HU198716B - Process for producing imidazo/4,5-c/pyridin-2-one derivatives and pharmaceutical compositions containing th them - Google Patents

Process for producing imidazo/4,5-c/pyridin-2-one derivatives and pharmaceutical compositions containing th them Download PDF

Info

Publication number
HU198716B
HU198716B HU874507A HU450787A HU198716B HU 198716 B HU198716 B HU 198716B HU 874507 A HU874507 A HU 874507A HU 450787 A HU450787 A HU 450787A HU 198716 B HU198716 B HU 198716B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
reacting
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
HU874507A
Other languages
Hungarian (hu)
Other versions
HUT45253A (en
Inventor
Philippe Manoury
Jean Binet
Elisabeth Dewitte
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HUT45253A publication Critical patent/HUT45253A/en
Publication of HU198716B publication Critical patent/HU198716B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új imidazof4,5-bjpiridin-2-on-származékok előállítására és gyógyászati alkalmazására. A legközelebb álló vegyületeket a 181 793 (Synthelabo) számú európai szabadalmi leírás ismerteti. Ezek a vegyületek azonban a difenil-metil-csoportokat nem tartalmazzák.This invention relates to novel imidazo [4,5-b] pyridin-2-one derivatives and to their use in medicine. The closest compounds are described in European Patent No. 181,793 (Synthelabo). However, these compounds do not contain diphenylmethyl groups.

A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletűek, ahol n = 2, 3 vagy 4,The compounds of the invention have the formula (I) wherein n = 2, 3 or 4,

X jelentése =CH- csoportot vagy nitrogénalom,X is = CH- or nitrogen,

Rj és Rj egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatomot vagy Cj-Cj-alkoxicsoportot jelent,Rj and Rj independently represent hydrogen, halogen or C1-C3-alkoxy,

R3 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot ésR 3 is hydrogen or hydroxy; and

R4 hidrogénatomot jelent, vagy pedigR 4 is hydrogen or else

R3 és R4 együtt vegyértékkötést képez.R 3 and R 4 together form a valence bond.

(Az eljárás végrehajtása során enantiomerek képződhetnek, például amikor R| nem azonos Rj jelentésével, vagy amikor X nitrogénatomot jelent.)(Enantiomers may be formed during the process, for example, when R 1 is different from R 1, or when X is N).

A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületeket az 1. vagy 2. reakcióvázlat szerint állítjuk elő.According to the present invention, compounds of formula (I) are prepared according to Scheme 1 or Scheme 2.

Az 1. reakcióvázlat szerint a (11) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet hidrazinnal reagáltatva a (VI) általános képletű vegyülethez jutunk; vagy pedig a (II) általános képletű vegyületet akrilonitrillel vagy Y-(CHj)n.rCN általános képletű vegyülettel - aholIn Scheme 1, compound (11) is reacted with compound (III) and the resulting compound (IV) is reacted with hydrazine to give compound (VI); or a compound of formula (II) with acrylonitrile or Y- (CH 3) n . r with a compound of the general formula CN - wherein

Y reakcióképes csoportot jelent- reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet Raney-nikkel jelenlétében (Vl) általános képletű vegyületté hidrogénezzük.The reactive group Y is reacted and the resulting compound (V) is hydrogenated in the presence of Raney nickel to give the compound (V1).

A (VI) általános képletű vegyületet azután 2klór-3-nitro-piridinnel reagáltatjuk etanolban, kálium-karbonát jelenlétében, és így (VII) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyet (VIII) általános képletű vegyületté hidrogénezünk; végül a (VIII) általános képletű vegyületet etílklór-formiátlal vagy etil-pirokarbonáltal reagáltatjuk toluolban, és így (I) általános képletű vegyülethez jutunk. A (VIII) általános képletű köztiterméket karbamiddal is reagállathatjuk 100-180 °C-on, vagy a reakciói karbonil-diímidazollal hajijuk végre.The compound of formula VI is then reacted with 2-chloro-3-nitropyridine in ethanol in the presence of potassium carbonate to give a compound of formula VII which is hydrogenated to a compound of formula VIII; finally, reacting the compound of formula (VIII) with ethyl chloroformate or ethylpyrocarbon in toluene to obtain the compound of formula (I). The intermediate (VIII) may also be reacted with urea at 100-180 ° C or the reaction may be carried out with carbonyldiimidazole.

A 2. reakcióvázlat szerint a (IX) általános képletű vegyületet (X) általános képletű vegyületté észterezzük, amelyet azután (XI) általános képletű vegyületté hidrogénezünk. Az utóbbit karbamiddal reagáltatva a (XII) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyet (XIII) általános képletű alkohollá hidroiizálunk; az utóbbit (XIV) általános képletű alkoholszármazékká ahol Y labilis csoportot jeleni — alakítjuk át, végül a (XIV) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyülettel reagáltatva az (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő.In Scheme 2, compound (IX) is esterified to compound (X), which is then hydrogenated to compound (XI). The latter is reacted with urea to give the compound of formula XII which is hydrolyzed to the alcohol of formula XIII; converting the latter to the alcohol derivative (XIV) wherein Y represents a labile group and finally reacting the compound (XIV) with the compound (II) to give the compound (I).

Az 1. és 2. reakcióvázlatot a következő példák világítják meg.Schemes 1 and 2 are illustrated by the following examples.

Bizonyos (II) általános képletű vegyületeket a 2804222 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, vagy Duncan és munkatársai közleménye (J.Med.Chem. 13, 1,1970) ismertet.Certain compounds of Formula II are disclosed in U.S. Patent No. 2,842,222, or in Duncan et al., J.Med.Chem. 13, 1,1970.

