PL100508B1 - Sposob wytwarzania nowych 7-metoksy-6-tiatetracyklin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 7-metoksy-6tiatetracyklin o ogólnym wzorze 1, w którym kazdy z symboli R1 i R2 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy oraz ich farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.

Okreslenie 6-tiatetracyklina oznacza w calym opisie amid kwasi>4-dwumetyloamino-1,4,4a,6,5a,6,11,12a- osmiowodoro-3,10,12,12a-czterohydroksy-1,11«Jwuketo-6-tianaftacenokarboksylowego-2.

Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami charakteryzuja sie cennymi wlasnosciami farmakologicznymi i sa dobrze tolerowane przez organizmy. Takwiec np. wykazuja one dzialanie przeciwbakteryjne w bardzo szerokim zakresie o szczególnie duzej skutecznosci przeciwko bakteriom gram-dodatnim i gram-ujemnym oraz przeciwko opornym wobec tetracykliny organizmom gram-dodatnim i gram-ujemnym. Zwiazki te moga wiec byc odpowiednimi substancjami czynnymi lekarstw, zwlaszcza jako antybiotyki o szerokim zakresie aktywnosci w zwalczaniu zakazen bakteryjnych. Nadto mozna je stosowac jako zwiazki posrednie do wytwarzania dalszych substancji czynnych leków.

We wzorze 1, grupy oznaczone symbolami R1 i R2, korzystnie oznaczaja atomy wodoru lub grupy metylowe.

Zwiazki o wzorze 1 moga miec rózna konfiguracje stereochemiczna. Przede wszystkim moga one miec te sama konfiguracje stereochemiczna przy atomach wegla w polozeniach -4a i -5a szkieletu tetracykliny, jaka ma tetracyklina wytwarzana przez mikroorganizmy, w której atomy wodoru sa usytuowane w polozeniu syn, zwanym konfiguracja naturalna. Jednak atomy wegla w polozeniu -4a i -5a moga zawierac atomy wodoru usytuowane w konfiguracji anty, a wiec wykazywac tak zwana konfiguracje nienaturalna. Zwiazki z taka nienaturalna konfiguracja sa nastepnie okreslane jako zwiazki 5a - epi. < Nowe zwiazki o wzorze 1, w którym R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie oraz ich farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku, polegajacym na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R7 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, alkoksymetylowy lub2 100 508 acylowy o co najwyzej }5 atomach wegla w kazdym z rodników, grupe czterowodoropiranylowa, karbobenzo- ksylowa lub zwlaszcza benzylowa/ R* oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla a W oznacza grupe -NR!R2, grupe -NR!-CY-R$ lub grupe -N = C(YRtt)R$, przy czym R5 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-10 atomach wegla, grupe fenyIowa, benzylowa, fenoksymetylowa lub fenoksypro- pylowa, przy czym grupy aromatyczne moga byc mono- lub dwupodstawione rodnikiem alkilowym o 1-4 atomach wegla, grupa hydroksylowa, zabezpieczona przez rodnik alkilowy lub acylowy grupa hydroksylowa, grupa hydroksymetylowa, grupa hydroksymetylowa o zabezpieczonej przez rodnik alkilowy lub acylowy grupie hydroksylowejLgrapa nitrowa, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa, grupa dwualkiloaminowa, grupa hydroksy- alkiloaminowa, grupa acyloaminowa chlorowcem, grupa karboksylowa, grupa alkoksykarbonylowa, grupa karbamoilowa lub grupa N-alkilokarbamoiJowa, o korzystnie 1-4 atomach wegla w rodnikach alkilowych i o korzystnie 1-7 atomach wegla w rodnikach acylowych, R* oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, aY oznacza atom tlenu lub siarki, i w którym jeden z symboli W, R7 lub R* ma inne znaczenie niz grupa -NRlR2 lub atom wodoru, poddaje sie dzialaniu kwasu w temperaturze 0-150°C, pierwszorzedowa lub drugorzedowa grupa aminowa o otrzymanym produkcie o wzorze 1 ewentualnie poddaje sie dzialaniu srodka alkilujacego o 1-2 atomach wegla i/lub otrzymana zasade o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jej farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie analogicznie do znanych metod, opisanych w literaturze, np. wstandardo- wych dzielach, takich jak Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl'a, nakladu Georg-Thieme, Stuttgart, a zwlaszcza opisanych w literaturze dotyczacej chemii tetracykliny, a mianowicie w warunkach odpowiednich dla przeprowadzania omówionych reakcji.

