NO874199L - Fremgangsmaate for fremstilling av imidazo-pyridinonderivater. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av imidazo-pyridinonderivater.Info
- Publication number
- NO874199L NO874199L NO874199A NO874199A NO874199L NO 874199 L NO874199 L NO 874199L NO 874199 A NO874199 A NO 874199A NO 874199 A NO874199 A NO 874199A NO 874199 L NO874199 L NO 874199L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- reacted
- product
- imidazo
- mol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- -1 pyridinyl radical Chemical class 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- ORQJILUEDXXZCF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxypropyl)-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCCO)C2=N1 ORQJILUEDXXZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- VQGISNOMGHCEPX-UHFFFAOYSA-N propanenitrile Chemical compound C[CH]C#N VQGISNOMGHCEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSHWTCPUOCNEJD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC(=O)N(CCCCl)C2=N1 DSHWTCPUOCNEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 235000003339 Nyssa sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- 244000018764 Nyssa sylvatica Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N propyl benzoate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 201000004335 respiratory allergy Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelsevedrører^2-imidazo£4,5-blpyridinon-derivater , _d.ex.es—f-&ems-tj..lJ.-i-ng--og terapeutiske? anvendelse .
Forbindelsen i overensstemmelse med oppfinnelsen har formel (I), gitt i bilag 1, hvori
n er 2, 3 eller 4,
X er CH eller N,
R^og er hver, uavhengig av hverandre, et hydrogen-
atom eller et halogenatom eller et (C^-C^)-alkoksyradi-
kal, og
enten R^, H eller OH og R^er H, eller R^og R4
danner en binding.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også addisjonssaltene som forbindelsene (I) kan danne med farmasøytisk tålbare syrer.
Forbindelsene kan være gitt i form av deres enantiomerer, f.eks. når R^er forskjellig fra eller når X er N, og de enantiomerer former av forbindelsen (I) er også en del av den foreliggende oppfinnelse.
I overensstemmelse med oppfinnelsen fremstilles forbindelsene (I) som angitt i de to reaksjonsskjemaer 1 og 2, gitt i bilagene 1 og 2.
I henhold til reaksjonsskjerna 1, omsettes en forbindelse (II)
enten med en forbindelse (III) for å oppnå forbindelsen (IV) som omsettes med hydrazinet for å oppnå forbindelsen
( VI) ,
eller med akrylnitril eller en forbindelse X-{ CW^)^ -^CN hvori Y er en labil gruppe, for å oppnå forbindelsen (V) som hydreres i nærvær av Raney-nikkel, til forbindelsen (VI).
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning. Forbindelsen (VI) omsettes med 2-klor-3-nitro-pyridin i nærvær av kaliumkarbonat, i etanol, for å oppnå forbindelsen (VII) som hydreres til forbindelsen (VIII); og tilslutt omsettes forbindelsen (VIII) med etylklorformiat eller etyl-pyrokarbonat i toluen for å oppnå forbindelsen (I). Alter-nativt kan mellomproduktet (VIII) omsettes med urea mellom 100 og 180°C eller med karbonyldiimidazol.
I henhold til reaksjonsskjerna 2, forestres forbindelsen (IX) til forbindelsen (X) som hydreres til forbindelsen (XI) omsettes med urea for å oppnå forbindelsen (XII) som hydrolyseres til alkoholen (XIII), forbindelsen transformeres til alkoholderivåtet (XIV), hvori Y er en labil gruppe, og tilslutt omsettes forbindelsen (XIV) med en forbindelsen (II) for å oppnå forbindelsen (I).
Reaksjonsskjemaene 1 og 2 er vist i de følgende eksempler.
Noen av forbindelsene (II) er beskrevet i US patent 2804222 og av Duncan et al., J. Med. Chem. 13, 1, 1970.