A (II) általános képletű vegyülettel reagáltatva az (I) általános képletű vegyületeket a 2804222 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, vagy Duncan és munkatársai közleménye (J.Med.Chem. 13,1, 1970) ismertet.Reaction with the compound of formula (II) is described in U.S. Patent No. 2,842,222, or Duncan et al., J.Med.Chem. 13.1, 1970.

A (II) általános képletű vegyületek, ahol Rj vagy R-2 piridinil- vagy fenilcsoportot jelent, a 3. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Eszerint a (XV) általános képletű vegyületet a (XVI) általános képletű íémorganikus vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott (XVIII) általános képietü vegyület hidrolízise vagy hidrigenolizise útján a (II) általános képletű vegyülethez jutunk.Compounds of formula (II) wherein R 1 or R 2 is pyridinyl or phenyl can be prepared according to Scheme 3. Thus, the compound of formula XV is reacted with the organometallic compound of formula XVI to yield the compound of formula II by hydrolysis or hydrogenolysis of the compound of formula XVIII.

Az (1) általános képletű vegyületek, ahol R3 = R4 H, az (I) általános képletű vegyületek — ahol R3 hidroxilcsoportot és R4 hidrogénatomot jelent —, vagy az (1) általános képletű vegyületek - ahol R3 és R4 együtt vegyértékkötést jelent - hidrogénezése útján is előállít hatók.Compounds of formula (1) wherein R 3 = R 4 H, compounds of formula (I) wherein R 3 is hydroxy and R 4 is hydrogen, or compounds of formula (I) wherein R 3 and R 4 together they are valence bonds - they can also be produced by hydrogenation.

A következő példák bemutatják a találmányt. Az (I) általános képletű vegyületek kitermelése aj), aj) és b) szerinti eljárás esetében 30 - 70%.The following examples illustrate the invention. The yield of the compounds of formula (I) in the process of steps (j), (j) and (b) is 30-70%.

Az elemzések, valamint az infravörös (IR) és mágneses magrezonancia (NMR) spektrumok alátámasztják a vegyületek feltételezett szerkezetét.Analyzes as well as infrared (IR) and nuclear magnetic resonance (NMR) spectra support the putative structure of the compounds.

1. példaExample 1

3-[2-{4-(Hidroxi-difenil-metil)-piperidin-lil}-etill-l,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin/2/on3- {2- [4- (Hydroxy-diphenyl-methyl) -piperidin-l-yl} -ethyl-l, 3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridine / 2 / C

1.1 2.[2-{4-(Hidroxi-difenil-melil)-piperidinl-il}-elil-lH-izoindol-l,3-dion g (0,056 mól) o,o-difenil-(4-piperidinil)metanol, 14,5 g (0,056 mól) 2-(2-bróm-etil)-lHizoindol-l,3-dion és 6,7 g (0,063 mól) nátriumkarbonát keverékét 150 ml metil-izobutil-ketonban 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk.1.1 2. [2- {4- (Hydroxy-diphenyl-melyl) -piperidin-1-yl} -elyl-1H-isoindole-1,3-dione (0.056 mol) o, o-diphenyl- (4-piperidinyl) -methanol A mixture of 14.5 g (0.056 mol) of 2- (2-bromoethyl) -1Hisoindole-1,3-dione and 6.7 g (0.063 mol) of sodium carbonate in 150 ml of methyl isobutyl ketone is refluxed for 5 hours. .

Az oldószer lepárlása után a maradékhoz vizet és klorformot adunk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A képződött olaj szilikagéloszlopon való tisztítás után kikristályosodik. 166 — 169 °C-on olvadó terméket kapunk.After evaporation of the solvent, water and chloroform were added to the residue. The organic layer was washed with water, dried, filtered and evaporated. The resulting oil crystallizes upon purification on a silica gel column. Melting point: 166-169 ° C.

1.2. l-(2-Amino-etil)-a,a-difenil-(4-piperidinil)-metanol1.2. l- (2-Aminoethyl) -a, a-diphenyl (4-piperidinyl) methanol

A fenti termék 11,7 g-ját (0,026 mól) 1,3 ml hidrazint tartalmazó 200 ml metanolban oldjuk és az oldatot környezeti hőmérsékleten 12 óráig keverjük. Szárazra pároljuk, a maradékhoz vizet adunk és hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk.11.7 g (0.026 mol) of the above product are dissolved in 200 ml of methanol containing 1.3 ml of hydrazine and the solution is stirred at ambient temperature for 12 hours. After evaporation to dryness, water was added to the residue and acidified with hydrochloric acid. The insoluble material is filtered off and extracted with methylene chloride.

A vizes fázist meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.The aqueous phase was made basic and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water, dried, filtered and evaporated.

164-166 °C-on olvadó fehér terméket kapunk.M.p. 164-166 ° C.

1.3. {l-|2-{(3-nitro-2-piridinil)-amino}-etil]-211.3. {L- | 2 - {(3-nitro-2-pyridinyl) amino] ethyl} -21

HU 198716 ΒHU 198716 Β

4- pipe r idi nil} -a ,a -difenil-metanol4-piperidinyl} -α, -diphenylmethanol

A fenti termék 11,9 g-ját (0,04 mól) 6,4 g (0,04 mól) 2-kl6r-3-nitro-piridinneI és 5,8 g (0,042 mól) kálium-karbonáttal 200 ml etanolban 12 óráig visszafolyatás közben forraljuk.11.9 g (0.04 mol) of the above product are treated with 6.4 g (0.04 mol) of 2-chloro-3-nitropyridine and 5.8 g (0.042 mol) of potassium carbonate in 200 ml of ethanol. reflux for up to an hour.

A keveréket bepároljuk, a maradékhoz vizet és étert adunk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.The mixture was evaporated and water and ether were added to the residue. The ether layer was washed with water, dried, filtered and evaporated.

