OA10095A

OA10095A - Guanidines substituees par (benzodioxannebenzofuranne ou benzopyranne)-alkylamino alkyle comme vasoconstricteurs selectifs

Info

Publication number: OA10095A
Application number: OA60555A
Authority: OA
Inventors: Lommen Guy Rosalia Eugene Van; Bruyn Marcel Frans Leopold De; Walter Jacobus Joseph Janssens
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1992-02-27
Filing date: 1994-08-19
Publication date: 1996-12-18
Also published as: US5607949A; NO943186L; DK0639192T3; SI9300097B; SI9300097A; WO1993017017A1; AP9300493A0; EP0639192A1; HU211742A9; HUT71129A; FI109122B; ATE138064T1; US5688952A; ES2087721T3; CN1038032C; EP0639192B1; RU94041210A; CZ282092B6; NO306255B1; FI943928A0

Description

010095

GUANIDINES SUBSTITUEES PAR [(BENZODΙΟ ΧΑΝΝΕ, BENZOFURANNEOU BENZOPYRANNE)-ALKYLAMINO]ALKYLE COMME VASOCONSTRICTEURSSELECTIFS

Arrière-Plan technologique de l'invention

Dans le document EP-A-0387771 sont décrite des dérivés de benzopyranne présentant une activité inhibi-trice sur la réaction de Maillard et possédant un effetantioxydant. Dans Arzneim.-Forsch. 25(9), page 1404 (1975)est décrite la [2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxine-2-yl)-méthyl]amino]éthylguanidine dans une étude concernant leseffets de déplétion de la noradrénaline. Dans le documentwo-83/03607 sont décrites un certain nombre de cyano-guanidines ayant une activité d*hypertenseur et devasodilatateur. Les nouveaux composés selon la présentedemande diffèrent en ce qu'ils ont une activité de vaso-constricteur sélectif.

Description de l'invention

La présente invention concerne des guanidines substituées par [(benzodioxanne, benzofuranne ou benzopyranne)alkylamino]alkyle ayant la formule

leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, et leurs formes stéréochimiquement isomères,où X est O, CH2 ou une liaison directe; R1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-g; R2 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-6, 010095 2 alcényle en C3-6 ou alcynyle en C3-6; R 3 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-6# ou R2 et r3 pris ensemble forment un radical bivalent deformule -(CH2)m~» où m est 4 ou 5; ou r3 et R2 pris ensemble forment un radical bivalent deformule -CH=CH- ou de formule -{CH2)n-, où n est 2, 3 ou4 ; ou r3 peut représenter une liaison lorsque R1 et R2 prisensemble forment un radical bivalent de formule -CH=CH-CH=, -CH=CH-N= ou -CH=N-CH=, où un ou deux atomesd'hydrogène peuvent être remplacés par un radicalhalogéno, alkyle en Ci-β, alcoxy en Ci-6, cyano, amino,mono- ou di(alkyl en Ci-g)amino, mono- ou di(cycloalkyl enC3-6)amino, aminocarbonyle, alkyl(Ci_6)oxycarbonyl-amino,alkyl(Ci-6 >aminocarbonylamino; R4 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-e;

Alk1 est un radical bivalent alcanediyle en C1-3; A est un radical bivalent de formule:

— N (a).

R6N— (b), —N-(CH£i,1 R5 (C). (CH2)p-N—

où chaque radical R® est l’hydrogène ou un groupe 01 0 G 9 5 3 alkyle en Ci-4; chaque radical R® est l'hydrogène ou un groupe alkyleen C1-4;

Alk2 est un radical alcanediyle en C2-15 oucycloalcanediyle en 05-7; et chaque p est 0, 1 ou 2; et R7 et R® sont, chacun indépendamment l'un de l'autre,l'hydrogène ou un radical halogéno, alkyle en Ci-g, alcén-yle en C3-6# alcynyle en C3-6» hydroxy, alkyl(Ci-g)oxy,cyano, aminoalkyle en Ci-g, carboxyle, alkyl(Ci-ç)oxy-carbonyle, nitro, amino, aminocarbonyle, alkyl(Ci-g)-carbonylamino, ou mono- ou dKalkyl en Ci-g) amino;à la condition que soit exclue la [2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxine-2-yl ) méthyl]amino]éthylguanidine.

Les composés de formule (I) dans lesquels R2, R3ou R® sont l'hydrogène peuvent également exister sousleurs formes tautomères. De telles formes, bien qu'ellesne soient pas explicitement indiquées dans la formulesusdite sont considérées comme rentrant dans le cadre dela présente invention.

Tels qu'ils sont utilisés dans les définitions quiprécèdent, halogéno signifie fluoro, chloro, bromo etiodo; alkyle en C1-4 définit des radicaux hydrocarbonéssaturés à chaîne droite et ramifiée ayant 1 à 4 atomes decarbone, tels que, par exemple, méthyle, éthyle, propyle,butyle, 1-méthyléthyle, 2-méthylpropyle et analogues;alkyle en Ci-g définit un radical alkyle en C1-4 et seshomologues supérieurs ayant 5 à 6 atomes de carbone comme,par exemple, pentyle, hexyle, 1-méthylbutyle et analogues;alcényle en C3_g définit des radicaux hydrocarbonés àchaîne droite et ramifiée contenant une double liaison etayant de 3 à 6 atomes de carbone, tels que, par exemple,2-propényle, 3-butényle, 2-butényle, 2-pentényle, 3-pentényle, 3-méthyl-2-butényle et analogues; et l'atome decarbone dudit groupe alcényle en C3-g qui est lié à un 010095 4 atome d'azote est de préférence saturé; alcynyle en C3-6définit des radicaux hydrocarbonés à chaîne droite etramifiée contenant une triple liaison et ayant de 3 à 6atomes de carbone, tels que, par exemple, 2-propynyle, 3-butynyle, 2-butynyle, 2-pentynyle, 3-pentynyle, 3-hexynyleet analogues, et l'atome de carbone du dit radicalalcynyle en C3-6 qui est lié à un atome d'azote étant depréférence saturé; cycloalkyle en C3-6 est générique pourcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle;alcanediyle en Ci-3 définit des radicaux hydrocarbonéssaturés bivalents à chaîne droite et ramifiée ayant de 1 à3 atomes de carbone, tels que, par exemple, méthanediyle, 1,2-éthanediyle, 1,3-propanediyle, 1,2-propanediyle etanalogues; alcanediyle en C2-15 définit des radicauxhydrocarbonés saturés bivalents à chaîne droite etramifiée ayant de 2 à 15 atomes de carbone, tels que, parexemple, 1,2-éthanediyle, 1,3-propanediyle, 1,4-butane-diyle, 1,5-pentanediyle, 1,6-hexanediyle, 1,7-heptane-diyle, 1,8-octanediyle, 1,9-nonanediyle, 1,10-décanediyle,1,11-undécanediyle, 1,12-dodécanediyle, 1,13-tridécane-diyle, 1,14-tétradécanediyle, 1,15-pentadécanediyle, etleurs isomères ramifiés; cycloalcanediyle en C5-7 définitdes radicaux hydrocarbonés saturés cycliques bivalentstels que, par exemple, 1,2-cyclopentanediyle, 1,3-cyclo-pentanediyle, 1,2-cyclohexaanediyle, 1,3-cyclohexanediyle, 1,4-cyclohexanediyle, 1,2-cycloheptanediyle, 1,3-cyclo-heptanediyle, 1,4-cycloheptanediyle.

Les sels d'addition d'acide pharmaceutiquementacceptables tels que mentionnés plus haut comprennent lesformes sels d'addition d'acide non-toxiques pharmaceuti-quement acceptables que peuvent former les composés deformule (I). Ces sels peuvent en pratique être obtenus partraitement de la forme base avec des acides appropriéstels que les acides inorganiques, par exemple les acideshalogénhydriques, par exemple chlorhydrique, bromhydrique 010095 et analogues; acide sulfurique; acide nitrique; acidephosphorique et analogues; ou des acides organiques, parexemple acétique, propanoïque, 2-hydroxypropanoïque, 2-oxopropanoïque, éthanedioïque, propanedioïque, butane-dioïque, (Z)-2-butènedioïque, (E)-2-butènedioïque, 2-hydroxybutanedioïque, 2,3-dihydroxybutanedioïque, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylique, méthanesultonique,éthanesulfonique, benzènesulfonique, 4-méthylbenzène-sulfonique, cyclohexanesulfamique, 2-hydroxybenzoïque, 4-amino-2-hydroxybenzo'ique et acides analogues. A l'opposé,la forme sel peut être convertie par traitement avec unalcali en la forme base libre.

Le terme sel d'addition comprend également leshydrates et les formes d'addition de solvant que lescomposés de formule (I) sont aptes à donner. Des exemplesde telles formes sont notamment les hydrates, alcoolateset analogues. N—R1

La portion —C—NR2R3 peut être acyclique, auquelcas r! est de préférence l'hydrogène, ou un groupe méthyleou éthyle; R^ est de préférence l'hydrogène ou un groupeméthyle, éthyle, propyle ou butyle; R^ est de préférencel'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle. Ladite portionpeut également être cyclique, auquel cas elle peut repré-senter des radicaux de formule:

où r3 est en particulier l'hydrogène ou un groupe méthyle.Les dernières portions cycliques peuvent être non-substituées ou substituées, de préférence avec des 010095 6 radicaux halogéno, en particulier iodo; alkyle en Ci-ς, enparticulier méthyle; alkyl(Ci-6)oxy, en particulierméthoxy; cyano; amino; dialkyl(Ci_g)amino, en particulierdiméthylamino; ou aminocarbonyle.

Des composés intéressante sont les composés deformule (I) dans lesquels Alk1 est -CH2-CH2- ou -CH2-, enparticulier -CH2-.

Sont également intéressants les composés deformule (I) dans lesquels R4 est l'hydrogène ou un groupealkyle en Ci-4, notamment méthyle. D'autres composés intéressante sont les composésde formule (I) où X est CH2 et où R7 et R®, chacun indé-pendamment l'un de l'autre, sont l'hydrogène ou un radicalhalogéno, de préférence fluoro, chloro ou bromo; alkyle enCl-6» de préférence méthyle, éthyle, propyle ou butyle;alkyl(Ci-6)oxy, de préférence méthoxy; hydroxy; cyano;amino; aminoalkyle en Ci-6, de préférence aminométhyle;alkyl(Ci-6)carbonylamino, de préférence méthylcarbonyl-amino; ou nitro. D’autres composée intéressants sont les composésde formule (I) où X est O et où R7 et R8, chacun indé-pendamment l'un de l'autre, sont l'hydrogène ou un radicalhalogéno, de préférence fluoro, chloro ou bromo; alkyle enC1-5, de préférence méthyle ou éthyle; alkyl(Ci-g)oxy, depréférence méthoxy; hydroxy; cyano ou nitro.

Encore d'autres composés intéressants sont lescomposés dans lesquels X est une liaison directe et où R7et R® sont, chacun indépendamment l'un de l'autre,l'hydrogène ou un radical halogéno, de préférence fluoro,chloro ou bromo; ou alkyle en Ci-j, de préférence méthyleou éthyle.

Des composés particuliers sont les composés deformule (I) où λ représente un radical de formule (a);

Alk^ est un radical alcanediyle en C2-15» en particulieralcanediyle en C2-10» plus particulièrement alcanediyle en 010095 C2-6' de préférence 1,3-propanediyle; R5 est l'hydrogèneou un groupe méthyle; et R® est l'hydrogène ou un groupeméthyle.

Encore d'autres composée particuliers sont lescomposés de formule (X), où A représente un radical deformule (b) ou (c), p est 0, 1 ou 2, en particulier 0 ou1, de préférence 1; et où R5 et R®, chacun indépendammentl'un de l'autre, sont l'hydrogène ou un groupe méthyle.

Sont tout particulièrement intéressants lescomposés dans lesquels la configuration absolue de l'atomede carbone sur la position 2 de la formule (I), indiquéeavec un astérisque (*), est comme indiqué dans la formuleci-après.

Des composés particulièrement intéressants sontles composés intéressants ou particuliers ayant dessubstituants sur la position 7 ou 8 (telle que définiedans la formule (I)) de la portion benzodioxanne, benzo-furanne ou benzopyranne.

Des composés préférés sont les composée de formule(X) où X est CH2, R7 et R®, chacun indépendamment l'un del'autre, sont l'hydrogène ou un radical halogéno, alkyleen Ci-4, alkyl(Ci-4)oxy, hydroxy ou cyano, en particulierlorsqu'ils sont substitués sur la position 7 ou 8 de laportion benzopyranne, et où A représente un radical deformule (a), où Alk2 représente un groupe alcanediyle enC2-10 et R5 et R®, chacun indépendamment l'un de l'autre,sont 1'hydrogène.

Des composés tout particulièrement préférés sontla Μ-I(3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-2-yl)méthyl]-N'-(1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propanediamine, ses ΙΟ 15 20 25 30 010095 isomères stéréochimiques, en particulier l'isomère R, etses sels d'addition d'acide pharmaceutiquementacceptables. L'expression "formes stéréochimiquement isomères"tel qu'elle est utilisée ici définit toutes les formesisomères possibles que les composés de formule (I) peuventposséder. Sauf mention ou indication contraire, ladésignation chimique des composés indique le mélange detoutes les formes stéréochimiquement isomères possibles,lesdits mélanges contenant tous les diastéréoisomères eténantiomères de la structure moléculaire de base. Plusparticulièrement, les centres stéréogènes peuvent avoir laconfiguration R ou S; les substituants sur les radicauxhydrocarbonés saturés cycliques bivalents peuvent avoir laconfiguration soit cis soit trans et les radicaux alcényleen C3-6 peuvent avoir la configuration B ou Z. Les formesstéréochimiquement isomères des composés de formule (I)sont évidemment considérées comme englobées dans le cadrede la présente invention.

