Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania imidów kwasów 5-endo-hydroksy-N-(niskoalkUoamino)- bicyklo(2 2,l)-heptano endo-dwukarboksylowych-2,3 stanowiacych cenny material wyjsciowy do wytwarzania nowych zwiazków o wlasciwosciach przeciwarytmicznych i/lub przeciwdzialajacych wlókienkowym skurczom komór.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja wzór ogólny 1, w którym CnH2nOznacza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy, n jest liczba calkowita 2,3 albo 4, a R1 i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja kazdy niezaleznie atom wodoru, nizsza grupe alkilowa albo razem z atomem azotu, z którym sa polaczone, tworza grupe o wzorze 2,3,4 albo 5, w którym R3 oznacza nizsza grupe alkilowa.Arytmia serca, zjawisko czesto zwiazane z choroba wiencowa, lub zawalowa, wystepuje zwlaszcza u osób starszych. Przypuszcza sie, ze arytmia moze byc spowodowana przez anormalnego charakteru „ognisko" w komorach serca, wysylajace impulsy nerwowe szybciej niz jest to potrzebne dla normalnie bijacego serca.Niekontrolowana arytmia, moze doprowadzic do wlóldenkowych skurczów komór, co z kolei spowodowac moze smierc.Stwierdzono, ze szereg zwiazków okreslonych wzorem 1, jest uzyteczny w charakterze materialu wyjsciowego do syntezy srodków terapeutycznych lub profilaktycznych dla zlikwidowania nienormalnego, ektopicznego bicia serca. Teoretyczniezwiazek 1 moze posiadac wiele form izomerycznych, to jest: A) endo-5-hydroksy: endo-podstawiony imid B) egzo-5-hydroksy: egzo-podstawiony imid C) endo-5-hydroksy: egzo-podstawiony imid oraz D) egzo-5-hydroksy: endo-podstawiony imid.Ponadto, kazdy z tych izomerów posiada dwa izomery optycznie czynne, lewoskretny i prawoskretny. Izomery te róznia sie miedzy soba wzgledna pozycja wiazania skladowego w miejscach 2,315 systemu dwupierscieniowe-2 101 454 go. Gdy wiazania skladowe w polozeniach 2, 3 i 5 znajduja sie po tej samej stronie co mostek C7, mamy izomer egzo-egzo. Gdy wiazania skladowe w miejscach 2, 3 i 5 sa badz po stronie przeciwnej niz mostek C7, badz wewnatrz klatki formowanej przez C2, C3, C5 i C6, mamy izomer endo-endo. Kiedy wiazanie skladowe w pozycji 5 jest z tej samej strony co mostek C7, a wiazania skladowe 2 i 3 sa po przeciwnej stronie mostku C7, mamy izomer endo-egzo. Wzór 6 ilustruje izomer egzo-egzo. Wzór 1 ilustruje izomer endo-endo.Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania jedynie izomerów endo-endo przedstawionych wzorem 1, ich izomerów prawo- i lewoskretnych. W opisanej tutaj syntezie wytwarza sie wylacznie izomery endo-endo.Uzyty w opisie termin (nizszy) alkil oznacza rodnik alkilowy zawierajacy od 1 do 6 atomów wegla. Rodnik alkilowy moze byc lancuchem rozgalezionym lub prostym, takimjak np. n-propyl, izopropyl, itd.Wzór -CCnH2nK w którym n ma wartosc 2, 3 albo 4, zawiera wszelkie warianty rodnika, np.-CH2CH2CH2-CH2-CH(CH3, -CH2-CH(CH3CH2- itd.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku pozostaja w scislym zwiazku z tymi, które opisane sa w patencie USA nr 3850922 oraz 3850921. Zwiazki te maja wzór ogólny 7, w którym R3, R4, lub Rs oznaczaja H, Q, Br, F, (nizszy) alkil, N02, OH lub (nizszy) alkoksyl, n jest liczba calkowita od 2 do 4 wlacznie, a R1 i R2 oznaczaja H, (nizszy) alkil lub razem z azotem tworza rodnik o wzorze 2, 3,4 lub 5, w którym R3 oznacza (nizszy) alkil. Zwiazki te sa estrami zwiazku o wzorze 1.Stwierdzono, ze chociaz zwiazki o wzorze 7, a w szczególnosci chlorowodorek imidu kwasu (+)-5-endo-benzo:» iloksy-(3-dwumetyloaminopropylobic,klo-(2,2, lheptano-endo-dwukarboksylowego-2,3 wykazuja sie dosko¬ nalymi wlasciwosciami