Sárga olajat kapunk, amelyet a kapott nyers formában használunk a következő műveletben.A yellow oil is obtained which is used in the crude form obtained in the following step.

1.4. {l-(2-{(3-Amino-2-piridinil)-amino}etil|-4-piperidinil}-i«,a-difenil-metanol1.4. {L- (2 - {(3-amino-2-pyridinyl) amino} ethyl | -4-piperidinyl} -i «, a-diphenyl-methanol

A fenti nitrált származék 17,3 g-jának (0,04 mól) 150 ml metanollal készült oldatát környezeti hőmérsékleten, 34,47-101 * * 4 Pa nyomáson, 0,5 g plalina-oxid jelenlétében hidrogénezzük.17.3 g of the above nitrated derivative (0.04 mol) in 150 mL of methanol was hydrogenated at 4 psi * * 0.5g plalina oxide at ambient temperature from 34.47 to 10 first

A reakció lezajlása után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk.After completion of the reaction, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated.

A kapott színes olajat nyers formában használjuk a szintézis következő műveletében.The resulting colored oil was used in crude form in the next step of the synthesis.

1.5. 3-f2{4-(Hidroxi-difeníl-metil)-piperidinil-1-il}-etil j-l,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-bJ-piridin-2-on1.5. 3- {2- {4- (Hydroxy-diphenylmethyl) -piperidinyl-1-yl} -ethyl} -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one

Óvatosan 16,8 g (0,114 mól) etil-pirokarbonátot adunk a fenti 15,2 g (0,038 mól) olaj 100 ml toluollal készüli oldatához. A hozzáadás után 2 óráig keverjük, majd a toluolt lepároljuk. A kapott fekete gumiszerű anyagot 100 ml etanolban oldjuk, majd 1 g nátriumot adunk hozzá és 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk.Ethyl pyrocarbonate (16.8 g, 0.114 mol) was carefully added to a solution of the above oil (15.2 g, 0.038 mol) in toluene (100 mL). After the addition, stirring was continued for 2 hours, and the toluene was evaporated. The resulting black gum was dissolved in ethanol (100 mL), then sodium (1 g) was added and refluxed for 1 hour.

Ezután a keveréket bepároljuk és a maradék gumiszerű anyaghoz vizet adunk. 2,5 ml ecetsavval semlegesítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.The mixture was evaporated and water was added to the remaining gummy material. It is neutralized with 2.5 ml of acetic acid and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water, dried, filtered and evaporated.

A kapott terméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. Olvadáspont = 213—217’C.The product was purified by silica gel column chromatography and recrystallized from ethyl acetate. Melting point = 213-217'C.

2. példaExample 2

3-(3-{4-(Hidroxi-(4-fluor-fenil)-(2-piridínil)metilj-piperidin-l-il}-propil]-l,3-dihÍdro-2Hitaídazo[4,5-b(piridin-2-on3- (3- {4- (Hydroxy- (4-fluoro-phenyl) - (2-pyridinyl) -benzoic piperidin-l-yl} propyl] -l, 3-dihydro-2Hitaídazo [4,5-b ( pyridin-2-one

2.1. 3-(4-( Hidroxi-(4-fluor-fenil)-(2-piridinil)-metil}-piperidin-l-il]-propionitril ml Triton B-t tartalmazó 60 ml etanolban 10 g (0,035 mól) a-(4-fluor-fenil)-a-(piridin-2-il)4-piperidinil-metanolt oldunk és cseppenként2.1. 3- (4- (Hydroxy- (4-fluorophenyl) - (2-pyridinyl) methyl} piperidin-1-yl] propionitrile in 60 mL ethanol containing Triton B) 10 g (0.035 mol) of α- (4 -Fluorophenyl) -α- (pyridin-2-yl) 4-piperidinyl methanol and dissolved dropwise

2,3 ml (0,035 mól) akrilonitrilt adunk hozzá.Acrylonitrile (2.3 mL, 0.035 mol) was added.

Az oldatot 2 napig környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk, a maradékhoz vizel és metilén-kloridot adunk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk.The solution was allowed to stand at ambient temperature for 2 days, then evaporated to dryness, quenched with water and methylene chloride. The organic layer was washed with water, dried, filtered and evaporated.

A kristályos termék olvadáspontja 45 - 48 ’C.The crystalline product has a melting point of 45-48 'C.

2.2. {l-(3-Amino-propil)-4-piperidinil}-a-(4fluor-fenil)-u -(2- piridinil)-meianol2.2. {1- (3-Aminopropyl) -4-piperidinyl} -α- (4-fluorophenyl) -u- (2-pyridinyl) methanol

A fenti nitril 12,2 g-ját (0,035 mól) 70 ml ammóniás etanolban, Raney-nikkel jelenlétében 70 ’C-on, 5,8.106 Pa hidrogéngáz-nyomás alatt hidrogénezzük.The above nitrile 12.2 g (0.035 mole) hydrogenated at 70 ° C, 5,8.10 6 Pa hydrogen pressure in the presence of Raney nickel in 70 ml of ammonia in ethanol.

A reakció lezajlása után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk, A kapott színtelen olaj tisztítás nélkül használható a következő műveletben. Egy mintát oxaláttá alakítunk át, amelynek olvadáspontja 124 —129 ’C.After completion of the reaction, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The resulting colorless oil can be used in the next step without purification. A sample is converted to oxalate, m.p. 124-129 ° C.

2.3. {l-|3-{(3-Nilro-2-piridinil)-amtno}-propil-4-piperidinil}-.j-(4-fluor-fenil)-a-(2-píridinil)-metanol2.3. L- {| 3 - {(3-nitro-2-pyridinyl) -amtno} propyl-4-piperidinyl} - J- (4-fluorophenyl) -a- (2-pyridinyl) methanol.