Forbindelsene (II) hvori Ar^eller A^ er et pyridinyl-radikal eller fenyl, kan fremstilles i overensstemmelse med reaksjonsskjemaet 3, gitt i bilaget 3: en forbindelse (XV) omsettes med en organometallforbindelse (XVI) hvorpå man ved hjelp av hydrolyse eller hydrogenolyse av forbindelsen (XVII) oppnår forbindelsen (II).
Forbindelsen (I) hvori R^= R^= H kan likeledes oppnås
ved hydrogenolyse av forbindelsene (I) hvori R^ = OH og R^ = H eller hydrering av forbindelsen (I) hvori R^og R^ sammen er en binding.
De følgende eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelse .
Analyser og IR og NMR spektra bekrefter strukturen av forbindelsene .
Eksempel 1 3- fl- f 4-(hydroksidifenylmetyl)1-piperidiny lj-etyl/-l, 3-dihydro-2H-2-imidazo/*4, 5-b72-pyridinon.
1.1. 2-/2-/"4- ( hydroksydi f enylmetyl) 1-pi per i di ny 1/e ty 1,7-1 H-isoindol-1,3-dion.
En blanding av 15 g (0,056 mol) 0(, O** -dif enyl- 4-piperidin-metanol, 14,5 g (0,056 mol) 2-(2-brom-ety1)1H-isoindol-1,3-dion og 6,7 g (0,063 mol) natriumkarbonat i 150 ml metyliso-butylketon holdes ved tilbakeløpstemperaturen i 5 timer.
Etter avdamping av løsningsmidlet løses resten i vann og kloroform. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og avdampes. Man oppnår en olje som krystalliserer etter rensing på en silikagelkolonne. Det oppnådde produkt har smeltepunkt 166-169°C.
1.2. 1- ( 2-amino-etyl )OC,CX-difenyl - 4-pi per i din-metanol.
En løsning av 11,7 g (0,026 mol) av derivatet oppnådd i det foregående i 200 ml metanol inneholdende 1,3 ml hydrazin om-røres i 12 timer ved værelsestemperatur. Blandingen avdampes til tørrhet, resten løses med vann og surgjøres med saltsyre. Det uoppløselige material filtreres og ekstraheres med metylenklorid. Den vandige fase alkaliseres og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og avdampes.
Man oppnår et hvitt produkt med smeltepunkt 164-166°C.
1.3. l-/"2-/<*>( 3-ni t r o-2-py r idi ny 1) ami no/e ty 1.7 - OC,fX - di f enyl-4-piperidin-metanol.
11,9 g (0,04 mol) av det ovennevnte produkt, 6,4 g (0,04 mol) 2-klor-3-nitro-pyridin og 5,8 g (0,042 mol) kaliumkarbonat i 200 ml etanol kokes med tilbakeløp i 12 timer. Blandingen avdampes, og resten oppløses med vann og eter. Eterfasen vaskes med vann, tørkes, filtreres og avdampes.
Man oppnår en gul olje som anvendes urenset i følgende trinn.
1.4. l-/"2-/"(3-amino-2-pyridinyl)aminq7etyl/-0<.,0«»-difenyl-4-piperidin-metanol.
17,3 g (0,04 mol) av det ovennevnte nitrerte derivat i 150 ml metanol, hydreres ved værelsestemperatur, under et hydrogentrykk på 3,515 kg/cm<2>i nærvær av 0,5 g platinaoksyd. Når reaksjonen er avsluttet, filtreres katalysatoren fra og filtratet avdampes. Man oppnår en sterkt farget olje som anvendes ubehandlet i resten av syntesen.
1.5. 3-/*2-/*4- ( hydr oksyd i f enylmetyl )-l-piper idinyl/etyl/- 1, 5-dihydro- 2H- 2-imidazo/"4 , 5-b/pyridinon.