Les composés de formule (I) peuvent généralementêtre préparés par réaction d'une diamine de formule (il),où A, R4, R7 et R® sont tels que définie dans la formule(I) avec un corps réagissant de formule (III) où R1, R2 etR3 sont définis sous la formule (I) et Wi est un groupeéliminable réactif tel que, par exemple, un groupehalogéno, notamment chloro, bromo; alkyloxy, par exempleméthoxy, éthoxy et analogue; aryloxy, par exemple phénoxyet analogue; alkylthio, par exemple méthylthio, éthylthioet analogue; arylthio, par exemple benzènethio etanalogue. 35

(I) 010095

Ladite réaction peut être effectuée par agitationde la diamine de formule (II) avec le corps réagissant deformule (III) dans un solvant approprié tel que, parexemple, un alcool, par exemple le méthanol, l'éthanol, lepropanol et analogue; un hydrocarbure halogéné, parexemple le dichlorométhane, le trichlorométhane etanalogue ou un éther, par exemple le 1,1'-oxybiséthane, le2,2-oxybispropane, le tétrahydrofuranne, le 1,4-dioxanneet analogue; un hydrocarbure aromatique, par exemple lebenzène, le méthylbenzène, le diméthylbenzène et analogue.En option, une base, telle que, par exemple, un carbonatede métal alcalin, par exemple le carbonate de sodium ou depotassium; un hydrogéno carbonate de métal alcalin, parexemple 1'hydrogéno carbonate de sodium ou de potassium;une base organique appropriée, par exemple la tf,H-diéthyl-éthaneamine, la pyridine, la U-(l-méthyléthyl)-2-propane-amine et des bases analogues, peut être ajoutée pour fixerl'acide qui peut se former au cours de la réaction. Destempératures élevées peuvent augmenter la vitesse deréaction. De préférence la réaction est mise en oeuvre àla température de reflux du mélange réactionnel.

Les composés de formule (I) peuvent également engénéral être préparés par une H-alkylation par réductiond'un dérivé amino de formule (VI) avec un aldéhydeapproprié de formule (V), où r est 0, 1 ou 2.

N—R1HA-C'Z XN-R2

I R3 (VI)

,Ν-R1

Alk,-A-c'/ XN-R2

X (I) 010095 10

Ladite réaction est effectuée par agitation descorps réagissants dans un solvant approprié tel que, parexemple, un alcool, notamment le méthanol, l'éthanol, lepropanol et analogue; un éther, par exemple le 1,1'-oxybiséthane, le tétrahydrofuranne, le 1,4-dioxanne etanalogue; un solvant aromatique, par exemple le benzène,le méthylbenzène, le diméthylbenzône et analogue. Enoption un séparateur d'eau peut être utilisé pourl'élimination de l'eau qui se fon&e au cours de laréaction. L'imine résultante peut ensuite être réduite parhydrogénation catalytique sur un catalyseur approprié, telque, par exemple, le palladium sur charbon, le palladiumsur sulfate de baryum, le platine sur charbon, le nickelde Raney et analogue dans un solvant approprié, tel que,par exemple un alcool, par exemple le méthanol, l'éthanolet analogue; un éther, par exemple le tétrahydrofuranne,le 1,4-dioxanne et analogue; un ester carboxylique, parexemple l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle etanalogue; ou un acide carboxylique, par exemple l'acideacétique, l'acide propanolque et analogue. En option laréaction peut être conduite à des températures et/oupressions élevées. L'aldéhyde intermédiaire de formule (V) peut êtreformé par réduction d'un dérivé acyle de formule (IV) où rest tel que défini plus haut et Y est un radical halogéno,par exemple chloro, bromo. L'halogénure d*acyle peut êtreformé par réaction de l'acide de formule (IV) où Y=OH,avec un réactif d'halogénation tel que le chlorure dethionyle, le trichlorure de phosphore, le tribromure dephosphore, le chlorure d'oxalyle et analogue. La dernièreréaction peut être effectuée dans un excès de réactifd'halogénation ou dans des solvants appropriés tels quepar exemple des hydrocarbures halogénés, par exemple ledichlorométhane, le trichlorométhane et analogue; deshydrocarbures aromatiques, par exemple le benzène, le 010095 11 méthylbenzène, le diméthylbenzène et analogue; des éthers,par exemple le 1,1'-oxybiséthane, le tétrahydrofuranne, le 1,4-dloxanne et analogue; ou des solvants aprotiquesdipolaires, par exemple le ϋ,Μ-diméthylformamide, le£J,N-diméthylacétamide et analogue. Une agitation et destempératures élevées peuvent être appropriés pouraugmenter la vitesse de la réaction. Ladite réduction del'halogénure d'acyle de formule (IV) peut par exemple êtreeffectuée par hydrogénation catalytique avec un catalyseurtel que le palladium sur charbon, le palladium sur sulfatede baryum, le platine sur charbon et analogue, dans dessolvants appropriés tels que, par exemple, des éthers,notamment le 1,1'-oxybiséthane, le tétrahydrofuranne, le14-dioxanne et analogue; de préférence en mélange avec unsolvant aprotique dipolaire, tel que, par exemple, le N,N-diméthylformamide, le Η,Η-diméthylacétamide et analogue.

En option un poison du catalyseur peut être ajouté, telque le thiophène, la quinoléine-soufre et analogue.

La séquence réactionnelle partant de l'intermédi-aire aldéhyde de formule (IV) et donnant des composés deformule (I) peut être mise en oeuvre en tant que réactionen récipient unique.

Les composés de formule (I) peuvent gaiement êtrepréparés par ft-alkylation d'une amine de formule (VI) avecun intermédiaire de formule (VII), où «2 est un groupeéliminable réactif tel que, par exemple, halogéno, parexemple chloro, bromo ou iodo? sulfonyloxy, par exempleméthanesulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, méthylbenzène-sulfonyloxy et analogue, dans des solvants appropriés telsque les cétones, par exemple la 2-propanone, la 2-butanoneet analogue; des éthers, par exemple le 1,1'-oxybiséthane,le tétrahydrofuranne, le 1,4-dioxanne et analogue; deshydrocarbures aromatiques, par exemple le benzène, leméthylbenzène et analogue; des solvants aprotiques 010095 12 dipolaires, par exemple le Ν,Ν-diméthvlformamlde. lediméthylsulfoxyde et analogue.

(VII) (VI) (i) L'agitation et le chauffage peuvent augmenter lavitesse de réaction. En option une base appropriée peutêtre ajoutée tout capter l'acide gui se forme au cours dela réaction, telle que, par exemple, un carbonate de métalalcalin, par exemple le carbonate de sodium, le carbonatede potassium; un hydrogéno carbonate de métal alcalin; parexemple 1'hydrogéno carbonate de sodium, 1'hydrogénocarbonate de potassium et analogue; une base organiqueappropriée, par exemple H,£-diéthyléthaneamine, pyridineet analogue.

Les composés de formule (I), où A est un radicalbivalent de formule (a) et R 5 est l'hydrogène, les ditscomposés étant représentés par la formule (Ι-a), peuventêtre préparés par débenzylation d'un intermédiaire deformule (VIII).

Ladite débenzylation peut être effectuée selon desmodes opératoires connus de l'homme du métier, tels quel'hydrogénation catalytique avec des catalyseurs appro-priés, par exemple du platine sur charbon, du palladium 010095 13 sur charbon, dans des solvants appropriés comme lesalcools, par exemple le méthanol, l'éthanol, le 2-propanolet analogues; des éthers par exemple le 1,1'-oxybiséthane,le tétrahydrofuranne, le 2,2'-oxybispropane et analogues.En option des températures et des pressions élevéespeuvent être appliquées.

Les composés de formule (I) où R1 est l'hydrogène,les dits composés étant représentés par la formule (1-b),peuvent être préparée par hydrolyse des cyanoguanidinesintermédiaires représentées par la formule (IX-a).

O

I I

La dite hydrolyse peut être effectuée paragitation de l'intermédiaire cyanoguanidine de formule(IX-a) en présence d'un acide tel que, par exemple, unacide minéral, notamment l'acide chlorhydrique, l'acidebromhydrique, l'acide sulfurique et analogue, ou un acideorganique, par exemple l'acide acétique, l'acide formiqueet analogue, en option en mélange avec un solvant appro-prié tel que, par exemple, un alcool, par exemple leméthanol, l'éthanol, le propanol et analogue; un éther,par exemple le 1,1'-oxybiséthane, le 2,2 *-oxybispropane,le tétrahydrofuranne, le 1,4-dioxanne et analogue. Aucours de cette hydrolyse l'intermédiaire (IX-b) peut seformer. Ledit intermédiaire de formule (IX-b) peut quel- 14 010095 quefois être isolé, et ensuite hydrolysé pour donner descomposés de formule (I).

Les composés de formule (I) peuvent également êtreconvertis les uns en les autres par des transformations degroupes fonctionnels.

Par exemple les composés de formule (I) dansN—R1 lesquels la portion —c—NR2R3 représente une unité pyrimidinyle, lesdits composés étant alors représentés parla formule (I-c), peuvent être convertis en les analoguestétrahydro (I-d) selon des techniques d'hydrogénationcatalytique connues de l'homme du métier.

Cette réduction peut être réalisée simultanémentavec la débenzylation mentionnée plus haut lors de ladescription de la synthèse des composés de formule (1-a).

De plus, les composés de formule (I) portant ungroupe alcynyle en C3-6 ou un groupe alcényle en C3-6peuvent être convertis en les composés correspondantsportant un groupe alkyle en Ci-g suivant des techniquesd'hydrogénation connues de l'homme du métier. Les composésde formule (I) portant un groupe cyano peuvent êtreconvertis en les composés correspondants portant unsubstituant aminométhyle selon des techniques d'hydrogéna-tion connues de l'homme du métier. Les composée portant unsubstituant alkyloxy peuvent être convertis en composéeportant un groupe hydroxy par traitement du composé alkyl-oxy avec un réactif acide approprié tel que par exemple unacide halogénhydrique, notamment l'acide bromhydrique, oule tribromure de bore et analogue. Les composés portant unsubstituant amino peuvent être H-acylés ou H-alkylés selon 15 010095 des techniques de H-acylation ou de H-alkylation connuesde l'homme du métier.

Un certain nombre d'intermédiaires et de produitsde départ dans les préparations susdites sont des composésconnus qui peuvent être préparés selon des méthodologiesconnues de l'homme du métier pour la préparation desditscomposés ou de composés semblables et certains intermédi-aires sont nouveaux. Un certain nombre de préparationssont décrites ci-après plus en détail.

Les intermédiaires de formule (II) où λ est unradical de formule (a) et R6 est l'hydrogène, lesdltsintermédiaires étant représentés par la formule (Il-a),peuvent être préparés par réduction d'un nitrile deformule (X) dans lequel q vaut de 1 à 14, dans desconditions de réduction bien connues. Ladite réductionpeut, par exemple, être réalisée par hydrogénationcatalytique avec un catalyseur approprié, tel que, parexemple, du nickel de Raney, du palladium sur charbon, dupalladium ou du sulfate de baryum et analogue, dans unsolvant approprié, tel que, par exemple, un alcool, parexemple le méthanol, l'éthanol, le propanol et analogue;un éther, par exemple le 2,2'-oxybiséthane, le tétrahydro-furanne, le 1,4-dioxanne et analogue, ou un mélange detels solvants.

On effectue de préférence la réduction en présenced'ammoniac. En option des températures ou des pressionsplus élevées peuvent être appliquées.

R7

O

X

Aile1-N—(CH^-CNR5 g

(X)

Alk*-N-Alk2-NH2 R5 (lia)

Ladite réduction peut également être conduite paragitation du nitrile avec un agent réducteur, tel que, par 010GS5 16 exemple, un borane, de l'hydrure de lithium aluminium etanalogue, dans un solvant approprié, tel qu'un éther, parexemple le 2,2'-oxybispropane, le tétrahydrofuranne, le 1,4-dioxanne et analogue; ou un hydrocarbure, par exemplele pentane, l'hexane et analogue; un solvant aromatique,par exemple le benzène, le méthylbenzène, le diméthyl-benzène et analogue. Bn option des températures élevéespeuvent être appliquées pour augmenter la vitesse deréaction.

Les intermédiaires de formule (X) peuvent êtrepréparés par réaction d'une amine de formule (XI) avec unréactif de formule (XII), où W2 et q sont définis commeplus haut, dans un solvant approprié tel que, par exemple,un solvant aprotique dipolaire, par exemple le £,N-diméthylfozmamide, le diméthylsulfoxyde, 1 'acétonitrile etanalogue, un solvant aromatique, par exemple le benzène,le méthylbenzène le diméthylbenzène et analogue; une céto-ne, par exemple la 2-propanone, la 4-méthyl-2-pentanone etanalogue; un éther, par exemple le 1,1 *-oxybiséthane, letétrahydrofuranne, le 1,4-dioxanne et analogue.

W2-(CH2),-CN (XII)

Une base telle que mentionnée dans la préparationdes composés de formule (I) à partir des intermédiaires deformule (II) et (VII) peut être ajoutée pour capter l'aci-de qui est formé au cours de la réaction. Une agitation etdes températures élevées peuvent augmenter la vitesse dela réaction. Dans la formule de l'amine intermédiaire (XI)r5 peut également avoir la signification benzyle. Cegroupe protecteur peut ensuite être éliminé dans une étapeultérieure de la synthèse. 010095 17

Pour la préparation des intermédiaires de formule(X) où q=2, lesdits intermédiaires étant représentés parla formule (X-a), une alternative intéressante pourl'alkylation susdite comprend l'agitation de l'amine deformule (XI) avec du 2-propènenitrile dans un solvantapproprié tel que, par exemple, un alcool, notamment leméthanol, l'éthanol, le propanol et analogue, un éther,par exemple le 1,1'-oxybiséthane, le tétrahydrofuranne, le 1,4-dioxanne et analogue.

(XI)

Des températures élevées peuvent convenir pour augmenter la vitesse de la réaction. De préférence, lescomposés réagissants sont agités à la température dereflux du mélange réactionnel.