Wszystkie produkty wyjsciowe dla wytwarzania zwiazków o wzorze 1 mozna ewentualnie wytworzyc równiez in situ w ten sposób, ze nie wyodrebnia sie ich ze srodowiska reakcji, tylko bezposrednio poddaje przeksztalceniu w zwiazki o wzorze 1.

Zwiazki wyjsciowe sa zwiazkami nowymi i mozna je wytworzyc droga calkowitej syntezy wedlug analogicznych, znanych z literatury metod.

Sposród zwiazków wyjsciowych o ogólnym wzorze 2 korzystnymi sa te substraty, w których przeksztalcen na jest grupa aminowa w polozeniu -4 i/lub grupa hydroksylowa w polozeniu -10. Poza tym, np. moze byc przeksztalcona grupa aminowa w ugrupowaniu karbamoilowym w polozeniu-2.

Grupa aminowa w polozeniu -4 jest-korzystnie przeksztalcona do postaci pochodnej acylowej lub tioacylowej, albo do postaci wywodzacego sie z niej iminoeteru lub iminotioeteru. Odpowiednio do tego wystepuje ona korzystnie w postaci grupy -NR1 -CY -Rs lub grupy -N - C(YR*)-R$, w których symbol R5 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, grupe fenyIowa, benzylowa, fenoksymetylowa lub fenoksypropylowa, niepodstawiona albo mono- lub dwupodstawiona rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, grupa hydroksylowa, przejsciowo zabezpieczona grupa hydroksylowa, grupa hydroksymetylowa o ewentu¬ alnie przejsciowo zabezpieczonej grupie hydroksylowej, grupa nitrowa, aminowa, alkiloaminowa, dwualkiloami- nowa, hydroksyalkiloaminowa, acyloaminowa, chlorowcem, grupa karboksylowa, alkoksykarbonylowa, karbamo¬ ilowa, N-alkilokarbamoilowa, symbol Y oznacza atom tlenu lub siarki a R* oznacza rodnik alkilowy, przy czym rodniki alkilowe zawieraja korzystnie 1-4 atomów wegla, a rodniki acylowe zawieraja korzystnie 1-7 atomów wegla. ^ W przypadku, jesli grupa hydroksylowa w polozeniu -10 jest przeksztalcona funkcyjnie, to korzystnie wystepuje ona w postaci grupy R7-0-, w której R7 oznacza rodnik alkilowy, alkoksymetyIowy lub acylowy o co najwyzej 5 atomach wegla w kazdym z rodników, grupe czterowodoropiranylowa, karbobenzoksyIowa lub zwlaszcza benzylowa.

W przypadku jesli grupa karbamoilowa w polozeniu-2 jest przeksztalcona funkcyjnie, to korzystnie wystepuje ona w postaci grupy -CONHR1, w której symbol R* oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, a zwlaszcza rodnik lfl-rz.-butyIowy.

Solwolityczne rozszczepianie kwasem przeksztalconej grupy hydroksylowej wpolozeniu-10 i/lub grupy aminowej wpolozeniu-4 nalezy oczywiscie przeprowadzic w tak lagodnych warunkach, aby równoczesnie nie mogly byc naruszone inne grupy w czasteczce, grupa karbamoilowa w polozeniu-2, co wedlug danych literaturowych jest latwe do przeprowadzenia Solwolize przeprowadza sie przede wszystkim za pomoca kwasu, np. kwasu mineralnego/takiego jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, organicznego kwasu karboksylowego, takiego jak kwas octowy lub kwasu sulfonowego, takiego jak kwas metano- lub p-toluenosulfo- nowy. Do rozszczepienia przeksztalconej funkcyjnie gmpy hydroksylowej odpowiednie sa kwasy Lewisa, jak BFa lub BBr3. Solwolize mozna przeprowadzic ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki odpowiednie sa, np. woda, alkohole, jak metanol, etanol lub izopropanol, eter, jak eter dwuetylowy, tetrahydrofuran, dioksart, chlorowane weglowodory, jak chlorek metylenu, chloroform lub100 508 3 trójchloroetylen, weglowodory jak benzen albo równiez i mieszaniny tych rozpuszczalników. Mozliwe jest równiez stosowanie nadmiaru kwasu, np. kwasu octowego jako rozpuszczalnika. Solwolize prowadzi sie z reguly w temperaturze 0~150°C, korzystnie w temperaturze 20—100°C.