przeciwarytmicznymi o srednim lub dlugim okresie dzialania u myszy i szczurów, to jednak okres ich oddzialywania na ludzi jest krótki. Spowodowane to jest szczególna wrazliwoscia ludzkiego osocza na esterazy. Jak widac, zwiazek o wzorze 7, ulega szybko hydrolizie, zmieniajac sie w substancje nieczynna. Wobec otrzymania takich wyników podjeto zwiekszone wysilki w celu wytworzenia zwiazków odpornych na hydrolize enzymatyczna. Odkryto, ze estry 3-indolokarbonyloksylowe sa wyjatkowo odporne na dzialanie hydrolizy in vivo.Zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie nastepujaco.A) zawiesine bezwodnika endo-cis-bicyklo-(2,2,l)-hepteno-5-dwukarboksylowego-2,3 lub egzo-cis-bicyklo(- 2,2,l)-hepteno-5-dwukarboksylowego-2,3 w wodzie, korzystnie endo-cis izomeru poddaje sie dzialaniu nadmiaru stezonego kwasu siarkowego w temperaturze od 70 do 95°C, w celu wytworzenia zwiazku endo-endo o wzorze 8.B) 1 mol zwiazku o wzorze 8 poddaje sie dzialaniu przynajmniej 1 mola chlorku tionylu tub trójchlorku fosforu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez przynajmniej 15 minut, usuwa sie nadmiar chlorku lub trójchlorku fosforu w prózni, a wytworzona oleista pozostalosc C) traktuje sie przynajmniej jednym molem aminy o wzorze 11, w którym n, R1 i R2 okreslono powyzej, w roztworze organicznym, takim jak benzen, toluen, ksylen lub podobne, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez przynajmniej 30 minut, po czym usuwa sie rozpuszczalnik w prózni a wytworzona oleista pozostalosc D) traktuje sie przynajmniej jednym molem wodorotlenku potasowego w mieszaninie: (nizszy) alkanol i woda, w warunkach podgrzewania, lecz najlepiej w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, przez co najmniej godzine, w celu wytworzenia zwiazku o wzorze 1, w którym n, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie i który w razie potrzeby mozna rozlozyc na optycznie aktywnie izomery.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sluza do wytwarzania srodków farmaceutycznych do leczenia arytmii serca.Zwiazek wyjsciowy.Przyklad I. Wytwarzanie 7-laktonu kwasu 5-hydroksy-bicyklo- (2,2,1) -heptano-endo-dwukarboksylo- wego-2,3 (wzór 8).Piecset gramów (500) stezonego kwasu siarkowego dodano powoli, przy ciaglym, energicznym mieszaniu, do zawiesiny 164 g bezwodnika endo-cis bicyklo-(2,2,l)-hepteno-5-dwukarboksylowego-2,3 w 500-600 ml wody. Reakcja byla egzotermiczna, a temperatura wzrosla do ok. 80-90°C, podczas dodawania kwasu siarkowego. Dwa litry wrzacej wody dodano do roztworu reakcyjnego, który natychmiast przesaczono. W miare jak przesacz stygl, bezbarwne plytki produktu (wzór 8) zaczely sie krystalizowac. Po zakonczeniu krystalizacji zabrano krysztalki droga filtrowania i przemyto zimna woda, otrzymujac 138 g suchych krysztalów o temperaturze topnienia 200°C.Przyklad II. Ogólna metoda wytwarzania imidów kwasów S-endo-hydroksy-N^amlnonizszyalkit -bicyklo- (2,2,1) -heptano-endo-dwukarboksylowych-2,3 Mieszanine skladajaca sie z 0,1 mola laktonu (wzór 8) z przykladu I i 50 ml chlorku tionylu podgrzano do wrzenia na lazni wodnej pod" chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Nadmiar chlorku tionylu usunieto pod zmniejszonym cisnieniem, a oleista pozostalosc przemyto n-heksanem (lub eterem naftowym). Oleista pozosta- :4101454 3 losc rozpuszczono w 50 ml bezwodnego benzenu. Do tego roztworu dodano mieszajac roztwór 0,12 mola aminy, tj. N,N-dwumetyloaniinopropyloaminy i 100 ml bezwodnego benzenu. Mieszanine ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okolo 5 godzin i zatezono w prózni. Otrzymana brazowa zawiesista substancje