Les intermédiaires de formule (IX-a) où R^, pl tR®, x, Alki sont tels que définis plus haut et A est unradical bivalent de formule (a), (c), (d), (e); et où R2est l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-g, alcényle enC3-5, alcényle en C3-6, ou alcynyle en C3-6, et R3 estl'hydrogène et un groupe alkyle en Ci_6 ou R2 et R3 prisensemble forment un radical bivalent de formule ~(CH2)m~,où m est 4 ou 5, sont estimée nouveaux.

Les intermédiaires de formule (IX-a) peuvent êtrepréparés par réaction d'un intermédiaire de formule (II)avec un corps réagissant de formule (XIII) où Wi est ungroupe éliminable réactif tel que défini dans la formule(III), 010095 18

N-CN

II + W,— C-NR2R3(XIII)

N-CN

Alk'-A-C^ XN-R2 R3 (IX-a)

Ladite réaction peut âtre mise en oeuvre paragitation des corps réagissants dans un solvant appropriétel qu'un alcool, par exemple le méthanol, l'éthanol etanalogue, un hydrocarbure halogéné, par exemple le dichlo-rométhane, le trichlorométhane et analogue, un solvantaromatique, par exemple le benzène, le méthylbenzène, lediméthylbenzène et analogues, un solvant aprotiquedipolaire, par exemple le £},H-diméthylformamide, le H,ÎJ-diméthylacétamide et analogue. En option une base telleque mentionnée dans la préparation des composés de formule(I) à partir des inermédiaires de formule (II) et (III)peut être ajoutée pour fixer l'acide formé au cours de laréaction. De préférence la réaction est effectuée à latempérature ambiante.

Les intermédiaires de formule (XIII) peuvent êtrepréparés par réaction d'un cyanamide de formule (XIV), oùWi est défini comme sous la formule (III), avec une aminede formule (XV). CN CN / R1 / N N 1 1 C + / HN - 1 1 —C Di \ , \ zR w, w, R2 W, N >2 (XIV) (XV) (xiii)

Ladite réaction peut être effectuée par agitationdes corps réagissants dans un solvant inerte vis-à-vis dela réaction tel que, par exemple, un hydrocarbure halo-géné, notamment le dichlorométhane, le trichlorométhane etanalogue, un solvant aromatique, par exemple le benzène,le méthylbenzène et analogue, un éther, par exemple le1,1'-oxybiséthane, le tétrahydrofuranne, le 1,4-dioxanne 010095 et analogue. En option une base peut être ajoutée pourfixer l'acide qui se forme au cours de la réaction. Desbases appropriées sont les carbonates ou hydrogénocarbonates de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux,par exemple le carbonate de sodium, 1'hydrogéno carbonatede sodium, le carbonate de potassium et analogue. Destempératures élevées peuvent augmenter la vitesse de laréaction.

Des formes stéréochimiquement isomères pures descomposée selon la présente invention peuvent être obtenuespar l'application de techniques connues de l'homme dumétier. Les diastéréoisomères peuvent être séparés par desméthodes de séparation physique telles que la cristallisa-tion sélective et des techniques chromatographiques, parexemple la chromatographie liquide. Les énantiomèrespeuvent être séparés l'un de l'autre par cristallisationsélective des leurs sels diastéréoisomères avec des acidesoptiquement actifs. Lesdites formes stéréochimiquementisomères pures peuvent également être tirées des formesstéréochimiquement isomères pures des produite de départappropriés, à condition que la réaction se fasse stéréo-spécifiquement. De préférence, ei l’on souhaite un stéréo-isomère spécifique, ledit composé est synthétisé par desméthodes de préparation stéréospécifiques. Ces méthodesemploient avantageusement des produits de départ purs dupoint de vue énantiomérique. Les formes stéréochimiquementisomères des composés de formule (I) sont bien sûr aussiincluses dans le cadre de l'invention.

Les composés de formule (I), leurs sels d'additiond'acide pharmaceutiquement acceptables et leurs formesstéréochimiquement isomères ont d'intéresantes propriétéspharmacologiques: ils présentent une activité d'agonistede la 5ΗΤχ-mimétique· Les composés selon la présenteinvention ont une activité de vasoconstricteurs puissantset sélectifs. Ils sont utiles pour traiter des états qui 20 010095 sont reliés à la vasodilatation. Par exemple, ils sontutiles dans le traitement d'états caractérisés par ouassociés à une douleur encéphalique, par exemple lamigraine, la céphalée vasculaire de Horton et la céphaléeassociée à des troubles vasculaires. Ces composés sontégalement utiles dans le traitement de l'insuffisanceveineuse et dans le traitement d'états associés à1'hypotens ion. L'activité de vasoconstricteur des composés deformule (I) peut être déterminée au moyen d'un test invitro tel que décrit dans "Changements instantanés del'affinité des récepteurs alpha-adrénergiques provoquéspar un refroidissement modéré dans les veines cutanéescanines" dans 1'American Journal of Physiology 234(4),H330-H337, 1978, ou dans le test décrit dans l'exemplepharmacologique, dans lequel la réponse semblable à lasérotonine des composés selon la présente invention a ététestée sur les artères basilaires du porc. Les nouveauxintermédiaires de formule (IX-a) tels que définis plushaut présentent une activité pharmacologique similaire.

En raison de leurs propriétés pharmacologiquesutiles, les composés objet de l'invention peuvent êtreformulés sous diverses formes pharmaceutiques à des finsd'administration. Pour préparer les compositions pharma-ceutiques selon la présente invention, on combine unequantité efficace d'un composé particulier, sous forme debase ou d'un sel d'addition d'acide, en tant que consti-tuant actif, en mélange intime avec un support ou vecteurpharmaceutiquement acceptable, lequel support ou vecteurpeut prendre une grande variété de formes, selon la formede préparation désirée pour l'administration. Ces composi-tions pharmaceutiques sont avantageusement utiles sousforme de dose unitaire, de préférence pour une administra-tion orale, rectale, percutanée ou par injection parenté-rale. Par exemple, dans la préparation des compositions 21 0 1 0 035 sous forme de dosage pour voie orale, l'un quelconque desmilieux pharmaceutiques usuels peut être employé, commepar exemple l'eau, les glycols, les huiles, les alcools etanalogues dans le cas de préparations liquides oralestelles que des suspensions, des sirops, des élixirs et dessolutions: ou des véhicules solides tels que les amidons,sucres, kaolin, lubrifiants, liants, agents de désintégra-tion et analogues dans le cas de poudres, pillules,capsules et comprimés. Du fait de leur facilité d'adminis-tration, les comprimés et capsules représentent la plusintéressante forme de dosage unitaire orale, auquel casdes supports pharmaceutiques solides sont évidemmentemployés. Pour les compositions parentérales, le supportcomprend usuellement de l'eau, au moins pour une largepart, bien que d'autres ingrédients, destinés à faciliterla solubilité par exemple, puissent être inclus. Dessolutions injectables, par exemple, peuvent être pré-parées, dans lesquelles le support comprend une solutionsalée, une solution de glucose ou un mélange de solutionsalée et de solution de glucose. On peut préparer dessuspensions injectables et employer dans ce cas desvéhicules liquides, des agents de mise en suspension etanalogues, appropriés. Dans les compositions appropriéespour une administration percutanée, le véhicule comprenden option un agent de renforcement de la pénétration et/ouun agent mouillant approprié, combiné en option avec desadditifs appropriés d'une nature quelconque en proportionsmineures, lesquels additifs ne génèrent pas d'effet nuisi-ble particulier pour la peau. Les dits additifs peuventfaciliter l'administration à la peau et/ou peuvent êtreutiles pour la préparation des compositions désirées. Cescompositions peuvent être administrées de différentesmanières, par exemple sous la forme d'un timbre trans-dermique, d'une application par tache ou d'une pommade. Ilest tout spécialement avantageux de formuler les composi- 0 1 0υί)5 22 tions pharmaceutiques susmentionnées sous forme de doseunitaire pour en faciliter l'administration et rendre ledosage uniforme. Par forme de dosage unitaire on entenddans la présente description et dans les revendicationsdes unités physiquement distinctes appropriées en tant quedosages unitaires, chaque unité contenant une quantitéprédéterminée de constituant actif, calculée pour produirel'effet thérapeutique désiré en association avec levéhicule ou support pharmaceutique requis. Des exemples detelles formes de dosage unitaires sont les comprimés (ycompris les comprimés sécables ou les comprimés enrobés),les capsules, les pilules, les paquets de poudre, lescachets, les solutions ou suspensions injectables, lescuillerées à thé, les cuillerées à dessert et analogues,et leurs multiples individualisés.

Les composés selon la présente invention peuventpar conséquent être utilisés comme médicaments pour desétats reliés à la vasodilatation, plus particulièrementl'hypotension, l'insuffisance veineuse et en particulierla douleur encéphalique, notamment la migraine. Lescomposés selon la présente invention procurent égalementune méthode pour le traitement des animaux à sang chaudsouffrant d'états se rapportant à la vasodilatation, commel'hypotension, l'insuffisance veineuse et en particulierla douleur encéphalique, notamment la migraine, paradministration d'une quantité efficace d'un composé deformule (I), d'un sel d'addition d'acide pharmaceutique-ment acceptable de celui-ci ou d'une forme stéréoisomèrede celui-ci. L'homme du métier peut aisément déterminer laquantité efficace à partir de résultats de tests présentésplus loin. En général, on peut considérer qu'une quantitéefficace est de 1 |fl/kg à lmg/kg de poids corporel, et enparticulier de 2 μι/kg à 200 pg/kg de poids corporel. Ilpeut être approprié d'administrer la dose requise en deux,trois, quatre sous-doses ou plus, à des intervalles 010095 23 appropriés au long de la journée. Les dites sous-dosespeuvent être formulées en des doses unitaires, par exemplecontenant 0,005 mg à 20 mg, et en particulier 0,1 mg à 10mg de constituant actif par forme de dosage unitaire.

Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrerla présente invention sous tous ses aspects, sans enlimiter la portée.

Partie expérimentale A, Prépéaratlon des intermédiaires B&eaple-l a) A une solution agitée et refroidie (0°C) de 32,8 g de 3,4-dihydro-2fl-l-benzopyranne-2-méthanol dans 71 ml depyridine et 135 ml de benzène on a ajouté goutte à goutteune solution de 41,9 g de chlorure de 4-méthyl-benzène-sulfonyle dans 72,5 ml de benzène. Après cela, on a pour-suivi l'agitation pendant 25 heures. Le mélange réaction-nel a été lavé successivement avec une solution d'acidechlorhydrique (à 10%), avec de l'eau et avec une solutionde carbonate de sodium (à 10%). La couche organique a étéséchée, filtrée et évaporée. Le résidu a été purifié parchromatographie sur colonne {gel de silice; CHCI3 à 100%).L'éluant de la fraction désirée a été évaporé, ce qui adonné 28,3 g de 4-méthylbenzènesulfonate (ester) de 3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-2-méthanol sous forme d'unrésidu solide, P.F. 59,4°C (interm. 1). D’une manière semblable a également été préparé le 4-méthylbenzène-sulfonate (ester) de 6-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyranne-2-méthanol (interm. 2). b) ün mélange de 7,7 g d'intermédiaire (1), 5,3 g debenzèneméthaneamine, 5 g de carbonate de sodium et 2 50 mlde 4-méthyl-2-pentanone a été agité et porté au refluxpendant 48 heures avec un séparateur d'eau. Le mélangeréactionnel a été refroidi et lavé avec de l'eau. La phaseorganique a été séchée, filtrée et évaporée. Le résidu a 24 0 ί ϋ ο .9 5 été purifié par chromatographie sur colonne (gel desilice; CHCI3/CH3OH 90:10). L'éluant de la fractiondésirée a été évaporé et le résidu a été converti en lesel éthanedioate dans l'éthanol. Le sel a été séparé parfiltration et mis en suspension dans la 2-propanone. Leproduit a été séparé par filtration et séché, pour donner1,16 g (19,5%) d'éthanedioate de 3,4-dihydro-îJ- (phényl-méthyl)-2H-l-benzopyranne-2-méthaneamine (1:1) (interm.3). D'une manière semblable a également été préparéela 2,3-dihydro-H-(phénylméthyl)-1,4-benzodioxine-2-méthaneamine (interm. 4).

Exemple 2

Dans le document EP-0.145.067 est décrite lasynthèse de l'acide (+)-6-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyranne-2-carboxylique (interm. 5). a) A un mélange agité et chauffé (±80°C) de 49,05 gd'intermédiaire (5) et 244 ml de méthylbenzène on a ajoutégoutte à goutte 54 ml de chlorure de thionyle sur unedurée de 85 minutes. Une fois l'addition terminée, on apoursuivi l'agitation pendant 2 heures à 80°C. Aprèsrefroidissement à la température ambiante le mélangeréactionnel a été évaporé. Le résidu a été repris dans leméthylbenzène et le solvant a été à nouveau évaporé, pourdonner 60,4 g (100%) de chlorure de (+)-(S)-6-fluoro-3,4-dihydro-2fl-l-benzopyranne-2-carbonyle sous forme de résidu(interm. 6). b) On mélange de 46,9 g d'intermédiaire (6) dans 60 ml deΗ,Η-diméthylacétamide et 350 ml de 2,2’-oxybispropane aété hydrogéné en présence de 3 g de catalyseur aupalladium sur charbon (àl0%) et 5 ml d'une solution dethiophène dans le méthanol (à 4%). Après absorption de laquantité calculée d'hydrogène, on a séparé le catalyseurpar filtration et le filtrat a été ajouté à un mélange de25 g de benzèneméthaneamine, 20 g d'acétate de potassium 010095 25 et 300 ml de méthanol. Ce mélange a été à nouveau hydrogéné en présence de 3 g de catalyseur au palladiumsur charbon (à 10%) et 3 ml d'une solution de thiophènedans le méthanol (à 4%). Après absorption de la quantitécalculée d'hydrogène, on a séparé le catalyseur par fil-tration et le filtrat a été évaporé. Le résidu a été versédans de l'eau et le tout a été rendu basique avec NaOH (à50%). Le produit a été extrait avec du dichlorométhane etl'extrait a été séché, filtré et évaporé. Le résidu a étépurifié par chromatographie sur colonne (gel de silice;CH2CI2/CH3OH 95:5). L'éluant de la fraction désirée a étéévaporé et le résidu a été converti en le sel chlorhydratedans la 2-propanone par addition de 2-propanol saturé avecHCl. Le sel a été séparé par filtration et séché, pourdonner 46,9 g (69,3%) de chlorhydrate de (+)-(S)-6-fluoro- 3,4-dihydro-îJ- (phénylméthyl) -2fl-l-benzopyranne-2-méthaneamine; P.P. 210,7°C; [o32®p =+92,63° (conc.=0,l%dans CH3OH) (interm. 7). D'une manière semblable on a également préparé: (S) -3,4-dihydro-H- (phénylméthyl) -2jJ-l-benzopyranne-2-méthaneamine (interm. 8);

Chlorhydrate de (-)-(R)-6-fluoro-3,4-dihydro-U-(phényl-méthyl) -2fi-l-benzopyranne-2-méthaneamine; P.F. 210,4°C;[a]20p =-79,47° (conc.=0,l% dans CH3OH) (interm. 9); (R)-3,4-dihydro-U-(phénylméthyl)-2H-l-benzopyranne-2-méthaneamine (interm. 10); et (±)-3,4-dihydro-2-méthyl-H-(phénylméthyl)-2H-l-benzo-pyranne-2-méthaneamine (interm. 11). (c) Un mélange de 28 g d'intermédiaire (10) et 300 ml deméthanol a été hydrogéné en présence de 2 g de catalyseurau palladium sur charbon (à 10%) . Après absorption de laquantité calculée d'hydrogène, le catalyseur a été séparépar filtration et le filtrat a été évaporé, ce qui a donné 18,2 g (100%) de (-)-(R)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-2-méthaneamine sous forme de résidu brut (interm. 12). 26 UîUu95 D'une manière semblable on a également préparé: (±)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxine-2-méthaneamine (interm. 13) ; (S)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-2-méthaneamine (interm. 14) ; (±)-6-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-2-méthaneamine(interm. 15); <±)-3,4-dihydro-6-méthoxy-2ü-l-benzopyranne-2-méthaneamine(interm. 16); et (±)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-2-méthaneamine (interm.17) .

Exemple 3 a) Un mélange de 34 g de 4-oxo-l-pipéridinecarboxylated'éthyle, 20 g de 2-pyrimidineamine, 8 gouttes d'acideacétique et 103,5 ml de méthylbenzène a été agité pendant28 heures à la température de reflux avec un séparateurd'eau. Le mélange réactionnel a été évaporé, ce qui adonné 50 g de 4-(2-pyrimidinylimino)-1-pipéridinecarboxy-late d'éthyle sous forme de résidu (interm. 18). b) A un mélange agité et refroidi (5-10°C) de 50 gd'intermédiaire (18) dans 76 ml de méthanol ont étéajoutés par portions 7,5 g de tétrahydroborate de sodium.Après cela, l'agitation a été poursuivie d'abord pendant45 minutes à température ambiante et ensuite pendant 3heures à la température de reflux. Après refroidissementle mélange réactionnel a été versé dans de l'eau et leproduit a été extrait deux fois au benzène. Les extraitsconbinés ont été lavés avec de l'eau, séchés, filtrés etévaporés. Le résidu a été solidifié dans un mélange de 2,2'-oxybispropane et de 2-propanone. Le produit a étéséparé par filtration et cristallisé dans du benzène, cequi a donné 7 g de 4-(2-pyrimidinylamino)-1-pipéridine-carboxylate d'éthyle (interm. 19). c) Un mélange de 7 g d'intermédiaire (19) et 80,5 ml 010095 27 d'acide bromhydrique ( à 48%) a été agité pendant 2 heuresà la température de reflux. Le mélange réactionnel a étéévaporé et le résidu a été repris dans de l'eau. Le tout aété rendu basique avec une solution diluée d'hydroxyde desodium, tandis qu'on refroidissait dans un bain de glace.Le produit a été extrait avec du dichlorométhane etl'extrait a été séché, filtré et évaporé. Le résidua étéagité dans le 2,2'-oxybispropane. Le produit a été séparépar filtration et converti en le sel chlorhydrate dans le2-propanol. Le sel a été séparé par filtration et cristal-lisé dans l'éthanol, ce qui a donné 2 g d'hémihydrate dedichlorhydrate de (±) -JJ- (4-pipéridinyl) -2-pyrimidineamine;P.F. 268,5°C (interm. 20).

Exemple 4 a) 3 ml d'hydroxyde de N,t},H-triméthylbenzèneméthane-aminium ont été ajoutée goutte à goutte à un mélange agitéde 60 g de (±)-3,4-dihydro-H-(phénylméthyl)-2fl-l-benzo-pyranne-2-méthaneamine dans 350 ml de 2-propènenitrile.Après agitation pendant 4 jours à la température de refluxle mélange réactionnel a été refroidi et versé dans du 1,1'-oxybiséthane. Le tout a été filtré sur des terres dediatomées et le filtrat a été évaporé, ce qui a donné 21 g(28,6%) de (±)-3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-2yl)-méthyl](phénylméthyl)amino]propanenitrile sous forme derésidu brut (interm. 21). b) Un mélange de 21 g d'intermédiaire (21) dans 250 ml deméthanol a été hydrogéné en présence de 5 g de nickel deRaney. Après absorption de la quantité calculée d'hydro-gène, on a séparé par filtration le catalyseur et on aévaporé le filtrat, ce qui a donné 20 g (94%) de (±)-£- [(3,4-dihydro-2fl-l-benzopyranne-2yl)-méthyl]-fi-(phényl-méthyl) -1,3-propanediamine sous forme d'un résidu brut(intexrm. 22) . c) Un mélange de 10 g d'intermédiaire (22), 4,2 g de 2- 28 ü 1 Ο υ 5 chloropyrimiâine, 6 g de carbonate de sodium et 100 mld'éthanol a été agité et chauffé pendant 18 heures. Lemélange réactionnel a été refroidi et le solvant a étéévaporé. Le résidu a été traité avec de l'eau et le pro- 5 duit a été extrait avec du 1,1'-oxybiséthane. L'extrait aété séché, filtré et évaporé, ce qui a donné 11 g (88,5%)de (±) -H- [ ( 3,4-dihydro-2iJ-l-benzopyranne-2yl )méthyl] -ïj-(phénylméthy1)-JJ * -(2-pyrimidinyl)-1,3-propanediamine sousforme d'un résidu brut (interm. 23). 10 D'une manière semblable on a également préparé:

15 29 010095

30 01 ÜOU5

Exemple 5 a) A une solution agitée de 6 g de cyanocarbonimidate dediphényle dans 50 ml de dichlorométhane à températureambiante ont été ajoutés par portions 2,1 g de pipéridine. 5 L'agitation a été poursuivie pendant 30 minutes à tempéra-ture ambiante. Le mélange réactionnel a été évaporé et lerésidu a été cristallisé dans du 2,2'-oxybispropane. Lescristaux ont été séparés par filtration et séchés, ce quia donné 4,6 g (80,7%) de [phénoxy(1-pipéridinyl)- 10 méthylène]cyanamide; P.F. 85,7°C (interm. 32). D'une manière semblable on a également préparé: ÎJ' -cyano-IJ,îJ-diméthylcarbamimidate de O-phényle (interm.33) . b) On mélange de 4,0 g de <±)-JJ-[(3,4-dihydro-2H-l-benzo-15 pyranne-2yl)méthyl]-1,3-propanediamine, 4,2 g d'intermédi- aire (32) et 100 ml de méthanol a été agité pendant 3jours à teméprature ambiante. Le mélange réactionnel a étéévaporé et le résidu a été dissous dans du dichloro-méthane. Cette solution a été lavée avec une solution 20 aqueuse de Na2CO3 (à 15%). La couche organique a étéséparée, séchée, filtrée et évaporée. Le résidu a étépurifié deux fois par chromatographie sur colonne (gel desilice; CH2CI2/CH3OH 95:5). L'éluant de la fractiondésirée a été évaporé et le résidu a été converti en le 25 sel éthanedioate (1:1) dans le 2-propane. Le sel a étéséparé par filtration et recristallisé dans le méthanol.Les cristaux ont été séparée par filtration et séchée, cequi a donné 1,02 g (12,7%) d'éthanedioate de (±)-H'-cyano-ÎJ- [3 - [ [ ( 3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-2yl)méthyl]amino]- 30 propyl]-1-pipéridinecarboximidamide (1:1); P.F. 176,0°C(interm. 34). D'une manière semblable on a également préparé: 31 010095

Int. No. R7, R» X A -NR2R3 Données physiques 34 H, H ch2 -NH-(CH2)3-NH- 1 0 PF 176,0°Céthanedioate (1:1) 35 6-F, H ch2 -nh-ch2-ch3 117,8’C 36 H, H ch2 -NH-(CH2)3-NH- -nh-ch2-ch3 PFl47,9°C/éthanedioate (1:1) 37 H, H O -NH-(CH2>3-NH- -nh-ch2-ch3 PF 138,3°C/éthanedioate (1:1) —N—(CHîh-NH- 38 H, H ch2 -NH-(CH2)2-CH3 32

Int. No. R7, R8 X A -NR2r3 Données physiques 39 H, H ch2 -NH-(CH2)3-NH- -NH-CH-(CH3)2 PF 121,8°C 40 H. H ch2 -NH-(CH2)3-NH- -NH-(CH2)2-CH3 PF 154,6°C/e'thanedioate (1:1) 41 H, H ch2 -NH-(CH2)3-NH- -N-(CH3)2 PF 171,1°Cëthanedioate (1:1) 42 H, H ch2 -NH-(CH2)2-NH- -nh-ch3 PF 158,O°C/HC1 43 H, H ch2 -NH-(CH2)3-NH- -nh-ch2-c=ch PF 143,2°C 44 H, H ch2 -NH-(CH2)3-NH- -nh-ch2-ch=ch2 PF 164,7°C e'thanedioate (1:1) 45 7-CH3, H ch2 -NH-(CH2)3-NH- -N-(CH3)2 PF 190,2°Cëthanedioate (1:1) 46 6-F, H ch2 -NH-(CH2)3-NH- -N-ICHjh PF 173,2°C (-)-(R) ëthanedioate (1:1)[α]θ=-53,67° (c= l%dsDMF) 47 7-CH2CH3,H ch2 -NH-(CH2)3-NH- -N-(CH3)2 PF 137,8°Cëthanedioate (1:1) 48 7-CH2CH3,H ch2 -NH-(CH2)3-NH- -nh-ch2-ch3 PF 91,7’C 49 7-CH2CH3,H ch2 -NH-(CH2)3-NH- /(CHzh-NH — -N-(CH3)2 PF 163,3’Cëthanedioate ( 1:2) 50 H, H ch2 -nh-ch2-ch3 PF 118,5°C 33 0t0U95

Exemple g ün mélange de 3,1 g de (±) -H"-cyano-Jl- [3- ( [ (3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-2yl)méthyl]amino]propyl]-H'-éthylguanidine dans une solution de 10 ml d'acide chlor-hydrique dans du 2-propanol et 50 ml de méthanol a étéagité et porté au reflux pendant 30 minutes. Le solvant aété évaporé. Le résidu a été dissous dans de l'eau et cemélange a été alcalinisé avec NaOH aqueuse (à 10%). Cemélange a été extrait avec CH2CI2. La couche organique aété séparée, lavée avec de l'eau, séchée (MgSO4>, filtréeet le solvant a été évaporé. Le résidu a été purifié parchromatographie sur colonne sur du gel de silice (éluant:CH2CI2/CH3OH/(NH3) 90:10). Les fractions pures ont étérecueillies et le solvant a été évaporé. Le résidu a étédissous dans le 2-propanol et converti en le sel d'acidechlorhydrique (1:2) avec du 2-propanol saturé avec du HCl.Le sel a été séparé par filtration et recristallisé dansle 2-propanol. Les cristaux ont été séparés par filtrationet séchés, ce qui a donné 2,95 g de dichlorhydrate de (±)-ÎJ- [ [ [3- [ [ (3,4-dihydro-2jJ-l-benzopyranne-2yl)méthyl] amino] -propyl]amino](éthylamino)méthylène]urée; P.F. 182,2°C(interm. 51). D'une manière semblable on a également préparé:Dichlorhydrate de (±)11[2-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyranne-2yl)méthyl] amino] -éthyl]amino] (éthylamino) -méthylèneJurée; P.F. 200,2°C (interm. 52). a) ün mélange de 12,5 g de 3,4-dihydro-H-(phénylméthyl)-2fl-l-benzopyranne-2-méthaneamine, 9 g de 4-bromobutane-nitrile, 200 ml de N, JJ-diméthylformamide et 10 ml de H,N~diéthyléthaneamine a été agité pendant 72 heures àtempérature ambiante. Le mélange réactionnel a été évaporéet le résidu a été réparti entre du 1,1'-oxybiséthane etde l'eau. La couche organique a été séparée, séchée, 34 Ο I ου95 filtrée et évaporée, ce qui a donné 11 g (68,7%) du (±)-4-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-2yl)méthyl](phényl-méthyl ) amino] butanenitri le (interm. 53). b) Un mélange de 11 g d'intermédiaire (53) et de 250 ml de 5 tétrahydrofuranne a été hydrogéné en présence de 2 g de nickel de Raney. Après absorption de la quantité calculéed'hydrogène, le catalyseur a été séparé par filtration etle filtrat a été évaporé. Le résidu a été réparti entre du1,1'-oxybiséthane et de l'eau. La couche organique a été 10 séparée, séchée, filtrée et évaporée, ce qui a donné 10 g(90,6%) de (±)-H-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-2yl)méthyl]-JJ-(phénylméthyl)-1,4-butanediamine (interm. 54) . c) Un mélange de 10 g de 1'intermédiaire (54), 5,4 g de 2- 15 chloropyrimidine, 8 g de carbonate de sodium et 250 ml d'éthanol a été agité pendant 18 heures à la températurede reflux. Le mélange réactionnel a ét éévaporé et lerésidu a été réparti entre du 1,1'-oxybiséthane et del'eau. La couche organique a été séparée, séchée, filtrée 20 et évaporée, ce qui a donné 10,4 g (83,3%) de (±)-ïj-[ ( 3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-2yl)méthyl]-H~(phénylméthyl)-{2-pyrimidinyl)-1,4-butanediamine (interm. 55). D'une manière semblable on a également préparé: 010095 35 R· ,,Μ'χ- R4 n-r> -CH2-N— (CH^-NH-C/ I — 'N-R2 ch2