E terméket az 1.3. pontban leírt eljárás segítségével állítjuk elő 7,6 g (0,022 mól) fentebb kapott termékből és 2-klór-3-nitro-piridinből kiindulva. A képződött anyagot nyers formában használjuk a szintézis folyamán.This product is described in section 1.3. 7.6 g (0.022 mol) of the product obtained above and 2-chloro-3-nitropyridine are obtained. The resulting material is used in crude form during synthesis.

2.4. {l-[3-{(3-Amino-2-piridinil)-amino}propil-4-piperidinil}-a-(4-fluor-fenil)-c»-(2-piridinil)-metanol2.4. {L- [3 - {(3-amino-2-pyridinyl) amino} propyl-4-piperidinyl} -a- (4-fluorophenyl) -C '- (2-pyridinyl) methanol

Az 1.4. pontban leírt eljárást alkalmazva a fenti termék 5,6 g-ját (0,012 mól) indulunk ki. Erősen színes olajat kapunk, amelyet nyers formában használunk a következő műveletben.1.4. 5.6 g (0.012 mol) of the above product are obtained. A strongly colored oil is obtained which is used crude in the next step.

2.5. 3-[3-{4-(Hidroxi-(4-fluor-fenil)-(2-piridiail)-metil(-piperidin-l-il}-propil]-l,3-dihidro2H-imidazo(4,5-b(piridin-2-on2.5. 3- [3- {4- (Hydroxy- (4-fluoro-phenyl) - (2-piridiail) methyl (piperidin-l-yl} propyl] -l, 3-dihydro-2H-imidazo (4,5- b (pyridin-2-one

A terméket az 1.5. pontban leírt eljárással állítjuk elő 5,2 g (0,012 mól) fenti termékből és 7 tnl etil-pirokarbonátból kiindulva. A kapott terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. Olvadáspont = 140—144’C.The product is described in section 1.5. 5.2 g (0.012 mol) of the above product and 7 t of ethyl pyrocarbonate are prepared. The product was recrystallized from ethyl acetate. Melting point = 140-144'C.

3. példaExample 3

3-(l-{4-(Hidroxi-difenil-metil)-piperidin-lil} - prop-3- il)- l,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-on3- (1- {4- (Hydroxy-diphenylmethyl) -piperidin-1-yl} -prop-3-yl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one

3.1. 3-f(3-Nitro-2-piridinil)-amino]-l-propilbenzoát3.1. 3-f (3-Nitro-2-pyridinyl) amino] propilbenzoát

77,8 g (0,04 mól) 3-((3-nitro-2-piridinil)-amino]-propanolt (Izrael M., Tirosh N., J-Med. Chem. 16, 520 (1973)) 4,5 ml piridin és 800 ml benzol elegyében oldunk, és cseppenként 70 ml benzoil-kloridot adunk hozzá. A keveréket 2 óráig keverjük környezeti hőmérsékleten, majd a csapadékot leszűrjük. A szűrletet In sósavoldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kristályos terméket kapunk.77.8 g (0.04 mol) of 3 - ((3-nitro-2-pyridinyl) amino] propanol (Israel M., Tirosh N., J-Med. Chem. 16, 520 (1973)). Dissolve in a mixture of 5 ml of pyridine and 800 ml of benzene and add 70 ml of benzoyl chloride dropwise, stir at ambient temperature for 2 hours, filter the precipitate, wash the filtrate with 1N hydrochloric acid, then with water. evaporation to give a crystalline product.

3.2. 3-{3-Amino-2-piridinil)-1-propil-benzoát g (0,1 mól) fenti nitrált származékot 300 ml metanolban oldunk és 2 g platina-oxid jelenlétében, környezeti hőmérsékleten, 3,05.105 Pa3.2. 3- {3-amino-2-pyridinyl) -1-propyl-benzoate g (0.1 mol) of the nitrated derivative are dissolved in 300 ml of methanol and 2 g of platinum oxide in the presence of ambient temperature and 3,05.10 5 Pa

HU 198716 Β nyomáson Parrkészülékben hidrogénezzük. Szokásos kezelés után nagyon színes terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk a következő műveletben.HU 198716 Β Hydrogenated in a Parr apparatus. After usual treatment, a very colored product is obtained which is used without further purification in the following step.

3.3. [ l,3-Dihidro-2H-jmidazo[4,5-b]piridin-2on-3-il]-propil-benzoát3.3. [1,3-Dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one-3-yl] -propylbenzoate

27,1 g (0,1 mól) fenti terméket és 24,3 g (0,15 mól) karbonil-diimidazolt 150 ml kloroformban oldunk és 24 óráig visszafolyatás közben forraljuk.27.1 g (0.1 mol) of the above product and 24.3 g (0.15 mol) of carbonyldiimidazole are dissolved in 150 ml of chloroform and refluxed for 24 hours.

A keveréket lehűtjük, vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, majd izopropil-éter(/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. Olvadáspont — 145 —148 °C.The mixture is cooled, washed with water, the organic phase is dried, filtered and evaporated. The product was chromatographed on a silica gel column and recrystallized from isopropyl ether / ethyl acetate, m.p. 145-148 ° C.

