Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-2H-l,2-benzoti- azyno-3-karboksyamidów o wzorze ogólnym 1, w którym 1^ oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa albo etylowa, R2 oznacza grupe metylowa, •'' etylowa lub n-propylowa i Y oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub metoksylowa lub atom fluoru, albo chloru oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami.Sposród soli z organicznymi zasadami sole N-me- io tylo-D-glukaminy posiadaja szczególne znaczenie poniewaz dobrze nadaja sie do wytwarzania roztwo¬ rów iniekcyjnych.Opis wylozeniowy RFN nr 1943265 opisuje 1,1- -dwuoksydo-3,4-dwuhydro-2H-l,2-benzotiazyny, kto- 15 re sa pokrewne zwiazkom o wzorze ogólnym 1.Jednakze nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 ustrojowo znacznie przewyzsza¬ ja swe najblizej pokrewne zwiazki z tej publikacji, pod wzgledem ich dzialania przeciwzapaleniowego 2o i ich tolerancji.Wszystkie zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwa¬ rza sie przez reakcje pochodnych kwasu 4-hydro- ksy-2H-l,2-benzotiazyno-l,l-dwuoksyda-3-karboksy- lowego o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza 25 zdolna do wymiany nukleofilowo grupe, w szcze¬ gólnosci grupe alkoksylowa o 1 — 8 atomach weg¬ la, grupe fenyloalkoksylowa lacznie 7—10 atomami wegla, grupe fenyloksylowa, atom chlorowca, wolna grupe aminowa, grupe alkiloaminowa o 1—8 30 atomach wegla, grupe cykloalkiloaminowa o 3—10 atomach wegla, grupe fenyloalkiloaminowa o lacz¬ nie 7—10 atomach wegla lub grupe anilinowa, i Rt i Y maja wyzej podane znaczenie, z aromatyczna amina o wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma wy¬ zej podane znaczenie.Reakcja estru kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 2 z aromatyczna amina o wzorze ogólnym 3 zachodzi w odpowiednim, obojetnym ogranicz- nym rozpuszczalniku, np. w aromatycznym weg¬ lowodorze, takim jak benzen, toluen, ksylen, chlo- robenzen, odwuchlorobenzen lub czterowodoronaf- talen, w dwumetyloformamidzie dwumetyloaceta- midzie lub dwumetylosulfotlenku lub w trójami- dzie kwasu heksametylofosoforowego, w eterach, ta¬ kich jak dwumetoksyetan, eter dwumetylowy gli¬ kolu dwuetylenowego lub eter fenylowy albo rów¬ niez wprost w nadmiarze aminy. Reakcje prowadzi sie w temperaturach 60—200°C, o ile X we wzorze ogólnym 2 oznacza grupe alkoksylowa, miedzy 20 i 180°C. Zwlaszcza reakcje prowadzi sie w tolue¬ nie lub w ksylenie w temperaturze wrzenia i o ile we wzorze ogólnym 2 X oznacza grupe alkoksylo¬ wa, fenyloalkoksylowa lub fenylooksylowa, powsta¬ jacy w reakcji alkohol lub fenol usuwa sie za po¬ moca azeotropowej destylacji lub przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna, na przyklad z zastosowa¬ niem soksletu pokrytego sitem^molekularnym. Pro¬ dukt krystalizuje wprost z mieszaniny reakcyjnej lub przy zastosowaniu mieszajacego sie z woda roz- 115756115756 3 , 4 puszczalnika wytraca sie przez dodanie wody.Jezeli X we wzorze ogólnym 2 oznacza grupe ami¬ nowa lub grupe aminowa podstawiona jak wyzej podano, wówczas reakcje prowadzi sie korzystnie dodajac jeszcze katalityczna ilosc kwasu p-tolueno- sulfonowego i aromatyczna amine stosuje sie w nadmiarze. Równiez tutaj produkt czesto wy- krystalizowuje bezposrednio z mieszaniny reak¬ cyjnej, otrzymuje sie go jednak w kazdym razie przez odparowanie rozpuszczalnika, mozna go rów¬ niez wytracic przez zastosowanie mieszajacego sie z woda rozpuszczalnika i dodanie wody.W niektórych przypadkach zaleca sie, przed prze¬ prowadzeniem poprzednio podanego sposobu zabez¬ pieczenie grupy 4-hydroksylowej w zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 2 grupa ochronna, przy czym po za¬ konczeniu reakcji te grupe ochronna bdszczepia sie.Korzystne jest na przyklad zeteryfikowanie gru¬ py 4-hydroksylowej, te grupe hydroksylowa prze¬ prowadza sie znanym jako taki sposobem, w od¬ powiednia grupe alkoksylowa lub fenyloalkoksylo- wa, na przyklad w grupe alkoksylowa o 1—8 ato¬ mach wegla lub w fenyloalkoksylowa o lacznie 7— —10 atomach wegla i odszczepienie po reakcji tych grup ochronnych, na przyklad przez ogrzewanie w kwasach mineralnych, takich jak kwas bromo- wodorowy, do temperatury do 100°C, lub przez do¬ danie trójchlorku boru, w obojetnych rozpuszczal¬ nikach, takich jak chlorowane weglowodory, w tem¬ peraturach od - 80°C do + 80°C.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie przeprowadzic znanymi jako takie metodami w ich fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami. Jako zasady stosuje sie na przyklad alkoholany metali alkalicznych, wodo¬ rotlenki metali alkalicznych, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, wodorotlenki trójalkiloamonowe alkiloaminy, zwlaszcza, jednak poliaminoalkohole. w szczególnosci jednak N-metylo-D-glukamina.