W poszczególnych przypadkach, np. zajmujaca polozenie-2 N-podstawiona grupe karbamoilowa, zwlaszcza grupe -CO-NH -lll-rzed.-butylowa. mozna przeksztalcic w grupe -CONH2 przez traktowanie kwasem chlorowo¬ dorowym, bromowodorowym, siarkowym lub fosforowym. Szczególnie korzystnie stosuje sie kwas bromowodo- rowy w kwasie octowym, w temperaturze 20—80°C.

Hydrolize grupy amidowej w polozeniu-4 udaje sie przeprowadzic bardzo latwo, jesli R5 oznacza rodnik alkilowy lub grupe fenylowa podstawiona co najmniej w polozeniu orto, przy czym podstawnik pierscienia fenylowego powinien ulatwic hydrolize w wyniku efektu oddzialywania grupy sasiadujacej. Hydroliza przebiega juz w bardzo lagodnych warunkach, np. w slabo kwasnym srodowisku za pomoca rozcienczonego kwasu octowego, przy czym korzystnymi jako dodatkowe rozpuszczalniki obojetne sa oprócz wody metanol, etanol czterowodorofuran i dioksan.

Szczególna postac wykonania odszczepiania grupy acylowej lub tioacylowej od atomu w polozeniu-4 polega na tym, ze grupy te przeksztalca sie w odpowiadajace im grupy iminoeterowe lub iminotioeterowe.

Przeprowadza sie to celowo za pomoca srodka alkilujacego, takiego jak jodek metylu, siarczan dwumetylowy, sole oksaniowe, np. czterofluoroboran trójetylooksoniowy, lub alkiloestry kwasu fluorosulfonowego, np. ester metylowy lub ester etylowy kwasu fluorosulfonowego. Celowo srodek alkilujacy poddaje sie reakcji z rozszcze¬ pianym amidem lub tioamidem w srodowisku jednego z wyzej omówionych obojetnych rozpuszczalników, np. w srodowisku metanolu, tetrahydrofuranu lub chlorku metylenu. W reakcji tej celowe jest dodanie zasady, takiej jak KHC03 lub dwu-dwumetyloaminonaftalen w celu zobojetnienia powstajacego kwasu. Wreszcie rozszczepia sie iminoeter lub iminotioeter, za pomoca dzialania jednym z wymienionych kwasów, najlepiej za pomoca rozcienczonego kwasu octowego lub rozcienczonego kwasu solnego, w temperaturze 0-50°C. Otrzymana pierwszo- lub drugorzedowa amine o wzorze 1, w którym R1 i/lub R* oznacza atom wodoru, ewentualnie poddaje sie alkilowaniu srodkiem alkilujacym w celu uzyskania odpowiedniej ll-rzed, lub Ill-rzed. aminy.

Jako srodek alkilujacy odpowiedni jest np. halogenek alkilu, jak chlorek-, bromek, lub jodek metylu, etylu siarczan dwualkilowy, jak siarczan dwumetylow; lub dwuetyiowy; alkohol, jak metanol lub etanol w obecnosci niklu Raney'a albo odpowiednie aldehydy lub ketony, jak formaldehyd, acetaldehyd lub aceton w obecnosci srodka redukujacego, np. w obecnosci wodoru i metalu^ jak katalizatora, kwasu mrówkowego lub w obecnosci kompleksowego wodorku metalu, jak cyjanoborowodorek sodu. Jako rozpuszczalniki stosowane w procesie alkilowania korzystne sa alkohole takie jak metanol lub etanol; eteroalkohole, takie jak 2-metoksyetanol lub 2-etoksyetanol, etery, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan; amidy, takie jak dwumetytoformamid.

Alkilowanie moze byc przeprowadzane w dwóch etapach. Przykladowo mozna otrzymana pierwszorzedo- wa amine najpierw zacylowac, np. bezwodnikiem kwasu mrówkowego-octowego, np. w kwasie mrówkowym w obecnosci mrówczanu sodu, i przeprowadzic w odpowiednia pochodna formylowa. Otrzymana pochodna acylowa mozna nastepnie przeksztalcic w zadana ll-rzed.-amine, np. przez katalityczne uwodornienie w wyzej podanych warunkach.