3.4. 3-(l-Hidroxi-3-propil)-l,3-dihidro-2Himidazol4,5-b]piridin-2-on3.4. 3- (l-Hydroxy-3-propyl) -l, 3-dihydro-2Himidazol4,5-b] pyridin-2-one

18,2 g (0,061 mól) fenti észtert 8,5 g káliumhidroxid pasztillát tartalmazó 300 ml 85%-os metanolban 50-60 °C-on hidrolizáljuk. A reakció lezajlása után a keveréket bepároljuk és a maradékot visszafolyatási hőmérsékleten metiletil-ketonnal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk és a kapott terméket metil-etil-ketonból átkristályosítjuk. Olvadáspont = 160—163 °C.The above ester (18.2 g, 0.061 mol) was hydrolyzed at 50-60 ° C in 300 ml of 85% methanol containing 8.5 g of potassium hydroxide. After completion of the reaction, the mixture was evaporated and the residue was extracted with methyl ethyl ketone at reflux. The solvent was evaporated and the resulting product was recrystallized from methyl ethyl ketone. Melting point = 160-163 ° C.

A hidrokloridsót metanolban állítjuk elő sósavas éter hozzáadása útján. OlvadáspontThe hydrochloride salt was prepared in methanol by addition of hydrochloric ether. melting point

186-190 °C.186-190 ° C.

3.5. 3-( l-Klór-3-propil)- l,3-dihidro-2H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-on hidroklorid3.5. 3- (1-Chloro-3-propyl) -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one hydrochloride

A hidroklorid formában levő fenti termék 5 gjál (0,021 mól) 100 ml tionil-kloriddal és 0,3 ml dimetil-formamiddal 4 óráig visszafolyatás közben forraljuk.The above hydrochloride product (5 g, 0.021 mol) was refluxed with 100 ml thionyl chloride and 0.3 ml dimethylformamide for 4 hours.

A fölös tionil-kioridot lepároljuk és a maradék olajat acetonban oldjuk. Szilárd terméket kapunk.The excess thionyl chloride was evaporated and the residual oil was dissolved in acetone. A solid product is obtained.

3.6. 3-[ 1-{4-(hidroxi-metil)-piperÍdin-l-il}prop-3-ilj-l,3-dihÍdro-2H-imidazo[4,5-b|pÍridin2-on3.6. 3- [1- {4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl} prop-3-yl] -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one

1,05 g (0,005 mól) fenti terméket 1,3 g (0,005 mól) a,o-difenil-piperidin-4-metanolt és 1 g nátrium-hidrogén-karbonátot 50 ml etanolban 5 óráig visszafolyatás közben forralunk.The above product (1.05 g, 0.005 mol) was heated to reflux for 1 hour (1.3 g, 0.005 mol) in α, o-diphenylpiperidine-4-methanol and 1 g of sodium bicarbonate in 50 ml of ethanol.

Az ásványi termékeket leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, a szerves fázist In nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A terméket szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket metil-etil-ketonból átkristályo15 síljuk. Olvadáspont = 190—192 °C.The mineral products are filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in chloroform and the organic phase is washed with 1N sodium hydroxide solution and then with water, dried and evaporated. The product was purified by silica gel column chromatography. The product was recrystallized from methyl ethyl ketone. Melting point = 190-192 ° C.

4, példaExample 4

3-[3-{5-[bisz(4-fluor-fenil)-metilén]-l-piperidinil) -propil]- l,3-didihiro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-on3- [3- {5- [bis (4-fluorophenyl) methylene] -1-piperidinyl) propyl] -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one

20----4.1. [l-(3-Amino-propil)-4-piperidinil]-a,abisz(4-fluor-fenil)metanol20 ---- 4.1. [L- (3-aminopropyl) -4-piperidinyl] -a, abisz (4-fluorophenyl) methanol

E terméket a 2.2. pontban leírtak szerint állít25 juk elő 18,2 g 3-[4-{bisz(4-fluor-fenil)-hidroximetilJ-l-piperidinÍlj-propionitrilből kiindulva.This product is described in section 2.2. 18.2 g of 3- [4- {bis (4-fluorophenyl) hydroxymethyl] -1-piperidinyl] propionitrile.

4.2. 3-[3-{4-[bisz(4-fluor-fenil)-hidroxi-metil]l-piperidinil}-propil]-l,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-on4.2. 3- [3- {4- [bis (4-fluorophenyl) hydroxymethyl] piperidinyl} l-propyl] -l, 3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridin-2- you

E terméket a 4.1. pont szerint előállított vegyületből, a 2. példában (2.3.-2.5.) leírt eljárással állítjuk elő. Olvadáspont = 183—185 °C.This product is described in section 4.1. from the compound prepared according to the procedure described in Example 2 (2.3-2.5). Melting point = 183-185 ° C.

4.3. 1 g 3-[3-{4-{4-[bisz(4-fluor-fenil)-bidroxi35 metil)-l-piperidinil}-propil]-l,3-díhidro-2Himidazo[4,5-b]piridin-2-ont 50 ml 6n sósavoldatban oldjuk és 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk.4.3. 1 g of 3- [3- {4- {4- [bis (4-fluorophenyl) -dioxy] methyl] -1-piperidinyl} -propyl] -1,3-dihydro-2H-imidazo [4,5-b] pyridine -2-one was dissolved in 50 ml of 6N hydrochloric acid and refluxed for 2 hours.

A reakcióelegyet meglúgosítjuk, és metilén40 kloriddal extraháljuk. A szokásos kezelés után kapott terméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Kristályos cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont - 163-165 °C.The reaction mixture was basified and extracted with methylene chloride. The product obtained after the usual treatment is purified by chromatography on a silica gel column. The title compound is crystallized. Melting point - 163-165 ° C.