16,8 ml (0,114 mol) etylpyrokarbonat innføres forsiktig i en løsning av 15,2 g (0,038 mol) har ovennevnte olje i 100 ml toluen. Ved endt tilsetning omrøres blandingen i 2 timer hvorpå toluen avdampes. Den således oppnådde sorte gummi oppløses i 100 ml etanol, 1 g natrium tilsettes og blandingen kokes med tilbakeløp i 1 time.
Blandingen avdampes tilslutt og den resterende gummi oppløses med vann. Blandingen nøytraliseres med 2,5 ml eddiksyre og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og avdampes. Det oppnådde produkt renses ved kromatografering på en silikagelkolonne. Man oppnår et produkt som rekrystalliseres i etylacetat.
Smp. = 213-217°C.
Eksempel 2 3-/3- f4-/hydroksy(4-fluor-fenyl)(2-pyridiny1)-metyl^-l-piperidinyl/propyl/l,3-dihydro-2H-2-imidazo/ 4, 5- bJ-pyridinon.
2.1. 3-/4-/hydroksy(4-fluor-fenyl)(2-pyridiny1)me ty 1/1-piperidinyl/propannitril.
2,3 ml (0,035 mol) akrylonitril tilsettes dråpesvis til en løsning av 10 g (0,035 mol) 0<- ( 4-f luor-f enyl )&■-( 2-pyridinyl)4-piperidin-metanol i 60 ml etanol og 1 ml Triton B. Løsningen får deretter stå i 2 døgn ved værelsestemperatur. Løsningen avdampes deretter til tørrhet, resten oppløses med vann og metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og avdampes.
Man oppnår et produkt i krystallform. Smp. = 45-48°C.
2.2. l-( 3-amino-propyl) OL- ( 4-fluor-fenyl) 0<— (2-pyridinyl)-4-piperidin-metanol.
12,2 g (0,035 mol) av ovennevnte nitril i løsning med 70 ml ammoniakkalsk etanol i nærvær av Raney-nikkel, hydreres i en autoklav under et hydrogentrykk på 60 kg/cm<!>i, en temperatur på 70°C.
Når reaksjonen er avsluttet, filtreres katalysatoren fra og filtratet avdampes. Man oppnår en fargeløs olje som kan anvendes uten ytterligere rensing i påfølgende trinn. En prøve omdannes til oksalat. Smp. = 124-129°C.
2.3. 1/3- /3-ni tro- 2-py ridinyl)ami no/propyl/0<-( 4-fluor-fenyl ) Ot - ( 2-py ridi ny 1)4-piperidin- me ta noi.
Produktet fremstilles ved anvendelse av metoden som er beskrevet i trinn 1.3, ved å gå ut fra 7,6 g (0,022 mol) av det ovennevnte produkt og 3,5 g (0,022 mol) 2-klor-3-nitro-pyri-din. Man oppnår et produkt som anvendes ubehandlet i følg-ende syntese.
2.4. 1-/3-/( 3-amino-2-pyridinyl) amino/propyl/OC- (4-fluor-fenyl ) O^,- ( 2-pyridinyl) 4-piperidin-metanol.
Man anvender metoden som er beskrevet i trinn 1.4, ved å gå ut fra 5,6 g (0,012 mol) av ovennevnte derivat. Man oppnår en sterk farget olje som anvendes ubehandlet i følgende trinn.
2.5. 3-/3- /4- /hydroksy ( 4-fluor-fenyl) ( 2-pyridinyl) me ty 1,7-l-piperidinyl/propyl/l, 3-dihydro-2H-2-imidazo/4 , 5-b_7pyridinon.
Produktet fremstilles ved å anvende samme metode som beskrevet i trinn 1.5, ved å gå ut fra 5,2 g (0,012 mol) av det ovennevnte produkt og 7 ml etylpyrokarbonat. Man oppnår et produkt som rekrystalliseres fra etylacetat.
Smp. = 140-144°C.
Eksempel 3 3-/1-/4- (hydroksydifenylmetyl )l-piperidinyl_73-propyl/l, 3-dihydro-2 H-2-imidazo/4, 5-b7 py r i di non .
3.1. 3-/(3-nitro-2-pyridinyl)aminq7l-propyl-benzoat.
70 ml benzoylklorid tilføres dråpesvis til en løsning av 77,8 g (0,04 mol) 3-/( 3-nitro-2-pyridinyl)aminoj-propanol (M. ISRAEL, N-TIROSH J. Med. Chem. 1973, 16, 520) i 48,5 ml pyri-din og 800 ml benzen. Blandingen omrøres i 2 timer ved værelsestemperatur hvorpå presipitatet filtreres. Filtratet vaskes med en N saltsyre, deretter med vann. Filtratet tørkes, filtreres og avdampes. Man oppnår et produkt i krystallform.
3.2. 3-/( 3-amino-2-pyridinyl)amino/l-propyl-benzoat.
30 g (0,1 mol) av ovennevnte nitrerte derivat i løsning med 300 ml metanol og i nærvær av 2 g platinaoksyd, hydreres i et par-apparat ved værelsestemperatur og under et hydrogentrykk på 3,5150 kg/cm<J>l. Etter vanlig anvendt behandling, oppnås et sterkt farget produkt som anvendes som det er i følgende trinn.
3.3. 3-(l-hydroksy-3-propyl)1,3-dihydro-2H-2-imidazo/4,5-b/- pyridinon.
27.1 g (0,1 mol) av det ovennevnte produkt og 24,3 g (0,15 mol) karbonyldiimidazol i løsning med 150 ml kloroform, opp-varmes ved tilbakeløpstemperaturen i 24 timer. Blandingen avkjøles, vaskes med vann, den organiske fase tørkes, filtreres og avdampes. Det oppnådde produkt kromatograferes med silikagelkolonne, og man oppnår et produkt som rekrystalliseres fra en blanding av isopropyleter og etylacetat.
Smp. = 145-148°C.
3.4. 3-(1-hydroksy-3-propyl)1,3-dihydro-2H-2-imidazo/4,5-b/- pyridinon.
18.2 g (0,061 mol) av ovennevnte ester hydrolyseres ved 50 til 60°C i 300 ml 85% metanol og 8,5 g kalium-pelleter.
Når reaksjonen er avsluttet, avdampes blandingen og resten ekstraheres med metyletylketon ved tilbakeløpet. Løsnings-midlet avdampes og man oppnår et produkt som rekrystalliseres fra metyletylketon. Smp. = 160-163°C.
Hydrokloridet fremstilles i metanol ved tilsetning av hydro-klor-eter. Smp. = 186-190°C.
3.5. 3-(1-klor-3-propyl)1,3-dihydro-2H-2-imidazo/4,5-b/- pyridinon-hydroklorid.
En suspensjon av 5 g (0,021 mol) av ovennevnte produkt i form av hydrokloridet i 100 ml tionylklorid og 0,3 ml DMF kokes med tilbakeløp i 4 timer.
Overskudd av tionylklorid avdampes og restoljen oppløses med aceton. Man oppnår et produkt i form av et faststoff.
3.6. 3- fl-/'4-(hydroksydifenylmetyl)1-piper i di ny 1/3-pr opyl/- 1, 3-dihydro-2H-2-imidazo/*4, 5-b/pyridinon .
1,05 g (0,005 mol) av det ovennevnte produkt, 1,3 g (0,005 mol) 0(, Ok-difenyl-4-piperidin-metanol og 1 g natriumbikarbo-nat i 50 ml etanol kokes med tilbakeløp i 5 timer.
Mineralproduktene filtreres og filtratet avdampes. Resten oppløses i kloroform, den organiske fase vaskes med en N natriumhydroksyd, og deretter med vann, hvorpå man vasker, filtrerer og avdamper. Produktet renses ved kromatografering på en silikagelkolonne. Man oppnår et produkt som rekrystalliseres fra metyletylketon. Smp. = 190-192°C.
Eksempel 4 3-[ 3-/'4-/bis ( 4-fluor-fenyl )metylen/l-piperidi-nyl/propyl/l, 3-dihydro-2 H-2-imidazo/"4 , 5-b/pyridinon.
4.1. 1- ( 3-amino-propyl) oi , Ot -bis(4-fluor-fenyl)4-piperidin-metanol.
Dette produkt fremstilles på samme måte som angitt i eksempel 2.2., ved å utgå fra 18,2 g 3-/4-/bis(4-fluor-fenyl)hydroksy-metyl/l-piperidinyl/propannitril.
4.2. 3- [ 3- [ 4-/bis(4-fluor-fenyl)hydroksymetyl/l-piperidinyl/ propyl/l, 3-dihydro-2H-2-imidazo/"4 , 5-b/pyridinon.
Produktet syntetiseres ved å utgå fra produktet oppnådd i trinn 4.1. i overensstemmelse med metoden som er beskrevet i eksempel 2 (2.3. til 2.5.). Smp. = 183-185°C.
4.3. 1 g 3- [ 3- f4-/bis(4-fluor-fenyl)hydroksymetyl/l-piperi-dinyl/propyl/'l, 3-dihydro-2H-2-imidazo/"4 , 5-b/pyridinon i løs-ning med 50 ml 6N saltsyre, kokes med tilbakeløp i 2 timer.
Reaksjonsblandingen gjøres alkalisk og ekstraheres med metylenklorid. Etter vanlig anvendt behandling, oppnås et produkt som renses ved kromatografering på en silikagelkolonne. Man oppnår produktet i form av krystaller. Smp. = 163-165°C. Forbindelsene underkastes en rekke farmakologiske tester for å måle deres histamin- og serotonin-antagonistaktivitet.
Aktivitet in vivo: inflammasjon indusert ved histamin eller serotonin.
En injeksjon i fotsålen i en av rottens fremføtter av histamin (200^ug) eller serotonin (l^ug), gav et oedem som ble målt 1 time etter injeksjonen ved hjelp av et plethysmometer av type Ugo Basile.
Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, i suspensjon med tween og fortynnet til en 1% løsning med destillert vann, tilføres p.o. (0,5 ml/100 g) 1 time før injeksjon av det inf1ammatoriske middel.
DA^q (dosen som nedsetter oedemvolumet 40%) måles.
Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen har en DA4q fra 0,5 til 5 mg/kg når det inflammatoriske middel er histamin.
Visse forbindelser i henhold til oppfinnelsen er aktive ved en DA^q dose fra 0,2 til 2 mg/kg når det inf1ammatoriske middel er serotonin.
Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen kan således anvendes som antiallergiske midler, anti-irritasjonsmidler for behandling av åndedretts-allergier som rhinitt, kikhoste, kutane allergier som dermatitt, urtikaria, okulære allergier, Quincke-oedem og tilkjennegivelse av forskjellige allergier, og for behandling av astma.
Derivatene i henhold til oppfinnelsen, særlig spesifikt aktive som serotonin-antagonister, kan anvendes for bekjempe disse uønskede effekter av dette middel i det perifere eller det sentrale nervesystem. De kan særlig anvendes for behandling av migrene.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører derfor alle farmasøy-tiske preparater som omfatter forbindelsen og/eller deres salter som aktive bestanddeler, sammen med alle hjelpestof-fer som er passende for deres tilførsel, særlig for oral eller parenteral tilførsel.
Preparatet tilføres særlig oralt og parenteralt.
Dosemengden kan være fra 5 til 200 mg.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-imidazo/"4, 5- bJ-pyridinonderivater med formel
hvori
n er 2, 3 eller 4,
X er CH eller N,
og er, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller et halogenatom eller et (C^ -C^ )-alkoksyradikal, og enten er R^ H eller OH og R^ er H eller R^ og R^ danner en binding,
såvel som deres enantiomere og deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer, ^ karakterisert ved at en forbindelse (II) omsettes, enten med en forbindelse (III) for å oppnå en forbindelse (IV)
som omsettes med hydrazinet for å oppnå forbindelse (VI), eller med akrylnitril eller en forbindelse Y-(CH2 _) n-1,-CN hvori Y er en labil gruppe, for å oppnå forbindelsen (V) som hydreres, i nærvær av Raney-nikkel, til forbindelsen (VI)
som omsettes med 2-klor-3-nitro-pyridin i nærvær av kalium-/ karbonat i etanol for å oppnå forbindelsen (VII) og som hydreres til forbindelsen (VIII)
idet denne forbindelsen f.eks. omsettes med etyl-pyrokarbonat 1 toluen for å oppnå forbindelse (D. * >céføi
2 . Fremgangsmåte f or- f remstill.ing .av f orbindelsene som
angitt i krav 1, ^
karakterisert ved at forbindelsen (IX)
forestres til en forbindelse (X ) som hydreres til en forbindelse (XI) som så omsettes med urea for å oppnå en forbindelse (XII) som hydrolyseres til alkoholen (XIII) som omdannes til et alkoholderivat (XIV)
hvori Y er en labil gruppe, idet man tilslutt omsetter forbindelse (XIV) med en forbindelse (II)
for å oppnå forbindelsen (I ).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8613995A FR2605008B1 (fr) | 1986-10-08 | 1986-10-08 | Derives d'imidazo (4,5-b)pyridinone-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO874199D0 NO874199D0 (no) | 1987-10-07 |
| NO874199L true NO874199L (no) | 1988-04-11 |
Family
ID=9339660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO874199A NO874199L (no) | 1986-10-08 | 1987-10-07 | Fremgangsmaate for fremstilling av imidazo-pyridinonderivater. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4806560A (no) |
| EP (1) | EP0266246A1 (no) |
| JP (1) | JPS63101382A (no) |
| KR (1) | KR880005128A (no) |
| AU (1) | AU595380B2 (no) |
| DK (1) | DK525187A (no) |
| FI (1) | FI874400A (no) |
| FR (1) | FR2605008B1 (no) |
| HU (1) | HU198716B (no) |
| IE (1) | IE872678L (no) |
| IL (1) | IL84112A0 (no) |
| NO (1) | NO874199L (no) |
| NZ (1) | NZ222080A (no) |
| PT (1) | PT85879A (no) |
| ZA (1) | ZA877532B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2643373B1 (fr) * | 1989-01-10 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE4113063A1 (de) | 1991-04-22 | 1992-10-29 | Continental Ag | Thermoplastische elastomere und verfahren zu deren herstellung |
| US5521183A (en) * | 1994-08-30 | 1996-05-28 | Allergan | Use of 5-HT ligands as anti-pruritic agents |
| KR100446669B1 (ko) * | 2002-04-04 | 2004-09-04 | (주) 비엔씨바이오팜 | 2-(헤테로사이클릭-알킬아미노)피리딘 유도체, 그제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물 |
| EP4074712A1 (en) | 2021-04-13 | 2022-10-19 | Siegfried AG | Process for the synthesis of 1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one and/or derivatives thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58180481A (ja) * | 1982-04-15 | 1983-10-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規なピペリジン誘導体 |
| IT1155357B (it) * | 1982-07-06 | 1987-01-28 | Ravizza Spa | Processo per la preparazione della kentanserina |
| DE3563964D1 (en) * | 1984-10-16 | 1988-09-01 | Synthelabo | Piperidine derivatives, their preparation and their therapeutical application |
-
1986
- 1986-10-08 FR FR8613995A patent/FR2605008B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-10-06 KR KR870011164A patent/KR880005128A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-10-06 IL IL84112A patent/IL84112A0/xx unknown
- 1987-10-07 AU AU79419/87A patent/AU595380B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-07 NZ NZ222080A patent/NZ222080A/xx unknown
- 1987-10-07 EP EP87402222A patent/EP0266246A1/fr not_active Withdrawn
- 1987-10-07 PT PT85879A patent/PT85879A/pt not_active Application Discontinuation
- 1987-10-07 DK DK525187A patent/DK525187A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-10-07 ZA ZA877532A patent/ZA877532B/xx unknown
- 1987-10-07 US US07/105,243 patent/US4806560A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-07 FI FI874400A patent/FI874400A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-10-07 NO NO874199A patent/NO874199L/no unknown
- 1987-10-07 IE IE872678A patent/IE872678L/xx unknown
- 1987-10-07 HU HU874507A patent/HU198716B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-10-07 JP JP62256141A patent/JPS63101382A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT45253A (en) | 1988-06-28 |
| ZA877532B (en) | 1988-06-29 |
| FI874400A (fi) | 1988-04-09 |
| FR2605008B1 (fr) | 1988-12-02 |
| JPS63101382A (ja) | 1988-05-06 |
| IE872678L (en) | 1988-04-08 |
| KR880005128A (ko) | 1988-06-28 |
| PT85879A (pt) | 1988-11-30 |
| FI874400A0 (fi) | 1987-10-07 |
| IL84112A0 (en) | 1988-03-31 |
| AU595380B2 (en) | 1990-03-29 |
| FR2605008A1 (fr) | 1988-04-15 |
| US4806560A (en) | 1989-02-21 |
| NO874199D0 (no) | 1987-10-07 |
| AU7941987A (en) | 1988-04-14 |
| DK525187A (da) | 1988-04-09 |
| HU198716B (en) | 1989-11-28 |
| EP0266246A1 (fr) | 1988-05-04 |
| NZ222080A (en) | 1989-09-27 |
| DK525187D0 (da) | 1987-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5026857A (en) | Substituted basic 2-aminotetralin in pharmaceuticals | |
| US4788191A (en) | 1,3-dithiolano-, 1,4-dithiino- and 1,4-dithiepino[2,3-C]pyrrole derivatives, their production and use | |
| US4680296A (en) | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US7582651B2 (en) | Pyrrolopyridine derivative and use thereof | |
| DE3306006C2 (no) | ||
| JPS61155358A (ja) | ジアリール酪酸誘導体 | |
| WO2018015818A2 (en) | Therapeutic inhibitory compounds | |
| US4843078A (en) | Succinimide derivatives, and their production and use | |
| US5019574A (en) | 3,4-diaminoquinoline and 3,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinoline compounds useful for improving psychoneural function | |
| FI79537C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av foereningar omfattande en heterocyklisk ring innehaollande tvao kvaeveatomer, vilka foereningar aer terapeutiskt anvaendbara. | |
| US5580883A (en) | Aminobenzene compounds to prevent nerve cell degradation | |
| NO874199L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av imidazo-pyridinonderivater. | |
| US5332732A (en) | Thiophene and pyridine antipsychotic agents | |
| US5153225A (en) | Substituted basic 2-aminotetralin in pharmaceuticals | |
| US4515944A (en) | 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates | |
| EP0964865B1 (en) | Pharmaceutically active tricyclic amines | |
| EP0449195B1 (en) | Aminobenzene compounds, their production and use | |
| US5155116A (en) | Medicinal oxazolopyridine compounds | |
| NO170580B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater | |
| NZ239397A (en) | Tricyclic pyridone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4173636A (en) | Decahydroquinolines, pharmaceutical compositions and methods of use | |
| NO832894L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av n-substituerte nikotinamid-1-oksyd-derivater | |
| WO1995017385A1 (en) | N-oxides of 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines as antipsychotic drugs | |
| NO883263L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater. | |
| NO820303L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske pyrroler |