Oczywiscie jest równiez mozliwe, a w niektórych przypadkach korzystne, jezeli laczy sie dwie lub kilka wyzej opisanych srodków prowadzonego postepowania. Tak wiec np. z odpowiednich pochodnych mozna równoczesnie uwalniac na drodze hydrolizy grupe aminowa w polozeniu-4 i grupe hydroksylowa w poloze¬ niu*! 0, stosujac jako kwasowy odczynnik np. HBr, HJ lub BFj.

Zasade o wzorze 1 mozna przeksztalcic za pomoca kwasu w farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem. W reakcji tej stosuje sie kwasy nieorganiczne, np. kwasy: siarkowy, azotowy, chlorowcowodorowy, jak chlorowodorowy, bromowodorowy lub jodowodorowy; kwasy fosforowe, jak kwas ortofosforowy, dalej kwasy organiczne, zwlaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne jedno lub wielozasadowe kwasy weglowe lub sulfonowe, jak kwas mrówkowy, szczawiowy, melonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, winowy, jablkowy, glukonowy, cytrynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy; kwasy naftaleno-mo- no- lub dwusulfonowe, np. kwas naftaleno-1- lub 2-sulfonowy albo naftaleno-1,5- lub -2,6-dwusulfonowy.

Preparaty te ewentualnie moga zawierac dodatkowo jedna lub kilka innych substancji czynnych, np. witaminy, jak witaminy Bi, Ba; B6, Bu i C.

Zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku z reguly podaje sie w dawkach analogicznych do dawek znanych tetracyklin, takich jak tetracyklina, chlorotetracyklina lub hydroksytetracyklina, korzystnie w dawkach zawierajacych 10-1000 mg, a zwlaszcza 50-500 mg substancji czynnej, w dawce jednostkowej.

Dzienna dawka wynosi korzystnie 0,2-20 mg/kg wagi ciala! Korzystne jest podawanie doustne.

Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.4 100 508 Przyklad I.

Do roztworu 555 mg 4-des-dwumetyloamino-4-tiobenzamido-7- metoksy-6- tiatetracykliny (amidu kwasu 4tiobenzamido-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- osmiowodoro-3,10,12,12a- czterohydroksy-7-metoksy-1,11 -dwuketo-6tia- naftaceno-2-karboksylowego) i 850 mg 1,8-dwumetylo-aminonaftalenu w mieszaninie 50 ml chlorku metylenu i 50 ml metanolu, dodaje sie 0,3 g estru metylowego kwasu fluorosulfonowego i miesza, w atmosferze azotu, w ciagu 25 minut w temperaturze 20°C. W reakcji tej powstaje odpowiedni S-metyloiminotioeter. W koncu mieszanine poreakcyjna miesza sie z woda, poddaje ekstrahowaniu chloroformem, ekstrakt przemywa wielo¬ krotnie rozcienczonym kwasem solnym, suszy i odparowuje. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w tetra- hydrofuranie, dodaje do tego roztworu 1N kwas solny i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze 20°C. Nas- tepnie oddestylowuje sie tetrahydrofuran, a pozostajacy wodny roztwór kwasu solnego ekstrahuje butanolem i odparowuje butanol. Otrzymuje sie 4-des-dwumetyloamino-4- amino-7-metoksy-6- tiatetracykline (amid kwa¬ su 4-amino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- osmiowodoro-3,10,12,12a« czterohydroksy-7-metoksy- 1,11-dwuketo-6-tia- naftaceno-2-karboksylowego) o temperaturze topnienia chlorowodorku 272—274°C (z rozkladem).