Táblázat (I) általános képletTable (I)

Vegy. Dry. η X η X Rt Ltd. r2 r 2 r3 r 3 R4 R 4 O.p. (’C) Mp (° C) 1 1 2 2 CH CH H H H H OH OH H H 213-217 213-217 2 2 2 2 CH CH H H H H H H H H 228-229 228-229 3 3 3 3 CH CH H H H H OH OH H H 190-192 190-192 4 4 3 3 CH CH F F F F OH OH H H 183-185 183-185 5 5 3 3 CH CH F F F F kötés binding 163-165 163-165 6 6 3 3 CH CH F F H H OH OH H H 182-188 182-188 7 7 3 3 CH CH Cl cl F F OH OH H H 138 138 8 8 3 3 CH CH CH3OCH 3 O F F OH OH H H 161-164 161-164 9 9 3 3 N N F F H H OH OH H H 140-144 140-144 10 10 4 4 N N F F H H OH OH H H 155 155

-4HU 198716 Β-4HU 198716 Β

A vegyületekkel végrehajtott különböző farmakológiái próbák hisztamin- és szerotoniQ-antagonista hatásukat mutatják ki.Various pharmacological tests with the compounds show histamine and serotonin antagonist activity.

In vivő aktivitás: hisztaminnal vagy szerotoninnal indukált gyulladásCarrier activity: Histamine or serotonin-induced inflammation

A patkány egyik hátsó lábának talpába befecskendezett hisztamin (200 μg) vagy szerotonin (1 Mg) ödémát okoz, melyet az injekció beadása ulán 1 óra múlva Ugo-Basile-féle higanyos pletizmométer (térfogatmérő eszköz) segítségével megmérünk.Injection of histamine (200 μg) or serotonin (1 Mg) injected into the hind paw of a rat is measured 1 hour after injection using a Ugo-Basile mercury plethysmometer (volumetric device).

Az 1 % Tween-t tartalmazó desztillált vízben szuszpendált találmány szerinti vegyületeket orálisan alkalmazzuk (0,5 ml per 100 g) 1 órával a gyulladáskeltő szer beadása előtt.The compounds of the invention suspended in 1% Tween in distilled water were administered orally (0.5 ml per 100 g) 1 hour prior to the administration of the anti-inflammatory agent.

Meghatározzuk az AD4q értékeket (az ödéma térfogatát 40%-kal csökkentő dózisok). A találmány szerinti vegyületek AD4o értéke 0,5-5 mgkg, ha gyulladáskeltő szerként hisztamint használunk. Egyes találmány szerint vegyületek 0,2 — 2 mg/kg AD40 dózisnál hatásosak, ha gyulladáskeltő szerként szerotonint alkalmazunk.Determining the AD values q 4 (the volume of edema reduction by 40% doses). The compounds of the present invention have an AD 40 of 0.5-5 mg / kg when used as an anti-inflammatory agent, histamine. Certain compounds of the present invention are effective at doses of 0.2 to 2 mg / kg of AD 40 when serotonin is used as an anti-inflammatory agent.

így a találmány szerinti vegyületek allergia- és prurigo-ellenes szerekként használhatók légzési allergiák, mint orrnyálkahártyagyulladás, szénanátha, bőrallergiák, mint bőrgyulladások, csalánkiütések, szem-allergiák, Quincke-szindróma, különféle allergiás tünetek és asztma kezelésére.Thus, the compounds of the present invention are useful as anti-allergic and anti-prurigo agents for the treatment of respiratory allergies such as nasal mucositis, hay fever, skin allergies such as dermatitis, urticaria, eye allergies, Quincke's syndrome, various allergic symptoms and asthma.

A specifikusabban szerotonin-antagonista találmány szerinti vegyületek e mediátoranyag egyes nem kívánatos hatásainak leküzdésére alkalmazhatók perifériás vagy centrális szinten. Különösen alkalmasak migrén kezelésére.More specifically, the serotonin antagonist compounds of the invention may be used to overcome some undesirable effects of this mediator at the peripheral or central level. They are particularly suitable for the treatment of migraine.

Következésképpen a találmány magában foglalja mindazokat a gyógyszerkészítményeket, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti vegyületeket és/vagy sóikat tartalmazzák az alkalmazásukhoz, különösen orális vagy parenterális alkalmazásokhoz, különösen orális vagy parenterális alkalmazáshoz szükséges segédanyagokkal együtt.Accordingly, the present invention encompasses all pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and / or salts thereof as active ingredient, together with excipients necessary for their use, especially for oral or parenteral administration, in particular for oral or parenteral administration.

A vegyületek orálisan vagy parenterálisan adagolhatok.The compounds may be administered orally or parenterally.

A napi dózis 5 — 200 mg lehet.The daily dose may range from 5 to 200 mg.

Claims (2)