Int. No. R7, R8 X R4 n N—R1—CZ 'nr2r3 Données physiques 55 H. H ch2 H 4 N=\ —<\ Z> N—'J - 56 H, H ch2 H 2 N=\ —<\ "A» (S) 57 6-F, H ch2 H 2 N=\ N—J [α]θ =54,79° (c = 1%,«UCH3OH)mp.*155,9°C / (+)-(S)2HC1.1/2 H2O 58 H, H CH2 H 2 N=\ N-^ (R) 59 6-F, H ch2 H 2 N=\ · N—' mp. 173,8°C(-)-(R) 2HC1 60 H, H O H 2 N=z\ n—y - 61 H, H ch2 H 2 H N mp. 2HC1.1/2 H2O 62 H, H ch2 ch3 2 N=\ —f) - 63 H, H ch2 H 5 N=\ N—J - 64 H, H ch2 H 4 N=\ N-^ (R). Ha 65 6-F, H ch2 H 2 N(CHjh N— mp. 219,5’C (-)-(R).2HCl 66 H. H ch2 H 5 N=\ N— (R). HQ * : Dans ce tableau et les suivants, "mp." signifie PF (point de fusion) 36 gxempj-e g a) ün mélange de 18 g de l'intermédiaire (12), 60 g de 2-propènenitrile et 400 ml d'éthanol a été agité pendant 4heures à la température de reflux. Le mélange réactionnela été évaporé et le résidu a été séché, ce qui a donné 20g (84%) de (-)-(R)-3-[((3,4-dihydro-2fl-l-benzopyranne-2-yl)méthyl]amino]propanenitrile (interm. 67). b) Un mélange de 20 g de l'intermédiaire (67) et 300 ml deméthanol a été hydrogéné en présence de 5 g de nickel deRaney. Après absorption de la quantité calculée d'hydro-gène, le ctalyseur a été séparé par filtration et lefiltrat a été évaporé, ce qui a donné 21 g (100%) de (-)-(R) -U-[ (3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-2-yl)méthyl]-1,3-propanediamine sous forme d'un résidu brut (interm. 68). D'une manière semblable on a également préparé: ° CH 2 - NH — (CH2h - NH2

Int. No. — R7. R8 68 69 70 71 72 73 H. H 6-F, H H, H H. H 6-OCH3, H H, H ch2 ch2

O ch2 ch2 ch2 37 010095

Exemple 9 a) A un mélange agité de 38,6 g de U,H-dibenzyl-îJ' -(3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-2-yl)-1,2-éthanediamine, 1,2 gde U,]£-diméthyl-4-pyrimidineamine et 300 ml d*acétonitrileà température ambiante, on a ajouté goutte à goutte unesolution de 24 g de dicarbonate de bis(1,1-diméthyléthyle)dans 50 ml d'acétonitrile. Après agitation pendant 3heures, le mélange réactionnel a été évaporé et le résidua été dilué avec de l'eau. Le produit a été extrait avecdu 1,1'-oxybiséthane et l'extrait a été séché, filtré etévaporé, ce qui a donné 50 g (100%) de (±)-1,1-diméthyl-éthyl[2-[bis(phénylméthyl)amino]éthyl][(3,4-dihydro-2IJ-l-benzopyranne-2yl)méthyl]carbamate sous forme d'un résidubrut (interm. 74). b) Un mélange de 14,0 g de l'intermédiaire (74) et 150 mlde méthanol a été hydrogéné en présence de 2 g de cataly-seur au palladium sur charbon (à 10%). Après absorption dela quantité calculée d'hydrogène, le catalyseur a étéséparé par filtration, et le filtrat a été évaporé. Lerésidu a été purifié par chromatographie sur colonne (gelde silice; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5). L'éluant de lafraction désirée a été évaporé, ce qui a donné 1,22 g de(±)-1, l-diméthyléthyl(2-aminoéthyl)[ (3,4-dihydro-2H~l-benzopyranne-2yl)méthyl]carbamate (interm. 75). c) A un mélange de 7,0 g de l'intermédiaire (75) et 100 mlde trichlorométhane ont été ajoutés 3,3 g de cyanocarbon-imidodithionate de diméthyle; Après agitation pendant 48heures à la température de reflux, le mélange réactionnela été évaporé. Le résidu a été purifié par chromatographiesur colonne (gel de silice; CH2CI2/CH3OH 99:1). L'éluantde la fraction désirée a été évaporé, ce qui a donné 9,09g (96,5%) de (±)-1,1-diméthyléthyl[2-[[(cyanoimino)-(méthylthio)méthyl]amino]éthyl][(3,4-dihydro-2fl-1-benzo-pyranne-2yl)méthyl]carbamate (interm. 76). d) A un mélange de 18 g de l'intermédiaire (76) et 150 ml 38 0 I (I ο 9 5 d'éthanol on a ajouté 40 ml d'une solution aqueused'éthaneamine (à 70%). Après agitation pendant 16 heures àla température de reflux, le mélange réactionnel a étéévaporé et le résidu a été dissous dans du dichloro-méthane. Cette solution a été lavée avec de l'eau, séchée,filtrée et évaporée. Le résidu a été purifié par chromato-graphie sur colonne (gel de silice; CH2CI2/CH3OH 95:5).L'éluant de la fraction désirée a été évaporé et le résidua été solidifié dans du 2,2'-oxybispropane, donnant 13,9 g(77,2%) de (±)-1,1-diméthyléthyl[2-[[(cyanoimino)-( éthylamino)méthyl] ami no] éthyl] [ ( 3,4-dihydro-2lJ-l-benzo-pyranne-2yl)méthyl]carbamate; P.P. 115,4°C (interm. 77). e) Un mélange de 6 g de l'intermédiaire (77), 20 ml de 2-propanol saturé avec HCl et 200 ml de méthanol a été agitépendant 30 minutes à la température de reflux. Le mélangeréactionnel a été évaporé et le résidu a été cristallisédans le méthanol. Le produit a été séparé par filtrationet lavé avec du méthanol et du 2,2'-oxybispropane, pourdonner 4,3 g (73%) de dichlorhydrate de (±)-U-[[[2-[[(3,4-dihydro-2H-1-benzopyranne- 2y 1 ) mé t hy 1 ] amino]éthyl]amino]-(éthylamino)méthylèneJurée; P.F. 200,2°C (interm. 78). B, Préparation des produits finale gyempie iq

Un mélange de 7,4 g de tj^-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-2yl)méthyl]-1,2-éthanediamine, 4,1 g de 2-chloropyrimidine, 4,2 g de carbonate de sodium et 50,6 mld'éthanol a été agité pendant 4 heures à la température dereflux. Le mélange réactionnel a été évaporé. Le résidu aété purifié par chromatographie sur colonne (gel desilice; CHCI3/CH3OH 90:10). l'éluant de la fractiondésirée a été évaporé et le résidu a été converti en lesel chlorhydrate dans le 2-propanol. Le sel a été séparépar filtration et séché sous vide, ce qui a donné 4,4 g(33,3%) d'hémihydrate de dichlorhydrate de (±) -JJ- [ ( 3,4- 010095 39 dihydro-2H-l-benzopyranne-2yl)méthyl]-Μ'-(2-pyrimidinyl)- 1.2- éthanediamine; P.F. 192,7°C (comp. 1).

Exemple 11

Un mélange de 8,5 g de chlorure de 3,4-dihydro-2H-benzopyranne-2-carbonyle, 30 ml de tf,tf-diméthylacétamideet 100 ml de 2,2'-oxybispropane a été hydrogéné en présen-ce de 2 g de catalyseur au palladium sur charbon (à 10%)et 2 ml d'une solution de thiophène dans le méthanol (à4%). Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène,le catalyseur a été séparé par filtration et le filtrat aété ajouté à un mélange de 5 g de (±)-H1-(2-pyrimidinyl)- 1.2- propanediamine et 150 ml de méthanol. Le tout a étéhydrogéné en présence de catalyseur au palladium surcharbon (à 10%) et 5 g d'acétate de potassium. Aprèsabsorption de la quantité calculée d'hydrogène le cataly-seur a été séparé par filtration et le filtrat a étéévaporé. Le résidu a été dissous dans du 1,1'-oxybiséthane, lavé avec une solution aqueuse de NaOH,séché, filtré et évaporé. Le résidu a été converti en seléthanedioate (1:2) dans la 2-propanone. Le sel a étéséparé par filtration et séché sous vide à 60°C, ce qui adonné 8,7 g (55,1%) d*éthanedioate de (±)-H1-[(3,4-di-hydro-2fl-l-benzopyranne-2-yl)méthyl]-ÎJ^-(2-pyrimidinyl)- 1.2- propanediamine (1:2); P.F. 150,2°C (comp. 119). exemple 12

Un mélange de 4,8 g de 6-bromo-3,4-dihydro-2ij-l-benzopyranne-2-carboxaldéhyde et 3,1 g de H-2-pyrimidinyl- 1.3- propanediamine dans 200 ml de méthanol a été hydrogénéavec 2 g de platine sur charbon activé (à 5%) commecatalyseur en présence de 2 ml d'une solution de thiophènedans le méthanol (à 4%). Après absorption de H2, lecatalyseur a été séparé par filtration. Le filtrat a étéévaporé. Le résidu a été dissous dans de la 2-propanone et 40 0 I ο Ο ,'ί 5 converti en sel d'acide éthanedioïque (1:2). Le sel a étéséparé par filtration, et recristallisé dans de1'éthanol/eau. Les cristaux ont été séparés par filtrationet séchée, ce qui a donné 2,7 g (18,8%) d'éthanedioate de(±)-H-[(6-bromo-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-2-y 1 ) méthy1 ] -ÎJ ' - ( 2 -pyrimidiny1 )-1,3 -propanediamine (1:2); P.F. 215,3°C (comp. 20).

Exemple 13 ün mélange de 3 g de H-2-pyrimidinyl-l,3-propanediamine dans 150 ml de méthanol et 10 ml d'unesolution d'acide chlorhydrique dans le 2-propanol a étéhydrogéné avec 2 g de palladium sur charbon actif (à 5%)comme catalyseur. Après absorption d'hydrogène, lecatalyseur a été séparé par filtration. Une solution de4,8 g de 6-bromo-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-2-carboxaldéhyde dans 100 ml de méthanol a été ajoutée aufiltrat. 10 g d'acétate de potasium ont été ajoutés et lemélange résultant a été hydrogéné avec 2 g de platine surcharbon activé (à 5%) comme catalyseur, en présence de 2ml d'une solution de thiophène dans le méthanol (à 4%).Après absorption de H2, le catalyseur a été séparé parfiltration. Le solvant a été évaporé et le résidu a étédissous dans un mélange de H2O/CH2CI2. Cette solution aété alcalinisée avec NaOH. La couche organique a étéséparée, séchée, filtrée et le solvant a été évaporé. Lerésidu a été dissous dans de la 2-propanone et converti enle sel d'acide éthanedioïque (1:2). Le sel a été séparépar filtration et séché, ce qui a donné 3,5 g (31,2%)d’éthanedioate de (±)-JJ-[ (6-bromo-3,4-dihydro-2lj-l-benzo-pyranne-2-yl)méthyl]-H'-(1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidin-yl)-1,3-propanediamine (1:2); P.F. 204,8°C (comp. 56).

Exemple 14 41 010095

Un mélange de 7,9 g de 3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyranne-2-méthanol-4-méthylbenzènesulfonate (ester), 4,5 gde JJ-(4-pipéridinyl)-2-pyrimidineamine, 5,3 g de carbonatede sodium et 100 ml de 4-méthyl-2-pentanone a été agitépendant une nuit à la température de reflux. Le mélangeréactionnel a été évaporé et le résidu a été dilué avec del'eau. Le produit a été extrait avec du dichlorométhane etl'extrait a été séché, filtré et évaporé. Le résidu a étépurifié par chromatographie sur colonne (gel de silice;CH2CI2 100%). L'éluant de la fraction désirée a été éva-poré et le résidu a été cristallisé dans 1'acétonitrile.

Le produit a été séparé par filtration et séché, ce qui adonné 28 g (98,8%) de (±)-H-[1-[(3,4-dihydro-2fl-l-benzo-pyranne-2-yl )méthyl] -4-pipéridinyl] -2-pyrimidineamine; P.F. 141,9°C (comp. 128).

Exemple 15

Un mélange de 8,4 g de (-)-(R)-JJ-[(6-f luoro-3,4-dihydro-2fl-l-benzopyranne-2-yl)méthyl]-H-phénylméthyl-jj'-(2-pyrimidinyl)-1,2-éthanediamine et 150 ml de méthanol aété hydrogéné en présence de 2 g de catalyseur aupalladium sur charbon (à 10%). Après absorption de laquantité calculée d'hydrogène, le catalyseur a été séparépar filtration et le filtrat a été évaporé. Le résidu aété purifié par chromatographie sur colonne (gel desilice; CH2CI2/CH3OH 90:10). L'éluant de la fractiondésirée a été évaporé et le résidu a été cristallisé dansle 2,2-oxybispropane. Le produit a été séparé par filtra-tion et séché, ce qui a donné 3,5 g (55,1%) de (-)-(R)-lJ-[(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-2-yl)méthyl]-JT -(2-pyrimidinyl)-1,2-éthanediamine; P.F. 103,2°C. [Oc2®d =-76,58° (conc.= 1% dans CH3OH) (comp. 46).

Exemple 16 42 U 1 0 ο 9 5

Un mélange de 3,6 g d'hémihydrate de dichlorhydra-te de (-)-(R)-îJ-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-2-yl)-méthyl]-ü'- (2-pyrimidinyl )-1,3-propanediamine dans 150 mlde méthanol et 20 ml de 2-propanol saturé avec HCl a étéhydrogéné en présence 1,5 g de catalyseur au palladium surcharbon (à 2%). Après absorption de la quantité calculéed'hydrogène, le catalyseur a été séparé par filtration etle filtrat a été évaporé. Le produit a été cristallisédans 1’acétonitrile, séparé par filtration et séché, don-nant ainsi 2,7 g (74,0%) d'hémihydrate de dichlorhydratede ( - ) - (R) -{J- [ ( 3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-2-yl ) -méthyl]-JJ' _ ( 1» 4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propanediamine; P.F. 200,2°C. [cî20d = -60,97° (conc.= 1%dans CH3OH) (comp. 62).

Exemple 17

Un mélange de 7,8 g de ÎJ-[ (3»4-dihydro-2H-l-benzo-pyranne-2-yl)méthyl] -îJ-phénylméthyl-îJ' - (2-pyrimidinyl ) - 1.3- propanediamine, 200 ml de méthanol et 10 ml de 2-propanol saturé avec HCl a été hydrogéné en présence de 2g de catalyseur au palladium sur charbon (à 5%). Aprèsabsorption de la quantité calculée d'hydrogène, lecatalyseur a été séparé par filtration et le filtrat a étéévaporé. Le résidu a été converti en le sel dichlorhydratedans le 2-propanol par addition de 2-propanol saturé avecde l'acide chlorhydrique. Le sel a été séparé par filtra-tion et séché, donnant 2,9 g (38,0%) de dichlorhydrate de(±)-H-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-2-yl)méthyl]-U'-(1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propanediamine; P.F. 227,0°C (comp. 95).

Exemple 18

Une solution de 6,9 g de (±)-JJ-[ (3,4-dihydro-6-méthoxy-2H-l-benzopyranne-2-yl)méthyl]-H'-(2-pyrimidinyl)- 1.3- propanediamine dans 50 ml de dichlorométhane a été 01 0095 43 ajoutée goutte à goutte à un mélange de 150 ml de solutionde tribromure de bore dans le dichlorométhane (IM) et 250ml de dichlorométhane, agitée sous une atmosphère d'azoteà 0C. Le mélange réactionnel a été agité pendant 2 heuresà température ambiante. Le précipité résultant a étéséparé par filtration et agité dans un mélange de 150 g deglace, 42 g de chlorure de sodium et 175 ml de NH4OH. Dudichlorométhane a été ajouté et le tout a été filtré surdes terres à diatomées. Les couches ont été séparées et lacouche aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane. Lescouches organiques combinées ont été séchées, filtrées etévaporées. Le résidu a été purifié par chromatographie surcolonne (gel de silice; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5). l'éluantde la fraction désirée a été évaporé et le résidu a étéconverti en le sel éthanedioate dans la 2-propanone. Lesel a été séparé par filtration et séché sous vide à 60°C,ce qui a donhé 3,0 g (28,9%) d'éthanedioate de (±)-3,4-dihydro-2-[[[3-(2-pyrimidinylamino)propyl]amino]méthyl]-2fl-l-benzopyranne-6-ol (1:2); P.F. 170,0°C (comp. 49).

Exemple 19

On mélange de 2,6 g de (±)-JJn-cyano-M-(3-[((3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-2-yl)méthyl]amino]propyl]-ü'-(1-méthyléthyl)guanidine dans 20 ml d'acide chlorhydrique 6Na été agité pendant 2 heures à la température de reflux.

Le mélange réactionnel a été évaporé et le résidu a étédissous dans 10 ml de méthanol. Cette solution a étéfiltrée et le filtrat a été évaporé. Le résidu huileux aété dissous dans 10 ml d'éthanol. Le mélange a été filtréet le filtrat a été évaporé, donnant 1,32 g (44,4%) de di-chlorhydrate de (±)-H-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-2-yl)méthyl]amino]propyl]-H'-(1-méthyléthyl)guanidine; P.F. 97,5°C (comp. 150). 44 010095

Exemple 20 2,3 g de (±)-U-[(6-fluoro-3,4-dihydro-2fl-l-benzopyranne-2-yl)méthyl]-1,3-propanediamine et 1,6 g demonochlorure d'iode ont été dissous dans 50 ml d’acideacétique. Cette solution a été agitée et maintenue sousreflux pendant une nuit. Le solvant a été évaporé. Lerésidu a été purifié par chromatographie sur colonne surdu gel de silice (éluant: CH2CI2/CH3OH 99:1 avec gradientjusqu'à 95:5). Deux fractions désirées ont été collectéeset le solvant a été évaporé. Le résidu (pur à ± 50%) a étérecristallisé dan si'éthanol. Les cristaux ont été séparéspar filtration et séchée, donnant 0,650 g (20,1%) de mono-chlorhydrate de (±)-H-[(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyranne-2-yl)méthyl] -JJ' -(5-iodo-2-pyrimidinyl)-1,3-propanediamine; P.F. 228,2°C (comp. 155).

Sxeropie 21

Dn mélange de 0,250 g de palladium sur charbonactivé (à 10%) dans 50 ml de méthanol a été agité sousvide et rincé avec H2. 5 ml de 2-propanol saturé avec HClont été ajoutés. Une solution de 0,5 g d'hémihydrate dedichlorhydrate de (±)-3,4-dihydro-2-[[[3-(2-pyrimidinyl-amino ) propy 1 ] amino]méthyl] -2H-l-benzopyranne-6-carbo-nitrile dans 5 ml de méthanol a été ajoutée goutte àgoutte. Le mélange réactionnel a été hydrogéné sousagitation pendant 2 heures. Après absorption del'hydrogène, le mélange a été filtré sur de la Dicalite.

Le résidu du filtre a été lavé avec CH3OH. Le filtrat aété évaporé et le résidu a été agité dans 10 ml de CH3OH,filtré sur un papier filtre plissé et lavé avec 5 ml deCH3OH. Le filtrat a été évaporé, le résidu a été agitédans 10 ml de 2-propanone, puis filtré sur un filtre enverre. Le résidu du filtre a été séché, ce qui a donné0,427 g (82,2%); P.F. 240,1°C (comp. 102). 010095 BXSJBPlS 22 50 ml de méthylbenzène ont été ajoutés à 4,3 g de(±)-8-éthynyl-6-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-2-carboxylate de méthyle, puis on a évaporé. Le résidu a étédissous dans 100 ml de méthylbenzène et cette solution aété refroidie à -70°C. Une solution de 25 ml d'hydrured1 hydrobis (2-méthylpropyl) aluminium dans le méthylbenzène(à 20%) a été ajoutée goutte à goutte. Le mélangeréactionnel a été agité pendant 1 heure à -7 0°C. 10 ml deméthanol ont été ajoutés goutte à goutte et on a laissé latempérature revenir à la température ambiante. Le mélangeréactionnel a été versé dans 150 ml d'eau et extrait avecde l'éther diéthylique. La phase organique séparée a étéséchée, filtrée et le solvant a été évaporé. Le résidu aété dissous dans du méthanol et 1,95 g de H-(2-pyrimidin-yl)-1,3-propanediamine a été ajouté. Ce mélange a étéhydrogéné à température ambiante avec 1 g de palladium surcharbon activé (à 10%) comme catalyseur en présence d'unesolution de 4 ml de thiophène (à 4%). Après absorption deH2, le catalyseur a été séparé par filtration. Le filtrata été évaporé. Le résidu a été purifié par chromatographiesur colonne sur du gel de silice (éluant: CH2CI2/CH3OH95:5 avec gradient jusqu'à 90:10). Les fractions pures ontété collectées et le solvant a été évaporé. Le résidu aété dissous dans 80 ml de 2-propanone et converti en seld'acide éthanedioïque (1:1). Le sel a été séparé parfiltration, lavé avec de la 2-propanone et du 2,2'oxybis-propane, puis séché, pour donner 4,3 g (63,1%) d'éthane-dioate de (±)-H-[ (8-éthyl-6-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyranne-2-yl)méthyl] -H* -2-pyrimidinyl-1,3-propanediamine(1:2); P.P. 210,8°C (comp. 54). 46 010095

Tous les composés énumérés dans les tableaux 1 à 5ont été préparés selon des méthodes de préparationdécrites dans les exemples 10 à 22, comme indiqué dans la 5 colonne Ex. No.

Co. No. Ex. No. R7 R8 X s Données physiques 1 10 H H ch2 2 mp. 192,7°C/. 2 HCl .1/2 H2O 2 10 H H ch2 3 mp. 193,4oC/[a]0=-63,46° (c = l%*CH3OH) (-)-(R).2 HCl. I/2H2O 3 10 6-F H ch2 3 mp. 139,9’C/ .2 HCl. 1/2H2O 4 10 H H O 3 - 5 10 H H ch2 3 mp. 223,2°C7 [α]θ° = 48,63° (c = O,l%ds CHjOHV (+)-(S). HCl 6 10 6-O-CHj H ch2 3 mp. 190,6’CZ. HCl 7 10 7-CH3 H ch2 3 mp. 212,0°C/ éthanedioate (1:2) 010095 47

Co. No. Ex. No. R7 R8 X s Données physiques 8 10 7-C2H5 H ch2 3. mp. 141,4°C/fa]p° = 67,48° (c = 1% in CH3OH)/ (+)-(S) .2 HCl. 1/2 H2O 9 10 7-C2H5 H ch2 3 mp. 154,9°C/ [a]p° = -69,37° (c = 1% in CH3OH)/ (-)-(R) .2 HCl 10 11 H H - 3 mp. 145,8°C/ .2 HCl. 1/2 H2O 11 11 6-F H ch2 6 mp. 170,3°C/. 2HC1 12 11 6-F H ch2 3 mp. 197,5°C/ (+)-(S) .2 HCl 13 11 6-F H ch2 3 mp. 200,9°C/ (-)-(R) .2 HCl 14 11 6-F H ch2 4 mp. 171,l°C/[a]p° =-64.54° (c = 1% in CH3OH)/ (-)-(R) .2 HCl 15 11 6-F H ch2 4 70 mp. 177,4°C/ [α]θ = 66,26’ (c = 1% in CH3OH)/ (+F(S) .2 HCl 16 11 7-C2H5 H ch2 3 mp. 125,5°C/ .2 HCl. 1/2H2O 17 11 7-C2H5 H ch2 5 mp. 177,1°C/ .2 HCl 18 11 7-C2H5 H ch2 4 mp. 140,l°C/.2 HCl 19 11 H H 0 4 mp. 208,1 °C/ cthancdioatc (1:1) 20 12 6-Br H ch2 3 mp. 215,3°C/ éthancdioate (1:2) 21 12 6-CH3 H ch2 3 mp. 207,1°C/ cthancdioatc (1:1) 22 12 7-F H ch2 3 mp. 217,3’CZ éthancdioate (1:1) 23 12 5-CH3 7-CH3 ch2 3 mp. 186,6°C/. 2 HCl 24 12 H 8-OCH3 ch2 3 mp. 216,1°C/ .2 HCl 25 12 H H ch2 9 mp. 159,7°C/ 2 HCl. 1/2 H2O 26 12 H H ch2 8 mp. 152,9°C/ 2 HCl 27 12 7-OCH3 H ch2 3 Cthancdioatc (1:1) 28 12 H H ch2 10 mp. 164,9°C/ .2 HCl 29 12 H H ch2 7 mp. 152,4°C/ .2 HQ 30 12 6-F 8-Br ch2 3 mp. 145,0°C 31 12 H 8-CH3 ch2 3 éthancdioate (1:2) 32 12 5-OCH3 H ch2 3 mp. 219,9°C/ Cthancdioatc (1:1) 33 12 H 8-CH3 ch2 3 mp. 219,3°C/ cthancdioatc (1:1) 34 12 7-CH(CH3)2 H ch2 3 mp. 127,0°C/. 2 HCl. H2O 35 12 7-C4H9 H ch2 3 mp. 170,9°C/. 2 HCl. H2O 48 010095

Co. No. Ex. No. R7 R» X s Données physiques 36 12 7-C3H7 H ch2 3 . 2 HCl. 2 H2O 37 12 7-C(CH3)3 H ch2 3 .2 HCl 38 12 7-CH3 8-CH3 ch2 3 . 2 HCl 39 12 H H ch2 3 mp. 120,9°C7 [α]θθ = -15,78° (c = 1% in méthanol)/ (-)-(R) cyclohexylsulfamate (1:2) 40 12 6-F 8-NHCOCH3 ch2 3 mp. 172,9°C/ethanedioate (1:2) 41 14 6-CN H ch2 3 mp. 175,1°C/. 2 HCl. 1/2 H2O 42 14 6-Br 8-NO2 ch2 3 mp. 195,1 °C/ .2 HCl 43 15 H H ch2 2 mp. 201,7°CZ [α]θθ = 89,14° (c = 1% in CH3OH)/ (+)-(S). 2 HCl 44 15 6-F H ch2 2 mp. 102z9°C/ [a] p = 80,32° (c- 1% in CH3OH)/(+)-(S) 45 15 H H ch2 2 mp. 204,5°C/ [α]θ° = -63/5° (c = 0,5 % in DMF)/ (-)-(R). 2 HCl 46 15 6-F H ch2 2 mp. 103,2°C7 [α]θ - -76/8° (conc. « 1% in CH3OH)/ (-)-(R) 47 15 H H ch2 3 mp. 142,9°C/. 2 HCl. 1/2 H2O 48 15 H H ch2 4 mp. 140,8°C/ . 2 HCl. H2O 49 18 6-OH H ch2 3 mp. 170,0°CZ ethanedioate (1:2) 50 18 H 8-OH ch2 3 mp. 170,5°C/. 2 HCl 51 18 7-OH H ch2 3 - 52 18 5-OH H ch2 3 mp. 139,1°C/Ethanedioate (1:2) 53 21 H 8-NH2 ch2 3 mp. 270,7°C/. 3 HCl. H2O 54 22 6-F 8-CH2-CH3 CH? 3 mp. 210,8°CZ ethanedioate (1:2) 49 010095

Co No Ex No R7 R» X s Données physiques 55 10 6-OCH3 H ch2 3 mp. 199,9°C7.2 HBr 56 13 6-Br H ch2 3 mp. 204,8°C/ cthanedioatc ( 1:2) 57 16 H H ch2 2 mp. 216,7°C/. 2 HCl 58 16 H H ch2 2 mp. 197,8°C/ (α]θ = 53,59° (c = 0,5% in CH3OH)/ (+HS). 2 HCl 59 16 H H ch2 2 mp. 199,2°CZ [α]^θ = -52,66° (c = 0,5% in DMF)/ (-)-(R). 2 HCl 60 16 6-F H ch2 2 mp. 215,1°C/ [α]θ° = 6^31° (c'= 1% in CH3OH)/ (+)-(S). 2 HCl 61 6 6-F H ch2 2 mp. 213,9°Cy [a]p° = -64,80° (c = 1% in CH3OH)/ (-)-(R). 2 HCl 62 16 H H ch2 3 mp. 200,2°C7 [a]p° = -60,97° (c = 1% in CH3OH) (-)-(R). 2HC1. 1/2 H2O 63 16 6-F H ch2 3 mp. 226,3°CZ. 2 HCl 64 16 H H 0 3 mp. 164,7°C/ . 2 HCl 65 16 H H ch2 3 mp. 162,0°C/ Ιο]θ = 65,83° (c = 1% in CH3OH) (+)-(S). 2 HQ . h2o 66 16 H H - 3 mp. 167,9°C/. 2 HCl .1/2 H2O 67 16 7-CH3 H ch2 3 mp. 216,4°C/ .éthanediaotc (1:2) 68 16 6-F H ch2 6 mp. 201,1°C/ .2 HCl 69 16 6-F ‘h ch2 3 mp. 228,9°CZ (ο]θ = 65,47° (c = 1% in CH3OH) .(+)-(S) . 2 HQ 50 010095

Co No Ex No R7 R8 X s Données physiques 70 16 6-F H ch2 3 mp. 228,9°C7 [α]θ = -65,45° (c » 1% in CH3OH) (-)-(R). 2 HCl 71 16 6-F H ch2 4 mp. 203,2°C7 [α]θθ = 65,81° (+)-(S). 2 HCl 72 16 7-F H ch2 3 mp. 221,2°C/éthanedioate (1:2) 73 16 7-CH2-CH3 H ch2 3 mp. 155,3°C/ .2 HCl. 1/2H2O 74 16 5-CH3 7-CH3 ch2 3 mp. 195,4°C/. 2 HCl 75 16 H H ch2 9 mp. 154,6°C/. 2HC1 76 16 H 8-OCH3 ch2 3 mp. 130,0°C/ . 2 HCl. 1/2 H2O 77 16 H H ch2 8 mp. 139,5°C/ . 2 HCl. 1/2 H2O 78 16 H 7-OCH3 ch2 3 mp. 213,6°C/ éthanedioate ( 1:2) 79 16 H H ch2 10 mp. 132,3°C/ . 2 HCl. 1/2 H2O 80 16 H H ch2 7 mp. 113,0°C/ . 2 HCl. 1/2 H2O 81 16 7-CH2-CH3 H ch2 4 mp. 157,2°C/ .2 HCl 82 16 7-CH2-CH3 H ch2 5 mp. 125,1°C/ .2 HCl 83 16 6-OH H ch2 3 mp. 241,3°C/ .2 HCl 84 16 H 8-CH3 ch2 3 mp. 183,8°C/ éthanedioate (1:2) 85 16 5-OCH3 H ch2 3 mp. 183,2°C/ éthanedioate (1:2) 86 16 7-CH(CH3)2 H ch2 3 mp. 171,0°C/ . 2 HCl. 1/2 H2O 87 16 7-C4H9 H ch2 3 mp. 178,2°C/. 2 HCl 88 16 7-C3H7 H ch2 3 mp. 161r2°C/. 2 HCl. 1/2 H2O 89 16 7-C(CH3)3 H ch2 3 mp. 191,5°CZ . 2 HCl. H2O 90 16 7-CH3 8-CH3 ch2 3 mp. 202.7°C/ . 2 HCl. H2O 91 16 H H ch2 3 mp. 165,9°CZ [ο]θθ = -26,40e (c = 1% in méthanol)/ (-)-(R) cyclohexylsulfamate ( 1:2) 92 16 7-C2H5 H ch2 3 mp. 172,9°C/Io]d = '76,83° (c =1% in méthanol)/ (-F(R). 2 HCl 93 16 6-F 8-NHCOCH3 ch2 3 mp. 202,2°C7 ethancdioate (1:2) 94 16 6-F 8-C2H5 ch2 3 mp. 204,1°C/ éthanedioate (1:2) 95 17 H H ch2 3 mp. 227,0°C/. 2 HCl 96 17 H H 0 2 mp. 220^°C/. 2 HCl 010095 51

Co No Ex No R7 R8 X s Données physiques 97 17 H H ch2 4 mp. 96,2°C/. 2 HCl. 3/2 H2O 98 17 H H ch2 5 mp. 157,5°C/. 2 HCl. 1/2 H2O 99 17 H H ch2 4 mp. 117,5°C/ [α]θ = -6^,87° (c = 1% in CH3OH) (-)-(R) 2 HCl. 1/2 H2O 100 17 H » H ch2 5 mp. 191,8°C/ [<χ]θ = -59,92° (c = 1% in CH3OH) (-)-(R) 2 HCl .1/2 H2O 101 17 6-F H ch2 4 mp. 209,5°C/ Γ<χ]θ° = -6^68° (-)-(R) 2 HCl 102 21 6-CH2-NH2 H ch2 3 mp. 240,1°C/ 3 HCl. 3/2 H2O

52 0 J Ο«85

Co. No. Ex. No. R7 R» X -ch2-a N—R1c'/ SN-R2 1 R3 Données physiques 107 10 H H ch2 NH- -NH-/) N=\ N—' mp. 220,4°C. 2 HCl. 1/2 H2O \ I.Z trans NH- N=\ N—' 108 10 H H ch2 mp. 243,2°C/. 2 HCl cis NH 11 mp. 130,4°C 109 10 H H ch2 —N—(CHîh-N— —c-nh2 H2SO3(1:1) i i H H 110 10 H H ch2 —N—(CH^-N— ch3 h N=\ -(Q N—J mp. 158,5°Céthanedioate (1:1) 111 10 H H ch2 —N—(CHîb-N— 1 l Ι'Ή'Χ. -O / H mp. 121,1°Céthanedioate (1:2) H H ch3 1 112 10 H H ch2 —N—(CHîh-N— 1 H H mp. 179,8°CZéthanedioate (1:2) N-<CN mp. 192^°C 113 10 H H ch2 —N—(CHîh-N— 1 1 éthanedioate (1:1) H H 0 II 114 10 H H ch2 —N—(CHîb-N— mp. 127,8°C H H O 115 10 H H ch2 —N—(CHîb-N— . HCl. 1/2 H2O H H 116 10 7-C2H5 H ch2 —N—(CH2)3-N— -D mp. 219,8°Céthanedioate (1:2) H H / H 117 11 H H ch2 —N—(CHjh-N— ch3 ch3 N=\ n—y liquid· 53 010095

Co. No. Ex. No. R7 R» X -ch2-a N-R1 c'/ VN-R2 1 R3 Données physiques 118 11 H H ch2 N=\ N—' mp. 140,l°C/(-)-(R)0D° = -70,68° (c= 1% in CH3OH) 119 11 H H ch2 —N—CH CH2—N— H CH3 h N=\ N—J mp. 150,2°CAhanedioate (1:2) -nh-ch2 N=\ N—J mp. 246,6°Céthanedioate (1:1) 120 12 H H ch2 G- 121 12 H H ch2 CH,-NH- -d N=\ -O N— mp. 202,5°C/ . 2 HCl 122 12 H H ch2 —NH—NH- mp. 120,6°C (B) 123 12 H H ch2 —NH—NH- N—/ mp. 254,9°C/.2 HCl (A) 124 13 H H ch2 —N-iCHah-N— H CH3 -O Z H mp. 220,2°Céthanedioate (1:2) 125 14 H H O -O-·- —' ch2-ch3 N=\ -Q N—J mp. 252,4°Céthanedioate (1:1) 126 14 H H O “O-?- (CH^-CHj N=\ ~(0 N—-' mp. 218,1°CZ .2 HCl 127 14 H H O XN— N=\ — N—f mp. 205,4°C. 2HC1. 1/2 H2O ch3 128 14 H H ch2 —N N— H N=\ -O N—' mp. 14V9°C 54 0 J 0095

Co. No. Ex. No. R7 R» X -ch2-a N—R*cz/ XN-R2 1 R3 Données physiques H 129 15 H H ch2 —N—(CHîh-N—l i H H N N—' mp. 226,0°C /. 2 HCl 130 15 H H ch2 —N—(CHjh-N—l i H H H N—' mp. 165,8°C. 2 HCl. H2O 131 15 6-F H ch2 —N—(CHib-N—i i H H ch3 1 - N-y mp. 242,1°C/ (-)-(R) . 2 HCl 20 [α]θ =-72,75° çh3 (c = 1% in CH3OH) 132 15 H H ch2 —N—(CHzh-N— 1 1 H H N —J mp. 254,0°CZ . 2. HCl 133 15 7-C2H5 H ch2 —N—(CH^-N— H H -<h 0—CHI "=< mp. 199,2°C. 2 HCl. 1/2 H2O mp. 190,6°C/ 134 15 H H ch2 —N—(CH 2)3—N— H-y e'thanedioate (1:2) H H mp. 190,3°C/ 135 15 H H ch2 —N—(CHîh-N— 1 1 H H N—-' éthanedioate (1:2) 136 16 H H ch2 —b/ —NH- N—\ 2) N—' Z mp. 239,8°C. 2 HQ .1/2 H2O 137 16 H H ch2 —NH—/N— H N—< -<o N—' ✓ H mp. > 300,0°C. 2 HCl 138 16 H H ch2 —N—(CH2)2—N— CHj H N-\ N—' / H mp. 172,7°C/ . 2 HCl 010095 55

Co. No. Ex. No. R8 X -ch2-a N-R* C? XN-R2 1 R3 Données physiques 139 16 H H ch2 —\)—NH- mp. 230,0°C (décom.)[α£θ =-57,20° H (c = 0,7% in CH3OH) (-)-(R) . 2HC1. 3/2 H2O 140 16 H H CH2 /NH- -?-o N—\ N_f mp. 175,9°C. 2 HCl. 1/2 H2O 141 16 H H ch2 H '-' /NH- s H N—\ -O N—' trans mp. 196,7°C. 2 HCl. 1/2 H2O H ' ✓ H cis 142 16 H H ch2 -NH-CH-CH;-N— 1 1 CH, H N—\ ' N—/ Z H mp. 200,4°C.2 (COOH)2 . 1/2 H2O 143 16 H H ch2 —N—(CHîh-N— CH, H N—\ -o N—-'s H mp. 158,2°Céthancdioatc (1:2) 144 16 H H ch2 H -( H N—\ ZZ N—'s H mp. 281,3°C .2 HCl ffans 145 16 H H ch2 -Ν-/Λ-Ν-H '-' H N—< -<0 N—' / H mp. 273,1°C .2 HCl cis 146 16 H H ch2 —r/ CH;-NH— N—\. Z> N—< Z mp. 170,0°C.2 HCl . H2O 147 18 5-OH H ch2 —N—(CH.Js-N— CH, H H N=\ N—' mp. 152,1°Céthancdioatc (1:2) 148 19 H H ch2 —N—(CHîh—N— 1 | N—H-C^ mp. 235,1 °C H H NH-CH2-CHj . 2 HCl . NH4CI 56 010095

Co. No. Ex. No. R7 R8 X -CH2-A N—R* XN—R2 1 R3 Données physiques 149 150 151 152 153 154 155 19 19 19 19 19 19 20 H H H 7-CH3 7-C2H5 7-C2H5 6-F H H H H H H H ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 —N—(CHîh-N—l 1 H H —N-iCHzh-N— H H —N—(CH^-N— 1 1 H H —N—(CHîh-N— 1 1 H H —N—(CHzb-N— 1 1 H H —N—(CHih-N—i i H H —N—(CHîh-N— • 1 H H N—H -c'/ 1 NH-11.C3H7 N-H -ç/ NH-CHCCHîh N-H -ç'/ N(CH3)2 N-H -Ç^ N(CH3h N-H -Ç^ N(CH3)2 N-H -C'' NH-CHCCHj^ N=\ — N—J mp. 149,9°C/. 2 HCl mp. 97,5° C. 2 HCl mp. 156i.4°C/. 2HC1. 1/2 (CH3)2CH-OH mp. 224,4°C/. 2 HCl mp. 214,1°Céthanedioate (1:2) mp. 157,8°C. 2 HCl. 1/2 H2O mp. 228,2°C/. HCl 57 010095

5 58 010095

Tableau 5

Alk*

—N—(CHjJj—N—CH H N-R1 7 XN-R2 R3

Co. No. Ex. No. R7 R» Alk1 N-R* cz/ XN-R2 1 R3 Donnée8 physÎQues 161 10 H H -(CH2)2- N=\ N—7 mp. 188,6°Céthanedioate (1:1) 162 12 6-Br H -(CH2)3- N=\ N—-' mp. 191,7°Céthanedioate (1:1) 163 12 H H -CH(CH3)- N=\ -o N—7 mp. 183,0°C(2S). HCl 164 12 H H -CH(CH3)- N=\ -O N—J mp. 182r 1°C(2R) . HCl 165 16 H H -(CH2)3- -ζ) ✓ H mp. 170,6°Céthanedioate (1:2) 166 16 H H -(CH 2)2- mp. 193,5°Céthanedioate (1:2) 167 16 H H -CH(CH3)- N—\ N—' S H mp. 110/6°C (2S). 2 HCl. 1/2 H2O 168 16 H H -CH(CH3)- ✓ H mp. 205,5°C (2R). 2 HCl 010095 59 C. Exemple pharmacologique

Exemple 23; Des segments d'artères basilaires prélevés surdes porcs (anesthésiés avec du pentobarbital de sodium)ont été montés pour l'enregistrement de la tensionisométrique dans des bains pour organes. Les préparationsont été baignées dans une solution de Krebs-Henseleit. Lasolution a été maintenue à 37°C et gazée avec un mélangede 95% de 02 - 5% de CO2. Les préparations ont été étiréesjusqu'à obtension d'une tension de base stable de 2 g.

Les préparations ont été soumises à une cônetrie-tion avec de la sérotonine (3xlO~7M). La réponse à l'addi-tion de sérotonine a été mesurée et subséquemment lasérotonine a été éliminée par lavage. Ce mode opératoire aété répété jusqu'à obtention de réponses stables.

Ensuite le composé d'essai a été administré aubain d'organe et la constriction de la préparation a étémesurée. Cette réponse de constriction est exprimée enpourcentage de la réponse à la sérotonine telle quemesurée précédemment.

La valeur DE50 (concentration molaire) est définiecomme étant la concentration à laquelle un composé d'essaiprovoque 50% de la réponse de constriction obtenue avec lasérotonine. Lesdites valeurs de DE50 sont estimées àpartir d’expériences sur trois préparations différentes.

Dans le tableau 6 sont présentées les valeurs deDE50 de composés de formule (I). 010095 60

Tableau 6

Co. No. DE50(M) 3 1,46-10-7 5 5,1510-7 13 4,22· 10'8 18 4,90-ΙΟ*8 46 1,00· ΙΟ*6 48 3,06· 10-7 56 1,8710-7 57 5,42· ΙΟ’7 62 3,17· 10-8 63 1,2110-7 64 8,97 ΙΟ’8 65 2,21 10-7 66 6,56· 10-7 67 1,7710-8 68 3,33· 10-8 70 6,3710-9 72 2,34· ΙΟ’8 73 3,46· 10'9 76 9,19109 78 3,54 ΙΟ*8 61 010095

Co. No. DE-50 (M) 82 1,7610-8 84 1,33· ÎO-8 86 4,16-10-8 87 8,8710-8 88 7,02-10-9 89 7,94 10-8 95 8,17· 10-8 97 9,76· ΙΟ'8 98 3,42· ΙΟ'8 99 4,22· ΙΟ*8 106 3,90· 10-8 111 1,6710-8 113 1,63-10-8 114 9,56· ΙΟ"8 115 4,51 ΙΟ’8 116 6,82· 10-8 129 4,44· 10-7 130 3,36-10*8 133 5,27· ΙΟ*8 136 8,1010*7 139 1,50· 10-7 148 4,95· 10-7 149 9,92-ΙΟ'8 150 4,69· ΙΟ*8 151 2,71 ΙΟ"8 152 5,6010-8 153 2,18 ΙΟ 8 010095 une solution orale comprenant 5 mg du constituant actifpar cuillerée à thé (5 ml). La solution résultante a étéversée dans des récipients appropriés.

Exemple 26; CAPSULES 20 grammes du C.A., 6 grammes de lauryl sulfate desodium, 56 grammes d'amidon, 56 grammes de lactose, 0,8gramme de silice colloïdale et 1,2 gramme de stéarate demagnésium ont été agités ensemble vigoureusement. Lemélange résultant a ensuite été versé dans 1000 capsulesen gélatine durcie appropriées, comprenant chacune 20 mgdu constituant actif.

Exemple 27: COMPRIMES ENROBES D'ON FILM

Préparation du noyau de comprime

Un mélange de 100 grammes de C.A., 570 grammes delactose et 200 grammes dd'amidon ont été bien mélangés etensuite humidifiés avec une solution de 5 grammes dedodécyl sulfate de sodium et 10 grammes de polyvinyl-pyrrolidone dans environ 200 ml d'eau. Le mélange enpoudre humide a été tamisé, séché et à nouveau tamisé.Ensuite on y a ajouté 100 grammes de cellulose micro-cristalline et 15 grammes d'huile végétale hydrogénée. Letout a été bien mélangé et compressé en comprimés, donnant10.000 comprimés, dont chacun contenait 10 mg du constituant actif.

Enrobage A une solution de 10 grammes de méthyl cellulosedans 75 ml d'éthanol dénaturé on a ajouté une solution de5 grammes d'éthyl cellulose dans 150 ml de dichloro-méthane. On a ensuite ajouté 75 ml de dichlorométhane et 2,5 ml de 1,2,3-propanetriol. 10 grammes de polyéthylèneglycol ont été fondus et diseous dans 75 ml de dichloro-méthane. Cette dernière solution a été ajoutée à lapremière et ensuite on a ajouté 2,5 grammes d'octa- 010095 décanoate de magnésium, 5 grammes de polyvinylpyrrolidoneet 30 ml de suspension colorante concentrée et le tout aété homogénéisé. Les noyaux de comprimés ont été enrobésavec le mélange ainsi obtenu dans un appareil d'enrobage.

Exemple 38 i .EQltBHOM INJECTABLE 1,8 gramme de 4-hydroxybenzoate de méthyle et 0,2 gramme de 4-hydroxybenzoate de propyle ont été dissousdans environ 0,5 1 d'eau bouillante pour injection. Aprèsrefroidissement à environ 50°C on a ajouté, sous agita-tion, 4 grammes d'acide lactique, 0,05 gramme de propylèneglycol et 4 grammes du C.A.. La solution a été refroidie àla température ambiante et complétée avec de l'eau pourinjection en quantité suffisante pour atteindre un volumede 1 1, ce qui donnait une solution comprenant 4 mg/ml de C.A.. La solution a été stérilisée par filtration(U.S.P.XVII page 811) et versée dans des récipientsstériles.

Exemple 29: SUPPOSITOIRES 3 grammes de C.A. ont été dissous dans une solution de 3 grammes d'acide 2,3-dihydroxybutanedioïquedans 25 ml de polyéthylène glycol 400. 12 grammes d'agentde surface (SPAN®) et des triglycérides (Witepsol 555®)en quantité suffisante pour 300 grammes ont été fondusensemble. Ce dernier mélange a été mélangé intimement avecla première solution. Le mélange ainsi obtenu a été versédans des moules à une température de 37-38°C pour former100 suppositoires contenant chacun 30 mg/ml du C.A..

Exemple 30; SQLPTIQN INJECTABLE 60 grammes du C.A. et 12 grammes d'alcool benzyli- que ont été mélangés intimement et de l'huile de sésame aété ajoutée en une quantité suffisante pour compléter à 11, ce qui donnait une solution comprenant 60 mg/ml de C.A. 010095 65

La solution a été stérilisée et versée dans des récipientsstériles.

Claims

66 010095 REVENDICATIONS

1. Composé ayant la formule

Alk'-A-CZ/ N-R

(I), sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable decelui-ci, et forme stéréochimiquement isomère de celui-ci,où X est O, CH2 ou une liaison directe; R1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-g; R2 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-ς,alcényle en C3-6 ou alcynyle en C3-6; R2 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-6; ouR2 et R2 pris ensemble forment un radical bivalent de formule -(CH2>m-, où m est 4 ou 5; ou R1 et R2 pris ensemble forment un radical bivalent deformule -CH=CH- ou de formule -(CH2)n-, où n est 2, 3 ou4 ; ou r3 peut représenter une liaison lorsque R1 et R2 prisensemble forment un radical bivalent de formule -CH=CH-CH=, -CH=CH-N= ou -CH=N-CH=, où un ou deux atomesd'hydrogène peuvent être remplacés par un radicalhalogéno, alkyle en Ci-ς, alcoxy en C1-5, cyano, amino,mono- ou di(alkyl en Ci-g)amino, mono- ou di(cycloalkyl enC3-6)amino, aminocarbonyle, alkyl{Ci-6)oxycarbonyl-amino,alkyl(Ci_ g)aminocarbonylamino; R4 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci_6; Alk1 est un radical bivalent alcanediyle en C1-3; A est un radical bivalent de formule : —N—Alk2—N1, 1 (a), 67 010095 (CH2)P- N- N— —N-iCHz)'R5 (b). (c), /H — N-(CH2)p -(CH^p-N— R6 R* où chaque radical R5 est (d), oe (O; 1'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci_4; chaque radical R® est l'hydrogène ou un groupe alkyleen Ci-4; Alk^ est un radical alcanediyle en C2-15 oucycloalcanediyle en C5-7,· et chaque p est 0, 1 ou 2; et R7 et R® sont, chacun indépendamment l’un de l'autre,l'hydrogène ou un radical halogéno, alkyle en Ci_g, alcén-yle en C3_g, alcynyle en C3-6, hydroxy, alkyl(Ci-g)oxy,cyano, aminoalkyle en Ci_g, carboxyle, alkyl(Ci-g)oxy-carbonyle, nitro, amino, aminocarbonyle, alkyl(Ci-g)-carbonylamino, ou mono- ou di(alkyl en Ci_g)amino;à la condition que soit exclue la [2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxine-2-yl )méthyl] aminoléthylguanidine.
2. Composé selon la revendication 1, dans lequelAlk1 est CH2.
3. Composé selon la revendication 1, dans lequel Xest CH2 et où R7 et R®, chacun indépendamment l'un del'autre, sont l'hydrogène ou un radical halogéno, alkyleen Ci-6, alkyl(Ci-g)oxy, hydroxy, cyano, nitro,aminoalkyle en Ci-g, amino, alkyl(Ci-g)carbonylamino. 010095 68
4. Composé selon l'une des revendications 2 ou 3,dans lequel A est un radical bivalent de formule (a), oùR6 est l'hydrogène.
5. Composé selon la revendication 4, dans lequelle composé est la H- [ (3,4-dihydro-2fl-l-benzopyranne-2-yl)méthyl]-N'-(1.4.5,6-tétrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propanediamine, une forme stéréochimiquement isomère decelle-ci ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquementacceptable de celle-ci.
6. Composition comprenant un support ou véhiculepharmaceutiquement acceptable et en tant que constituantactif une quantité efficace dans la vasoconstriction d'uncomposé de formule (I) selon l'une quelconque des revendi-cations 1 à 5.
7. Procédé pour la préparation d'une compositionselon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on mélangeintimement une quantité thérapeutiquement efficace d'uncomposé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5avec un support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.
8. Composé selon l'une quelconque des revendica-tions 1 à 5 pour utilisation comme médicament.
9. Intermédiaire de formule (IX-a)

(IX-a), ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement accepta-bles, et ses formes stéréochimiquement isomères, où X est O, CH2 ou une liaison directe; r2 est l’hydrogène ou un groupe alkyle en Ci_6, alcényle en C3-6 ou alcynyle en C3-6; R3 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-6; our2 et r3 prie ensemble forment un radical bivalent de formule -(CH2)m-, où m est 4 ou 5; 69 010095 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-6;Alk1 est un radical bivalent alcanediyle en Ci-3;A est un radical bivalent de formule: —N—Alk*-N— (a), -N-(CH2) R5 1 R 6

(c).

_N-(CH2)p (CH2)p-N- R6

(d), ou (e); où chaque radical R 5 est l'hydrogène ou un groupealkyle en Ci_4; chaque radical R® est l'hydrogène ou un groupe alkyleen C1-4; Alk2 est un radical alcanediyle en C2-15 oucycloalcanediyle en C5-7; et chaque p est 0, 1 ou 2; et R7 et R® sont, chacun indépendamment l'un de l'autre,l'hydrogène ou un radical halogéno, alkyle en Ci-g, alcén-yle en C3-6, alcynyle en C3-6, hydroxy, alkyl(Ci-6>oxy,cyano, aminoalkyle en C1-6, carboxyle, alkyl(Ci-e)oxy-carbonyle, nitro, amino, aminocarbonyle, alkyl(Ci-g)-carbonylamino, ou mono- ou dKalkyl en Ci_g)amino.
10. Procédé pour la préparation d'un composé selonla revendication 1, caractérisé en ce que:a) on H-alkyle une diamine de formule (II), où X, A, R^, 010095 70 R7 et R® sont tels que définie dans la revendication 1avec un corps réagissant de formule (III) où R1, R2 et R2sont tels que définis dans la revendication 1 et où Wi estun groupe éliminable réactif;

N-R1 Alk'-A-CZ/ \-R2 I R3 (I) b) on H-alkyle par réduction un dérivé amino de formule(VI) où A, Ri, R2 et R2 sont tels que définis dans larevend!-cation 1, avec un aldéhyde approprié de formule (V) où x, R4, R7 et R® sontrevendication 1 et où r est

(V)

tels que définis dans la0, 1 ou 2; N-R1 + HA-CZ/ XN-R2I R3 (VI) N-R1 ,Alk' — A-CZ/ XN-R2 (I) c) on M-alkyle une amine de formule (VI) avec un intermé-diaire de formule (Vil) où X, Alk1, R4, R7 et R® sont telsque définis dans la revendication 1 et où Wj est un groupeéliminable réactif;

(Vil) G) 010095 71 d) on débenzyle un intermédiaire de formule (VIII) où R1,R2, r3, r4, r6, r7, r8, χ( Alk1 et Alk2 sont tels quedéfinis dans la revendication 1, formant ainsi descomposés de formule (I-a) (I-a)

e) on hydrolyse un intermédiaire de formule (ix-a) où R1,R2, R®, r4, r6, r7, r8, x, Alk1 et A sont tels que définis dans la revendication 1, formant ainsi des composés deformule (1-b)

f) on hydrogène un composé de formule (Ι-c) où R4, R7, R®,X, Alk1 et A sont tels que définis dans la revendication1, formant ainsi des composés de formule (I-d)

et en option on convertit les composés de formule (I) lesuns en les autres par une réaction de transformation degroupes fonctionnels; et, si on le souhaite, on convertit 72 010095 un composé de formule (I) en un sel d'addition d'acidenon-toxique thérapeutiquement actif, ou à l'inverse onconvertit un sel d'addition d'acide en une forme baselibre avec un alcali; et/ou on prépare des formes stéréo- 5 chimiquement isomères de ces composés.