PL116103B1 - Process for preparing novel derivatives of 3,4-cycloalkyltriazoles - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of 3,4-cycloalkyltriazoles Download PDFInfo
- Publication number
- PL116103B1 PL116103B1 PL1979214969A PL21496979A PL116103B1 PL 116103 B1 PL116103 B1 PL 116103B1 PL 1979214969 A PL1979214969 A PL 1979214969A PL 21496979 A PL21496979 A PL 21496979A PL 116103 B1 PL116103 B1 PL 116103B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alk
- formula
- compound
- group
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 4
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- LURQBQNWDYASPJ-UHFFFAOYSA-N hydrazinyl Chemical compound N[NH] LURQBQNWDYASPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 5
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001411 amidrazones Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=N1 NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- PJCRARZGAHXJHN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-ylhydrazine Chemical compound NNC1=NCCCC1 PJCRARZGAHXJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- MXYUKLILVYORSK-UHFFFAOYSA-N (+/-)-allo-lobeline Natural products C1CCC(CC(=O)C=2C=CC=CC=2)N(C)C1CC(O)C1=CC=CC=C1 MXYUKLILVYORSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXYUKLILVYORSK-HBMCJLEFSA-N (-)-lobeline Chemical compound C1([C@@H](O)C[C@H]2N([C@H](CCC2)CC(=O)C=2C=CC=CC=2)C)=CC=CC=C1 MXYUKLILVYORSK-HBMCJLEFSA-N 0.000 description 1
- IBLQRMNMEWSJHT-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-triazolo[4,5-b]pyridine Chemical class N1C=CC=C2NNNC21 IBLQRMNMEWSJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJFGULDHUDIPDA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formylphenyl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C=O HJFGULDHUDIPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGKMTWOCMVOOGV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]propanehydrazide Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)N1CCN(CC1)C(C(=O)NN)C)C CGKMTWOCMVOOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPKSIDYACTWOQM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]propanenitrile Chemical compound C1CN(C(C#N)C)CCN1C1=CC=CC=C1C SPKSIDYACTWOQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWJSKYGARMKRLR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(C)C(O)=O)CCN1C1=CC=CC=C1C VWJSKYGARMKRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWJSYPCBCQQKJK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC=2N3CCCCCC3=NN=2)CC1 IWJSYPCBCQQKJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFLVTPPXCAWHLC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC=2N3C=CC=CC3=NN=2)CC1 OFLVTPPXCAWHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRCAFWGHMSQTHL-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCC=2N3CCCCC3=NN=2)CC1 IRCAFWGHMSQTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIQMQGKSQHPC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepine Chemical compound COC1=NCCCCC1 DNXIQMQGKSQHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJZZQLDUQRHEJB-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(CC)N1CCN(CC1)C1=C(C=CC=C1)C)=O Chemical compound C(C)OC(C(CC)N1CCN(CC1)C1=C(C=CC=C1)C)=O BJZZQLDUQRHEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHHIZDBSBHVFJX-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(=C(C=CC=C1)N1CCN(CC1)C(C(=O)O)C)C Chemical compound Cl.C1(=C(C=CC=C1)N1CCN(CC1)C(C(=O)O)C)C WHHIZDBSBHVFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNVAARLMPDMFDE-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C(C=C1)Cl)N1CCN(CC1)C(C(=O)NN)C Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)Cl)N1CCN(CC1)C(C(=O)NN)C NNVAARLMPDMFDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2C=NN=C21 AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVYZRCKEFDDCDH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propanoate Chemical compound C1CN(C(C)C(=O)OCC)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VVYZRCKEFDDCDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002339 lobeline Drugs 0.000 description 1
- 229930013610 lobeline Natural products 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012451 post-reaction mixture Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001179 pupillary effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 3,4-cykloalkilotriazoli, o ogólnym wzorze 1, w którym „alk" oznacza pod¬ stawnik wybrany z grupy obejmujacej liniowy lub rozgaleziony dwuwartosciowy rodnik alkilowy zawierajacy do 10 atomów wegla, alk' oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmujacej linio¬ wy lub rozgaleziony dwuwartosciowy rodnik alkilowy zawierajacy 1—5 atomów wegla, kazdy z symbolami R i R' niezaleznie, oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, chlorowiec, grupe alko- ksylowa, hydroksylowa, trójfluorometylowa i metylotio, jak i ich farmaceutycznie dozwolonych soli.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku sa uzyteczne jako czynniki przeciw jaskrze i przeciw psychozom jak i równiez jako czyn¬ niki dodatkowe w odwykowym leczeniu pacjentów od warunków psychofizycznej zaleznosci od alko¬ holu, palenia tytoniu lub zazywania farmaceu¬ tycznych produktów, jak i nowych metod leczenia przypadków charakteryzujacych sie stanami nad¬ cisnienia wewnatrz oka /lacznie z jaskra/, deli¬ rium, halucynacji oraz innych objawów psycho¬ zy typu schizofrenicznego. Srodki te sa równiez uzyteczne w leczeniu synodromu abstynencji u pacjentów bedacych w stanie psychofizycznego nalogu lub zaleznosci od alkoholu, palenia i róz¬ nych farmaceutycznych produktów wlacznie z nar¬ kotykami wykazujacymi wlasciwosci znieczulaja- 10 15 20 ce. Wynalazek obejmuje ponadto metody wytwa¬ rzania pewnych nowych zwiazków posrednich.W zwiazku o wzorze 1 symbol „alk" oznacza liniowy lub rozgaleziony lancuch alifatyczny o 1—5 atomach wegla, a R i R' w innym przypadku niz R=R'=H, oznaczaja dwa podstawniki aroma¬ tycznego pierscienia, które moga byc takie same lub rózne, umieszczone w kazdej pozycji pierscie¬ nia aromatycznego. Tak wiec pierscien aroma¬ tyczny moze byc niepodstawiony lub podstawiony w pozycji o-, m- lub p-, albo dwu-podstawiony w pozycji o- i m-\; o- i p-; m- i p- lub o- i o-.Poza tym podstawniki R i R' jak wyzej podano moga oznaczac grupy alkilowe, atomy chlorowca, grupy jak alkoksylowa, hydroksylowa, trójfluoro¬ metylowa lub metylotio. pkreslenie „alkil" ozna¬ cza zwlaszcza grupe metylowa lub inny niski rodnik alkilowy zawierajacy nie wiecej jak 5 atomów wegla, taki jak etylowy, propylowy, izo¬ propylowy i tym podobne. Okreslenie „chloro¬ wiec" dotyczy zwlaszcza fuloru i chloru. Okresle¬ nie „alkoksyl" oznacza zwlaszcza grupy, jak metoksylowa, etoksylowa i izopropoksylowa.Nietoksycznym i farmaceutycznie dozwolonymi solami zwiazków wedlug wynalazku okresla sie takie sole, które sa ogólnie znane i stosowane to jest sole kwasów z zasadowymi substancjami, które mozna stosowac jako farmaceutyczne sub¬ stancje, np. sole z jedno lub wielozasadowymi kwasami mineralnymi, jak z kwasem chlorowo- 116 1033 dorowym, siarkowym, fosforowym itp. jak i sole z jedno- lub wielokarboksylowymi kwasami orga¬ nicznymi, jak kwas maleinowy, mlekowy, metano- sulfonowy, octowy, glukonowy, embonowy itp.Sole te wytwarza sie konwencjonalnymi meto¬ dami stosujac farmaceutycznie dozwolony kwas i odpowiednia aktywna zasade.Niektóre sposród tych soli moga byc prouktami zawierajacymi jedna lub dwie czasteczki kwasu.Poza tym niektóre z tych soli moga krystalizo¬ wac zarówno w postaci bezwodnej, jak i uwo¬ dnionej, a w niektórych przypadkach moga za¬ trzymywac jedna lub kilka czasteczek rozpusz¬ czalnika krystalizacji.Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie otrzymuje sie sposobem wedlug wynalazku polegajacym na tym, ze hydrazyd kwasu arylopiperazynyloalkanokarbo- ksylowego poddaje sie reakcji z cyklicznym alkilo- laktamem lub jego tiopochodna, w podwyzszonej temperaturze, ewentualnie w srodowisku rozpu¬ szczalnika, jak i ewentualnie w obecnosci zasado¬ wego katalizatora przy przeksztalceniu wytworzo¬ nego zwiazku posredniego o wzorze 2, w zwiazek 0 wzorze 1, który wyodrebnia sie w znany spo¬ sób. W reakcji tej mozna stosowac hydrazydy wy¬ tworzone w reakcji wodzianu, hydrazyny z estrem odpowiedniej pochodnej kwasu piperazynylokarbo- ksylowego. Korzystnie stosuje sie np. zawiesine hydrazydu wywodzacego sie z kwasu arylo-pipe- razynylo-propionowego z 3,4,5,6-czterowodoro-2- hydrazynopirydyna w odpowiednim rozpusz¬ czalniku i reakcje wytworzenia zwiazku o wzorze 1 prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze.W przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym alk' oznacza ugrupowanie /CH2/4, ewen¬ tualnie otrzymana pochodna zwiazku o wzorze 1 stanowiaca 3-{2-[4-/2-tolilo/-l-piperazynylo]-etylo}- -s-triazolo[4,3-a]-pirydyne poddaje sie redukcji wodorem w obecnosci odpowiedniego katalizatora.Przebieg reakcji prowadzonych sposobem wedlug wynalazku zilustrowano przedstawionymi na ry¬ sunku schematami, z których schemat 1 i 2 uka¬ zuja reakcje przebiegajace w obecnosci lektamu, tj. alkilolaktamu lub jego tiopochodnej, przy czym symbol „alk" w schemacie 2 oznacza zwla¬ szcza grupe metylowa lub etylowa.Schemat 3 ilustruje przebieg reakcji w przy¬ padku wytwarzania jedynie pochodnych czterowo- dorotriazolopirydyny.W pierwszym z wymienionych schematów sto¬ suje sie ester 4-arylopiperazynyloalkanolu, który jest zwiazkiem, znanym dla fachowców. Zwiazek ten jest nastepnie przeksztalcany w odpowiedni hydrazyd za pomoca reakcji z wodzianem hydra¬ zyny lub w homogenicznej fazie przy uzyciu roz¬ puszczalnika takiego jak etanol albo w podwójnej fazie, z których jedna stanowi woda i stosowaniu katalizatorów odpowiednich dla takich reakcji.Otrzymane tym sposobem hydrazydy traktuje sie alkilo-laktamem w odpowiednim rozpuszczal¬ niku, w temperaturze otoczenia. Otrzymuje sie odpowiedni amidrazon o wzorze 2, który wyodre¬ bnia sie i poddaje cyklizacji przez ogrzewanie albo w suchej postaci lub w odpowiednim rozpuszczal- 103 4 niku. Mozna równiez prowadzic dwie reakcje w tym samym czasie ogrzewajac bezposrednio hyd¬ razyd i laktam w obecnosci lub bez rozpuszczal¬ nika. s W niektórych przypadkach obecnosc zasadowego katalizatora, takiego jak metylan sodu powoduje przyspieszenie reakcji. Podczas ogrzewania naj¬ pierw nastepuje wydzielenie alkoholu i wytwo¬ rzenie amidrazonu, w którym bez wyodrebniania 10 przy wydzieleniu wody zamyka sie pierscien tria- zolowy. Reakcje mozna prowadzic albo przy usu¬ waniu . tworzacych sie w czasie reakcji alkoholu i wody lub przy utrzymywaniu mieszaniny reak¬ cyjnej w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. 15 Otrzymana zasade wyodrebnia sie z mieszaniny poreakcyjnej i w znany sposób przeprowadza w sól.Wedlug schematu drugiego zamiast laktamu sto¬ suje sie jego odpowiedni cykliczny tioamid. Takze 20 i w tym przypadku, w reakcji przebiegajacej przy wydzieleniu siarkowodoru zamiast alkoholu, naj¬ pierw otrzymuje sie amidrazon, który bez wy¬ odrebniania poddaje sie nastepnie reakcji wy¬ dzielenia wody i zamkniecia pierscienia triazolo- 25 wego.Trzeci sposób postepowania stosuje sie tylko w przypadku wytwarzania pochodnych 5,6,7,8-cztero- wodoro-s-triazolo[4,3-a]-pirydyny rozpoczynajac reakcje kwasu 4-arylopiperazynyloalkanokarbo- 30 ksylowego z 2-hydrazynopirydyna. Zarówno 2- -hydrazyno-pirydyna, jak i kwas 4-arylo-pipera- zynyloalkano-karboksylowy sa zwiazkami znany¬ mi fachowcom z tej dziedziny. Te dwa skladniki . ogrzewa sie bez rozpuszczalnika usuwajac pow- n stajaca w reakcji wode.Otrzymana s-triazolo[4,3-a]-pirydyne redukuje sie selektywnym katalizatorem, który umozliwia wprowadzenie 4 atomów wodoru do pierscienia pirydylowego bez usuwania jakiegokolwiek pod- 40 stawnika ewentualnie zawartego w pierscieniu benzenowym. Jako katalizator uzyteczny w pew¬ nych przypadkach tej reakcji wymienia sie pallad na weglu.Jak uprzednio wspomniano zwiazki wytworzone 45 sposobem wedlug wynalazku sa cennymi srodkami farmaceutycznymi. Zwiazki te podane w efektyw¬ nej ilosci sa skuteczne w leczeniu a/ stanów nadcisnienia wewnatrz oka, lacznie z jaskra, przy podawaniu domiejscowo lub syste- 50 matycznie; b/ psychopatologicznych objawów psychozy typu schizofrenicznego lacznie zwlaszcza w odniesieniu do halucynacji i delirium, przy podaniu per os lub pozajelitowo oraz 55 c/ syndromu abstynencji u pacjentów z psycho¬ fizycznymi stanami nalogów lub zaleznosci wy¬ wolanej alkoholem, paleniem tytoniu lub farma¬ ceutycznymi substancjami, przy podawaniu per os lub pozajelitowo. oo W tych ostatnich z wymienionych stanów /c/ nie stosuje sie zadnej formy innego leczenia za¬ stepczego, ale syndrom abstynencji zostaje zlago¬ dzony przez oddzialywanie na powodujace go fizjologiczne mechanizmy. Zwiazki wedlug wyna- 05 lazku mozna wiec uwazac za leki pomocnicze lub116 103 5 6 czynnik uzupelniajacy, który mozna stosowac w polaczeniu z innymi formami leczenia, takimi jak psychoterapia w celu ulatwienia usuniecia scho¬ rzenia.Lecznicza przydatnosc zwiazków wedlug wyna¬ lazku dla zastosowania w wyzej opisanych zabu¬ rzeniach okreslono na doswiadczalnych modelach zdolnych do ukazania efektów w kazdym z róz¬ nych wyzej podanych objawów. Zdolnosc do zmniejszania cisnienia wewnatrz oka badano za¬ równo u normalnych królików, stosujac warunki doswiadczalne juz opisane /Burberi i inni. „Effects of systemically administred drugs on intraocular pressure in rabbits" Arzneim. Forsch. 20, 1143-1147 /1970/; De Feo i inni.„Effects of topically instilled drugs on intraocular pressure in rabbits" Arzneim. Forsch 25, 806-809 /1975/, jak i u zwierzat z nadcisnieniem we wnetrzu oka.Przykladem stosowanego w testowaniu ocznego nadcisnienia jest nadcisnienie wywolane przez czestokrotne wprowadzanie zawiesiny betametaso- nu /9-fluoro-ll|3,17521-trójhydroksy-16|3-metylopre- gna-l,4-diene-3,20-dionu/ do jednego z dwóch oczu królika. Tym sposobem mozna wywolac stabilne wewnatrzoczne nadcisnienie, które nie rózni sie od ludzkiej jaskry.Badania zwiazków wedlug wynalazku wykazaly, ze zwiazki obnizaja wewnatrzoczne cisnienie u normalnych królików, jak i u królików cierpiacych na wewnatrzoczne nadcisnienie i to zarówno przy podaniu domiejscowym w postaci roztworu do przemywania oczu, o stezeniu substancji czyn¬ nej 0,25—0,5%, jak i przy podaniu pozajelitowym w dawkach dozylnych 0,1—1,0 mg/kg.W nadcisnieniu wewnatrzocznym zwiazki wedlug wynalazku porównano z pilokarpina stosujac pre¬ paraty do^ przemywania oczu o 0,5—1% stezenie.Stwierdzono, ze preparaty wedlug wynalazku wy¬ kazuja taka sama aktywnosc jak pilokarpina, z tym ze w odróznieniu od pilokarpiny nie powo¬ duja miozy /zwezenia zrenicy/, jak i innych po¬ draznien.Ponadto, zwiazki wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc podobna do aktywnosci srodków neuro- leptycznych, ogólnie stosowanych w badaniach farmaceutycznych preparatów z tej klasy leków.Jako przyklady stosowanych metod mozna przy¬ toczyc metody z badan toksycznosci amfetaminy dla myszy /Lagerspetz i wsp. „Amphetamine toxi- city in genetically aggressive and non-aggressive mice", J. Pharm. Pharmacol., 23, 542 /1971/.Zwiazki porównano równiez z chloropromazyna i stwierdzono, ze wykazuja podobna aktywnosc.W porównaniu z chloropromazyna jak i innymi tradycyjnymi srodkami neuroleptycznymi, zwiazki wedlug wynalazku wykazuja dwie zasadnicze za¬ lety, a mianowicie niska toksycznosc, jak i nie powoduja katatonii. Na podstawie przeprowadzo¬ nych badan nalezy stwierdzic, ze zwiazki wedlug wynalazku nie wywoluja ubocznych efektów typu pozapiramidowego ale jednoczesnie wykazuja dzia¬ lanie charakterystyczne dla innych neuroleptycz- nych srodków.W koncu, badania które doprowadzily do stwierdzenia mozliwosci uzycia zwiazków wedlug wynalazku do leczenia nalogu przyzwyczajen do alkoholu, palenia tytoniu jak i „leko" zaleznosci prowadzono w oparciu o calkowicie nowa teorje postepowania.Wiadomo jest, ze nalóg lub zaleznosc od alkoholu lub innych substancji rozpatruje sie jako ujaw¬ nienie psychologicznej adaptacji rozwijajacej sie w organizmie dla skompensowania depresyjnego efektu wywolywanego przez te czynniki. Jesli po¬ dawanie tych czynników zostanie przerwane, to efekty adaptacji organizmu nie beda juz wiecej kompensowac efektów przeciwstawnych dzialania tych czynników, co w wyniku doprowadzi do wy¬ stapienia objawów reakcji „odstawienia" „czyn¬ nika dzialajacego".Wiadomo jest, ze reakcja „odstawienia czynnika nalogowego" zwiazana jest z objawami hyperlie- xitability, napiecia miesni i drzenia, podniecenia, bezsennosci a w bardziej powaznych przypadkach — konwulsjami. Dla tych badan posluzono sie ro¬ bocza teoria która na podstawie zjawisk nalogu i zaleznosci /od przyjmowanych „specyfików"/, jakie w konsekwencji wywolania syndromu absty¬ nencji, przyjmuje istnienie wspólnego mechanizmu fizjologicznego, który organizm zuzytkowuje dla swojej adaptacji do szeregu róznych czynników, takich jak dym /tytoniowy/, alkohol, narkotyki przeciwbólowe itp.W celu sprawdzenia tej teorii wytworzono u zwierzat syndrom nalogu lub zaleznosci od: alko¬ holu, nikotyny, morfiny i klonidyny. Otrzymano wyniki wskazujace, ze syndrom abstynencji pow¬ staly w wyniku odstawienia „podawania" wymie¬ nionych substancji moze byc leczony nie tylko przez zmiane * sposób leczenia od przypadku do przypadku /np. lobelina aktywna jest tylko w przypadku nikotyny, podczas gdy metadon aktyw¬ ny jest tylko w przypadku morfiny/, ale równiez i przez podawanie substancji dzialajacych nie¬ specyficznie we wszystkich wyzej wymienionych typach syndromu abstynencji. Takimi niespecy¬ ficznymi substancjami sa zwiazki wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku, przy czym sposród licznych przebadanych róznych zwiazków sa to je¬ dyne zwiazki, które wykazuja te wlasciwosci. Tak wiec zwiazki te mozna stosowac jako czynniki dodatkowe o calkowicie nowym sposobie oddzia¬ lywania w leczeniu nalogu lub zaleznosci od u- zywek róznej natury.W rzeczywistosci, wydaje sie, ze dziala tu pewien fizjologiczny uklad, który wykorzystywa¬ ny jest przez organizm dla skompensowania efektu depresyjnego takich substancji jak alkohol i morfina. W ten sposób mozliwe jest zwalczanie objawów abstynencji nie tylko za pomoca zastep¬ czej terapii, która czesto jest równorzednie nie¬ bezpieczna, jak ten czynnik, który wywolal nalóg /tak jak w przypadku stosowania metadonu w leczeniu nalogu morfinowego lub wywolanego in¬ nymi lekami/ ale przez bezposrednie oddzialywa¬ nie na uklad fizjologiczny odpowiedzialny za syndrom abstynencji.W terapii stosuje sie nastepujacy rezym: do¬ ustnie zwiazki podaje sie w sredniej dawce 25— 10 15 20 25 10 39 40 45 807 116 103 8 50 mg trzy razy dziennie. W leczeniu schizofrenii, jak i innych postaci psychoz, tak samo jak i w leczeniu szczególnie powaznych syndromów stoso¬ wane dawkowanie moze dojsc do dawki 200 mg podawanej 3 razy dziennie.Dla podawania doustnego mozna stosowac naj¬ rozmaitsze typy preparatów, doustnych, nietoksy¬ cznych, ogólnie stosowanych, jak roztwory, za¬ wiesiny, tabletki, kapsulki, pudry, preparaty u- walniajace substancja czynna i tym podobne.Dla pozajelitowego podawania produkty mozna wprowadzac w sredniej dawce 25—50 mg 2 lub 3 razy dziennie.W leczeniu jaskry i innych postaci ocznego nad¬ cisnienia zwiazki mozna podawac w postaci roz¬ tworu do przemywania oczu /w stezeniu 0,25— 0,5f/o/ 2—4 razy dziennie. Do tego celu mozna stosowac preparaty wodne lub olejowe sposród ogólnie uzywanych w okulistyce.Ponadto zwiazki wedlug wynalazku mozna po¬ dawac w tym samym czasie razem z innymi czyn¬ nikami farmaceutycznymi przy uwzglednieniu szczególnego typu leczonych schorzen.Przyklad I. Wytwarzanie 3-{3-[4-/2-tolilo/-l- -piperazynylo]-propylo}-5,6,7,8-czterowodoro-s- -triazolo[4,3-a]-pirydyny. Zwiazek o wzorze 1, w którym alk oznacza ugrupowanie -/CHa/8-, a alk' oznacza ugrupowanie -/CH2/4-, R oznacza grupe CH3 umiejscowiona w pozycji 2, a R' oznacza atom wodoru.Mieszanine 26 g /0,147 mola/ l-/2-tolilo/-pipera- zyny, 23 g /0,154 mola/ 4-chloromaslanu etylu, lig 70,104 mola/ bezwodnego weglanu sodu i 130 ml absolutnego etanolu mieszajac utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Mieszanine reakcyjna ostudza sie do temperatury pokojowej i wytworzony chlorek sodu usuwa przez odsaczenie. Z przesaczu usuwa sie alkohol przez odparowanie pod obnizonym cisnie¬ niem, a oleista pozostalosc destyluje. Otrzymuje sie 20 g /47°/o wydajnosci/ estru etylowego kwasu 4-/2-tolilo/-piperazynylomaslowego o temperaturze wrzenia 185°C przy 80 Pa, który rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego etanolu. Do otrzymanego roz¬ tworu dodaje sie 15 g wodzianu hydrazyny /pro¬ dukt 99%/ i otrzymany roztwór utrzymuje w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym usuwa alkohol przez oddestylo¬ wanie pod obnizonym cisnieniem a pozostalosc przenosi sie do 50 ml 59°/o roztworu weglanu po¬ tasu. Pozostalosc ta o konsystencji gumy, po od¬ staniu, przechodzi w dajacy sie przesaczyc roztwór o niskiej temperaturze topnienia, który zbiera sie, myje woda i eterem otrzymujac 14 g produktu /wydajnosc 74°/o/. Próbka produktu przeprowa¬ dzona w chlorowodorek topi sie w temperaturze 202°C po krystalizacji z absolutnego etanolu. 14 g /0,05 mola/ otrzymanego hydrazydu miesza sie z 6 g /0,05 mola/ O-metylowalerolakamu, dodaje 0,4 g suchego metylanu sodu i mieszanine mie¬ szajac ogrzewa w temperaturze 120—130°C w ciagu 45—50 minut. Mieszanine ochladza sie i przenosi do absolutnego etanolu. Nierozpuszczalne pozo¬ stalosci usuwa sie przez odsaczenie, a przesacz traktuje nadmiarem roztworu kwasu chlorowodo¬ rowego w etanolu. Powstaly osad odsacza sie i krystalizuje z etanolu w temperaturze 95°C.Otrzymuje sie 16 g produktu o temperaturze top¬ nienia 266°C co odpowiada 73% wydajnosci. Ana- 5 liza produktu potwierdzono, ze zwiazek ten o- kresla wzór C20H29N5. 2HC1 . H20.Przyklad II. Wytwarzanie 3-{2-[4-/2-tolilo/- -l-piperazynylo]-etylo}-6,7,8,9-czterowodoro-5H-s- triazolo[4,3-a]-azepiny, o wzorze 1, w którym alk 10 oznacza ugrupowanie -/CH2/2-; alk' oznacza u- grupowanie -/CH2/5-, R oznacza grupe metylowa w pozycji 2; R' oznacza atom wodoru. a/ Wytworzenie hydrazydu kwasu 4-/2-tolilo/-pi- perazynylopropinowego. 15 Roztwór 28,4 g /0,103 mola/ estru etylowego kwasu 4-/2-tolilo/-piperazynylopropinowego i 25 g /0,5 mola/ wodzianu hydrazyny /99%/ w 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Po zakon¬ czeniu ogrzewania roztwór chlodzi sie rozciencza trzema objetosciami wody i wydzielony staly pro¬ dukt odsacza i krystalizuje z octanu etylu. Otrzy¬ muje sie 13,8 g /51% wydajnosci/ zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 138—139°C i potwierdzonym analiza wzorze C14H22N40. b/ Mieszanine wytworzona z 4,3 g /0.034 mola/ O-metylokaprolaktamu, 9 g /0,034 mola/ uprzednio wymienionego hydrazydu i 0,9 g metylanu sodu, 30 energicznie mieszajac ogrzewa sie na lazni olejo¬ wej, w temperaturze 169—170°C w ciagu 75 minut.Po ochlodzeniu z mieszaniny poreakcyjnej ekstra¬ huje sie produkt rozpuszczalny we wrzacym hek¬ sanie przy pomocy trzech kolejnych przemywan 3S i dekantacji. Polaczone ekstrakty heksanowe od¬ parowuje sie do suchosci, a pozostalosc rozpuszcza w eterze i dodaje do tego roztworu dwie równo¬ waznikowe ilosci roztworu kwasu chlorowodoro¬ wego w eterze. Wytracony osad dwuchlorowodorku 40 odsacza sie i krystalizuje z etanolu. Produkt top¬ nieje w temperaturze 252°C. Otrzymano 11 g /wy¬ dajnosc 77,5%/ zwiazku o potwierdzonym analiza wzorze C20H29N5.2HC1.Przyklad III. Wytwarzanie 3-{2-[4-/2-tolilo/ 45 -l-piperazynylo]-etylo}-5,6,7,8-czterowodoro-s- -triazolo[4,3-a]-pirydyny. Zwiazek o wzorze 1, w którym alk oznacza ugrupowanie -/CH2/2-, alk' o- znacza ugrupowanie -/CH2/4, R oznacza grupe me¬ tylowa umiejscowiona w pozycji 2, a R' oznacza 50 atom wodoru.Mieszanine 23,1 g /0,22 mola/ O-metylowalero- laktamu 52,4 g /0,19 mola/ hydrazydu kwasu 4-/2- -tolilo/-piperazynylopropinowego i 200 ml ksylenu ogrzewa sie w warunkach lagodnego wrzenia pod 55 chlodnica zwrotna przy azeotropowym usuwaniu tworzacego sie alkoholu i wody za pomoa nasadki destylacyjnej. Po ustaniu tworzenia sie wody /tj. po okolo 8 godzinach/ otrzymany roztwór odsta¬ wia sie do chlodzenia, a wydzielony staly pro- 60 dukt odsacza sie, myje heksanem i suszy na po¬ wietrzu. Otrzymuje sie 41,5 g /67% wydajnosci/ zwiazku o temperaturze topnienia 158—160°C, o potwierdzonym wzorze C19H27N5.Wytwarzanie chlorowodorku. Do roztworu 3,25 g 65 wyzej otrzymanej zasady, w 20 ml absolutnego116 103 9 10 etanolu dodaje sie 2 ml 5N roztworu HC1 w eta¬ nolu. Roztwór rozciencza sie 1:1 octanem etylu, a wydzielony staly produkt odsacza i krystalizuje z absolutnego alkoholu. Otrzymuje sie 3,1 g zwia¬ zku o temperaturze topnienia 206—207°C i po¬ twierdzonym analiza wzorze C19H27N5.HC1.Wytwarzanie dwuchlorowodorku. Do roztworu 3,25 g wyzej opisanej zasady, w 20 ml absolutnego etanolu dodaje sie 4 ml, etanolowego roztworu HC1 /5N/. Wydzielony staly produkt odsacza sie i krystalizuje z absolutnego etanolu, otrzymujac 3,2 g zwiazku o temperaturze topnienia 253— —254°C i potwierdzonym analiza wzorze C19H27N5. 2HC1.Jesli ten chlorowodorek przekrystalizuje sie z alkoholu 95° to otrzyma sie 3,0 g zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 214—215°C i potwierdzonym analiza wzorze C19H27N5.2HC1.H20.Wytwarzanie maleinianu. Roztwór otrzymany przez rozpuszczenie 3,25 g wyzej opianej zasady w 20 ml absolutnego etanolu miesza sie z roztwo¬ rem 1,16 g kwasu meleinowego w 10 ml absolut¬ nego etanolu. Roztwór rozciencza sie 30 ml octanu etylu i wydzielony staly produkt odsacza, kry¬ stalizuje z absolutnego alkoholu. Otrzymuje sie 2,5 g zwiazku o temperaturze topnienia 153— 154°C i o potwierdzonym analiza wzorze C19H27N5.C4H404.Przyklad IV. Wytwarzanie 3-{2-(4n/3-chloro- fenylo/-l-piperazynylo]-etylo}-5,6,7,8-czterowodoro- -s-triazoloi[4,3-a]-pirydyny. Zwiazek o wzorze 1, w którym alk oznacza ugrupowanie -/CH2/2-, alk' oznacza ugrupowanie -i/CH2/4-, R oznacza atom chloru w pozycji 3, a R' oznacza atom wodoru. aj/ Wytwarzanie hydrazydu kwasu 4-/3-chloro- fenylo/-piperazynylopropionowego.Roztwór 14 g /0,048 mola/ estru etylowego kwasu 4-(/3-chlorofenylo/-piperazynylopropionowego i 12,5 g ,/0,25 mola/ wodzianu hydrazyny /99°/oJ w 20 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Po za¬ konczeniu ogrzewania usuwa sie alkohol pod ob¬ nizonym cisnieniem, a pozostalosc przenosi do wo¬ dy i wytracony olej ekstrahuje chloroformem.Po oddestylowaniu chloroformu pozostalosc kry¬ stalizuje sie z mieszaniny heksanu/octanu etylu.Otrzymano 13 g |/98°/o wydajnosci/ zwiazku o tem- piraturze topnienia 110—112°C, o potwierdzonym analiza wzorze C18H19C1N40. b/ Mieszanine 2,5 g /0,022 mola/ 2-tiopiperydonu, 1,4 g /0,019 mola/ wyzej otrzymanego hydrazydu i 0,1 g suchego metylanu sodu, mieszajac utrzy¬ muje sie w temperaturze 120—130°C w ciagu 4 godzin. Po zakonczeniu ogrzewania osad przenosi sq do wody, otrzmany staly produkt odsacza, s\iszy na powietrzu i rozpuszcza w absolutnym alkoholu. Do tego roztworu dodaje sie w nad¬ miarze etanolowy roztwór HC1, a wytracony staly produkt odsacza i krystalizuje z absolutnego eta¬ nolu. Otrzymuje sie 6 g i/75% wydajnosci/ zwiazku o temperaturze topnienia 211°C, o potwierdzonym analiza wzorze C18H24C1N5.2HC1.Przyklad V. Wytwarzanie 3-{2H[4-/2-tolilo/-l- -piperazynylo]-etylo}-5,6,7,8-czterowodoro-s-tria- :zolo:[4,3-a]-pirydyny. Zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym alk oznacza ugrupowanie -I[CIV2, alk' oznacza ugrupowanie -/CH^, R oznacza grupe metylowa w pozycji 2, R' oznacza atom wodoru. a/ Hydrazyd kwasu 4-/l-tolilo/-piperazynylopro- 5 pionowego z 3,4,5,6-czterowodoro-2-hydrazynopiry- dyna.Do roztworu 8 g /0,07 mola/ O-metylowalerolak- tamu w 120 ml benzenu dodaje sie 17,5 g /0,067 mola/ hydrazydu kwasu 4-/2-tolilo/-piperazynylo- 10 propionowego i otrzymana zawiesine energicznie miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze po¬ kojowej.Otrzymany staly produkt odsacza sie i myje benzenem uzyskujac 20 g |/87!°/o wydajnosci/ 15 zwiazku o temperaturze topnienia 110°C z rozkla¬ dem i potwierdzonym analiza wzorze empirycz¬ nym C19H29N50. b/ 18 g |/0,053 mola/ wyzej otrzymanego produktu zawiesza sie w 200 ml benzenu i mieszanine u- 20 trzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin przy azeotropowym usuwaniu tworzacej sie w reakcji wody. Po zakonczeniu ogrzewania mieszanine chlodzi sie, a wytworzony staly produkt odsacza i krystalizuje z benzenu. 25 Otrzymuje sie 15 g /88°/o wydajnosci/ zwiazku o temperaturze topnienia 161—162°C i potwierdzo¬ nym analiza wzorze C19H27N5.Przyklad VI. Za pomoca opisanych w przy¬ kladach I—IV wytworzono 3-{2-l[4-/2,5-dwuchloro- 30 fenylo/-l-piperazynylo]-etylo}-6,7,8,9-czterowodoro- -5H-s-triazolo(4,3-a]-azepine.Zwiazek o wzorze 1, w którym alk oznacza u- grupowanie /CH^-, alk' oznacza ugrupowanie -/CH2/5-, R oznacza atom Cl w pozycji 2, R' ozna- 35 cza atom Cl w pozycji 5.Chlorowodorek. H20 o temperaturze topnienia 220°C po krystalizacji z alkoholu 95°.Hydrazyd kwasu 4-/2,5-dwuchlorofenylo/-pi- perazynylopropionowego, przy czym produkt uzyty 40 do tej syntezy, wytworzony wedlug uprzednio opisanych metod, wykazywal temperature 135— —137°C /z octanu etylu/ i analitycznie odpowiadal zwiazkowi o wzorze C13H18C12N40.Ester etylowy kwasu 4-/2,5-dwuchlorofenylo/pi- 45 perazynylopropionowego konieczny dla syntezy opisanego hydrazydu wytworzonego wedlug wyzej opisanych sposobów, przy czym zwiazek ten wy¬ kazywal temperature wrzenia 198—200°C przy 133,3 Pa. Analiza elementarna byla zgodna ze 50 wzorem C15H20Cl2N2O2. 3-{2-[4-/2,5-dwuchlorofenylo/-l-piperazynylo]- -etylo}-5,6,7,8-czterowodoro-s-triazolq[4,3-a]-piry- dyne, zwiazek o wzorze 1, w którym alk oznacza ugrupowanie -VCH2/2-, alk' oznacza ugrupowanie 55 o wzorze -/CH2/4-, R oznacza atom chloru w po¬ zycji 2, a R' oznacza atom chloru w pozycji 5.Dwuchlorowodorek. H20 o temperaturze topnie¬ nia 218 /po krystalizacji z alkoholu 95°/ 3-{2-{4-/3- -chlorofenylo/-l-piperazynylo]-etylo}-6,7,8,9-cztero- 60 wodoro-5H-s-triazolq[4,3-a]-azepiny.Zwiazek o wzorze 1, w którym alk oznacza u- grupowanie o wzorze -/CHa/2-, alk' oznacza u- grupowanie o wzorze -/CH^-, R oznacza atom chloru w pozycji 3, R' oznacza atom wodoru. 65 Chlorowodorek o temperaturze topnienia 234°C116 103 11 12 /z absolutnego etanolu/ 3-{2-i[4-|/2-tolilo/-l-pipera- zynylo]-propylo}6,7,8,9-czterowodoro-5H-s-triazolo- -i[4,3-a]-azepiny o wzorze 1, w którym alk oznacza ugrupowanie o wzorze -/CH2/3-, alk' oznacza u- grupowanie o wzorze -/CH^/5, R oznacza grupe metylowa umiejscowiona w pozycji 2, R' oznacza atom wodoru.Monochlorowodorek o temperaturze topnienia 271°C /z absolutnego etanolu/. 3- {2-{4-/2-metoksyfenylo/-l-piperazynylo]-etylo}- -6,7,8,$-czterowodoro-5H-s-triazoloi[4,3-a]-azepina, zwiazek o wzorze 1, w którym alk oznacza ugru¬ powanie o wzorze -i/CH^-, alk' oznacza ugrupo¬ wanie -/CH^/5-, R oznacza umiejscowiona w pozy¬ cji 2 grupe OCH8, R' oznacza atom wodoru.Monochlorowodorek o temperaturze topnienia 230°C /z absolutnego etanolu/.Przyklad VII. Wytwarzanie 3-{2n[4-/2-tolilcV- -l-piperazynylo]-etylo}-5,6,7,8-czterowodoro-s- -triazolo)[4,3-a]-pirydyny /zwiazek o wzorze 1 w którym alk oznacza ugrupowanie -/CH2/2, alk' oznacza ugrupowanie -/CH^-, R oznacza grupe metylowa umiejscowiona w pozycji 2, R' oznacza atom wodoru/ przez redukcje 3-{2^4-/2-tolilo/-l- -piperazynyloj-etylo}-s-triazolo,[4,3-a]-pirydyny. a/ Wytwarzanie kwasu 4-j/2-tolilq/-piperazynylo- propionowego. 31 g /O,135 mola/ 4-/2-tolilo/-piperazynylopropio- nitrylu rozpuszcza sie w roztworze 8,4 g ;/0,150 mola/ KOH w 250 ml 60% etanolu. Roztwór u- trzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin i etanol usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly wodny roztwór przemywa sie eteremi zadaje 25 ml 6N HCI.Nastepnie wytraca sie chlorowodorek kwasu 4-/2-tolilo/-piperazynylopropionowego, po czym odsacza go, przemywa woda i suszy na powietrzu.Otrzymuje sie 28,9 g /74°/o wydajnosci/ produktu o temperaturze topnienia 232°C. 20 g /0,071 mola/ wyzej otrzymanego chlorowo¬ dorku zawiesza sie w 80 ml wody, dodaje 3,4 g /0,085 mola/ perelek NaOH i calosc miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Utwo¬ rzony staly produkt odsacza sie, przemywa woda i suszy na powietrzu. Produkt topnieje w tem¬ peraturze 90°C. b/ Wytwarzanie 3-{2-[4-/2-tolilo/-piperazynylo]- -etylo}-s-triazolo-(4,3-a]-pirydyny. 85,0 g /0,34 mola/ kwasu 4-/2-tolilo/-piperazynylo- propionowego i 35,0 g /0,32 mola/ 2-hydrazynopiry- dyny, mieszajac utrzymuje sie w temperaturze 160°C wciagu 3 godzin. Po zakonczeniu ogrzewania otrzymana mase rozciencza sie woda i mieszanine ekstrahuje eterem etylowym. Polaczone roztwory etylowe suszy sie siarczanem sodu i po odsaczeniu zadaje nadmiarem etanolowego roztworu HCI, a wy¬ tracony przy tym chlorowodorek odsacza i krysta¬ lizuje z absolutnego alkoholu. Otrzymano 81,0 g /65°/o wydajnosci/ produktu o temperaturze topnie- 5 nia 255°C i o potwierdzonym analiza wzorze CisH^Ns^HCl. c|/ Roztwór 15 g /0,038 mola/ wyzej otrzymanego chlorowodorku rozpuszcza sie w 750 ml etanolu 95° i poddaje uwodornieniu w shaker'ze Parr'yego II przy poczatkowym cisnieniu 400 Pa w obecnosci 1,5 g katalizatora stanowiacego pallad osadzony na weglu. Po 20 godzinach usuwa sie katalizator przez odsaczenie, po czym oddestylowuje alkohol, a po¬ zostalosc krystalizuje z alkoholu 95°. Otrzymany 15 produkt wykazuje temperature topnienia 216—218°C nawet przy zmieszaniu tej próbki z próbka jedno- wodzianu dwuchlorowodorku otrzymanego wedlug przykladu III. Wydajnosc: 13 g /82°/o wydajnosci teoretycznej/. 20 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 3,4-cyklo- alkilotriazoli o ogólnym wzorze 1, w którym „alk,r 25 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmujacej liniowy lub rozgaleziony dwuwartosciowy rodnik alkilowy zawierajacy do 10 atomów wegla, alk' 0- znacza podstawnik wybrany z grupy obejmujacej liniowy lub rozgaleziony dwuwartosciowy rodnik 30 alkilowy zawierajacy 1—5 atomów wegla. Kazdy z symboli R i R' niezaleznie, oznacza atom wodoru,, grupe alkilowa, chlorowiec, grupe alkoksylowa, hydroksylowa, trójfluorometylowa i metylotio i ich farmaceutycznie dozwolonych soli, znamienny tym, 35 ze hydrazyd kwasu arylo-piperazynyloalkanokarbo- ksylowego poddaje sie reakcji z cyklicznym alkilo- laktamem lub jego tiopochodna, w podwyzszonej temperaturze, ewentualnie w srodowisku rozpusz¬ czalnika, jak i ewentualnie w obecnosci zasado- 40 wego katalizatora i cyklizuje wytworzony zwiazek posredni o wzorze 2, w zwiazek o wzorze 1, który wyodrebnia sie w znany sposób. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zawiesine hydrazydu wywodzacego sie z. 45 kwasu arylo-piperazynylo-propionowego z 3,4,5,6- -czterowodoro-2-hydrazynopirydyna w rozpuszczal¬ niku i reakcje prowadzi w podwyzszonej tempera¬ turze. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w 50 przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym alk' oznacza ugrupowanie /CHg/4 otrzymana pochodna zwiazku o wzorze 1 stanowiaca 3-|[2-{4-/2- -tolilo|/-l-piperazynylo]-etylos-triazolo|[4,3-a]-piry- dyne poddaje sie redukcji wodorem w obecnosci 55 katalizatora.116 103 R R ,v-0-N N-alk-LN7 K R J^J-$ r^-alk-COOEi R NH2NH 2i\in2 R VNN-alk-CONHNHj R zwiazek o wzorze 1 -irO-aik-c; V.N/^0-alk: \ i alk1 Schemat 1 R / ZNfazek o wzorze f Rf ,v^ yNN-alk-CONH-NK R + alk; - €Vr / NH-NH N fo-alk-C /- ,/W w \Q N AS N R Schemal 2 Wzór 2 V R R UYn ^i-aik-^ —^.\[-^-p\^-} Schemat 3 PL PL PL
Claims (3)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 3,4-cyklo- alkilotriazoli o ogólnym wzorze 1, w którym „alk,r 25 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmujacej liniowy lub rozgaleziony dwuwartosciowy rodnik alkilowy zawierajacy do 10 atomów wegla, alk' 0- znacza podstawnik wybrany z grupy obejmujacej liniowy lub rozgaleziony dwuwartosciowy rodnik 30 alkilowy zawierajacy 1—5 atomów wegla. Kazdy z symboli R i R' niezaleznie, oznacza atom wodoru,, grupe alkilowa, chlorowiec, grupe alkoksylowa, hydroksylowa, trójfluorometylowa i metylotio i ich farmaceutycznie dozwolonych soli, znamienny tym, 35 ze hydrazyd kwasu arylo-piperazynyloalkanokarbo- ksylowego poddaje sie reakcji z cyklicznym alkilo- laktamem lub jego tiopochodna, w podwyzszonej temperaturze, ewentualnie w srodowisku rozpusz¬ czalnika, jak i ewentualnie w obecnosci zasado- 40 wego katalizatora i cyklizuje wytworzony zwiazek posredni o wzorze 2, w zwiazek o wzorze 1, który wyodrebnia sie w znany sposób.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zawiesine hydrazydu wywodzacego sie z. 45 kwasu arylo-piperazynylo-propionowego z 3,4,5,6- -czterowodoro-2-hydrazynopirydyna w rozpuszczal¬ niku i reakcje prowadzi w podwyzszonej tempera¬ turze.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w 50 przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym alk' oznacza ugrupowanie /CHg/4 otrzymana pochodna zwiazku o wzorze 1 stanowiaca 3-|[2-{4-/2- -tolilo|/-l-piperazynylo]-etylos-triazolo|[4,3-a]-piry- dyne poddaje sie redukcji wodorem w obecnosci 55 katalizatora.116 103 R R ,v-0-N N-alk-LN7 K R J^J-$ r^-alk-COOEi R NH2NH 2i\in2 R VNN-alk-CONHNHj R zwiazek o wzorze 1 -irO-aik-c; V.N/^0-alk: \ i alk1 Schemat 1 R / ZNfazek o wzorze f Rf ,v^ yNN-alk-CONH-NK R + alk; - €Vr / NH-NH N fo-alk-C /- ,/W w \Q N AS N R Schemal 2 Wzór 2 V R R UYn ^i-aik-^ —^.\[-^-p\^-} Schemat 3 PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT22421/78A IT1094076B (it) | 1978-04-18 | 1978-04-18 | Cicloalchiltriazoli |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL214969A1 PL214969A1 (pl) | 1980-03-10 |
PL116103B1 true PL116103B1 (en) | 1981-05-30 |
Family
ID=11196066
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1979214969A PL116103B1 (en) | 1978-04-18 | 1979-04-18 | Process for preparing novel derivatives of 3,4-cycloalkyltriazoles |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4252721A (pl) |
JP (1) | JPS5817757B2 (pl) |
AT (1) | AT374477B (pl) |
AU (1) | AU520788B2 (pl) |
BG (2) | BG40654A3 (pl) |
CA (1) | CA1104567A (pl) |
CH (1) | CH639847A5 (pl) |
DE (1) | DE2915318A1 (pl) |
DK (1) | DK148480C (pl) |
FI (1) | FI66378C (pl) |
FR (1) | FR2423221A1 (pl) |
GB (1) | GB2020269B (pl) |
HU (1) | HU179917B (pl) |
IE (1) | IE47965B1 (pl) |
IL (1) | IL56926A (pl) |
IT (1) | IT1094076B (pl) |
NL (1) | NL186635C (pl) |
PL (1) | PL116103B1 (pl) |
PT (1) | PT69502A (pl) |
SE (1) | SE437663B (pl) |
SU (1) | SU852174A3 (pl) |
YU (1) | YU41338B (pl) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1248531A (en) * | 1984-04-17 | 1989-01-10 | Jeffrey C. Watkins | 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids |
FR2580648B1 (fr) * | 1985-04-17 | 1987-05-15 | Adir | Nouveaux derives du triazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
US4879294A (en) * | 1988-01-28 | 1989-11-07 | Angelini Pharmaceuticals Ltd. | Opthalmic composition |
IT1224250B (it) * | 1988-06-10 | 1990-09-26 | Acraf | Associzione del depiprazolo con la morfina |
IT1250701B (it) * | 1991-07-24 | 1995-04-21 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Composizione farmaceutica solida per uso orale a base di dapiprazolo |
US5288759A (en) * | 1992-08-27 | 1994-02-22 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives to reverse drug-induced mydriasis |
US6187774B1 (en) | 1996-03-04 | 2001-02-13 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof |
NZ510685A (en) | 1998-09-30 | 2003-10-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | Drugs for improving vesical excretory strength |
IL141235A (en) * | 2000-02-09 | 2012-04-30 | Novartis Int Pharm Ltd | Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia |
US6730691B1 (en) | 2000-02-10 | 2004-05-04 | Miles A. Galin | Uses of alpha adrenergic blocking agents |
US20020065286A1 (en) * | 2000-08-21 | 2002-05-30 | Davies Michael John | Treatment of wounds |
US20020091129A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-07-11 | Mitradev Boolell | Treatment of premature ejaculation |
CA2454544A1 (en) * | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Optic nerve protecting agents containing .alpha.1 receptor blocker as active ingredient |
GB0130219D0 (en) * | 2001-12-18 | 2002-02-06 | Pfizer Ltd | Compounds for the treatment of sexual dysfunction |
US20030229001A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-12-11 | Pfizer Inc. | Treatment of male sexual dysfunction |
MXPA05001958A (es) | 2002-08-19 | 2005-04-28 | Pfizer Prod Inc | Terapia de combinacion para enfermedades hiperproliferativas. |
GB0219961D0 (en) | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
US7323462B2 (en) * | 2002-12-10 | 2008-01-29 | Pfizer Inc. | Morpholine dopamine agonists |
CA2451267A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
PA8597401A1 (es) * | 2003-03-14 | 2005-05-24 | Pfizer | Derivados del acido 3-(1-[3-(1,3-benzotiazol-6-il) propilcarbamoil] cicloalquil) propanoico como inhibidores de nep |
US20040220186A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-04 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease |
EA009646B1 (ru) * | 2003-05-30 | 2008-02-28 | Рэнбакси Лабораториз Лтд. | Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa |
US20050065158A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-03-24 | Pfizer Inc. | Treatment of sexual dysfunction |
US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
US7291640B2 (en) * | 2003-09-22 | 2007-11-06 | Pfizer Inc. | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
US20050267096A1 (en) * | 2004-05-26 | 2005-12-01 | Pfizer Inc | New indazole and indolone derivatives and their use pharmaceuticals |
US20050288270A1 (en) * | 2004-05-27 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | New aminopyridine derivatives and their use as pharmaceuticals |
EP1863484A1 (en) * | 2005-03-21 | 2007-12-12 | Pfizer Limited | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
WO2006100557A1 (en) * | 2005-03-21 | 2006-09-28 | Pfizer Limited | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
CA2618103A1 (en) * | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Pfizer Limited | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
AU2006313430B2 (en) * | 2005-11-08 | 2012-09-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
US8383660B2 (en) | 2006-03-10 | 2013-02-26 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
TW200744583A (en) * | 2006-03-14 | 2007-12-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Statin stabilizing dosage formulations |
MX2009000439A (es) * | 2006-07-14 | 2009-02-04 | Ranbaxy Lab Ltd | Formas polimorficas de un inhibidor de hmg-coa reductasa y usos de las mismas. |
CN101663262B (zh) | 2006-12-01 | 2014-03-26 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物 |
CN105143203A (zh) | 2013-04-17 | 2015-12-09 | 辉瑞大药厂 | 用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物 |
WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
KR20210096096A (ko) | 2018-10-26 | 2021-08-04 | 오큐파이어 파마, 인크. | 노안, 산동, 및 기타 안구 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물 |
CN113574055B (zh) | 2019-01-18 | 2024-07-23 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | Pcsk9抑制剂及其使用方法 |
CN115368310A (zh) | 2021-05-18 | 2022-11-22 | 奥库菲尔医药公司 | 合成甲磺酸酚妥拉明的方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2913454A (en) * | 1956-11-23 | 1959-11-17 | Schenley Ind Inc | Certain cycloalkanotriazoles, process and intermediates |
IT1066857B (it) * | 1965-12-15 | 1985-03-12 | Acraf | Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione |
US3472853A (en) * | 1967-05-29 | 1969-10-14 | Sterling Drug Inc | 1-((pyrido(2,1-c)-s-triazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted- piperazines |
JPS5070389A (pl) * | 1973-10-30 | 1975-06-11 |
-
1978
- 1978-04-18 IT IT22421/78A patent/IT1094076B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1979
- 1979-03-22 CH CH268579A patent/CH639847A5/it not_active IP Right Cessation
- 1979-03-22 IL IL56926A patent/IL56926A/xx unknown
- 1979-03-29 US US06/025,273 patent/US4252721A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-03-30 NL NLAANVRAGE7902489,A patent/NL186635C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-04-09 AU AU45832/79A patent/AU520788B2/en not_active Ceased
- 1979-04-11 GB GB7912875A patent/GB2020269B/en not_active Expired
- 1979-04-11 YU YU862/79A patent/YU41338B/xx unknown
- 1979-04-11 FR FR7909229A patent/FR2423221A1/fr active Granted
- 1979-04-12 FI FI791217A patent/FI66378C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-04-14 DE DE19792915318 patent/DE2915318A1/de active Granted
- 1979-04-17 HU HU79AI284A patent/HU179917B/hu unknown
- 1979-04-17 CA CA325,782A patent/CA1104567A/en not_active Expired
- 1979-04-17 SE SE7903327A patent/SE437663B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-04-17 SU SU792753553A patent/SU852174A3/ru active
- 1979-04-17 PT PT69502A patent/PT69502A/pt unknown
- 1979-04-17 DK DK156779A patent/DK148480C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-18 PL PL1979214969A patent/PL116103B1/pl unknown
- 1979-04-18 AT AT0292479A patent/AT374477B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-18 BG BG7943291A patent/BG40654A3/xx unknown
- 1979-04-18 JP JP54048519A patent/JPS5817757B2/ja not_active Expired
- 1979-08-08 IE IE646/79A patent/IE47965B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-08-29 US US06/182,426 patent/US4307095A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-02-25 BG BG98586A patent/BG61367B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL116103B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 3,4-cycloalkyltriazoles | |
IL32853A (en) | 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)-(1,4)benzodiazepine-6-ones substituted in 11-position and processes for the production thereof | |
PL119501B1 (en) | Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina | |
CZ290325B6 (cs) | Alkoxyalkylkarbamáty imidazo [1,2-a] pyridinů a farmaceutický prostředek je obsahující | |
US3419575A (en) | Novel 2-amino-5-aminoalkyl-thiadiazoles | |
IL26969A (en) | Bis-(3-indole-alkylene or oxoalkylene)-azacyclic or diazacyclic compounds and their preparation | |
US3962248A (en) | Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines | |
US4628055A (en) | Method for treating allergic reactions and compositions therefore | |
PL139428B1 (en) | Method of obtaining substituted thienobenzodiazepinones | |
US3177211A (en) | 10-[(aminocarbamyl-1-piperidyl)-loweralkyl]-phenothiazines | |
EP0138198B1 (en) | Isoindole diuretic derivatives | |
US4085111A (en) | 1H-tetrazole derivatives | |
US3842082A (en) | 4-piperazinyl-10h-thieno(3,2-c)(1)benzazepines | |
US4325952A (en) | Method of treating abstinence syndrome with cycloaklyltriazoles | |
PL144860B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of iminothiasolidyne | |
NZ203034A (en) | 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinone derivatives | |
US4307096A (en) | Method of treating glaucoma with cycloalkyltriazoles | |
JPH10505332A (ja) | アシルイミダゾピリジン | |
FI60864B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya foer behandling av allergisjukdomar laempliga substituerade 2h-pyran-2,6(3h)-dionderivat | |
JPH0291063A (ja) | 新規な6,11‐ジヒドロ‐ジベンゾ〔c,f〕〔1,2,5〕チアジアゼピン‐5,5‐ジオキシド誘導体,その塩及びその製造法 | |
JPH10505330A (ja) | ハロゲンイミダゾピリジン | |
US4456752A (en) | Process for the preparation of 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyro[1,2-a]pyrimidine-4-one compounds, the salts and hydrates thereof | |
US3882127A (en) | 17-alkenyl-6{62 -azido-4,5{60 -epoxymorphinan-3-ols | |
US3989689A (en) | 4-Carbamoyl-1-benzazepines | |
JPS6058989A (ja) | アミノアルキル‐イミダゾチアジアゾール‐アルケンカルボン酸アミド類 |