poddano ogrzewaniu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin w 300 ml 50% roztworu etanolu w wodzie, zawierajacym 0,12 mola wodorotlenku potasowego. Roztwory zatezono pod próznia po czym dodano nasycony roztwór weglanu potasowego, a otrzymany przez to roztwór ekstrahowano wielokrotnie przy uzyciu chloroformu lub mieszanina 1 :1 octanu etylu i benzenu. Wszystkie ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono bezwodnym siarczanem sodu. Po saczeniu, roztwór zatezono pod próznia, a produkt o wzorze 1 wydziela sie w drodze krystalizacji, chromatografii i/lub destylacji prózniowej.Przyklad III. Alternatywna metoda wytwarzania imidów o wzorze 1 Mieszanina 0,1 mola laktonu o wzorze 8 z przykladu I i 30 ml PC13 poddano ogrzewaniu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna na lazni wodnej w przeciagu 2 godzin. Nadmiar PC13 usunieto pod próznia i przemyto n-heksanem. Oleista pozostalosc rozpuszczono w 50 ml chloroformu lub chlorku metylenu. Dodano do niej nastepnie, mieszajac i studzac, roztwór 0,12 mola aminy tj. N^l-dwumetyloaminopropyloaminy w 100 ml bezwodnego chloroformu lub chlorku metylenu, przy mieszaniu i chlodzeniu. Po trwajacym 2 godziny mieszaniu, mieszanine podgrzano do temperatury pokojowej i poddano ogrzaniu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 15 minut. Roztwór przemyto nasyconym roztworem weglanu potasowego, ochlodzono i oddzielono. Faze organiczna przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu. Roztwór organiczny osuszono bezwodnym siarczanem sodu, przesaczono i poddano zatezeniu pod próznia. Otrzymana substanga byla produktem o wzorze 1.Przyklad IV. Wytwarzanie imidu kwasu 5-endo-hydroksy-N-(3-dwumetyloaminopropylo) -bicyklo-(- 2,2,1)-heptano-endo-dwukarboksylowego-2,3 Zastosowano jak w przykladzie II i III równomolowa ilosc N,N-dwumetyloaminopropyloaminy otrzymujac produkt o wzorze 1 w postaci bezbarwnych plytek, po krystalizacji z etanolu-n-heksanu: temperatura topnienia 148°C (1 3/4 H2 O) lub 154°C (1/3 H2 O). Wydajnosc: 26-37%.Analiza dla C14N2203N2-1 3/4 H20; albo C-56,42^-H-8,79; N-9,40. Znaleziono:C-56,70;H-8,76;N-9,11.Analiza dla Cx 4H2 2 03N2 • 1/3 H2 O: obliczono: C-61,76; H-8,45; N-10,29. Znaleziono: C-61,93; H-8,76; N-10,40.Przyklad V. Wytwaruanie imidu kwasu 5-endo-hydroksy-N-(2-dwumetyloaminoetylo)- bicyklo(2,2,l) -heptano-endo-dwukarboksylowego-2,3.Zastosowanie w postepowaniu z przykladu II lub III równomolowej ilosci N,N-dwumetyloaminoetyloami- ny daje produkt wymieniony w tytule. Wolna zasade otrzymano w postaci bezbarwnych plytek po krystalizacji z etanolu-n-heksanu. Temperatura topnienia 141,5°C. Wydajnosc: 50%.Analiza dla C13H2C03N2-1/3 H20: obliczono: C-60,46; H-8,13; N-10,85, znaleziono: C-60,71; H-8,14; N-10,95.Przyklad VI. Wytwarzanie fenoloftaleinianu imidu kwasu 5-endo-hydroksy-N-(2-dwuetyloaminoety- lo) -bicyklo- (2,2,1) -heptano-endo-dwukarboksylowego-2,3 Zastosowanie w postepowaniu przykladu II równomolowej ilosci N,N-dwuetyloaminoetyloaminy dalo produkt w postaci zóltego oleju o temperaturze wrzenia 213-220°C (5mmHg). Wydajnosc: 37%. Produkt przeksztalcono w fenoftaleinian o temperaturze topnienia 137—138,8°C.Analiza dla C35H40C7H2-1 1/2 H20: obliczono: C-67,04; H-6,91; N4,48, znaleziono: C-67,38; H-7,41; N-4,23.Przyklad VII. Wytwarzanie fenoloftaleinianu imidu kwasu 5-endo-hydroksy-N-(3-dwuetyloaminopro- pylo)-bicyklo (2,2,l)-heptano-endo-dwukarboksylowego-2,3 Zastosowanie w postepowaniu przykladu II równomolowej ilosci N,N-dwuetyloaminopropyloaminy dalo produkt w postaci zóltego oleju o temperaturze wrzenia 228-230°C (6 mm Hg) Wydajnosc: 34%. Produkt zostal nastepnie przeksztalcony w fenoloftaleinian o temperaturze topnienia 155—158°C.Analiza dla C36H4207N2-1 1/2 H20: obliczono: C-67,39; H-7,02; N4,36, znaleziono: C-67,77; H-6,79; N4,36.Przyklad VIII. Wytwarzanie imidu kwasu 5-endo-hydroksy-N-(3-piperydynopropylo)-bicyklo-(2,2,1) -heptano-endo-dwukarboksylowego-2,3 o wzorze 9 Zastosowanie w postepowaniu przykladu II lub III równomolowej ilosci 3-piperydynopropyloaminy dalo produkt o wzorze 9 w postaci bezbarwnych plytek po rekrystalizacji z izopropanolu-n-heksanu o temperaturze topnienia 121,5°C. Wydajnosc: 50%.Analiza dla C17H2603N2-l/4 H20; obliczono: C-65,70; H-8,53; N-9,01, znaleziono: C66,05; H-9,03; N-9,06.Przyklad IX. Wytwarzanie chlorowodorku imidu kwasu 5-endo-hydroksy-N-(2-morfolinoetylo)-bicy- klo- (2,2,1) -heptano-endo-dwukarboksylowego-2,3 o wzorze 10.4 101 454 Zastosowanie w postepowaniu przykladu II lub III równomolowej ilosci morfolinoetyloaminy dalo produkt o wzorze 10, który zostal wyodrebniony jako chlorowodorek. Sól chlorowodorowa zostala wytworzona przez rozpuszczenie zwiazku w minimalnej ilosci roztworu suchego HC1 w eterze etylowym. Suchy gazowy HC1 wprowadzono do roztworu o wzorze 10, mieszajac i skrobiac. Otrzymany osad wyodrebniono poprzez filtracje.Chlorowodorek odseparowano w postaci bezbarwnych plytek po rekrystalizacji z mieszaniny wody i etanolu, temperatura topnienia 280-282°C.Wydajnosc 30-34%.Analiza dla Cx 5 H2 204N2 -HC1; obliczono: C-54,43; H-7,00; N-8,46, znaleziono: C-54,26; H-7,56; N-8,50.Przyklad X. Wytwarzanie imidu kwasu 5-endo-hydroksy-N-(3-morfolinopropylo)-bicyklo- (2,2,1) -heptano-endo-dwukarboksylowego-2,3 Zastosowanie w postepowaniu przykladu II równomolowej ilosci morfolinopropyloaminy dalo produkt w postaci zóltego oleju o temperaturze wrzenia 260—270°C (4 mm Hg). Wydajnosc: 50%. Produkt zostal nastepnie okreslony jako sól metylojodowa o temperaturze topnienia 233°C.Analiza dla C16H2404N2 CH3 J; obliczono: N-6,20; znaleziono: N-6,28.Przyklad XI. Wytwarzanie imidu kwasu 5-endo-hydroksy-N-(4-dwumetyloaminobutylo)-bicyklo- (2,2,1) -heptano-endo-dwukarboksylowego-2,3 Do mieszanej mieszaniny7-laktonu kwasu 5-endo-hydroksy-bicyklo- (2,2,1) -heptano-endo-dwukarboksylo- wego-2,3 (wzór 8) (15,2 g 0,144 mola) w 100 ml suchego CH2C12 dodano chlorek tionylu (25 ml) oraz DMF (3 krople). Mieszanine poddawano mieszaniu i ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny, potem ochlodzono do 23°C. Rozpuszczalnik usunieto pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly zólty olej rozpuszczono w 50 ml benzenu, potem odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac jasnozólte cialo stale, które z kolei rozpuszczono w 100 ml CH2C12 i dodano 20 g (0,173 mola) 4-dwumetylo- aminobutyloaminy rozpuszczonej w 50 ml CH2 Cl2, dodawanej kroplami. Potem mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze 23°C, przez 2,5 godziny, po czym zadano ja nasyconym roztworem K2C03. Po rozdzieleniu faz, faze wodna ekstrahowano CH2C12 (2X125 ml), a wszystkie fazy CH2C12 polaczono, przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono z Na2 S04, przesaczono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskany w ten sposób jasnozólty olej. traktowano wrzacym octanem etylowym, a otrzymany roztwór odlano i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac jasnozólte cialo stale, które po rekrystalizacji z octanu etylowego, dalo produkt o wzorze 1 w postaci jasnozóltyeh krysztalów (13,3 g, 33,3%, temperatura topnienia 108-109°C).Analiza dla C1SH24N203; obliczono: C-64,26; H-8,63; N-9,99; znaleziono: C-64,21; H-8,46; N-10,02 (poprawka na 1,61% H2 O). PL