Szabadalmi igénypontokClaims 1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek — ahol n = 2, 3 vagy 4, X jelentése = CH- csoport vagy nitrogénatom,A process for the preparation of a compound of formula (I) wherein n = 2, 3 or 4, X is = CH- or nitrogen; Rj és R2 egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatomot vagy Cj-C4-alkoxicsoportot jelent,R 1 and R 2 independently of one another are hydrogen, halogen or C 1 -C 4 alkoxy, Rj hidrogénatomot vagy hidroxilcsoport ésR 1 is hydrogen or hydroxy and R4 hidrogénatomot jelent, vagy pedigR 4 is hydrogen or else Rj és R4 együtt vegyértékkötést képez — előállítására, azzal jellemezve, hogyR 1 and R 4 together form a valence bond, characterized in that a) 1) egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol Y jelentése egy reakcióképes csoport - reagáltatunk, majd a képződött (IV) általános képletű vegyületet hidrazinnel reagáltatva egy (VI) általános képletű vegyülethez jutunk; vagya) 1) reacting a compound of formula II with a compound of formula III wherein Y is a reactive group and reacting the resulting compound of formula IV with hydrazine to give a compound of formula VI; obsession 2) egy (II) általános képletű vegyületet akrilooitrillel vagy Y-(CH2)n.j-CN általános képletű vegyülettel — ahol2) a compound of formula (II) with acrylooyl or a compound of formula Y- (CH 2 ) n -j-CN - wherein Y jelentése a fenti — reagáltatunk, majd a képződött (V) általános képletű vegyületet Raney-nikkel jelenlétében (VI) általános képletű vegyületté hidrogénezünk;Y is as defined above, and hydrogenation of the resulting compound of formula V in the presence of Raney nickel to compound of formula VI; az 1) vagy 2) eljárás szerint előállított (VI) általános képletű vegyületei ezután 2-klór-3-nitropiridinnel reagáltatjuk etanolban, kálium-karbonát jelenlétében, majd a képződött (VII) általános képletű vegyületet (VIII) általános képletű vegyületté hirdogénezzük; végül a (VIII) általános képletű vegyületet karbamiddal, klór-etilformiáttal vagy előnyösen etil-pirokarbonáttal reagáltatjuk toluolban és így (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagythen reacting the compounds of formula (VI) obtained according to process (1) or (2) with 2-chloro-3-nitropyridine in ethanol in the presence of potassium carbonate, and then promoting the resulting compound (VII) to a compound of formula (VIII); finally, reacting the compound of formula VIII with urea, chloroethyl formate or preferably ethyl pyrocarbonate in toluene to give a compound of formula I, or b) egy (IX) általános képletű vegyületté észterezünk, amelyet azután (XI) általános képletű vegyületté hidrogénezünk; az utóbbit karbamiddal reagáltatva egy (XIII) általános képletű alkohollá hidroíizálunk; az utóbbit (XIV) általános képletű alkoholszármazékká — ahol Y reakcióképes csoportot jelent — alakítjuk át, végül a (XIV) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyülettel reagáltatva az (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál, ahol R3, + R4 együtt egy kémiai kötést jelent, R3 hidroxilcsoport jelentésű (I) általános képletű vegyületekből savas kezeléssel vizet vonunk el. (Elsőbbsége: 1987.10.07.)b) esterifying it to a compound of formula IX, which is then hydrogenated to a compound of formula XI; reacting the latter with urea to hydrolyze an alcohol of formula XIII; converting the latter to an alcohol derivative of formula (XIV) wherein Y is a reactive group, and finally reacting a compound of formula (XIV) with a compound of formula (II) to form a compound of formula (I) In the preparation of compounds of formula (I) wherein R 3 + R 4 together represent a chemical bond, water of the compound of formula (I) R 3 is removed by acid treatment. (Priority: 07.10.1987) 2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — ahol n = 2, 3 vagy 4,2. A process for the preparation of compounds of formula I wherein n = 2, 3 or 4, X jelentése = CH- csoport vagy nitrogénatom,X = CH or N, Rj és R2 egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatomot jelent,R 1 and R 2 independently of one another are hydrogen or halogen, R3 hidroxilcsoportot ésR 3 is hydroxy and R4 hidrogénatomot jelent — előállítására, azzal jellemezve, hogyR 4 is hydrogen - characterized in that a) 1) egy (II) általános képletű vegyületet egy (111) általános képletű vegyülettel — ahol Y jelentése egy reakeióképes csoport — reagáltatunk, majd a képződött (IV) általános képletű vegyülethez jutunk; vagya) 1) reacting a compound of Formula II with a compound of Formula 111 wherein Y is a reactive group to form a compound of Formula IV; obsession 2) egy (II) általános képletű vegyületet akrilonitrillel vagy Y-(CH2)n.j-CN általános képletű vegyülettel - ahol2) a compound of formula II with acrylonitrile or a compound of formula Y- (CH 2 ) n. Y jelentése a fenti — reagáltatunk, majd a képződött (V) általános képletű vegyületet Raney-nikkel jelenlétében (VI) általános képletű vegyületté hidrogénezzük; az 1) vagy 2) eljárás szerint előállított (VI) általános képletű vegyületet ezután 2-klór-3-nitro-piridinnel reagáltatjuk etanolban, káliumkarbonát jelenlétében, majd a képződött (VII) általánós képletű vegyületet (Vili) általános képletű vegyületté hidrogénezzük; végül a (VIII) általános képletű vegyületet karbamiddal, klór-etil-formiáltal, vagy előnyösen etil-pirokarbonáttal reagáltatjuk toluolban és így (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagyY is as defined above, and the resulting compound of formula (V) is hydrogenated in the presence of Raney nickel to give compound of formula (VI); reacting the compound of formula (VI) prepared according to process (1) or (2) with 2-chloro-3-nitropyridine in ethanol in the presence of potassium carbonate and hydrogenating the compound of formula (VII) to form the compound of formula (VIII); finally, reacting the compound of formula (VIII) with urea, chloroethyl formate, or preferably ethylpyrocarbonate in toluene to obtain the compound of formula (I), or b) egy (IX) általános képletű vegyületet egyb) a compound of formula IX: a HU 198716 Β (X) általános képletű vegyületté észterezzük, amelyet azután (XI) általános képletű vegyületté hidrogénezünk; az utóbbit karbamiddal reagáltatva egy (XII) általános képletű alkoholszármazékká - ahol Y reakcióképes csoportot jelent 5 — alakítjuk át, végól a (XIV) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyülettel reagáltatva az (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő. (ElŐbbsége·. 1986.10.08.)HU 198716 is esterified to a compound of the formula (X) which is then hydrogenated to a compound of the formula (XI); reacting the latter with urea to form an alcohol derivative of Formula XII wherein Y is Reactive Group 5; (Priority · October 8, 1986) 3. Eljárás allergiaellenes gyógyszerkészítmé- 10 nyék előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket — ahol η, X, R1( R2, R3 és R4 az 1.3. A process for the preparation of an anti-allergic drug, characterized in that the compounds of the formula I according to claim 1, wherein η, X, R 1 ( R 2 , R 3 and R 4 ) are as defined in claim 1. igénypontban megadott — a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.10.07.)The compound of claims 1 to 6 is mixed with a conventional excipient in pharmaceutical technology to form a pharmaceutical composition. (Priority: 07.10.1987) 4. Eljárás allergiaellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy aA process for the manufacture of a medicament having an antiallergic effect, comprising: a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket — ahol η, X, Rb R2, R3 és R4 aCompounds of formula I prepared according to claim 2 - wherein η, X, R b R 2 , R 3 and R 4 a 2. igénypontban megadott - a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.10.08.)Claim 2 - formulated in a pharmaceutical composition in admixture with excipients conventional in pharmaceutical technology. (Priority: 08.10.1986)
HU874507A 1986-10-08 1987-10-07 Process for producing imidazo/4,5-c/pyridin-2-one derivatives and pharmaceutical compositions containing th them HU198716B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8613995A FR2605008B1 (en) 1986-10-08 1986-10-08 IMIDAZO (4,5-B) PYRIDINONE-2 DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45253A HUT45253A (en) 1988-06-28
HU198716B true HU198716B (en) 1989-11-28