Zwiazek wyjsciowy mozna wytworzyc nastepujaco. a) mieszajac rozpuszcza sie 16 g chlorku 2,5-dwumetoksybenzenosulfonylu w 100 ml tetrahydrofuranu, po czym do roztworu dodaje sie mieszanine zlozona z 20 ml stezonego kwasu siarkowego i 60 ml wody, a nastepnie, mieszajac wprowadza sie porcjami 25 g pylu cynkowego, w temperaturze 50-55°C i miesza dalej wciagu kilkunastu godzin w temperaturze 20°C. Z mieszaniny poreakcyjnej usuwa sie tetrahydrofuran, poddaje sie obróbce woda i chlorkiem metylenu uzyskujac 2,5-dwumetoksytiofenol o temperaturze wrzenia 106-108°C przy 0,3 mg Hg. b) Mieszanine zlozona z 25,5 g 2,5-dwumetoksytiofenolu i 2 ml 10% roztworu metylanu sodu, otrzymane¬ go przez rozpuszczenie 70 mg sodu w 2 ml metanolu, ogrzewa sie do temperatury 60°C, po czym mieszajac w temperaturze 60—80°C wkrapla sie do niej 26,1 g estrif metylowego kwasu glutakonowego, a nastepnie mieszajac, ogrzewa jeszcze wciagu 1 godziny w temperaturze 80°C i wlewa produkt do pólstezonego kwasu solnego i Utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin. Po oziebieniu roztworu wytraca sie kwas 3-(2,5-dwumeto- ksyfenylomerkapto)-glutarowy. Zwiazek ten topnieje w temperaturze 135—137°C. c) 36 g otrzymanego powyzszym sposobem kwasu zadaje sie 100 g kwasu fluorowodorowego i mieszanine pozostawia na okres 3 dni w temperaturze pokojowej, po czym mieszanine wylewa sie na lód, odsacza i otrzymuje kwas 5,8-dwumetoksytiochPoman-4-ono-2-octowy o temperaturze topnienia 183-184°C. d) Wytwarza sie zawiesine 26,8 g kwasu w 300 ml chloroformu i do otrzymanej zawiesiny, w temperaturze —10°C, dodaje sie 21,6 g PCL{. Miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny, usuwa rozpuszczalnik i otrzymany surowy chlorek kwasu rozpuszcza w 50 ml dioksanu. Otrzymany roztwór, mieszajac, wprowadza sie powoli do 220 ml 33% roztworu wodnego NH» i otrzymuje 5,8-dwumetoksytiochroman4-ono-2-acetamid o temperaturze topnie¬ nia 202-204°C. e) Do zawiesiny 25,3 g wyzej otrzymanego amidu w 40 ml pirydyny, mieszajac, dodaje sie 25,7 g chlorku kwasu p-toluenosulfonowego i miesza w ciagu kilkunastu godzin, po czym mieszanine wylewa na lód, poddaje obróbce chloroformem oraz wodnym roztworem kwasu solnego i uzyskuje 5,6-dwumetoksytiochroman-4-ono-2- acetonitryl o temperaturze topnienia 132-134°C. f) Do roztworu 5,3 g wyzej otrzymanego nitrylu w 60 ml chlorku metylenu, w temperaturze -60 do 50°C, wkrapla sie roztwór 2 ml BBri w 10 ml chlorku metylenu i mieszajac dalej pozwala na ogrzanie sie mieszaniny reakcyjnej do temperatury +10°C. Nastepnie mieszanine poreakcyjna wylewa sie na lód, poddaje obróbce i otrzymuje 5-hydroksy-8-metoksytiochroman-4-ono-2-acetonitryl o temperaturze topnienia 126-127°C. g) Roztwór 2,49 g nitryiu w 24 ml pirydyny zadaje sie roztworem 28 g NajPO*' 12HaO w 24 ml pirydyny i 60 ml kwasu octowego. Po czym do powyzszej mieszaniny dodaje sie 22 g niklu Raney'a, miesza w ciagu minut odsacza katalizator i mieszanine poreakcyjna poddaje sie obróbce rozcienczonym kwasem solnym i chloroformem, otrzymuje sie 5~hydroksy-8-metoksytiochrornan-4-ono-2-acetaldehyd o temperaturze topnienia 92-94°C. h) 7,56 g aldehydu rozpuszcza sie w 90 ml absolutnego tetrahydrofuranu, do otrzymanego roztworu dodaje 24 g MgS04 i 10,8 Pb(OOCCH»)2, po czym mieszajac wkrapla w atmosferze azotu roztwór 4,78 g 2-fenylo 2-tia- zolinonu-5 w 30 ml tetrahydrofuranu i miesza jeszcze w ciagu 5 minut Nieorganiczne sole odsacza sie, przesacz odparowuje i uzyskana pozostalosc traktuje acetonem, co powoduje wykrystalizowanie 2-fenylo-4-[2!-(5-hyd- roksy-8-metoksyttochroman-4-onylo-2)-etylideno]-2-tiazolinonu-5 o temperaturze topnienia 171-172°C. i) 8,23 g tiazolinonu, otrzymanego wedlug wyzej podanego sposobu i 3,5 g monoamidu monometyloestru kwasu acetonodwukarboksylowego rozpuszcza sie w mieszaninie 100 ml pirydyny i 34 ml dwumety Ioformamidu i przy wprowadzaniu azotu do roztworu dodaje sie 0,72 g NaH i miesza dalej wciagu 2 godzin przy dalszym wprowadzaniu azotu, po czym dodaje sie nastepna porcje 0r96 g NaH i mieszanine ogrzewa do wrzenia. Po100 608 minutowym wrzeniu mieszaniny dodaje sie jeszcze 0,24 g NaH i utrzymuje mieszanine wstanie wrzenia wciagu 30minut. Po ochlodzeniu, mieszanine zadaje sie metanolem i wlewa ja do mieszaniny kwasu solnego z lodem i poddaje obróbce chloroformem. Otrzymuje sie bezpostaciowa mieszanine stereoizomerów amidu kwasu 4-tiabenzamido-1,4,4a,5,5a,6,1 U2a- osmiowodoro-3,10,12-trójhydroksy-7-metoksy-1,11-dwuketo-6-tian- aftacenokai boksylowego-2, W celu przeprowadzenia epimeryzacji przy atomie wegla umiejscowionego w pozycji 4, surowy produkt rozpuszcza sie w 100 ml piperydyny i przez mieszany wciagu 3,6 godziny w temperaturze 20°C roztwór przeprowadza sie strumien azotu. Roztwór ten mieszajac, wprowadza sie w koncu do mreszaniny kwasu solnego z lodowa woda, po czym ekstrahuje otrzymany roztwór chloroformem. Po obróbce organicznej fazy otrzymana pozostalosc rozciera sie z eterem naftowym, odsacza nierozpuszczalna pozostalosc i rozpuszcza ja w acetonie, Z roztworu acetonowego wykrystalizowuje 4 ksy-6-tiatetracyklina. Zwiazek ten topnieje w temperaturze 253—254°C. j) 2 g otrzymanej w powyzszy sposób 6-tiatetracykliny rozpuszcza sie w 100 ml dwumetyloformamidu, po czym dodaje 240 ml tetrahydrofuranu, a nastepnie mieszajac 1,2 g subtelnie rozdrobnionego NaH. Nastepnie, przy dalszym mieszaniu przepuszcza sie przez roztwór tlenu, przy czym w pierwszym okresie reakcji wtryskuje sie za pomoca strzykawki pod powierzchnie plynu okolo 0,4 ml wody. Po uplywie 4 godzin mieszanine poreakcyjna wlewa sie, mieszajac, do rozcienczonego kwasu solnego, a nastepnie ekstrahuje octanem etylu i poddaje dalszej obróbce, oczyszcza chromatograficznie na zelu krzemionkowym (srodek rozwijajacy : chloro¬ form) i otrzymuje 4 w temperaturze 223°C (z acetonu).

Przyklad II* W analogiczny sposób do opisanego w przykladzie I z 4-des-dwumetyloamino-4'tlobenzamido-7-metoksy-5' a-epi -6- tiatetracykliny przez poddanie reakcji z estrem metylowym kwasu fiuoroaulfonowego do wytworzenia odpowiedniego S-metylóiminoeteru i nastepna hydrolize za pomoca kwasu solnego otrzymuje sie 4-des-dwume* tyloamino -4- amfno-7-metoksy -5a- epi-6-tiatetracykline o temperaturze topnienia chlorowodorku 280°C (z rozkladem).

Zwiazek wyjsciowy wytwarzany jest w ten sposób, ze z acetonowego przesaczu 4-des-dwumetyloamino -4- tiobenzamido-7-metoksy-12a-des-hydroksy -6- tiatetracykliny (porównaj przyklad I, fragment i) wyodrebnia sie odpowiedni 5a-epi-zwiazek i poddaje go hydr^ksylowaniu w pozycji 12a.

Przyklad III.

Roztwór 462 mg 4-des-dwumetyloamino-4-formamido-7metoksy-6-tiatetracykfiny (otrzymanej z4-des- -dwumetyloamino -4- tiobenzamido-7-metoksy-12a"des-hydroksy-6-tiatetracykliny przez solwolize prowadzona do uzyskania 4-aminozwiazku, zformylowanie do 4-des-dwumetyloamino*4-formamido -7- metok$y~12a-des-hyd- roksy -6- tiatetracykliny i utlenienie za pomoca 03 (NaH) w 20 ml dioksanu zadaje sie 20 ml 6N kwasu sotajgo, ogrzewa 2 godziny do temperatury 50°C, rozciencza woda i ekstrahuje butanolem. Po wysuszeniu odparowuje sie i otrzymuje 4-des-dwumetyloamino -4- amino-7-metoksy-6-tiatetracykline o temperaturze topnienia chlorowo¬ dorku 272-274°C (z rozkladem).

Przyklad IV. 476 mg 7-metoksy-10-0-metylo-6-tiatetracyk1iny (amid kwasu 4-dwumetyloamino 1,4,4a-5,5a,6,11,12a-os- miowodoro-3,12,12a-tróJhydroksy -7,10- dwumetoksy-1,11- 40% roztworu HBr w kwasie octowym ogrzewa sie w ciagu 15 minut do temperatury 100CC, mieszanine wlewa do wody i ekstrahuje n-butanolem. Po normalnej obróbce ekstraktu otrzymuje sie 7-metoksy-6-tiatetr«cykline (amid kwasu 4-dwumetyloamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-osmiowcKto^ -1,11- dwuketo-6-tianaftacenokarboksylowego-2. Zwiazek ten topnieje w temperaturze 225°C.

Zwiazek wyjsciowy jest wytwarzany z 5,8-dwumetoksy-tiocbroman -4- ono-2-acetonitrylu poprzez aldehyd kwasu 5,8-dwumetoksy-tiochroman -4- ono-octowego-2,2fenylo-4-[2-(5,8-dwumetoksytiochroman'4-on-2-ylo)^e- tylideno]-2-tiazcrlinon-5, 4-des-dwumetyloamino«4-tiobenzamido -7- metoksy-10<)-metylo-12astes-bydroksy-6- -tiatetracykline, 4-des-dwumety1oamlna4-tiobenzamido -7- metoksy-10-0-metylo-6tiat»tracyWine i4-de*dwu- metyloaminp-4-amino -7- metbksy:1CMÓ-metylo-tiatetracykline.

Przyklad V, Mieszanine 518 mg Nt^-IM-rzedbutylo^-metoksy-e-tiatetracykliny, 10 ml 48% HBr i 15 ml kwasu octo¬ wego ogrzewa sie wciagu 15 minut do temperatury 100°C. Po obróbce mieszaniny poreakcyjnej^woda i n-butanolem otrzymuje sie 7-metoksy-6-tiatetracykline. Otrzymany zwiazek topnieje w temperaturze 225°C Zwiazek wyjsciowy otrzymywany jest przez kondensacje 2-fenylo-4- [2-(5-hydroksy-8-metoksytiochroman -4- on-2-ylo)*tylideno] -2-tiazolinonu-5, z mono-N:lll-butyloamidem monometyloestru kwasu acetonodwukarbo- ksylowego do uzyskania mieszaninystFereoizomerbw2-N IIl-rzed.butyloamidu kwasu 4-tiobenzamido- 1,4,4a,5,5-100 508 a,6,11,12a -«>smiowodoro-3,10,12-trójhydroksy-7-metoksy-1 ,1 1,dwuketo-6-tianaftacenokarboksylowego, epime- ryzacje za pomoca, piperydyny do N(a>lll-rzed.butylo-4 -desdwumetyloamino4-tiotenzamido-7-metok$y-12a des-hydroksy -6- tiatetracykliny, hydroksylowanie do N(a)-IN-rzed.-butylo-4 -des- dwumetyloamino-4-tiobenza- m*do-7-metok$y -6- tiatetracykliny, reakcje z estrem metylowym kwasu fluorosulfonowego do uzyskania metylolminotioeteru, hydrolize do 4 aminozwiazku (analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I) i mety lowanie, analogicznie do opisanego w przykladzie VI.

Przyklad VI- Do roztworu 434 mg 4Kie$-dwumetyloamino-4-amiiK>-7'metoksY'6-tiatetracyk!iny (otrzymanej wedlug przykladu •) w 80 mJ metanolu dodaje sie 400 mg cyjanoborowodorku sodu, 0,5 ml 35% roztworu wodnego formaldehydu oraz nieco siarczanu sodu i miesza w ciagu 30 minut w temperaturze 20°C. W koncu dodaje sie chloroformu, przemywa ekstrakt rozcienczonym kwasem solnym, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie 7-meto ksy-6-tlatetracykline, o temperaturze topnienia 225°C.

Przyklad VII.

W 80 ml metanolu rozpuszcza sie 434 mg 4-des-dwumetyloamino 4- amino-7-metoksy-&tiatetracyklmy i 0,5 ml 35% roztworu wodnego formaldehydu, po czym do roztworu dodaje sie 100 mg 5% palladu osadzonego tut weglu (uwodornia w temperaturze 20°C pod normalnym cisnieniem az do wysycania* Po odsaczeniu i odparowaniu otrzymuje sie 7-metoksy 6-tiatetracykline o temperaturze topnienia 225°C.

Przyklad VIII. a) 471 mg chlorowodorku 4-des-dwumetyloamino-4-amino-7-metoksy-6-tiatetracykliny, otrzymanego wed¬ lug przykladu I, rozpuszcza sie w 20 ml kwasu mrówkowego, po czym.do roztworu dodaje sie 0,95 g mieszanego bezwodnika zkwagu mrówkowego i kwasu octowego i 70mg mrówczanu sodu i miesza wciagu 24godzin w temperaturze 20 c. Po odparowaniu otrzymuje s»a4Kies-dwumetyloamino-4-formamido^7-metoksy'6-tiatetrac ykline. Zwiazek ten topnieje poczawszy od temperatury 230°C (rozklad). b)462g 4Klesamino-4-formamido-7-rT)etoksy-6-tJatetracykliny i 400 mg cyjanoborowodorku sodu w80ml metanolu, miesza sie wciagu 1 godziny w temperaturze 20°C, po czym poddaje dalszej obróbce rozcienczonym kwasem solnym i chloroformem otrzymujac 4-des-dwumetyloamino-4-mety!oamino-7 nietok sy-6 tietetrecykline.

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych 7-metoksy-6-tiatetracyklin o ogólnym wzorze 1, w którym kazdy z symboli R1 i R2 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R7 oznacza alom wodoru, rodnik alkilowy, alkoksymetylowy lub acylowy o co najwyzej 5 atomach wegla w kazdym z rodników, grupe cztfcrowodoropiranylowa, karbobenzoksylowa lub zwlaszcza benzylowa, R* oznacza atom wodoru lub rodnik elkHowy d 1-6 atomach wegla a W oznacza grupe -NR^R*, grupe -NR'-CY-R5 lub grupe -N«C(YR#)*RS# przy czym R5 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-10 atomach wegla, grupe fenylowa, benzylowa, fenoksymetyIowa lub fenoksypropylowa, przy czym grupy te moga byc mono* lub dwupodstawione rodnikiem alkilowym o 1-4 atomach wegla, grupa hydroksylowa, zabezpieczona przez rodnik alkilowy lub acytowy grupa bydroksylowa, grupa hydroksymetylowa, grupa hydroksymetylowa o zabezpieczonej przez rodnik alkilowy lub acytowy grupie hydroksylowej, grupa nitrowa, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa, grupa otaialkiteeminoifla, grupah acyloaminowa, chlorowcem, grupa karboksylowa, grupa alkoksykarbonylowa, grupa karbamoilowa lub grupa N-alkilokarbamoilowa o korzystnie 1-4 atomach wegla w rodnikach alkilowych i o korzystnie 1-7 atomach wegla w rodnikach acylowych, R* oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, a Y oznacza atom tlenu lub siarki, i w którym jeden z symboli W, R7 lub R* ma inne znaczenie niz grupa -NR*R2 lub atom wodoru, poddaje sie dzialaniu kwasu w temperaturze 0-150°Cf pierwszorzedowa lub drugorzedowa grupe aminowa w otrzymanym produkcie o wzorze 1 ewentualnie poddaje sie dzialaniu srodka alkHujacego o 1-2 atomach wegla i/lub otrzymana zasade o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jef farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjnai kwasem. ¦ •

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie kwas nieorganiczny, organiczny kwas fcarbofcsylowy, kwas sulfonowy lub kwas Lewis'a.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika obojetnego.

4. S0oeób wedlug zastrz., 1, znamienny tym, ze jako srodek alkilujacy stosuje sie halogenek alkilu, siarczan dwuarkilowy, alkohol w obecnosci niklu Raney'a. aldehyd lub keton w obecnosci ukladu wodór/katali¬ zator metaliczny, kwasu mrówkowego lub kompleksowego wodorku metalu.100 508 CH,0 H H NR'R 1d2 OH O H-lpHlI XX X0NH2 Wzor i ch3o i •» li 1 «• 0R70 OR7 ,0R7 )NHR 8 Wzor 2