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe estry o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym X oznacza grupe alko¬ ksylowa, fenyloalkoksylowa lub fenoksylowa, sa na ogól znane i mozna je wytwarzac, na przyklad we¬ dlug opisu wylozeniowego RFN nr 1943265 (patrz równiez opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3591584), wychodzac, na przyklad ze znanych estrów kwasu l,l-dwuoksydo-3-keto-l,2-benzoizotiazolo-2(3H)-oc- towego (Chem. Berichte 30, 1267/1897// przez doda¬ nie do nich alkoholanu metalu alkalicznego, na przyklad etanolami sodowego, w organicznym roz¬ puszczalniku polarnym, takim jak dwumetylosul- fotlenek lub dwumetyloformamid. Zachodzi przy tym reakcja przegrupowania, przy czym po zakwa¬ szaniu otrzymuje sie ester o wzorze 2, w którym Rx oznacza wodór. Jezeli chce sie wprowadzic w pozy¬ cje 2 tego estru inna z wymienionych dla Rj grup, wówczas korzystnie osiaga sie to za pomoca halo¬ genku alkilu, zwlaszcza jodku alkilowego. Alkilo¬ wanie zachodzi w obecnosci zasady.Zwiazki wyjsciowe o .wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym X oznacza grupe aminowa lub podstawiona grupe aminowa sa znane z literatury, mozna je wy¬ twarzac, np. wedlug, wskazan z opisu wylozeniowe¬ go RFN nr 1943265 (patrz równiez cpis patento¬ wy St. Zjedn. Am. nr 3591584) z estru kwasu l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazyno-3- -karboksylowego o wzorze ogólnym 2 przez reakcje z aminami o wzorze ogólnym NH2 — R4, w którym R4 oznacza atom wodoru, grupje alkilowa o 1—8 ato¬ mach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—10 atomach wegla, grupe fenyloalkilowa o lacznie 7—10 ato¬ mach wegla lub grupe fenylowa, w obojetnym roz¬ puszczalniku, takim jak dwumetylosulfotlenek lub trzeciorzedowy butanol, w temperaturach od 20° do 200°C.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym X oznacza chlorowiec, otrzymuje sie, np. przez reakcje odpowiedniego kwasu l,l-dwuoksydo-4-hy- droksy- lub 4-alkoksy-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbo- ksylowego z halogenkiem tionylu w rozpuszczalni¬ ku, takim jak benzen i dwumetyloformamid, w temperaturach do temperatury orosienia miesza¬ niny reakcyjnej.Zwiazki o wzorze ogólnym 3 sa równiez . znane z literatury (H. Erlenmeyer, Z. Herzfeld i B. Prijs, Helv. chim. Acta 38, 1291 (1955) Jub K. D. Kulkar- ni i M. V. Shirst, J. Sci. Ind. Research (India), 188, 411 (1959), C. A. 54, 14230 d (1960)).Jak wyzej podano l,l,-dwuoksydo-4*hydroksy-2H- -l,2-benzotiazyno-3-karboksyamidy o wzorze ogól¬ nym 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole z nie¬ organicznymi lub organicznymi zasadami posiadaja wartosciowe farmakologiczne wlasciwosci. Zwiazki te dzialaja silnie hamujaco na stany zapalne, lago¬ dza bóle wskutek zapalenia i sa szczególnie odpo¬ wiednie do stosowania w chorobach reumatycznych i wykazuja dzialanie przeciwzakrzepowe.Poddano na przyklad nastepujaca substancje: l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-2-metylo-N-/5-metylo- -2-tiazolilo)-2H-l,2-benzoitiazyno-3-karboksyamid = A ' porównujac ze znanymi l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-2-metylo-N-(4-metylo- -2-tiazolilo)-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksyamidem = B i l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-2-metylo-N-(2-tiazoli- lo)-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksyamidem (Sudo- xicam) = C badaniom na szczurach po podawaniu doustnym, na nich dzialanie przeciwzapaleniowe wobec objawu dodatkowego artretyzmu, na ich dzialanie przeciw bólom wskutek zapalenia, w ukladzie prób wedlug Randall-Selitto oraz na ich wrzodogenne dzialanie na zoladki szczurów. Poza tym oznaczono ich ostra toksycznosc na myszach po podawaniu doustnym.Oznaczenie dzialania przeciw objawom towarzy¬ szacym artretyzmowi u szczurów.' Samce szczurów Chbb: THOM, o przecietnym cie¬ zarze na poczatku badania wynoszacym 210 g, otrzymaly 0,1 ml 1% zawiesiny m-butyricum w lep¬ kim oleju parafinowym w prawa tylna lapke przez wtrzykniecie podpodeszwowo.Substancje badane byly, poczynajac z iniekcjami m-butyricum, wprowadzane raz dziennie w postaci roztartej w 1% metylocelulozie (1 ml/100 g zwierze¬ cia) w ciagu 20 dni za" pomoca zglebnika przelyko- • wo-zoladkowego.Na 21 dzien po rozwinieciu sie objawu towarzy- szacego artretyzmowi objetosci prawych lapek tyl¬ nych (na których powstala reakcja zapoczatkowa¬ lo 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 115756 6 nia zapalenia) oraz lewych tylnych lapek (na któ¬ rych powstala imunologicznie uwarunkowana re¬ akcja zapaleniowa) zwierzat traktowanych badana substancje porównywano z objetoscia lapek, zwie¬ rzat kontrolnych pozornie traktowanych.Na podstawie liniowej analizy regresji obliczono ED50 w granicach zaufania metoda Fieller'a/Quart.J. Pharm. Pharmacol. 17, 117 (1944) jako dawke, która doprowadzila do zmniejszenia obrzmienia la¬ pek o 50% w stosunku do obserwowanego u zwie¬ rzat kontrolnych.Oznaczenie dzialania wrzodogennego w zoladkach szczurów.Samcom szczurów Chbb: THOM o przecietnym ciezarze 130 g na poczatku badania, które odzywia¬ no standardowa dieta (Altromin-R) bez ograniczen w postaci roztartej 1% metylocelulozie (1 ml/100 g zwierzecia) w 3 kolejnych dniach, raz dziennie, za pomoca zglebnika przelykowozoladkowego. W 4 godziny po ostatnim podaniu zwierzeta zabito. Zo¬ ladki spreparowano i oceniono blone sluzowa ma¬ kroskopowo po splukaniu. Z procentowej ilosci zwierzat, które co najmniej jeden wrzód wykazywa¬ ly wzglednie krwotoczna erozje blony sluzowej zo¬ ladka, obliczono ED60 wedlug Lichtfield'a (J. Phar¬ macol. exp. Therap. 96, 99 (1949)).Oznaczenie ostrej toksycznosci.Oznaczenie ostrej toksycznosci przeprowadzono na samcach i samicach myszy. Chbb: NMRI (SPF) (w kazdej grupie dawek w takich samych czesciach), o przecietnym ciezarze 20 g. Zwierzeta otrzymaly badana substancje w postaci roztartej w 1% metylo¬ celulozie (0,2 ml/10 g zwierzecia) za pomoca zglebni¬ ka przelykowo-zoladkowego.Z procentowej ilosci zwierzat, które po róznych dawkach padly w ciagu 14 dni obliczono wedlug Lichtfield'a i Wilcoxon'a (patrz wyzej) LD50.Wyniki tych badan podane sa w tabelach I—III.Zwiazek A okazuje sie w stosunku do powstalej reakcji zapoczatkowania zapalenia u szczura w miejscu iniekcji srodka powodujacego stan za¬ palny okolo 3 razy silniejszy od zwiazku C. Wobec specyficznej, imunologicznie uwarunkowanej re¬ akcji zapalenia na lapce drugostronnej (specyficzna reakcja wtórna) A jest okolo 5 razy aktywniejsza od C. Mimo to tolerancja A przez zoladek jest znacz¬ nie lepsza niz C, C jest pomimo slabszego dziala¬ nia przeciwzapaleniowego 2 razy silniej wrzodo- twórcza w zoladku szczura niz A. Terapeutyczny zakres A jest w blisko 7 razy wiekszy niz substancji C (patrz tabela IV). .Zwiazek B nie osiaga w pelni przeciwzapalenio¬ wego dzialania zwiazku A. Decydujaca wada B jest jednak silne dzialanie wrzodotwórcze w zoladku (wiecej niz 6 razy silniejsze niz przy A).Poniewaz dzialanie wrzodotwórcze B jest znacznie silniej wybijajace sie niz dzialanie przeciwzapale- niowe, nie mozna B stosowac jako terapeutyczny srodek przeciwzapaleniowy.Terapeutyczny wskaznik jest jeszcze mniejszy niz C (patrz tabela 4). Zakres terapeutyczny A jest 10 razy wiekszy niz B.W ostrej toksycznosci nie wystepuje miedzy ty¬ mi 3 substancjami znaczna róznica. To znaczy, ze róznica miedzy przeciwzapalnie dzialajacymi daw¬ kami i dawkami toksyczi ymi substancji A jest znacznie wieksza niz u obu innych substancji (patrz tabela V). Ten stan rzeczy ma jednak mniejsze zna¬ czenie. Przy stosowaniu terapeutycznym niesterydo- 5 wych srodków przeciwzapaleniowych ostra toksycz¬ nosc nie jest skutkiem limitowania dawek. W tej grupie srodków farmakologicznych o wiele bardziej ogranicza dawki dzienne przy dluzszym stosowaniu wrzodotwórcze dzialanie na przewód zoladkowo-je- 10 litowy.Tabela I Porównanie aktywnosci wobec objawów towarzy¬ szacych artretyzmowi u szczurów, po d-ziennej daw¬ ce doustnej w ciagu 21 dni na podstawie ED50 15 20 25 *) jako dawka dzienna Tabela II 30 Wrzodotwórcze dzialanie na zoladek szczurów po codziennej dawce doustnej w ciagu 3 dni 35 40 45 50 Substancja A B C Dzialanie przeciw reakcji zapoczat¬ kowania zapalenia ED50 mg (kg +) 0,28 (0,14r—0,16) 0,37 (0,30—0,48) 0,77 (0,60—0,88) Dzialanie prze¬ ciw reakcji wtórnej ED50 mg (kg +) 0,12 (0,09—0,14) 1 0,21 (0,15—0,28) 0,60 (0,45—0,83) J Substancja A B C ED60 mg/kg 2,31 (1,47—3,41) | 0,36 (0,24^0,54) | 0,95 (0,53—1,69) | Tabela III Ostra toksycznosc na myszach po dawce doustnej Substancja A B | C LD50 mg/kg 470 (394^562) 488(287—830) 466 (398—545) Tabela IV Porównanie zakresu terapeutycznego 65 , Sub¬ stancja A B C I ED50mg/kg wrzód 2,31 0,31 0,95 II reakcja za¬ poczatkowa¬ nia objawu towarzysza¬ cego artre¬ tyzmowi mg/kg 0,28 0,37 0,77 Terapeu¬ tyczny wskaznik - I/II 8,25 0,84 1,23115756 * Tabela V Porównanie zakresu terapeutycznego 1 1— Sub- 1 stancja A B 1 l 1 c 1 I T^Drn mg/kg 470 . 488 466 J f .11 reakcja za¬ poczatkowa¬ nia objawu towarzysza¬ cego artretyz- mowi mg/kg 0,28 0,37 0,77 . j Wskaznik terapeu¬ tyczny I/II 1679 1319 605 1 Substancja j A substancja porównaw¬ cza C Randall-Selitto EDW mg/kg J 5,6 j 9,2 I Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna prze¬ rabiac do stosowania farmaceutycznego na zwykle stosowane preparaty. Dawka jednostkowa wynosi dla doroslych 2—100 mg, zwlaszcza 5—25 mg, dawka dzienna wynosi 5—200 mg, zwlaszcza 10—50 mg.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynala¬ zek.Przyklad I. l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-2-me- tylo-NV5-metylo-2-tiazolilo/-2H-l,2-benzotiazyno-3- -karboksyamid. 26,9 g (0,1 mola) estru metylowego kwasu 1,1-dwu- oksydo-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno- -3-karboksylowego i 12,5 g (0,11 mola) 2-amino-5- -metylotiazolu ogrzewa sie w 41 ksylenu przez 24 godziny pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu. Powstajacy przy tym metanol usuwa sie za pomoca sita molekularnego o 0,4 nm, znajdujacego sie w sokslecie. Goracy roztwór reakcyjny saczy sie. 10 Substancje A i C poddano dalej badaniom na dzialanie przeciwbólowe przy stanach zapalnych.Badanie dzialania przeciwbólowego w stanach zapalnych przeprowadzono w ukladzie badan we¬ dlug Randaira i Selitto (Arch. int. Pharmocodyn. 111, 409 (1957) na samcach szczurów Chbb: Thom, o ciezarze 100—130 g. Po 90 minutach od rozwinie¬ cia sie obrzeku wywolanego drozdzami wprowadzo¬ no substancje badane. Po dalszych 90 minutach oznaczono obrzek (próg bólu) u zwierzat traktowa¬ nych badana substancja i u zwierzat kontrolnych, traktowanych tylko metyloceluloza i na podstawie liniowej analizy regresji obliczono ED50 w grani¬ cach zaufania wedlug Filler'a, jako dawke, która powoduje zmniejszenie p 50% obrzeku (progu bólu).Osiagniete wyniki tych badan sa zebrane w naste¬ pujacej tabeli VI.Substancja A odznacza sie w badaniach farmako¬ logicznych na szczurach w stosunku do substancji C zwiekszonym dzialaniem wobec bólu wystepuja¬ cego w stanach zapalnych.Tabela VI Z przesaczu wykrystalizowuje przy ochlodzeniu i pozostawieniu przez noc surowy produkt (32,0 g. 91% wydajnosci teoretycznej). Po przekrystalizowa-- niu z. chlorku etylenu otrzymuje sie 26,0 g (74*% wy¬ dajnosci teoretycznej l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-2- -metylo-N-/5-metylo-2-tiazolilo/-2H-l,2-benzotiazy- no-3-karboksyamidu o temperaturze topnienia 254°C (rozklad). lH-NMR[D6]-DMSO: o = 8,2- 7,8 (m, 4,5-H do 8-H) 7,36 (d, 1, J = 0,75 Hz, 4'-H), 2,90 2,36 (d, 3, J = 0,75 Hz, 5'-CH3) i 2 wymienialne pro¬ tony.C14H13N304S2 (351,40) 15 wyliczono: C 47,85 H 3,73 N 11,96 S 18,21 znaleziono: 47,65 3,72 11,72 18,40 Przyklad II. Sól sodowa l,l-dwuoksydo-4- -hydroksy-2-metylo-N-/5-metylo-2-tiazolilo/-2H-l,2- benzotiazyno-3-karbofcsyamidu. 20 Do roztworu 1,1 g (20 mmoii) metanolu sodowego w 200 ml metanolu dodaje sie 7,0 g (20 mmoli) 1,1- -dwuoksydo-4-hydroksy-2-metylo-N-/5-metylo-2- -tiazolilo/-2H-l,2-benzotiazynp-3-karboksyamidu, po czym ogrzewa sieyi powstaly zólty roztwór przesa¬ cza sie i zateza w prózni do sucha. Pozostalosc zada¬ je sie acetonem i eterem, przesacza i otrzymuje 7,25 g (97,5% wydajnosci teoretycznej) soli sodowej l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-2-metylo-N-/5-metylo-2- -tiazolilo/-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksyamiadu, o temperaturze topnienia: 214°C (rozklad).Przyklad III. Sól N-metylo-D-glukaminowa l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-2-metylo-N-/5-metylo-2- tiazolilo/-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksyamidu. 6,0 g (17,1 mmola) l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-2- -metylo-N-/5-metylo-2-tiazolilo/-2H-l,2benzotiazy- no-3-karboksyamidu i 3,33 g (17,1 mmola) N-metylo- -D-glukaminy rozpuszcza sie w 1 litrze destylowanej wody. Po ogrzaniu do temperatury 60ÓC roztwór saczy sie, przesacz zateza sie w prózni do 60 ml.Wykrystalizowana sól N-metylo-D-glukaminowa l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-2-metylo-N-/5-metylo-2- -tiazolilo/-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksyamidu.Odsacza sie i suszy w prózni w temperaturze B0°C nad pieciotlenkiem fosforu. Otrzymuje sie 5,2 g pro¬ duktu (56% wydajnosci teoretycznej), o temperatu¬ rze topnienia: 110°C.CsiHaoNAiSs, 546,03 Wyliczono: . C 46,14 H 5,53 N 1(^25 S 11,73 znaleziono: 45,95 5,76 10,24 11,88 Przyklad IV. l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-N-/ /5-metylo-2-tiazolilo/-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbo- ksyamid.Wytwarza sie z estru metylowego kwasu 4-hy- 55 droksy-2H-l,2-benzo1iazyno-S-karboksylowego i 2- -amino-5-metylotiazolu analogicznie jak w przykla¬ dzie \. Surowy produkt (65% wydajnosci teoretycz¬ nej) oczyszcza sie za pomoca chromatografii kolum¬ nowej (MeKck, zel krzemionkowy 30, wielkosc ziar- 60 na: 0,2-0,5 mm) stosujac jako eluent uklad chloro¬ form (etanol (*97:3) i otrzymuje l,l-dWoksydo-4- -hydroksy-N-(5-metylo-2-tiazolilo)-2H-l,2-benzotia- zyno-3-karboksyamid z wydajnoscia wynoszaca 31% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 65 233°C (rozklad) z chlorku etylenu. 25 30 35 40 45 509 115756 10 C18HI1N804S2 (337,38) Wyliczono:' C 46,29 H 3,29 N 12,45 S 19,01 znaleziono 46,20 3,34 12,52 19,12 Przyklad V. l,l-dwuoksydo-2-etylo-4-hydrok- sy-N-(5-metylo-2-tiazolilo)-2H-l,2-benzotiazyno-3- -karboksyamid.Wytwarza sie z estru metylowego kwasu 1,1- -dwuoksydo-2-etylo-4-hydroksy-2H-l,2-bezotiazyno- -3-karboksylowego i 2-amino-5-metylotiazolu analo¬ gicznie jak w przykladzie I z wydajnoscia wynosza¬ ca 82% wydajnosci teoretycznej. Temperatura top¬ nienia: 247°C (rozklad) z ksylenu.C16H15N304S2 (365,43) Wyliczono: C 49,30 H 4,14 N 11,50 S 17,55 / znaleziono: 49,25 4,07 11,40 17,72 Przyklad VI. l,l-dwuoksydo-N-(5-etylo-2-tia- zolilo)-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3- -karboksyamid.Wytwarza sie z estru metylowego kwasu 1,1-dwu- oksydo-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3- -karboksylowego i 5-etylo-2-aminotiazolu analo¬ gicznie jak w przykladzie I z wydajnoscia wynosza¬ ca 67% wydajnosci teoretycznej. Temperatura top¬ nienia:260°C (rozklad) z ksylenu.C15H15N8Ó4S2 (365,43) Wyliczono: C 49,30 H 4,14 N 11,50 S 17,55 / znaleziono: 49,20 4,19 11,30 17,63 Przyklad VII. l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-2- -metylo-Nf(5-n-propylo-2-tiazolilo)-2H-l,2-benzotia- zyno-3-karboksyamid.Wytwarza sie z estru metylowego kwasu 1,1-dwu- oksydo-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3- -karboksylowego i 2-amino-5-n-propylotiazolu w to¬ luenie analogicznie jak w przykladzie I z wydaj¬ noscia wynoszaca 48% wydajnosci teoretycznej Temperatura topnienia 210°C (rozklad) z ukladu dioksan/eter naftowy.C16H17N304S2 (379,46) Wyliczono: C 50,64 H 4,52 N 11,07 S 16,90 znaleziono:. 50,90 4,64 10,97 17,00 Przyklad VIII. l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-N- -(5-metylo-2-tiazolilo)-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbo- ksyamid. 4,0 g (14 mmoli) estru metylowego kwasu 1,1-dwu- oksydo-4-hydroksy-2,6-dwumetylo-2H-l,2-benzotia- zyno-3-karboksylowego i 2,0 g (17 mmoli) 2-amino- -5-metylotiazolu ogrzewa sie w 200 ml bezwodnego ksylenu przez 24 godziny pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu odsacza sie krystalizat. Przekrystalizowa- nie z chlorku etylenu daje 3,6 g (70% wydajnosci teoretycznej) l,l-dwuoksydo-2,6-dwumetylo-4-hy- droksy-N-(5-metylo-2-tiazolilo)-2H-l,2-benzotiazyno- -3-karboksyamidu o temperaturze topnienia: 257°C (rozklad). 1H-NMR(CDC13 + TFA): 8 = 7,98 (br s, 1, 5-H), 7,92 (d, 1, J = 4 Hz, 8-H), 7,7 (br d, 1, J = 4 Hz, 7-H), 7,47 (d, 1, j = 1 Hz, 4'-H, 2,96 (s, 3, N-CH3) i 2,6 (br s, 6,6-CH3 i 5'-CH3). dsHisNaO.A, (365,45) Wyliczono: C 49,30 H 4,14 N 11,50 S 17,55 znaleziono: 49,40 4,24 11,45 17,35 Jezeli zamiast ksylenu stosuje sie jako rozpusz¬ czalnik' o-dwuchlorobenzen, czterowodororiaftalen lub eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego, wówczas otrzymuje sie ten sam zwiazek z wydaj- 5 nosciami 70,60 wzglednie 75%.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób: 45 g (0,23. mola) l,l-dwuoksydo-5-metylo- benzoizotiazol-3(2H)-onu wprowadza sie do roztwo- . ru 9,16 g (0,23 mola) wodorotlenku sodowego 10 w 500 ml wody i ogrzewa do wrzenia. Roztwór sa¬ czy sie i zateza w prózni. Pozostalosc zadaje sie wielokrotnie toluenem, toluen kazdorazowo oddesty- lowuje sie i nastepnie zadaje 200 ml dwumetylosul- fotlenku i 34,72 g (0,32 mola), estru metylowego 15 kwasu chlorooctowego. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie przez 3 godziny do temperatury 120°C i po ochlodzeniu dodaje do roztworu 42 g octanu sodo¬ wego w 300 ml wody i miesza. Wytracony osad od¬ ciaga sie, przemywa woda, znowu" traktuje woda, 20 odciaga na sucho i suszy. Otrzymuje sie 48,8 g (79% wydajnosci teoretycznej) estru metylowego kwasu l,l-dwuoksydo-5-metylo-3-ketobenzoizotiazolo-2(3H)- -octowego, o temperaturze topnienia: 115°C. 38 g (0,14 mola) estru metylowego kwasu 1,1-dwu- 25 oksydo-5-metylo-3-ketobenzoizotiazolo-2(3H)-octo- wego i 23,9 g (0,44 mola) metanolanu sodowego mie¬ sza sie i zadaje 250 ml bezwodnego toluenu i na¬ stepnie 42 ml bezwodnego trzeciorzedowego butano¬ lu podczas silnego mieszania, po czym zólta miesza- 30 nine reakcyjna ogrzewa sie przez 1 godzine do tem¬ peratury 65°C. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody lodowatej i zadaje eterem. Fa¬ ze wodna zadaje sie jeszcze 2 razy eterem i na¬ stepnie ostroznie zakwasza stezonym wodnym, roz- 35 tworem kwasu solnego.Po ponownym zadaniu eterem, faze eterowa prze¬ mywa sie woda, suszy i zateza. Pozostalosc przekry- stalizowuje z octanu etylu i otrzymuje 27,6 g (73% wydajnosci teoretycznej) estru metylowego kwasu 40 l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-6-metylo-2H-l,2-benzo- tiazyno-3-karboksylowego, o temperaturze topnie¬ nia: 169°C. 25'g (0,092 mola) estru metylowego kwasu 1,1- -dwuoksydo-4-hydroksy-6-metylo-2H-l,2-benzotia- 45 zyno-3-karboksylowego i 36,9 g (0,26 mola) jodku metylu zawiesza sie w 185 ml czterowodorofuranu i zadaje roztworem 5,2 g (0,092 mola) wodorotlenku potasowego w 100 ml wody. Po 24 godzinach dodaje sie dalszych 20 g jodku metylu i po 24 godzinach 50 mieszania odsacza sie ester metylowy kwasu 1,1- -dwuoksydo-2,6-dwumetylo-4-hydroksy-2H-l,2-ben- zotiazyno-3-karboksylowy, przemywa i suszy: 9,9 g (38% wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnie¬ nia: 196°C. 55 P r z y k l a d IX. l,l-dwuoksydo-2,7-dwumetylo-4- -hydroksy-N-(5-metylo-2-tiazolilo)-2H-l,2-benzotia- zyno-3-karboksyamid. 2,83 g (0,01 mola) estru metylowego kwasu 1,1- . -dwuoksydo-2,7-dwumetylo-4-hydroksy-2H-l,2-ben- 60 zotiazyno-3-karboksylowego i 1,25 g (0,011 mola) 2-amino-5-metylotiazolu poddaje sie reakcji analo¬ gicznie jak w przykladzie VIII w ksylenie i otrzy¬ muje 3,1 g (84% wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwu- oksydo-2,7-dwu.m©tylQp4-hydroksy-N-(5-metylp-.2- 65 -tiazolilo)-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksyamidu, o11 115756 12 temperaturze topnienia: 228°C (z ksylenu).W reakcji prowadzonej w toluenie powstaje ten sam produkt z 70% wydajnoscia.C15H15N304S2 (365,45) Wyliczono: C 49,30 H 4,14 N 11,50 S 17,55 znaleziono: 49,25 4,08 11,41 17,62 Produkt wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób: l,l-dwuoksydo-6-metylobenzoizotiazol-3 (2H)-on analogicznie jak l,l-dwuoksydo-5-metylo- benzoizotiazol-3(2H)-on (patrz przyklad VIII) pod¬ daje sie reakcji z wodorotlenkiem sodowym i est- rem metylowym kwasu chlorooctowego do estru metylowego kwasu l,l-dwuoksydo-6-metyloketo- benzotiazolo-2(3H)-octowego, o temperaturze topnie¬ nia: 139°C z metanolu.Nastepnie poddaje sie przegrupowaniu za pomo¬ ca metanolanu sodowego w ukladzie toluen/III-rzed. butanol i otrzymuje ester metylowy kwasu 1,1-dwu- oksydo-4-hydroksy-7-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3- -karboksylowego, który wprowadza sie w reakcje z jodkiem metylowym, otrzymujac ester metylowy kwasu l,l-dwuoksydo-2,7-dwumetylo-4-hydroksy- -2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksylowego, o tempera¬ turze topnienia: 183°C.Przyklad X. l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-6-me- toksy-2-metylo-N-(5-metylo-2-tiazoliIo)-2H-l,2-ben- zotiazyno-3-karboksyamid. 5,2 g (0,017 mola) estru metylowego kwasu 1,1- -dwuoksydo-4-hydroksy-6-metoksy-2-metylo-2H-l,2- -benzotiazyno-3-karboksylowego i 2,2 g (0,019 mola) 2-amino-5-metylotiazolu ogrzewa sie w 200 ml ksy¬ lenu przez 24 godziny pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu krysztaly odsacza sie i przekrystalizowu- je z czterowodorofuranu: 5,8 g (89% wydajnosci te¬ oretycznej) l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-6-metoksy-2- -metylo-N-(5-metylo-2-tiazolilo)-2H-l,2-benzotiazy- no-3-karboksyamidu, o temperaturze topnienia: 260°C. 1H-NMR (CDClg + TFA): 8 = 7,95 (d, 1, J = 4 Hz, 8-H), 7,62 (d, 1, J = 1,5 Hz, 5-H), 7,45 (d, 1, J = 1 Hz, 4'-H), 7,35 (dd, 1, J = 4 Hz i J' = 1,5 Hz, 6-H), 4,00 (s, 3, OCH3), 2,95 (s, 3, N-CH3) i 2,55 (d, 3, J = 1 Hz, 5'-CH3).C15H15N305S2 (381,45) Wyliczono: C 47,23 H 3,96 N 11,02 S 16,81 znaleziono: 47,50 4,10 10,87 16,58 Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie nastepuja¬ co: l,l-dwuoksydo-5-metoksybenzoizotiazol-3(2H)- -on analogicznie jak w przykladzie VIII 1,1-dwu- oksydo-5-metylobenzdizotiazol-3(2H) poddaje sie re¬ akcji z wodorotlenkiem sodowym i estrem metylo¬ wym kwasu chlprooctowego do estru metylowego kwasu "l,l-dwuoksydo-5-metoksy-3-karbobenzoizo- tiazolo-2(3H)-octowego.Nastepnie poddaje sie przegrupowaniu za pomoca metanolanu sodowego w ukladzie toluen/III-rzed. butanol otrzymujac ester metylowy kwasu 1,1-dwu- oksydo-4-hydroksy-6-metoksy-2H-l,2-benzotiazyno- -3-karboksylowego (temperatura topnienia: 183°C, z ukladu octan etylowy (cykloheksan), który na¬ stepnie metyluje sie jodkiem metylu i otrzymu¬ je ester metylowy kwasu l,l-dwuoksydo-4-hydrok- sy-6-metoksy-2-metylo'-2H-l,2-benzotiazyno-3-kar- boksylowego, o temperaturze topnienia: 164°C.Przyklad XI. l,l-dwuoksydo-6-chloro-4-hy- droksy-2-metylo-N-(5-metylo-2-tiazolilo)-2H-l,2- 5 -benzotiazyno-3-karboksyamid. 5,0 g (16,5 mmola) estru metylowego kwasu 1,1- -dwuoksydo-6-chloro-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2- -benzotiazyno-3-karboksylowego i 2,1 g (18,5 mmola) 2-amino-5-metylotiazolu ogrzewa sie w 300 ml bez- 10 wodnego ksylenu przez 24 godziny w aparacie soks- leta pokrytym sitem molekularnym 4-A pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu odsacza sie wy¬ krystalizowany surowy produkt i przekrystalizowu- je z dioksanu. Otrzymuje sie 4,9 g (77% wydajnosci 15 teoretycznej) l,l-dwuoksydo-6-chloro-4-hydroksy- -2-metylo-N-(5-metylo-2-tiazolilo)-2H-l,2-benzotia- zyno-3-karboksyamidu, o temepraturze topnienia: . 285°C (rozklad). 1 H-NMR ([D6_] - DMSO): 5 = 8,05 i 7,9 (m, 3,5-H, 20 7-H i 8-H), 7,36 (d, 1, J = 1 Hz, 4'-H), 2,95 (s, 3, N-CH3), 2,35 (d, 3, J = 1 Hz, 5'-CH3) i 2 wymienialne protony.C14H12N304S2 (385,86) 25 Wyliczono: C 43,48 N 3,13 Cl 9,19 N 10,89 S 16,62 znaleziono: 43,42 3,21 9,28 10,68 16,60 . Wytwarzanie zwiazku wyjsciowego zachodzi 30 w nastepujacy sposób. 43,6 g (0,18 mola) soli sodowej l,l-duwoksydo-5- -chlorobenzoizotiazol-3(2H)-onu (wytworzonej z 1,1 - -dwuoksydo-5-chlorobenzoizotiazol-3(2H)-onu i lu¬ gu sodowego) i 35 ml (0,21 mola) estru metylowego 35 kwasu chlorooctowego ogrzewa sie w 100 ml dwu- metylosulfotlenku przez 3 godziny do temperatury 120°C. Po ochlodzeniu usuwa sie z mieszaniny reak¬ cyjnej 80 ml dwumetylosulfotlenku przez oddestylo¬ wanie w prózni. Pozostalosc miesza sie z 700 ml wo- 40 dy zawierajacej 100 g octanu sodowego. Wytracony ester metylowy kwasu l,l-dwuoksydo-5-chloro-3- -ketobenzoizotiazolo-2(3H)-octowego odciaga sie, przemywa i suszy (31,1 g, co odpowiada 60% wydaj¬ nosci teoretycznej, temperatura topnienia: 118°C. 45 24,5 g (84,5 mmola) tego zwiazku *z 13,5 g (253 mmola) metanolanu sodowego ogrzewa sie w 190 ml bezwodnego toluenu z dodatkiem 17 ml suchego trzeciorzedowego butanolu) do temperatury 80°C przez 45 minut. Ochlodzona mieszanine reakcyjna 50 miesza sie z lodowata woda i ekstrahuje eterem.Faze wodna zakwasza sie kwasem solnym. Bialy osad odsacza sie, trzy razy przemywa woda i suszy.Otrzymuje sie 14,6 g (60%) wydajnosci teoretycznej) estru metylowego kwasu l,l-dwuoksydo-6-chloro- 55 _4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksylowego, o temperaturze topnienia: 221°C (rozklad). 14,5 g (50 mmoli) estru metylowego kwasu 1,1- -dwuoksydo-6-chlóro-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazy- no-3-karboksylowego poddaje sie reakcji z 21,3 g 60 (150 mmoli) jodku metylowego i 50 ml 1 n lugu so¬ dowego w 165 ml metanolu i otrzymuje sie 12,35 g (81% wydajnosci teoretycznej) estru metylowego kwasu l,l-dwuoksydo-6-chloro-4-hydroksy-2-mety- lo-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksylowego o tempe- 65 raturze topnienia 201°C.13 115756 14 Przyklad XII. l,l-dwuoksydo-7-fluoro-4-hy- droksy-2-metylo-N-(5-metylo-2-tiazolilo)-2H-l,2- -benzotiazyno-3-karboksyamid. 0,29 g (1 mmol) estru metylowego kwasu 1,1- -dwuoksy-7-fluoro-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-ben- zotiazyno-3-karboksylowego i 0,125 g (1,1 mmola) 2-amino-5-metylotiazolu ogrzewa sie w 50 ml ksy¬ lenu przez 24 godziny pod chlodnica zwrotna. Mie¬ szanine reakcyjna zateza sie w prózni do sucha i pozostalosc przekrystalizowuje sie z ukladu ksy¬ len/cykloheksan. Otrzymuje sie 0,21 g (57% wydaj¬ nosci teoretycznej) l,l-dwuoksydo-7-fluoro-4-hydro- ksy-2-metylo-N-(5-metylo-2-tiazolilo)-2H-l,2-benzo- tiazyno-3-karboksyamidu, o temperaturze topnienia: 233°C.Przy stosowaniu benzenu jako rozpuszczalnika otrzymuje sie po 30 godzinach ogrzewania te sama wydajnosc.C14H12FN304S2 (369,40) Wyliczono: C 45,52 H 3,27 N 11,38 S 17,36 znaleziono: 45,40 3,18 11,42 17,18 Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób: l,l-dwuoksydo-6-fluorobenzoizotiazolonu-3 ;2H) poddaje sie reakcji analogicznie jak 1,1-dwu- oksydo-5-chlorobenzoizotiazolon-3(2H (patrz przy¬ klad XI) z lugiem sodowym i estrem metylowym kwasu chlorooctowego do estru metylowego kwasu l,l-dwuoksydo-6-fluoro-3-ketobenzoizotiazolo-2(3H)- -octowego.Nastepnie przez poddanie przegrupowaniu za po¬ moca metanolanu sodowego otrzymuje sie ester me¬ tylowy kwasu l,l-dwuoksydo-7-fluoro-4-hydroksy- -2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksylowego (tempera¬ tura topnienia: 206°C), który wprowadza sie w re¬ akcje z jodkiem metylowym i otrzymuje ester me¬ tylowy kwasu l,l-dwuoksydo-7-fluoro-4-hydroksy- -2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksylowego (temperatura topnienia: 191°C z chlorku etylenu).Przyklad XIII. l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-2- -metylo-N-(5-metylo-2-tiazolilo)-2H-l,2-benzotiazy- no-3-karboksyamid.Wytwarza sie z estru etylowego kwasu, 1,1-dwu- oksydo-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3- -karboksylowego i 2-amino-5-metylo-tiazolu analo¬ gicznie jak w przykladzie I, ale stosujac o-dwuchlo- robenzen jako rozpuszczalnik, z wydajnoscia wyno¬ szaca 76% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 254°C (rozklad) z chlorku etylenu.C14H13N304S2 (351,40) Wyliczono: C 47,85 H 3,73 N 11,96 S 18,21 znaleziono: 47,91 - 3,78 11,80 18,42 Przyklad XIV. l,l-dwuoksydo-2-metylo-N(5- -metylo-2-tiazolilo)-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksy- amid. 1,23 g (4,5 mmola) chlorku kwasu 1,1-dwuoksydo- -4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbo- ksylowego rozpuszcza sie w 10 ml dwumetyloforma- midu i zadaje porcjami 1,0 g (9 mmoli) 2-amino-5- -metylotiazolu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 24 godziny w temperaturze pokojowej i na¬ stepnie zadaje 40 ml wody. Miesza sie przez 20 mi¬ nut w temperaturze pokojowej i nastepnie odsacza osad, przemywa i suszy. Po przekrystalizowa- niu z chlorku etylenu otrzymuje sie 0,4 g (25% wy¬ dajnosci teoretycznej) l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-2- -metylo-N-(5-metylo-2-tiazolilo)-2H-l,2-benzotiazy- no-3-karboksyamidu, o temperaturze topnienia: 5 254°C (rozklad).C14H13N304S2 (351,40) Wyliczono: C 47,85 H 3,73 N 11,96 S 18,21 znaleziono: 47,75 3,88 11,69 17,98 10 Przyklad XV. l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-2- -metylo-N-(5-metylo-2-tiazolilo)-2H-l,2-benzotiazy- no-3-karboksyamid. 1,0 g (3 mmola) l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-2-me- tylo-N-fenylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksyamidu 15 ogrzewa sie z 1,15 g (10 mmoli) 2-amino-5-mety- lotiazolu i 0,1 kwasu p-toluenosulfonowego w 250 ml ksylenu przez 72 godziny pod chlodnica zwrot¬ na. Po oziebieniu przemywa ¦ sie mieszanine reak¬ cyjna 2n kwasem solnym i nastepnie woda, suszy 20 i zateza w prózni.Pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie zelu krze¬ mionkowego (zel krzemionkowy 60 Merck'a, wiel¬ kosc ziarna: 0,2—0,5 mm, eluent: chloroform) eta¬ nol, 95:5) i otrzymuje 0,25 g (24% wydajnosci teore- 25 tycznej) l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-2-metylo-N-(5- -metylo-2-tiazolilo)-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksy- amidu, o temperaturze topnienia: 254°C (rozklad) z chlorku etylenu.C14H13N304S„ (351,40) 30 wyliczono: C 47,85 H 3,73 N 11,96 S 18,21 znaleziono: 47,70 3,78 11,86 18,01 Przyklad XVI. l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-2- -metylo-N-(5-metylo-2-tiazolilo)-2H-l,2-benzotiazy- 35 no-3-karboksyamid.Wytwarza sie z l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-2-me- tylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksyamidu i 2-ami- no-5-metylotiazolu i kwasu p-toluenosulfonowego, analogicznie jak w przykladzie XV, z wydajnoscia 40 wynoszaca 48% wydajnosci teoretycznej. Tempera¬ tura topnienia: 254°C (z chlorku etylenu).C14H13N304S2 * (351,40) wyliczono: C 47,85 H 3,73 N 11,96 S 18,21 znaleziono: 47,80 3,79 12,00 18,05 45 Przyklad XVII. l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-2- -metylo~N-(5-metylo-2-tiazolilo)-2H-l,2-benzotiazy- no-3-karboksyamid. 0,2 g (0,55 mmolaj l,l-dwuoksydo-4-metoksy-2- rn -metylo-N-(-5-metylo-2-tiazolilo)-2H-l ,2-benzotiazy- OM v no-3-karboksyamidu zadaje sie 1 ml lodowatego kwasu octowego i 0,5 ml 48% kwasu bromowodoro- wego. Po 24 godzinach mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie przez 2 godziny na lazni wodnej i nastepnie zateza w prózni do sucha.Pozostalosc zadaje sie chlorkiem metylenu i prze¬ mywa woda. Faze organiczna suszy sie i odparo¬ wuje otrzymujac 0,1 g (52% wydajnosci teoretycz¬ nej) l,l-dwuoksydo-4-hydroksy-2-metylo-N-(5-me- n tylo-2-tiazolilo)-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksyami- du, o temperaturze topnienia: 254°C (rozklad) (z chlorku etylenu).C14H13N304S2 (351,40) Wyliczono: C 47,85 H 3,73 N 11,96 S 18,21 65 znaleziono: 47,82 3,67 11,80 18,0115 115756 16 - Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób: 26,9 g.(0,1 mola) estru metylowego kwasu 1,1-dwu- oksydo-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3- -karboksylowego, 85,1 g (0,616 mola) weglanu pota¬ sowego i 71 g (0,5 mola) jodku metylowego ogrze¬ wa sie w 1000 ml acetonu przez 16 godzin pod chlodnica zwrotna. Po kazdych 4 godzinach do wrzacej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kazdo¬ razowo 14 g (0,1 mola) jodku metylu.Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Powstaly osad odsacza sie i przemywa acetonem. Przesacz zateza sie w prózni i po przekrystalizowaniu z czterochlor¬ ku wegla otrzymuje 23,5 g (83% wydajnosci teore¬ tycznej) estru metylowego kwasu l,l-dwuoksydo-4- -metoksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksy- lowego, o temperaturze topnienia: 78°C. 7,8 g (28 mmoli) estru metylowego kwasu 1,1- -dwuoksydo-4-metoksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazy- no-3-karboksylowego rozpuszcza sie w 75 ml eta¬ nolu i zadaje 42 ml In lugu potasowego. Mieszani¬ ne reakcjna ogrzewa sie przez 6 godzin pod chlod¬ nica zwrotna, miesza przez noc w temperaturze po¬ kojowej i nastepnie zateza w prózni.Pozostalosc zadaje sie woda i ekstrahuje eterem.Faze wodna zakwasza sie oziebiajac i powstaly osad odsacza i przemywa woda. Otrzymuje sie 6,3 g (84% wydajnosci teoretycznej) kwasu 1,1-dwuoksy- do-4-metoksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-kar- boksylowego, o temperaturze topnienia: 220°C. ' 6,2 g (23 mmole) kwasu l,l-dwuoksydo-4-metok- sy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksylowego zawiesza sie w 60 ml benzenu i zadaje 8,2 ml (0,11 mmola) chlorku tionylu i 0,5 ml bezwodnego dwu- metyloformamidu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 6 godzin pod chlodnica zwrotna, miesza przez noc w temperaturze pokojowej i nastepnie odparowuje w prózni.Pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci toluenu, znowu odparowuje i otrzymuje 6,9 g (100% wydaj¬ nosci teoretycznej) 'chlorku kwasu 1,1-dwuoksydo- -4-metoksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbo- ksylowego, o temperaturze topnienia: 117°C.Do roztworu 1,8 g (16 mmoli) 2-amino-5-metylo- tiazolu i 1,6 g (16 mmoli) trójetyloaminy w 100 ml suchego benzenu wkrapla sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 20°C—30°C roztwór 4,7 g (16 mmoli) chlorku kwasu l,l-dwuoksydo-4-metoksy-2-metylo- -2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksylowego w 150 ml s\ichego benzenu.Nastepnie miesza sie przez 2 godziny w tempera¬ turze pokojowej i 1 godzine pod chlodnica zwrot¬ na. Mieszanine reakcyjna saczy sie na goraco i prze¬ sacz zadaje' eterem naftowym. Przy oziebianu wy¬ krystalizuje 3,1 g 7,7-dwuoksydo-2,5-dwumetylo-5H, 6H-tiazolo (2', 3'-2,3(pirymidol)4,5c (1,2-benzotiazy- nu-5, o temperaturze topnienia: 305°C, rozklad z octanu etylu.Z lugu macierzystego otrzymuje sie przez odpa¬ rowanie do suchosci i przekrystalizowanie z octa¬ nu etylu 1,8 g (31% wydajnosci teoretycznej) 1,1- -dwuoksydo-4-metoksy-2-metylo-N-(5-metylo-2-tia- zolilo)-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksyamidu, o tem¬ peraturze topnienia: 201°C.C15H15N304S2 (365,44) Wyliczono: C 49,30 H 4,14 N 11,50 S 17,55 znaleziono: 49,45 4,07 11,43 17,70 5 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych l,l-dwuoksydo-4- -hydroksy-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksyamidów o 10 wzorze ogólnym 1, w którym R± oznacza atom wo¬ doru, grupe metylowa lub etylowa, R? oznacza gru¬ pe metylowa, etylowa lub n-propylowa i Y oznacza atom wodoru, oraz ich soli z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, znamienny tym, ze pochod- 15 na kwasu 4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazyno-l,l-dwu- oksydo-3-karboksylowego o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza wymienialna nukleofilowo grupe, w szczególnosci grupe alkoksylowa o 1—8 atomach wegla, grupe fenyloalkoksylowa z lacznie 20 7—10 atomami wiegla, grupe fenyloksylowa i R1 i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aromatyczna amina o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym Rj ma znaczenie podane wyzej, w obojetnym organicznym rozpuszczalniku lub w nadmiarze 25 aminy o wzorze ogólnym 3, w temperaturach 60— 200°C i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w jego sól za pomoca nieorganicznej lub organicznej zasady. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 30 o ile stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym X oznacza grupe alkoskylowa, wówczas po¬ wstajacy alkohol o wzorze X-OH usuwa sie przez destylacje azeotropowa. 3. Sposób wytwarzania nowych l,l-dwuoksy-4- 35 -hydroksy-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksyamidów o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, R2 oznacza grupe metylowa, etylowa lub n-pro'pylowa i Y oznacza grupe metylowa lub metoksylowa lub atom 40 fluoru albo chloru oraz ich soli z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, znamienny tym, ze po¬ chodna kwasu 4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazyno-l,l- -dwuoksydo-3-karboksylowego o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza wymienialna nukleofilowo 45 grupe, w, szczególnosci atom chlorowca, wolna gru¬ pe aminowa, grupe alkiloaminowa o 1—8 atomach wegla, grupe cykloalkiloaminowa o 3;—10 atomach wegla, grupe fenyloalkiloaminowa o lacznie 7—10 atomach wegla lub grupe anilinowa i Ut i Y maja 50 wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aro¬ matyczna amina o wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma znaczenie podane wyzej, w obojetnym organicz¬ nym rozpuszczalniku lub w nadmiarze aminy o wzo¬ rze ogólnym 3, w temperaturach 20—200°C i ewen- 55 tualnie przed przeprowadzeniem tego sposobu gru- pje 4-hydroksylowa w zwiazku o wzorze ogólnym 2 zabezpiecza-sie grupa ochronna, przy czym po za¬ konczeniu reakcji grupe ochronna ódszczepia sie i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 6* 1 przeprowadza sie w jego sól za ponióca nieorga¬ nicznej lub organicznej zasady. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze o ile stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym X oznacza grupe, aminowa lub alkiloaminowa, 65 cykloalkiloaminowa, fenyloalkiloaminowa lub anili-17 115756 18 nowa, wówczas reakcje prowadzi sie w ksylenie w temperaturze wrzenia, w obecnosci katalitycz¬ nych ilosci kwasu p-toluenosulfonowego. 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze o ile stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym wystepuje wolna grupa 4-hydroksylowa, wów¬ czas przed reakcja grupe te przeprowadza sie prze- zeteryfikowanie w grupe alkoksylcwa lub fenylo- alkoksylowa i po zakonczonej reakcji tego rodzaju grupe ochronna odszczepia sie za pomoca kwasu mineralnego w temperaturze od — 80°C do + 80°C.115756 -i-R- WZÓR 1 WZÓR 2 ¦R- WZÓR 3 PL