Family

ID=9339660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU874507A HU198716B (en) 1986-10-08 1987-10-07 Process for producing imidazo/4,5-c/pyridin-2-one derivatives and pharmaceutical compositions containing th them

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4806560A (en)
EP (1) EP0266246A1 (en)
JP (1) JPS63101382A (en)
KR (1) KR880005128A (en)
AU (1) AU595380B2 (en)
DK (1) DK525187A (en)
FI (1) FI874400A (en)
FR (1) FR2605008B1 (en)
HU (1) HU198716B (en)
IE (1) IE872678L (en)
IL (1) IL84112A0 (en)
NO (1) NO874199L (en)
NZ (1) NZ222080A (en)
PT (1) PT85879A (en)
ZA (1) ZA877532B (en)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2643373B1 (en) * 1989-01-10 1993-12-31 Adir Cie NOVEL BISARYLALCENE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
DE4113063A1 (en) 1991-04-22 1992-10-29 Continental Ag Thermoplastic elastomers and process for their preparation
US5521183A (en) * 1994-08-30 1996-05-28 Allergan Use of 5-HT ligands as anti-pruritic agents
KR100446669B1 (en) * 2002-04-04 2004-09-04 (주) 비엔씨바이오팜 2-(Heterocyclic-alkylamino)pyridine derivatives, its preparation and antiviral pharmaceutical composition comprising the same
EP4074712A1 (en) 2021-04-13 2022-10-19 Siegfried AG Process for the synthesis of 1,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one and/or derivatives thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58180481A (en) * 1982-04-15 1983-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel piperidine derivative
IT1155357B (en) * 1982-07-06 1987-01-28 Ravizza Spa KENTANSERINE PREPARATION PROCESS
DE3563964D1 (en) * 1984-10-16 1988-09-01 Synthelabo Piperidine derivatives, their preparation and their therapeutical application

Also Published As

Publication number Publication date
HUT45253A (en) 1988-06-28
NO874199L (en) 1988-04-11
ZA877532B (en) 1988-06-29
FI874400A (en) 1988-04-09
FR2605008B1 (en) 1988-12-02
JPS63101382A (en) 1988-05-06
IE872678L (en) 1988-04-08
KR880005128A (en) 1988-06-28
PT85879A (en) 1988-11-30
FI874400A0 (en) 1987-10-07
IL84112A0 (en) 1988-03-31
AU595380B2 (en) 1990-03-29
FR2605008A1 (en) 1988-04-15
US4806560A (en) 1989-02-21
NO874199D0 (en) 1987-10-07
AU7941987A (en) 1988-04-14
DK525187A (en) 1988-04-09
EP0266246A1 (en) 1988-05-04
NZ222080A (en) 1989-09-27
DK525187D0 (en) 1987-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4806536A (en) Piperazinyl-substituted pyridine and imidazole anti-arrhythmic agents
JP3418405B2 (en) Carboline derivative
US4680296A (en) Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4791112A (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US5411970A (en) Method of inhibiting lentivirus
FR2662696A2 (en) Serotonin antagonists, their preparation and medicaments containing them
US5266570A (en) Piperidine derivatives, compositions and use
US20050148583A1 (en) Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor ligands
EP0029707B1 (en) Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HU198716B (en) Process for producing imidazo/4,5-c/pyridin-2-one derivatives and pharmaceutical compositions containing th them
EP0573467B1 (en) NEUROLEPTIC PERHYDRO-1H-PYRIDO 1,2-a]PYRAZINES
US5221746A (en) 1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol derivatives
EP0573464B1 (en) Process for preparing trans-piperidine-2,5-dicarboxylates
US5719166A (en) Therapeutic agents
US5500423A (en) 5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolines
US5719286A (en) Process and intermediates for bis-aza-bicyclic anxiolytic agents
US4900738A (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and their use as analgesics
AU2004291297B2 (en) Novel piperidine-substituted indoles- or heteroderivatives thereof
EP1773823B1 (en) 4-arylmorpholin-3-one derivatives, preparation and therapeutic use thereof
US5668131A (en) Substituted aminoalkylaminopyridines
US5512584A (en) 1,3,4-trisubstituted piperidine derivatives, the preparation and use thereof
JPH03294277A (en) Piperidine derivative
CN118146161A (en) Etomidate derivative and application thereof
IE42994B1 (en) 1,3-dihydrospiro/isobenzofuran-1,4'-piperidine/s and methods for preparing them

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee