, TMS): <5 2,60—3,15 (m, 2H, H-2), 4,02 (dd, 1H, JAX = 6 Hz, JBi = 7 Hz, H-l), 4,20^,70 (m, 2H, H-3), 5.98 (d, 1H, J = 4 Hz* H-7), $,42 (d, 1H, J = '( Hz, H-6), 7,00—7,77 (m, 4H protony fenylowe), 8,67 (s, (szeroki), 1H, COOH).Kwas 5-m-chlorobenzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-pi- rolo-[l,2-a]pirolokarboksylowy-l o temperaturze to¬ pnienia 180—181°C, kwas 5-p-chlorobenzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-piro- lo-[l,2-a]pirolokarboksylowy-l o temperaturze top¬ nienia 201,5—202,5°C, kwas 5-p-fluorobenzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-piro- lo-[l,2-a]pirolokarboksylowy-l o temperaturze top¬ nienia 179,5—180,5°C.Przyklad IV. Roztwór 500 mg estru izopropy¬ lowego kwasu 5-p-toluilo-l,2-dwuwodoro-6-metylo- 20 25 -3H-pirolo-[l,2-a]pirolokarboksylowego-1 w 15 ml metanolu zadaje sie roztworem 1,05 g weglanu po¬ tasu w 8 ml wody. Mieszanine reakcyjna utrzy¬ muje sie w ciagu 30 minut w stanie wrzenia pod s chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu, oziebia i odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml 10% wodnego kwasu solnego i 50 ml wo¬ dy, a otrzymana mieszanine ekstrahuje octanem etylu (3 X 50 ml). Polaczone ekstrakly suszy sie H nad siarczanem magnezu i pod zmniejszonym ci¬ snieniem odparowuje do sucha, otrzymujac kwas 5-p-toluilo-l,2-dwuwodoro-6-metylo-3H-pirolo[l,2- -a]pirolokarboksylowy (zwiazek o wzorze 1, R = = CH3, R1 = p-CH3).W sposób podobny do opisanego wyzej lub al¬ ternatywnie hydroliza opisana w przykladzie II, inne estry izopropylowe przeprowadza sie w Od¬ powiednie wolne kwasy, tj. kwas 5-benzoilo-l,2- -dwuwodoro-6-metylo-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarbo- ksylowy-1, o temperaturze topnienia 169°C, 5-p- -metoksybenzoilo-l,2-dwuwodoro-6-metylo-3H-piro- lo[l,2-a]-pirolokarboksylowy-l o temperaturze top¬ nienia 182?C, kwas 5-p-chiorobenzoilo-l,2-dwuwo- doro-6-metylo-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowy-l o temperaturze topnienia 204°C, kwas 5-p-fluoro- benzoilo-1^2-dwuwodoro-6-metylo-3H-pirolo[l,2-a]pi- rolokarboksylowy-1, temperatura topnienia 204°C, kwas 5-/4-fluorobenzoilo/-l,2-dwuwodoro-6-etylo- -3H-pirolo[l72-a]pirolokarboksylowy-l o temperatu- 80 rze topnienia 196°C.Przyklad V. Do roztworu 300 mg kwasu 5- -benzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo{l,2-a]pirolokar- boksylowego-1 w 25 ml suchego benzenu dodaje sie 35 0,58 g bezwodnika trójfluorooctowego. Calosc mie¬ sza sie w ciagu 10 minut w temperaturze pokojo¬ wej. Otrzymany roztwór oziebia sie^do temperatu¬ ry 0—5°C 1 dodaje 1,4 g suchej trójetyloaminy i bezposrednio po tym 0,5 g alkoholu (1) a-fenyloety- 40 lowego. Tak otrzymany roztwór reakcyjny miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej i wylewa do 20 ml wody, zawierajacej 1 ml trój¬ etyloaminy, po czym ekstrahuje octanem etylu.Ekstrakt suszy sie nad siarczanem sodu i pod 45 zmniejszonym cisnieniem odpedza rozpuszczalnik i nadmiar alkoholu (l)-a-fenyloetylowego, otrzymu¬ jac 0,42 g mieszaniny estrów (l)-ct-fenetylowego kwasu (1) i (d)-5-benzoilo-l,2-dwuwodóro-3H-pirolo [l,2-a]pirolokarboksylowego-l. Mieszanine rozdziela 50 sie wysokocisnieniowa chromatografia cieczowa (stosujac 4% EtOAc) heksan na kolumnie Lichro- sord Sl-60, 11 mm X 50 cm, 10 ^m). Otrzymuje sie 180 mg bardziej polarnego estru (aj*eOH —145,7° i 178 mg mniej polarnego estru (a^eOH+128,6°C). 55 148 mg bardziej polarnego estru rozpuszcza sie w 8 ml suchego benzenu. Roztwór oziebia sie do temperatury 15—20°C, dodaje 5 ml kwasu trójflu¬ orooctowego i miesza roztwór w temperaturze po^ kojowej w ciagu 70 minut. Z kolei wylewa sie 60 roztwór do 60 ml suchego benzenu i pod zmniej¬ szonym cisnieniem, w temperaturze pokojowej, od¬ pedza rozpuszczalniki. Oczyszczanie przeprowadza sie wysokocisnieniowa chromatografia cieczowa (stosujac kolumne jak wyzej opisana i zastepujac «s 4% EtOAc (heksan) 0,5% kwasem octowym). Ot-124 445 13 rzymuje sie 63 mg kwasu L-5-benzoilo-l,2-dwuwa- doro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokarboksylowego-l o «D s —153,7° i temepraturze topnienia 153—155°C.Przeprowadzone w podobny sposób rozszczepie¬ nie mniej polarnego estru daje 85 mg kwasu (d)-5- 5 benzoilo-l,2-dwuwodoro-3H-pirolo[l,2-a]pirolokar- boksylowego-1 a£HCl8 +155,1° i temperaturze top¬ nienia 154—156°C. Tak otrzymany izomer kwasu (d) mozna, jezeli to jest pozadane, znanymi spo¬ sobami racemizowac i zawracac do przerobu.W podobny sposób mozna rozdzielac na czyste izomery 1 i d mieszaniny (dl) innych zwiazków.Zastrzezenia patentowe 10 15 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu pirolokarboksylowego-1 o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R1 oznacza atom 20 wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, nizsza grupe alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla albo atom chloru, fluoru lub bromu podstawione w pozycji orto, meta lub para pier¬ scienia podstawnika arylokarbonylowego oraz ich 25 14 farmakologicznie nietoksycznych soli, znamienny tym, ze nowy ester o wzorze 11, w którym R1 i R maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, poddaje sie, hydrolizie i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R i R1 maja wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie w farmakologicznie nietoksyczna sól. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su pirolókarboksylowego-1 o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilo¬ wy o 1—4 atomach wegla, R1 oznacza atom wo¬ doru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, nizsza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla albo atom chloru, fluoru lub bromu pod¬ stawione w pozycji orto, meta lub 'para pierscie¬ nia podstawnika arylokarbonylowego oraz ich far¬ makologicznie nietoksycznych soli, znamienny tym, ze nowy ester o wzorze 11, w którym Rl1 i R ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, poddaje sie hydrolizie i rozdziela wytworzony kwas na odpo¬ wiadajace izomery, racemizuje izomer kwasu (d) i ewentualnie przeprowadza produkt w farmako¬ logicznie dopuszczalna sól.124 445 R 1/£CON(CH32 WZÓR 12 COOCH NH2CH2CH2OH COOCH: CT^ HN I WZÓR 2 HoC-CH7 zl z OH 3 COOCH3 R=H (^ COOCH: R CCOCH-; c^O000^ - CH2 CH2 6so2ch3 R WZÓR 5 COOCH3 COOCH3 CH2 JH2C WZÓR 3 COOCH3 ^lOCOOCH3 WZÓR U R WZÓR 6 SCHEMAT 1m JPOOCH3 FT COOCHo WZÓR 7124 445 R^ COOH R COOH WZÓR 9 R WZÓR 8 R *nr YT COOR2 r~E 1„ X1L COOR2 II l 0 WZÓR 10 WZÓR 17 Ol,xi C^N O COOH WZÓR 13 kilka operacji R II I I o WZÓR 1A SCHEMAT 1r?i (izomer estru (L )-oC- tenetylowego kwasu (l) o wzorze 13 mieszanina) /izomer estru (ó)-*C- tenetylowego kwasu (l) o wzorze 13 rozdzielanie technike HPLC izomer estru (l) -o£- tenetylowego kwasu (Do wzerze 13 izomer estru (d )-cC-te netyfowego kwasu (l) owzorze 13 i izomer kwasu (l)o wzorz 13 izomer kwasu(d) o wzorze 13 SCHEMAT 2 PL