NO860980L - Diagnostiseringsmiddel for radiografi og fremgangsmaate for dets fremstilling. - Google Patents

Diagnostiseringsmiddel for radiografi og fremgangsmaate for dets fremstilling.

Info

Publication number
NO860980L
NO860980L NO860980A NO860980A NO860980L NO 860980 L NO860980 L NO 860980L NO 860980 A NO860980 A NO 860980A NO 860980 A NO860980 A NO 860980A NO 860980 L NO860980 L NO 860980L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
stated
compound
alkyl
radio
Prior art date
Application number
NO860980A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas S Bodor
Original Assignee
Univ Florida
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Florida filed Critical Univ Florida
Publication of NO860980L publication Critical patent/NO860980L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Conversion Of X-Rays Into Visible Images (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

NYE RADIOFARMASØYTISKE PREPARATER OG CHELATERENDE MIDLER
EGNET FOR DERES FREMSTILLING.
Område for oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører et dihydropyridin pyridinium-salt type av redoks, eller kjemisk tilførsels-system for situs-spesifikt og/eller situs-forbedret tilførsel av et radionukleid til hjernen og andre organer. Mer spesielt vedrører oppfinnelsen den erkjennelse at et chelaterende middel som kan chelatere med et radionukleid og har en primær, sekundær eller tertiær aminofunksjon kan omdannes til den tilsvarende analog hvori funksjonen er erstattet med dihydropyridinpyridiniumsalt redoks-system og deretter kompleksdannes med et radionukleid til å gi et nytt radiofarmasøytikum som i sin lipoidale dihydropyridin-form penetrerer blod-hjerne-barrieren ("BBB") og tillater økte nivåer av radionukleid-konsentrasjon i hjernen, spesielt etter som oksydasjon av dihydropyridin-delen in vivo til det ioniske pyridiniumsalt sinker fjernelsen fra hjernen mens fjernelsen fra det generelle kretsløp påskyndes.
Det foreliggende radionukleid-tilførsels-system er velegnet
for bruk ved scintigrafering og lignende radiografiske teknikker.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Radiografiske teknikker som scintigrafering og lignende
finner anvendelse i biologiske og medisinske prosedyrer for diagnose såvel som forskning. Scintigrafering innbefatter bruken av radiofarmasøytiske preparater, dvs. forbindelser inneholdende (eller merket med) en radioisotop (dvs. radionukleid) som etter innføring i et pattedyr blir lokalisert i spesifikke organer, vev, eller skjelettmaterial som ønskes avbildet. Når det radiofarmasøytiske preparat er lokalisert på denne måte kan spor, plater eller scintifotografier av den eksisterende fordeling av radionukleidet foretas ved hjelp av forskjellige strålings-
detektorer kjent på området. Den iakttatte fordeling av det lokaliserte radionukleid kan så anvendes for å
detektere nærværet av patologiske tilstander, abnorme forhold og lignende. Radiofarmasøytiske preparater omtales således ofte som radiodiagnostika.
I mange tilfeller fremstilles radiofarmasøytiske preparater under anvendelse av target-spesifikke chelaterende midler som tilveiebringer en bro som forbinder et radionukleid, f.eks. et radioaktivt metall som technetium-99m, eller lignende, og et material som midlertidig vil lokaliseres i organet, vevet eller skjelettmaterialet som skal avbildes. Typiske chelaterende midler for disse formål er: polydentate ligander som danner et 1:1 eller 2:1 ligand: radioaktivt metall-kompleks; makrocykliske ligander av passende ringstørrelse og foretrukket hvor alle koordinerende atomer befinner seg i en plan konfigurasjon, og bicykliske og polycykliske ligander som kan innkapsle det radioaktive metall.
Det er et fastslått faktum at tilførsel av medisiner, inklusive radiofarmasøytiske preparater, til hjernen ofte alvorlig begrenses av transport- og stoffskiftefaktorer og mer spesifikt ved den funksjonelle barriere av den endo-theliale hjerne-kapillære vegg som omtales som blod-hjernebarrieren eller BBB. Situs-spesifikk tilførsel og/eller vedvarende tilførsel av medisiner til hjernen er enda vanskeligere.
Et dihydropyridin ^ pyridinium redoks-system er nå med
hell anvendt for tilførsel til hjernen av et antall medisiner. Generelt sagt syntetiseres i samsvar med dette system et dihydropyridin-derivat av en biologisk aktiv forbindelse, idet derivatet kan gå inn i sentralnervesystemet gjennom blod-hjernebarrieren etter systemisk tilførsel. Etter-følgende oksydasjon av dihydropyridin-delen til det tilsvarende pyridinium-salt fører til avgivelse av medisinen til hjernen.
To vesentlige metoder har hittil vært anvendt for tilførsel av medisiner til hjernen under anvendelse av dette redoks-system. Den første metode innbefattet utvikling av utvalgte medisiner som inneholder en pyridinium-kjerne som en integrert strukturkomponent. Denne metode ble først anvendt for tilførsel til hjernen av N-metylpyridinium-2-karbaldoksim-klorid (2-PAM), idet den aktive kjerne derav utgjør et kvaternært pyridinium-salt, ved hjelp av den dihydropyridin-latentierte premedisinform derav. Således ble en hydrofil forbindelse (2-PAM) gjort lipoidal (dvs. lipofil) ved å fremstille dens dihydropyridin-form (Pro-2-PAM) for å muliggjøre dens penetrering gjennom lipoidale barrierer. Denne enkle premedisin-metode tillot at forbindelsen kom inn i hjernen såvel som i andre organer, men denne metode resulterte ikke i og kunne ikke resultere i noen hjerne-spesifisitet. I motsetning til dette ble denne metode begrenset til forholdsvis små-molekylære kvaternære pyridinium-ringholdige medisin-typer og tilveiebragte ikke det samlede ideelle resultat med hjerne-spesifikk, vedvarende frigivelse av den ønskede medisin, med samtidig hurtig fjernelse fra det generelle kretsløp i forbindelse med forbedret medisin-utnyttelse og nedsatt giftighet. Ingen "innsperring" i hjernen av det 2-PAM
som ble dannet in situ ble oppnådd og det opptrådte tydelig ingen hjerne-spesifikk, vedvarende tilførsel som noen følge derav: 2-PAM ble nemlig fjernet like fort fra hjernen som det ble fra det generelle kretsløp og andre organer. Sammenlign US patentskrifter nr. 3.929.813 og 3.962.447; Bodor et al, J. Pharm. Sei. 67, nr. 5, sidene 685-687 (1978); Bodor et al, Science, bind 190 (1975), sidene 155-156; Shek, Higuchi og Bodor, J. Med. Chem.,
bind 19 (1976), sidene 113-117. En mer nylig utvikling av denne metode er beskrevet av Brewster, Dissertation Abstracts International, bind 43, nr. 09, mars 1983, side 2910B. Se også Bodor et al, Science, bind 214, 18. desember 1981, sidene 1370-1372.
Den annen metode for tilførsel av medisiner til hjernen anvender det redokssystem som innbefatter bruken av en pyridiniumbærer som er kjemisk knyttet til en biologisk aktiv komponent. Bodor et al., Science, bind 214, 18. desember 1981, sidene 1370-1372, skisserer et skjema for denne spesifikke og vedvarende tilførsel av medisin-typer til hjernen, som avbildet i det etterfølgende skjema A:
I henhold til skjemaet i Science; kobles en medisin [D] til en kvaternær bærer [QC]<+>og den [D-QC]<+>som resulterer blir så kjemisk redusert til den lipoidale dihydro-form [D-DHC]. Etter tilførsel av [D-DHC] in vivo, blir det hurtig fordelt i kroppen inklusive hjernen. Dihydro-formen [D-DHC] blir så oksydert in situ (konstant hastighet, k^) (ved systemet NAD NADH systemet) til det ideelt inaktive opprinnelige [D-QC]<+>kvaternære salt som på grunn av sin ioniske, hydrofile karakter bør blir hurtig fjernet fra det generelle kroppskretsløp, mens blodhjernebarrierer bør forhindre fjernelse fra hjernen (k^ >> k2'^3>;> ^7)* Enzymatisk spaltning av det [D-QC]<+>som er "innesperret" i hjernen bevirker en vedvarende tilførsel av medisintypen [D] , etterfulgt av den normale fjernelse (k ) ved hjelp av stoffskifte. En passende utvalgt bærer [QC] + vil også bli hurtig fjernet fra hjernen (k,>> k„). På grunn av den lette fjernelse av [D-QC] fra det generelle kretsløp blir bare mindre mengder medisin frigitt i kroppen (k^>> k^); [D] vil primært bli frigitt i hjernen (k^> k2). Det totale resultat vil ideelt være en hjernespesifikk vedvarende frigivelse av target-medisintypen. Spesifikt arbeidet Bodor et al med fenyletylamin som medisin-modell. Denne forbindelse ble koblet til nikotinsyre og deretter kvaternisert til å gi forbindelser med formel som deretter ble redusert ved hjelp av natrium-ditionitt til de tilsvarende forbindelse med formel ; Testing av N-metyl-derivatet in vivo understøttet det kriterium som fremgår av skjema A. Bodor et al forestilte seg at forskjellige typer av medisiner kan muligvis bli tilført under anvendelse av de avbildede eller analoge bærer-systemer og indikerte at bruk av N-metyl-nikotinsyre-estere og amider og deres pyridin-ring-substituerte derivater ble undersøkt for tilførsel av amino- eller hydroksyl-holdige medisiner, inklusive mindre peptider, til hjernen. Ingen andre mulige spesifikke bærere ble åpenbart. Andre rapporter om dette arbeid med redoks-bærersystemet er fremkommet i The Friday Evening Post, 14. august 1981, ;Health Center Communications, University of Florida, Gainesville, Florida; Chemical & Engineering News, 21. desember 1981, sidene 24- 25; og Science News, 2. januar 1982, bind 121, nr. 1, side 7. Mer nylig har oppfinneren i vesentlig grad utvidet redoks-bærersystemet med hensyn til mulige bærere og medisiner som kan tilføres, se f.eks. International ;Patent Application nr. PCT/US83/00725 inngitt av University;of Florida, 2. mai 1983 og publisert under International Publication nr. WO83/03968 den 24. november 1983. ;Likevel har det også vært et stort behov på området for nye, sentralt virkende medisiner som situs-spesifikt og vedvarende kan tilføres hjernen, mens de ovennevnte typiske og vesentlige ulemper og mangler forbundet med penetrering av blod-hjernebarrieren unngås, med dihydropyridin-latentierte pro-medisinformer av medisintypene i seg selv omfattende en pyridinium-salt-aktiv kjerne, med nødvendigheten for innføring av kritisk koordinerte og beregnede frigivelses-takt-kontrollerende substituenter på en hvilken som helst spesiell medisin-bærer-del, og/eller med begrensning av tilførsel av bare kjente medisin-typer. Dette behov har ført til en ny metode for tilførsel av medisiner til hjernen under anvendelse av redoks-systemet. Denne nye metode tilveiebringer nye derivater av sentralt virkende aminer hvori en primær, sekundær eller tertiær amino-funksjon er blitt erstattet med et dihydropyridin/pyridinium-salt redoks-system. Disse nye dihydropyridin-analoger erkarakterisert vedstrukturformelen ; hvori D er resten av et sentralt virkende primært, sekundært eller tertiært amin, og er et radikal med formel ; hvori den prikkede linje i formel (i) indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 4- eller 5-stillingen av dihydro-pyridin-ringen; den prikkede linje i formel (ii) indikerer nærværet av en dobbelt-binding i enten 2- eller 3-stillingen av dihydrokinolin-ringsysternet; m er null eller en; n er null, en eller to, p er null, en eller to, med den betingelse at når p er en eller to, kan hver av R i formel (ii) befinne seg på hvilken som helst av de to kondenserte ringer; q er null, en eller to, med den betingelse at når q er en eller to kan hver av R i formel (iii) befinne seg på hvilken som helst av de to kondenserte ringer; og hver R velges uavhengig fra ;gruppen bestående av halogen, C^-C-y alkyl, C^- C^ alkoksy, C2~ CQ alkoksykarbonyl, C2-C8al^anoyloksy / ci_C7 halogenalkyl, C1~C7alkyltio, C^-Cy alkylsulfinyl, C^-C^alkylsulfonyl, CH=NOR"' hvori R'"er H eller C^- C^ alkyl, og ;-CONR'R" hvori R'og R" , som er like eller forskjellige,;hver er H eller C^-C^alkyl.;De nye dihydropyridin-analoger som er beskrevet i det foregående avsnitt virker som et tilførsels-system for de tilsvarende kvaternære forbindelser in vivo; de kvaternære derivater, som også er kjemiske mellomprodukter til dihydro-forbindelser, er farmakologiske aktive og erkarakterisert vedsitus-spesifikk og vedvarende tilførsel til hjernen når de tilføres via den tilsvarende dihydropyridin-form. Ikke dessto mindre er det fremdeles et stort behov for en effektiv generell metode for situs-spesifikk og/eller vedvarende tilførsel av et ønsket radionukleid til hjernen. Det ville derfor være ønskelig å tilpasse analog-konseptet til det radiofarmasøytiske område. ;Oppsummering av oppfinnelsen;Det er nå funnet at et kjemisk tilførsels-system basert på;et dihydropyridin T—Ipyridinium-salt-type redoks-system er enestående vel egnet for en effektiv situs-spesifikk og/eller vedvarende og/eller forbedret tilførsel av et radionukleid til hjernen eller lignende organer, via nye redoks-system-holdige radiofarmasøytiske preparater, og nye redoks-system-holdige chelaterende midler og nye redoks-system-holdige forløpere derfor, egnet for fremstilling av de nevnte radiofarmasøytiske preparater. Ved et aspekt tilveiebringer således oppfinnelsen nye redoks-system-holdige chelaterende middel-forløpere med formel ; hvori er resten av et chelaterende middel som er i stand til chelatering med et metall-radionukleid, idet det chelaterende middel har minst en primær, sekundær eller tertiær amino-funksjonell gruppe, idet den funksjonelle gruppe ikke er vesentlig for de kompleksdannende egenskaper av det nevnte chelaterende middel, idet resten erkarakterisert vedfravær av i det minste en av de nevnte primære, sekundære eller tertiære amino-funksionelle grupper fra det chelaterende middel; y er 1 eller 2; er et radikal med formel ; hvori n er null, en eller to, p er null, en eller to, med den betingelse at når p er en eller to, kan hver R i formel (b) befinne seg på hvilken som helst av de to kondenserte ringer; q er null, en eller to, med den betingelse at når q er en eller to, kan hver R i formel (c) befinne seg på hvilken som helst av de to kondenserte ringer; og hver R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, C^-C^alkyl, C-^-C-, alkoksy, C2~ C8 al^°^sylcarDony1' C2-C8alkan°y1-oksy, C^- Cj halogenalkyl, C^- Cj alkyltio, C^- C^ alkylsulfinyl, C1-C7alkylsulf onyl, -CH=NOR"' hvori R'" er H eller C^-C-, alkyl, og -CONR'R" hvori R' og R", som er like eller forskjellige, hver er H eller C^-C^alkyl; X- er anionet av en farmasøytisk tålbar organisk eller uorganisk syre; t er valensen av syre-anionet, og s er et tall som når det multiplisseres med t er lik y. ;Ved et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse nye redoks-system-holdige chelaterende midler med formel ; og ikke-giftige farmasøytisk tålbare salter derav, hvori og y har den ovennevnte betydning, og er et radikal med formel ; hvori den prikkede linje i formel (i) indikerer nærværet av en dobbeltbinding på enten 4- eller 5-stillingen av dihydro-pyridin-ringen; den prikkede linje i formel (ii) indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 2- eller 3-stillingen av dihydrokinolin-ring-systemet; m er null eller en, n er null, en eller to; p er null, en eller to, med den betingelse at når p er en eller to, kan hver av R i formel (ii) befinne seg på hvilken som helst av de to kondenserte ringer; q er null, en eller to, med den betingelse at når q er en eller to, kan hver R i formel (iii) befinne seg på hvilken som helst av de to kondenserte ringer; og hver R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, C^- C^ alkyl, C^-C^alkoksy, C2~C8alkoksykarbonyl, C2_C8alkanoyloksyd, C^-C^halogenalkyl, C^-C^alkyltio, C^-C^ alkylsulfinyl, ;C1-C7alkylsulfonyl, -CH=NOR"' hvori R'" er H eller;C^-C^ alkyl, og -CONR'R" hvori R' og R" , som er like eller forskjellige, hver er H eller C^-C^alkyl. ;Ved et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse som et effektivt radionukleid-tilførselssystem, nye redoks-systemholdige radiofarmasøytiske preparater med formel ; og ikke-giftige farmasøytisk tålbare salter derav, hvori M er et metall-radionukleid og de resterende struktur-variabler er definert som tidligere; med andre ord er (III) det chelaterte eller kompleksdannede motstykke av (II), dannet ved kompleks-dannelse av det nye redoks-systemholdige chelaterende middel med formel (II) med et radioaktivt metall. Når et radio-farmasøytisk preparat med formel (III) tilføres, vil det på grunn av sin lipoidale natur lett penetrere BBB. Oksydasjon av (III) in vivo gir det tilsvarende pyridinium-salt med formel ; hvori de struktur-variable er som tidligere definert. På grum av sin hydrofile, ioniske natur blir substansen med formel (IV) ;"innelåst" i hjernen slik at radiografisk avbilding av radionukleidet tilstede i komplekset (IV) tillates. Der er ingen lett biologisk spaltbar binding mellom redoks-delen av komplekset med formel (IV) og dets radiomerkede chelat-del. Følgelig forventes det ikke at den kvaternær "innelåste" form gradvis vil spaltes for å frigi redoks-delen og chelat-delen av molekylet. Tvert imot vil det ved det ønskede situs være tilstede opprettholdte nivåer av den kvaternære forbindelse med formel (IV) . ;Det er fra et sikkerhets-synspunkt for pasient og tekniker generelt ansett å være meget ønskelig å avbilde target-området såsnart som mulig etter tilførsel og å anvende radioisotoper med forholdsvis kort levetid. Under disse forhold, eller også endog når det anvendes radioisotoper med lengre levetid, forventes ikke den "innelåste" kvaternære form å bli metabolisert eller å slippe ut av hjernen før etter at radioaktiviteten er redusert i en betraktelig grad. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således faktisk ikke bare et system for tilførsel og avbilding av tidligere kjente radiofarmasøytiske preparater. Ved det tidspunkt det foreliggende tilførsels-system ikke lenger ville være i sin "innelåste" kvaternære form, ville det generelt ikke lenger være tilstrekkelig radioaktivt for praktisk avbildning. I motsetning til læren i Bodor et al publikasjonene, f.eks. Bodor et al Science, bind 214, 18. desember 1981, sidene 1370-1372, som vektlegger ønskeligheten av en inaktiv kvaternær form innelåst i hjernen, tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse og faktisk krever en aktiv kvaternær form innelåst i hjernen for å tillate effektiv radionukleid-avbilding. ;Technetium-99m er et foretrukket radionukleid for diagnostiske formål på grunn av dets gunstige strålings-energi, dets forholdsvis korte halvveringstid, og fraværet av korpuskulær stråling, og er foretrukket for bruk ved den foreliggende oppfinnelse. Andre radionukleider som kan anvendes diagnostisk heri i en chelatert form er kobolt-57, gallium-67, gallium-68, indium-111, indium-11lm og lignende. ;Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen;De følgende definisjoner anvendes:;Betegnelsen "medisin" som anvendt heri betyr hvilken som;helst substans bestemt for bruk ved diagnose, helbredelse, lindring, behandling eller forhindring av sykdommer i mennesker og dyr. ;Uttrykket "ikke-giftige farmasøytisk tålbare salter" som anvendt heri inkluderer generelt de ikke-giftige salter av produkter i samsvar med oppfinnelsen med strukturer (II) og (III) som angitt i det foregående tildannet med ikke-giftige, farmasøytisk tålbare uorganiske eller organiske syrer med generell formel HX. F.eks. inkluderer saltene de salter som er avledet fra uorganiske syrer som saltsyre, bromhydrogen-syre, svovelsyre, sulfaminsyre, fosforsyre, salpetersyre og lignende og saltene fremstilt fra organiske syrer som eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, stearinsyre, melkesyrem eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, pamoinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, fenyl-eddiksyre, glutaminsyre, benzosyre, salisylsyre, sulfanilsyre, furmarsyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre og lignende. Uttrykket "anion av en farmasøytisk tålbar organisk eller uorganisk syre" som anvendt heri, f.eks. i forbindelse med strukturer (I) og (IV) ovenfor, er ment å inkludere anioner av slike HX-syrer. ;Betegnelsen "halogen" omfatter fluor, klor, brom og jod. ;Betegnelsen " C^- C^ alkyl" inkluderer rettkjedete og;forgrenete lavere alkyl-radikaler med opp til 7 karbonatomer. Når R, R', R" og/eller R'" er C -C? alkyl, er de ;foretrukket metyl eller etyl.;Betegnelsen " C^- C^ alkoksy" inkluderer rettkjedete og forgrenete lavere alkoksy-radikaler med opp til 7 karbonatomer. Når R er C^-C^alkoksy er den foretrukket ;metoksy eller etoksy.;Betegnelsen "C2_('8^^^sy^arbonyl" betegner rettkjedete og forgrenede radikaler med formel ; ; hvori C^-C^alkyl-gruppen har den ovennevnte betydning. Når R er alkoksykarbonyl er den foretrukket etoksykarbonyl eller isopropoksykarbonyl. ;Betegnelsen "<C>2_C8 al^anoyl°ksy" betegner rettkjedete;og forgrenede radikerl med formel; ; hvori C^-C-, alkyl-gruppen har den ovennevnte betydning.;Når R er alkanoyloksy er den foretrukket acetoksy, pivaloyloksy eller isobutyryloksy. ;Betegnelsen "C^-C-y halogenalkyl" betegner rettkjedete og forgrenede lavere alkyl-radikler med opp til 7 karbonatomer og med en eller flere halogensubstituenter (F, Cl, Br eller I) som kan være like eller forskjellige. Foretrukket, når R er halogenalkyl, inneholder gruppen 1 til 2 karbonatomer og har 1 til 3 halogen-substituenter, f.eks. klormetyl eller trifluormetyl. ;Betegnelsen "C^-C^ alkyltio" inkluderer rettkjedete og forgrenede radikaler med typen ; hvori C^-C^alkyl har den ovennevnte betydning. Når R er alkyltio er den foretrukket metyltio. Betegnelsene "C^-C^ alkylsulfinyl" og " C^- C^ alkylsulfonyl" betegner radikaler med formler ; hvori C^-C^alkyl har den ovennevnte betydning. Når R er alkylsulfonyl eller alkylsulfonyl, er metylsulfinyl og metylsulfonyl foretrukket. ;Når R er -CH=NOR"' er den foretrukket CH=NOH eller;CH=NOCH3- Når R er -CONR'R" er den foretrukket -CONH2eller -CON(CH3)2. ;I de ovenstående formler (I) til (IV) er y foretrukket 1; ;n, m, p eller q er foretrukket 1; og R befinner seg foretrukket i 3-stillingen i strukturene (a), (b), (i) ;eller (ii) og i 4-stillingen i strukturene (c) eller (iii).;R er foretrukket -CH=NOR"' eller -CONR'R" hvori R', R" og R'" har den vide betydning gitt i det foregående. Mest foretrukket er R -CONH2eller CH=NOCH3. ;Uttrykket "resten av et chalterende middel som er i stand til chelatering med et metall-radionukleid, idet det chelaterende middel har minst en primære, sekundær eller tertiær amino-funksjonell gruppe, idet den funksjonelle gruppe ikke er essensiell for de kompleksdannende egenskaper av det nevnte chelaterende middel, idet resten erkarakterisert vedfravær av i det minste en av de nevnte primære, sekundære eller tertiære amino-funksjonelle grupper fra det chelaterende middel" er antatt å være selvinnlysende. Som eksempel, hvis et chelaterende middel med en primær aminofunksjon som er ikke-essensiell med hensyn til chelaterende evne kan representeres ved strukturformelen ; kunne da den tilsvarende rest avbildes som i formlene (I) til (IV), idet ring-nitrogenatomene i strukturene (a) til (c) og (i) til (iv) befinner seg således i den samme posisjon i forhold til resten av chelat-strukturen som tilfellet var med nitrogenatomet i den opprinnelige aminofunksjon. Som et spesifikt eksempel, i tilfellet av et chelaterende middel med strukturen ville den tilsvarende rest være og den tilsvarende redoks-system-holdige chelaterende middel-forløper med formel (I) ville ha strukturen hvori y=l og s, X og t er som definert for formel (I). Tilsvarende, når det chelaterende middel har strukturen er da den tilsvarende rest og den tilsvarende redoks-system-holdige chelaterende middel-forløper med formel (I) ville ha strukturen ; hvori y=l og de andre struktur-variable er som definert for formel (I). ;Som et ytterligere eksempel, når det chelaterende middel har strukturen ; 12 3 4 hvori R ( R , R og R er hver H eller C^-C^ alkyl og n er et helt tall fra 0 til 3, er da den tilsvarende rest og den tilsvarende redoks-system-holdige chelaterende middel-forløper med formel (I) vil ha strukturen hvori y=l og s, X og t er som definert for formel (I) 12/ og R , R og n' er som definert umiddelbart i det foregående. Det vil fra det foregående være klart at den nøyaktige struktur av aminofunksjonen i de chelaterende midler er uvesentlig så langt det vedrører strukturen av de aktuelle derivater med formler (I) til (IV), idet i formler (I) til (IV) er hele aminofunksjonen i de utgangs-chelaterende midler erstattet med et dihydropyridin/pyridinium-salt redoks-system. Således kan øyensynlig et hvilket som helst chelaterende middel som er i stand til kompleks-dannelse med et radionukleid og som har minst en primær, sekundær eller tertiær amino-funksjonell gruppe som er ikke-essensiell med hensyn til chelaterende egenskaper tilveiebringe resten ; i de foreliggende chelaterende middel-derivater. ;Mange slike illustrerende amin-grupper vil være selvfølgelige for den fagkyndige. Mest vanlig er imidlertid den funksjonelle gruppe i de chelaterende midler som skal erstattes med redoks-systemet enkelt en -Nr^-gruppe. En slik amino-gruppe kan lett innføres i strukturen av et kjent chelaterende middel som ikke allerede omfatter denne og deretter erstattes med det foreliggende redoks-system til å gi de ønskede derivater, som mer detaljert beskrevet i det følgende. ;Det vil også sees at radikalet representert ved; ; i formler (II) og (III9 må muliggjøre at komplekset med formel (III) kan penetrere BBB og også må kunne oksyderes in vivo til den tilsvarende kvaternære struktur. Den ioniske del som resulterer fra en slik in vivo oksydasjon forhindres fra å strømme ut fra hjernen, mens fjernelse fra det generelle kretsløp påskyndes. I motsetning til de medisin-bærer-typer som er omhandlet i f.eks. Science, ;bind 214, 18. desember 1981, sidene 1370-1372 er der imidlertid ikke noen lett metabolisk spaltbar binding mellom medisin og kvaternære deler. De aktive deler som tilføres i det foreliggende tilfelle er selve den kvaternære forbindelse med formel (IV). ;Det vil også sees at en forbindelse med formel (III) må tilføres som en fri base eller i form av et ikke-giftig farmasøytisk tålbart salt derav, dvs. et salt som kan representeres ved formel ; hvoriM, ; y og HX har den tidligere angitte ;betydning; og at uansett den aktuelle form hvori forbindelsen tilføres, vil den bli omdannet in vivo til et kvaternært salt med formel (IV), idet anionet X- er tilstede in vivo. Det er ikke nødvendig at anionet innføres som en del av den forbindelse som tilføres. Faktisk, selv om forbindelsen med formel (III) anvendes i saltform, er anionet i forbindelsen med formel (IV) ikke nødvendigvis det samme som anionet tilstede i forbindelsen med formel (III). Faktisk er den nøyaktige identitet av den anioniske del av forbindelsen (IV) uvesentlig for in vivo-omdannelsen av (III) til (IV). ;Med hensyn til uttrykket "idet den nevnte funksjonelle gruppe ikke er essensiell for de kompleks-dannende egenskaper av det nevnte chelaterende middel" vil det være klart at dette uttrykk ikke er ment å bety at en hvilken som helst primær, sekundær eller tertiær amino-funksjonell gruppe i et chelaterende middel som kan erstattes med det foreliggende redoks-system uten å ødelegge det chelaterende middels evne til å kompleksdanne med radionukleidet ansees heri å være ikke vesentlig for de kompleksdannende egenskaper. På den annen side vil erstatning av en amino-funksjonell gruppe som ville føre til en redoks-system-holdig struktur som ikke kunne kompleksdanne med et radionukleid ikke være innenfor rammen for oppfinnelsen. ;I samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan den;forsinkede tilførsel av et radionukleid til hjernen i tilstrekkelig konsentrasjoner for radiavbilding gjennomføres med mye lavere konsentrasjoner i det perifere kretsløp og andre vev. Den foreliggende oppfinnelse vil selvfølgelig tillate slik avbilding av hvilke som helst andre organer eller kjertler hvori tilstrekkelig radioaktivitet akkumuleres. Således er det f.eks. forventet at den kvaternære form (IV) som er innelåst i hjernen vil bli innelåst også i testiklene. ;Det nye radionukleid-tilførselssystem i samsvar med oppfinnelsen begynner med fremstillingen av de nye redoks-system-holdige chelaterende middel-forløpere med formel (I). Fremstillingen av disse forløpere vil bli "skreddersydd" til den spesielle chelaterende del og redoks-delen som skal kombineres, såvel som til nærvær eller fravær av andre reaktive funksjonelle grupper (amino, merkapto, karboksyl, hydroksy) i enten den chelaterende eller redoks-delen. ;Typisk, hvis slike andre reaktive grupper er tilstede, finnes de i den chelaterende del. I alle fall, når slike grupper er tilstede og det er ønskelig å beskytte dem, kan et trinn som innfører passende beskyttende grupper innlemmes ved et passende trinn av syntese-veien. Beskyttende grupper er velkjent på området og inkluderer t-butoksykarbonyl for amino-grupper, N-metylenacetamido for merkaptaner, og N-hydroksysuccinimidyl for karboksyl-grupper. Acyl- eller karbonat-grupper anvendes typisk for beskyttelse av alkohol-hydroksyl-grupper. Når karbonat-beskyttende grupper er ønsket, vil trinnet med innføring av de beskyttende grupper innbefatte omsetning av alkoholen med en halogen-karbonat av typen R0C0C1 eller ROCOBr (dannet ved omsetning mellom ROH med COCl2eller COBr2), idet R typisk er lavere alkyl. For acyl-beskyttende grupper omsettes den alkoholiske hydroksyl-gruppe med et syrehalogenid R'Cl eller R'Br, idet R' er -COCH^eller -COC(CH3)3. Ytterligere reaksjonsskjemaer og reaksjonskomponenter vil lett innsees av den fagkyndige på området og tilsvarende de passende midler for å fjerne slike beskyttende grupper etter at de har utført deres funksjon ikke lenger trenges. ;Ved tildannelsen av forløperne med formel (I), vil i det minste en primær, sekundær eller tertiær amino-funksjonell ;gruppe i et chelaterende middel erstattes med ; hydrofile, ioniske pyridinium-salt form av dihydropyridin pyridinium-salt redoks-system. Det innsees at med menes hvilken som helst ikke-giftig redoks-del av strukturen (a), (b) eller (c) angitt i det foregående omfattende, inneholdende eller inkluderende pyridiniumkjernen, uansett om denne er en del av en hvilken som helst større basiskjerne, og uansett om den er substituert eller usubstituert, idet det eneste kriterium derfor er evnen for kjemisk reduksjon til den tilsvarende dihydropyridin-form BBB-penetrering av in vivo oksydasjon av 5til den kvaternære pyridinium-salt-redoks- del ; Som nevnt blir den ioniske pyridinium-salt-radio-farmasøytiske, redoks-del med formel (IV) som resulterer fra in vivo oksydasjon av dihydropyridin-formen (III) forhindret fra å slippe ut fra hjernen, mens fjernelse fra det generelle kretsløp påskyndes. Radioavbilding av radionukleidet tilstede i den "innelåste" kvaternære forbindelse med formel (IV) tillater observasjon av fordelingen av det lokaliserte radionukleid for diagnose av patologiske tilstander, abnormaliteter, etc. ;Følgende syntese-skjemaer illustrerer forskjellige metoder for fremstilling av de redoks-system-holdige chelaterende middel-forløpere med formel (I), til de tilsvarende redoks-system-holdige chelaterende midler med formel (II) og til de tilsvarende redoks-system-holdige radiofarmasøytiske preparater med formel (III). Det er også vist de tilsvarende "innelåste" kvaternære forbindelser med formel (IV) tildannet ved in vivo oksydasjon av chelatene med formel (III), idet de kvaternære forbindelser med formel (IV) er de primære lokaliserte materialer hvis radio-nukleidinnhold avbildes ved hjelp av bestrålings-deteksj onsmidier. ; ; Skjemaer 1 (versjon 1), 5 (versjon 1 og 2) og 9;(versjon 1) i det foregående illustrerer således typisk omdannelse av en karboksylsyre-estergruppe til det tilsvarende amid (-CONH2); reduksjon av amid-funksjonen til det tilsvarende amin (-CH NH„); erstatning av -NH„-gruppen med den ønskede kvaternære funksjon -N ) , under anvendelse av et sink-reagens; og reduksjon av den tilsvarende kvaternære forbindelse med formel (I) til den tilsvarende dihydro-forbindelse med formel (II), eller omdannelse av (I) direkte til den radio-farmasøytiske forbindelse med formel (III). Variasjoner av denne type av reaksjons-sekvens er vist i versjoner 2 og 3 i skjema 1, versjon 3 i skjema 5, og versjon 2 i skjema 9, hvori en beskyttende gruppe innføres før reaksjonen med sink-reagenset og deretter fjernes før reduksjonen av den kvaternære funksjon. I tilfellet med de chelaterende midler vist i disse reaksjonsskjemaer, ;beskytter reaksjon med aceton både de sekundære amino- og tiol-funksjoner ved dannelse av tiazolidin-strukturer slik at disse funksjoner ikke forstyrrer i reaksjonen med sink-reagenset. Deretter regenereres de sekundære amino- og merkapto-gruppene ved omsetning av det beskyttende mellomprodukt med merkuri-klorid i et organisk løsningsmiddel som f.eks. metanol, passende ved romtemperatur, og deretter spaltes det resulterende kompleks med hydrogensulfid. Se f.eks. britisk patentskrift nr. 585.250 som anvender en slik prosedyre for fremstilling av estere av penicillamin. ;Skjemaer 2 (versjon 1), 4 og 10 i det foregående illustrerer typisk omdannelse av en alkohol (-CP^OH), som kan oppnås fra den tilsvarende karboksylsyreester, til det tilsvarende halogenid (-CH_C1 eller -CH„Br); omsetning mellom halogen- ;Z Zy^—V;derivatet og det tilsvarende pyridin-derivat H-N J til å gi den ønskede kvaternære forbindelse med formel (I), og reduksjon til den tilsvarende dihydro-forbindelse med formel (II) og direkte omdannelse til den tilsvarende radio-farmasøytiske forbindelse med formel (III) . Skjemaer 4 og 10 illustrerer også fjernelse av en beskyttende gruppe umiddelbart etter dannelse av den kvaternære forbindelse, mens ;versjon 2 i skjema 2 illustrerer innføring og fjernelse av den tiazolidin-beskyttende gruppe drøftet ovenfor med hensyn til versjoner 2 og 3 i skjema 1, etc. ;I skjema 3 i det foregående vises en typisk metode for innføring av en lengre alkylen-kjede mellom et atom som er involvert i dannelse av chelat-strukturen og en utstående NH2~gruppe som skal erstattes med den kvaternære struktur. Som avbildet i dette skjema omsettes en sekundære amino-gruppe ^NH med et halogenalkamid, f.eks. BrCH2CONH2, hydrogenet ;i ^NH erstattes med -CH2CONH2- Reduksjon av amidet gir den tilsvarende ^NCH0CH»NH^-forbindelse. Dette amin kan så ;z ;omsettes med et sink-reagens for å erstatte -NH2med ; etterfulgt av reduksjon som i de andre skjemaer. Foretrukket blir imidlertid eventuelle frie tiol-grupper beskyttet før omsetningen med sink-reagenset. Skjemaer 6, 11 og 12 illustrerer ytterligere andre metoder for forlengselse av alkylen-kjeden, idet kjeden her er avbrudt av et eller flere oksygen-atomer. Således omdannes typisk en -CH2OH-gruppe til det tilsvarende litium-salt og omsettes så med en jod-alkanol, f.eks. ICH?CH OH for omdannelse av -CH20-Li +-gruppen til en -CH2OCH2CH2OH-gruppe. [Det er klart at kjeden kunne forlenges ved anvendelse av en jod-alkanol med lengre kjede, eller ved å gjenta de to trinn som nettopp er beskrevet (i hvilket tilfelle ytterligere innskutte oksygen-atomer ville bli innført)]. Deretter blir ;-CH2OCH2CH2OH-gruppen omdannet til tilsvarende;-CH2OCH2CH2Br eller -CH2OCH CH^l, som så omsettes med det utvalgte pyridinderivat ;til å danne det ønskede kvaternære salt. I de viste skjemaer fjernes en beskyttende gruppe umiddelbart etter kvaterniseringen til å gi den kvaternære forbindelse med formel (I) som deretter reduseres som i de andre skjemaer. I skjemaene 7, 8 og 13 ovenfor er erstatning av en -NH„-gruppe med den tilsvarende kvaternære gruppe ; vist, under ;anvendelse av et sink-reagens. Nar dette passer etterfølges ;dannelsen av den kvaternære gruppe av fjernelse av beskyttende grupper, som i skjemaer 7 og 13. Den resulterende kvaternære forbindelse med formel (I) reduseres så som vist i de andre skjemaer. ;Mange av de tidligste trinn i reaksjonsskjemaene illustrert;i det foregående er parallelle reaksjoner med dem som er beskrevet i Fritzberg US patentskrift nr. 4.444.690. Se f.eks. omdannelsen av 14 til 15 i skjema 2, videre omdannelse av 16 til 32 til 33 i skjema 4, omdannelse av 15 til 40 til 41 i skjema 5, omdannelse av 56 til 57 til 58 og omdannelse av 60 til 61 i skjema 6, og så videre. ;Lignende skjemaer kan vises for fremstilling av de andre derivater i samsvar med oppfinnelsen. Trinnene med innføring og fjernelse av beskyttende grupper er bare inkludert når dette er nødvendig. Trinnrekkefølgen kan også endres. Spesielt kan kvaternisering foregå tidligere i reaksjons-skjemaet, selvfølgelig avhengig av de spesielle forbindelser som er involvert. Andre reaksjonsskjemaer, reaksjonskomponenter, løsningsmidler, reaksjonsbetingelser, etc. vil greit fremgå for den fagkyndige., I den utstrekning det vedrører de kvaternære derivater, når et annet anion enn det som oppnås er ønskelig, kan også anionet i det kvaternære salt underkastes anion-bytting via en anion-bytterharpiks eller greiere ved bruk av metoden til Kaminski et al, Tetrahedron, bind 34, sidene 2857-2859 (1978)'. I henhold til metoden til Kaminski et al vil en metanolisk løsning av en HX syre reagere med et kvaternær ammoniumhalogenid for å frembringe metylhalogenidet og det tilsvarende kvaternære ;-X-salt.;De prosesser som er eksemplifisert ved skjemaene 1, 3, 5, 7, 8, 9 og 13 inkluderer trinnet med å omsette en forbindelse inneholdende en -Nr^-gruppe med et sink-reagens. Sink-reaksionen kan anvendes for å utvikle de aktuelle derivater ;hvori ; ; er resten av et primært amin, eller deres ;beskyttende motstykker, direkte fra det tilsvarende primære amin/utgangs-chelaterende middel. Hvis det imidlertid er ;ønskelig å fremstille de aktuelle derivater hvori \ J~;er resten av et sekundært eller tertiært amin, eller deres beskyttede motstykker, via sink-reaksjonen, vil man da ikke anvende det sekundære eller tertiære amin-utgangs-chelaterende middel som utgangsmaterial, men vil i stedet anvende det tilsvarende primære amin som utgangsmaterial. Alternativt kan en forbindelse med formel ; hvori Hal er klor eller brom og er resten av det chelaterende middel som tidligere definert eller dets beskyttede motstykke, omsettes med et pyridin-derivat med formel ; hvori R, n, p og q er som definert for formel (I), f.eks. nikotinamid, isonikotinamid, picolinamid, 3-kinolin-karboksamid, 4-isokinolinkarboksamid eller de tilsvarende oksimer hvori en -CH=NOCH3-gruppe er tilstede i stedet for ;-C0NH2~gruppen i nikotinamid etc. Se f.eks. skjemaer 2, 4, 6, 10, 11 og 12. Utgangs-pyridin-derivatene er lett oppnåelige eller kan fremstilles på kjent måte, f.eks. kan 3-kinolin-karboksamid fremstilles ved å behandle den tilsvarende syre ;med ammoniakk.;Når et sink-reagens anvendes i reaksjonssekvensen kan dette reagens fremstilles ved å omsette l-klor-2,4-dinitrobenzen med en forbindelse med formel ; hvori R, n, p og q er som definert for formel (I), til å gi det tilsvarende sink-reagens med respektive formler ; Således kan f.eks. det spesifikke sink-reagens som er avbildet i skjema 7 fremstilles ved å omsette nikotinamid med l-klor-2,4-dinitrobenzen. Se også Zincke et al, Annalen, 1904, 333, 296; Lettre et al, Annalen 1953, 579, 123; Keijzer et al, Heterocykles, bind 16, nr. 10, 1981, 1687. Foretrukne sink-reagenser er dem hvori n, p eller q er en og R er -CONH2eller -CH=NOCH3og befinner seg i 3-stillingen av pyridinium- eller kinolinium-strukturen eller i 4-stillingen av isokinolinium-strukturen. Typisk omsettes sink-reagenset med det primære amin, som meget greit kan anvendes i form av sitt syreaddisjonssalt, i nærvær av en passende base, f.eks. trietylamin, i et passende organisk løsningsmiddel, f.eks. metanol, til å gi det ønskede kvaternære salt. ;Når et utgangsmaterial med formel; hvori ; og Hal er som tidligere angitt, anvendes for å ;fremstille det kvaternære salt, kan det nevnte utgangsmaterial fremstilles fra den tilsvarende alkohol, f.eks. ved hjelp av metoder som avbildet i skjemaene 2, 4, 6, 10, 11 eller 12. ;Reduksjon av det kvaternære salt med formel (I) til det tilsvarende dihydro-derivat med formel (II) kan gjennomføres ved en temperatur på fra omtrent -10°C til romtemperatur, i en tidsperiode på fra omtrent 10 min. til 2 timer, foretrukket ved atmosfæretrykk. Typisk anvendes et stort overskudd av reduksjonsmiddel, f.eks. et molart forhold 1:5 mellom reduksjonsmiddel og utgangsforbindelse med formel (I). Prosessen gjennomføres i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, foretrukket et alkalimetall-ditionitt som f.eks. natrium-ditionitt eller et alkalimetall borhydrid som f.eks. natrium-borhydrid eller litium-aluminium-borhydrid, ;i et passende løsningsmiddel. Natrium-ditionitt-reduksjon gjennomføres greit i en vandig løsning; dihydro-produktet med formel (II) er vanligvis uoppløselig i vann og kan således lett separeres fra reaksjonsblandingen. I tilfellet av natrium-borhydrid-reduksjon anvendes et organisk reaksjonsmedium, f.eks. en lavere alkanol som metanol, en ;vandig alkanol eller annet protisk løsningsmiddel. Mer typisk reduseres imidlertid den kvaternære forbindelse med formel (I) i samme reaksjonsblanding som reduksjonen av radionukleidet (foretrukket technetium) til en passende oksydasjonstilstand, og frembringer den radiofarmasøytiske forbindelse med formel (II) i et trinn fra den kvaternære forbindelse med formel (I). Videre detaljer ved denne entrinns reduksjon er gitt i det følgende. ;Det fremgår fra det foregående at en lang rekke derivater;med formel (I) til (IV) kan oppnås i samsvar med oppfinnelsen. Ved en spesielt foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes imidlertid nye chelaterende middel-forløpere med formel ; hvori hver R. uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H oa C,-C„ alkvl. eller en R. kan være kombinert med il nabo-grupperingen ; i ;slik at ; representerer^C-0, idet hver R9uavhengig velges fra gruppen bestående av H og C.-C- alkyl, eller en R„ kan kombineres med nabo-grupperingen slik at ; representerer ;formel; er et radikal mea ; hvori hver R_ uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C^- Crj alkyl, alk er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkvlen-oxu<p>De (C-C_) som vtterliaere kan inneholde ;i o ;1, 2 eller 3 ikke-nabo-oksygenatomer i kjeden, og ; er som definert for formel (I) i det foregående, X og t er som definert for formel (I) og s' er et tall som når det multiplisseres med t er lik en. Foretrukket har saltene med formel (Ia) følgende partielle struktur eller er stillings-isomerer og/eller homologer av de to først viste partielle strukturer. Det er også foretrukket at når er da hver R^foretrukket H og alk er foretrukket en C^-C^alkylen-gruppe, eller en C^-Cg alkylen-gruppe avbrudt av et oksygenatom i kjeden, og at når er da alk foretrukket en C^-C^alkylen-gruppe, eller en C,-C, alkylen-gruppe avbrudt av et oksygenatom i kjeden. Foretrukne verdier for ; i formel (Ia) er som gitt i ;forbindelse med formel (I) i det foregående.;Tilsvarende de foretrukne nye chelaterende middel-forløpere med formel (Ia) er de foretrukne nye chelaterende midler med formel ; hvori og R_ er som definert for formel (Ia) og er et radikal med formel ; hvori R-j og alk er som definert for formel (Ia) og er som definert for formel (II) i det foregående. Foretrukne forbindelser med formel (Ila) er dihydro-derivatene tilsvarende de foretrukne forbindelser med formel (Ia). ;Likeledes foretrukket er de nye radio-farmasøytiske forbindelser hvori en forbindelse med formel (Ila) chelateres med et radioaktivt metall, spesielt med technetium. ;Spesielt foretrukne radio-farmasøytiske forbindelse har formel ; hvori R, og R^er som definert for formel (Ia) og er et radikal med formel hvori R-. og alk er som definert for formel (Ia) og er som definert for formel (II) i det foregående; og de tilsvarende kvaternære forbindelser, spesielt av technetium, "innelåst" i hjernen, som har formelen hvori R^, R2/s', X og t er som definert for formel (Ia) og er et radikal med formel hvori R, og alk er som definert for formel (Ia) og ; er som definert for formel (I) i det foregående. De foretrukne komplekser med formler (Illa) og (IVa) er dem som tilsvarer de foretrukne derivater med formler (Ia) og (Ila). ;For å ytterligere å illustrere den foreliggende oppfinnelse;og dennes fordeler gis de følgende spesifikke eksempler, idet disse skal forståes som illustrerende og ikke på noen måte som begrensende. ;EKSEMPEL 1;Til en omrørt oppløsning inneholdende 115,6 g (1,6 mol) isobutylaldehyd 1 i 184 g karbon-tetraklorid tilsettes dråpevis ved 40 - 50°C, 108 g (0,8 mol) 97% svovel-monoklorid. Tilsetningen gjennomføres i løpet av en 2,5 timers periode under en nitrogenatmosfære med leilighetsvis avkjøling. Oppløsningen holdes ved 30 - 45°C under omrøring og i en ytterligere 48 timers periode under en nitrogenstrøm for å fjerne det frigitte hydrogenklorid. Oppløsningen destilleres under vakuum til å gi 72 g av det ønskede 3,4-ditia-2,2,5,5-tetrametylheksan-1, 6-dion, dvs. forbindelse .2 i skjema 1. ;"'"H NMR(CDC13) 6 9 , 1 (s , 2-CHO) , 1, 4 [ s , 12 ,-c (CH_3) 2~ ] .;EKSEMPEL 2;Til 10 g (0,07 mol) ety 1-cyanoglyoksylat-2-oksim _3 tilsettes 125 ml abs. etanol, 15 g hydrogen-klorid-gass og 1 g platina-oksyd. Blandingen hydrogeneres under anvendelse av et par hydrogenerings-apparater. Hydrogen-opptagningen er fullført i løpet av 3 timer. Produktet fjernes ved filtrering og opptas i 75 ml varm 95% etanol. Etanol-oppløsningen filtreres. Filtratet blir så avkjølt og det krystallinske produkt som utskilles ved henstand fjernes ved filtrering. ;Det oppnås på denne måte etyl-2,3-(diammonium)propionat-diklor, dvs. forbindelse 4 i skjema 1. Utbytte 5 g (35%) , ;smp. 164 - 166°C (lit. 164,5-165°C);<1>H NMR(D20) 6 4,5 (m, 3, -NCHCO-, - OCE^ H^) , 3 , 5 (m, 2 ,-NCH_2CH-) , 1, 3 (t, 3 ,-OCH2CH3) . ;EKSEMPEL 3;Prosedyre I;Til 1,0 g (5 mmol) av bisaldehydet 2 tilsettes dråpevis en oppløsning av 1,0 g (5 mmol) av esteren _4 og 0,9 ml pyridin i 30 ml metanol ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Tilsetningen foregår i løpet av en 10 min. periode. Oppløsningen får så stå i 1 time hvoretter 10 ml vann tilsettes. Oppløsningen blir uklar og oppvarmes til 26°C. Oppløsningen omrøres i en ytterligere 20 min. periode hvoretter det hvite bunnfall som dannes avsettes fra oppløsningen. Bunnfallet fjernes ved filtrering og opptas så i kloroform. Kloroform-oppløsningen tørkes over natriumsulfat. Fjernelse av løsningsmidlet og utgnidning av resten med petroleter gir hvite platelignende krystaller av det ønskede produkt, 5,8-diaza-l,2-ditia-6-etoksykarbonyl-3,3,10,10-tetra-metylcyklodeka-4, 8-dien, dvs. forbindelsen _5 i skjema 1, med 53% utbytte (1 g), smp. 98 - 99°C. IR (tynnfilm) 3450, 1740, 1659 cm<-1>;<1>H NMR(CDCl3)6 6,9(m,2,c-N=CH-), 3,0-4,6(m,5,-OCH2CH3, -NCH2CH-N-) , [ 1, 5 m,15,2 ^C(CH_3)2, -OCH2CH_3]. ;Prosedyre II;Til 1,0 g (5 mmol) av bisaldehydet 2 i 10 ml metanol;tilsettes dråpevis 1,0 g (5 mmol) av esteren _4 og 1 g (12 mmcl) natrium-bikarbonat i 20 ml 50:50 volum-blanding av metanol og vann. Blandingen omrøres ved 0°C i 10 min. og etter denne tid tilsettes 10 ml vann. Den resulterende blanding holdes ved romtemperatur under omrøring i 2 timer. Vann tilsettes ;inntil det hvite bunnfall som dannes separerer ut av oppløsningen. Bunnfallet fjernes ved filtrering og opptas i kloroform. Fjernelse av løsningsmidlet ved rotasjonsfordampning gir 0,4 g (21% utbytte) av forbindelse 5., med smp. og<*>H NMR spektrum identisk med produktet fra prosedyre I.
Prosedyre III
En oppløsning av 8 g av esteren 4 og 7 ml pyridin i 200 ml metanol tilsettes dråpevis i løpet av en 2 timers periode til en oppløsning av 8 g bisaldehyd 2 i 25 ml metanol. Reaksjonsblandingen avkjøles i et isbad etter tilsetning i
1 time og får så stå ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen anbringes så i en fryser (-20°C) over natten. Oppløsningen konsentreres til 1/3 volum, vann tilsettes og den vandige oppløsning ekstraheres med kloroform. Kloroform-ekstrakten vaskes med mettet vandig natriumklorid-oppløsning og tørkes over magnesium-sulfat. Fjernelse av løsningsmidlet etterlater en viskøs masse som oppløses i 20 ml heksan. Heksanoppløsningen avkjøles i et aceton/tørris-bad inntil et hvitt pulver separerer. Produktet fjernes ved filtrering og opptas i kloroform. Kloroform-oppløsningen konsentreres. Hvite krystaller av forbindelsen 5 dannes ved henstand. Utbytte 7 g, smp. 95 - 96°C. NMR og IR er som ved prosedyre L
EKSEMPEL 4
Prosedyre I
En oppløsning av 5 g av esteren 5 i 20 ml tetrahydrofuran
og 20 ml vandig ammoniakk omrøres ved romtemperatur i 2 timer og etter denne tid får blandingen henstå ved romtemperatur i 24 timer. Fjernelse av løsningsmidlet etterlater et hvitt pulver som fjernes ved filtrering. Produktet, 6-karbamoyl-5,8-diaza-l,2-ditia-3,3,10,10-tetrametylcyklodeka-4,8-dien, dvs. forbindelse.6 i skjema 1, krystalliseres fra en blanding av isopropanol og vann. Utbytte 4 g (88%),
smp. 181 - 183°C. IR (KBr) 3300, 3100, 1650 cm<-1>, """H NMR
(CDCl3) 6 7,0(m,2,-HC=N-), 6, 4 (bredbånd, 2, -CONH2), 3,8-4,6[m,3,-NCH2-CH(N-)CO-], 1,5, 1,4[s,12, >C(CHj)2].
Prosedyre II
En oppløsning av 5 g av esteren 5^ i 20 ml tetrahydrofuran,
20 ml etanol og 20 ml vandig ammoniakk (28%) omrøres ved romtemperatur i 16 timer. Fjernelse av løsningsmidlet etterlater forbindelse 6^som et hvitt pulver som krystalliserer fra toluen som hvite plater. Utbytte 4 g,
smp. 193 - 194°C. IR og NMR som ved prosedyre I.
EKSEMPEL 5
Til 3,7 g av amidet 6 i 25 ml 95% etanol tilsettes 2 g natrium-borhydrid. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer og oppvarmes så under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningen konsentreres deretter under vakuum og vann tilsettes for utfelling av produktet. Det hvite krystallinske produkt fjernes ved filtrering. Omkrystalliseringen fra en blanding av isopropanol og vann gir 6-karbamoyl-5,8-diaza-1, 2-ditia-3 , 3 , 10 , 10-tetrametylcyklodekan , dvs. forbindelse 1_
i skjema 1, som fine små nåler som smelter ved 138 - 139°C. Utbytte 3 g.<1>H NMR(CDCl3) 6 2,3-4,0[m,7,-NCH2CH-N-, 2-NCH2-C (CH3)-S-] . 1, 8 (bredbånd, 2,-CONH_2), l,3[m,14, C(CH3)2, -CNH-CH2-J'.
EKSEMPEL 6
En oppløsning av 1,8 g av amidet 7 i 50 ml tørt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis til en slurry av 1 g litium-aluminium-hydrid i 100 ml tørt tetrahydrofuran. Tilsetningen foregår i løpet av en 30 min. periode. Blandingen oppvarmes så under tilbakeløpstemperatur i 20 timer. Ved slutten av denne periode avkjøles først reaksjonsblandingen og overhelles så med mettet Na-K tartrat-oppløsning. Den vandige fase ekstraheres med kloroform. Den kombinerte organiske fase tørkes over natriumsulfat. Fjernelse av løsningsmidlet ved rotasjonsfordampning gir som en viskøs olje 5 aminometyl 4 , 7-diaza-2 , 9-dimetyldekan-2 , 9-ditiol, dvs. forbindelse 8.i skjema 1.<1>H NMR (CDCl32,8 6 2,8[m,9,-NCH2~C(CH2)NH-, 2- NCH2-C(CH3) 2S-] . 1, 5[m, 14, >C(CH3) 2, ]-SH .
EKSEMPEL 7
Metoksyamin-hydroklorid (5 g, 0,06 mol) oppløses i 50 ml metanol og oppløsningen nøytraliseres til pH 7 med 1 M metanolisk KOH. Den resulterende blanding filtreres og til den filtrerte oppløsning tilsettes 3,2 g (0,03 mol) 3- pyridinkarboksaldehyd. Denne blanding oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer. Metanolen avdampes og faststoffet krystalliseres fra en blanding av etanol og vann. Det oppnås på denne måte 0-metyl-3-pyridinaldoksim med strukturformel
En blanding av 2,7 g (22 mmol) 0-metyl-3-pyridinaldoksim og
7 g (33 mmol) l-klor-2,4-dinitrobenzen holdes på et vannbad i 1 time mens den omrøres til en rød homogen blanding. Den resulterende blanding oppløses i 35 ml metanol, behandles med trekull og filtreres. Filtratet behandles i rekkefølge med to 100 ml porsjoner av eter. Eterblandingen omrøres og produktet fjernes ved filtrering. På denne måte oppnås 3-[(metoksyimino)metyl]-1-(2,4-dinitrofenyl)pyridinium-klorid, dvs. sink-reagenset identifisert som forbindelse 9_ i skjemaer 1, 3, 5, 8, 9 og 13.
EKSEMPEL 8
En oppløsning av 1,6 g (5 mmol) av sink-reagenset 9 i 2 ml metanol tilsettes dråpevis i 2,65 g (10 mmol) av aminet 8
i 2 ml metanol. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer, hvoretter eter tilsettes for utfelling
av produktet. Alternativt kan aminet 8 anvendes som sitt hydrobromidsalt og reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av trietylamin (5 -10 mmol). Det oppnås på denne måte l-[{ 2 ' , 3 '-bis-{n-[ (2 " -merkapto-2" -metyl)propyl]amino)-propyl^-3-[(metoksyimino)-metyl]pyridinium-klorid, dvs. forbindelse 10 i skjema 1.
EKSEMPEL 9
Til 3,15 g av dialdehydet 2 tilsettes 4,0 g etylendiamin under omrøring og avkjøling i løpet av en periode på 10 min. Den tykke masse som dannes omrøres i ytterligere en periode av et minutt og får deretter stå i 1 time ved romtemperatur og avkjøles deretter i 16 timer i en fryser (-20°C). Faststoffet fjernes ved filtrering og vaskes med 500 ml vann.
Det hvite produkt opptas så i kloroform og kloroform-oppløsningen tørkes over natriumsulfat. Fjernelse av kloroformen gir 2,5 g 5,8-diaza-1,2-ditia-3,3,10,10-tetra-metylcyklodeka-4,8-dien, dvs. forbindelsen 24 i skjema 3, som et hvitt krystallinsk produkt som smelter ved 168 - 170°C (lit. 162-164°C, 163- 166°C).<1>U NMR(CDCl3) 6 6,9(s,2,-HC=N-), 4, 2, 3, 0 (dublett av dublett, 2 , 2- CE_ 2~ CB_ 2) , 1,40 [s, 6,-C (CH_3) 2~] . Teoretisk analyse for C10C18<N>2<S>2<:>C, 52,13; H, 7,88; N, 12,16; S, 27,83.
Funnet: C, 52,20; H, 7,90; N, 12,14; S, 27,74.
EKSEMPEL 10
En oppløsning av 0,5 g av 24 og 0,3 g natrium-borhydrid i
2 3 ml etanol omrøres ved romtemperatur i 1 time og oppvarmes så ved tilbakeløpstemperaturen i 20 min. Deretter tilsettes 10 ml vann og blandingen omrøres i ytterligere 10 min. Løsningsmidlet fjernes delvis ved rotasjonsavdamping og resten ekstraheres tre ganger med 10 ml porsjoner av kloroform. Kloroform-ekstrakten tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes ved rotasjonsinndamping. Den resulterende vøske størkner ved avkjøling. Momentan-kromatografering (elueringsmiddel heksaner/diklormetan/ isopropanol 5:1:1 som volumforhold) gir 5,8 diaza-1,2-ditia- 3,3,10,10.tetrametylcyklododekan, dvs. forbindelse 25 i skjema 3, som et faststoff som smelter ved 52 - 53°C.
<1>H BNR(CDC13) 6 3-2,l(m,10 ring-protoner), l.l,1.2(s,6-
CHj ' CH-j) .
EKSEMPEL 11
N-(t^butoksykarbonyl), N-(2-merkaptoetyl)glycyl-homocystein-tiolakton 67 fremstilles som beskrevet i eksempler 1 og 2 i Byrne et al US patentskrift nr. 4.434.151 og oppløses
(1,0 g; 3 mmol) i 25 ml tetrahydrofuran (THF). Den resulterende oppløsning avkjøles så til omtrent 0°C og etylendiamin (1,8 g, 30 mmol) tilsettes til å danne en ny oppløsning. Den resulterende nye oppløsning opprettholdes i omtrent 1 time. De flyktige komponenter i oppløsningen fjernes deretter ved hjelp av en rotasjonsinndamper. n-butanol (omtrent 10 ml) tilsettes til de "tørkede" oppløsningskomponenter og de flytende komponenter i den resulterende blanding fjernes på nytt ved rotasjonsinndamping. Det siste trinn gjentas inntil dampene som er tilbake i inndampningsbeholderen ikke bevirker at et fuktet pH-indikatorpapir indikerer en basisk pH-verdi som også derved indikerer at etylen-diaminet er hovedsakelig blitt fjernet og at N-(t-butoksykarbonyl), N-(2-merkaptoetyl)-glycyl-N'-(2-aminoetyl) homocysteinamid, dvs. forbindelsen 6_8 i skjema
7, oppnådd på denne måte er hovedsakelig ren.
EKSEMPEL 12
En blanding av 8 g (66 mmol) nikotinamid og 20 g (99 mmol) l-klor-2,4-dinitrobenzen holdes på et vannbad i 1 time
under omrøring. Den røde homogene blanding som resulterer oppløses i 100 ml metanol og avfarges med trekull.
Filtratet behandles så ved 100 ml eter og det gule produkt som utskilles fjernes ved filtrering og vaskes med 500 ml eter. Det sterkt hygroskopiske produkt, 1-(2,4-dinitrofenyl)-3-karbamoylpyridinium-klorid er sink-reagenset 6_9, anvendt f.eks. i skjema 7 og versjon 3 i skjema 1. "'"H NMR (D20) 6 8.5,10.0(m,7,ArH,Py-H).
EKSEMPEL 13
Prosedyren i eksempel 8 gjentas med unntagelse av at en ekvivalent mengde N-(t-butoksykarbonyl), N-(2-merkaptoetyl)-glycyl-N'-(2-aminoetyl)homocystein (58) anvendes i stedet for aminet 8 og en ekvivalent mengde av 1- (2, 4-dinitrof enyl) - 3-karbamoylpyridinium-klorid (59) anvendes i stedet for sink-reagenset 9^På denne måte oppnås forbindelsen 70 i skjema 7.
EKSEMPEL 14
Forbindelsen 7_0 (0,002 mol) oppløses under omrøring i abs. etanol (50 ml) og avkjøles til omtrent 0°C i et isblandet vannbad. HCl-gass boblet gjennom den omrørte oppløsning i 15 min. og oppløsningen omrøres deretter i ytterligere 15 min. Dietyleter (200 ml) tilsettes deretter oppløsningen for utfelling av saltet. Utfellingen filtreres og vaskes med dietyleter og faststoffet tørkes så under vakuum til å gi den tilsvarende avbeskyttede kvaternære forbindelse 7_1 i skjema 7.
EKSEMPEL 15
N-[2-(S-acetamidometyl)merkaptopropionyl]glycyl-homocystein-tiolakton (forbindelse 77 i skjema 8), fremstilt som beskrevet i eksemplene 7 og 9 i Byrne et al, US patentskrift nr. 4.434.151, suspenderes (1,0 g, 3 mmol) i 25 ml THF.
Den resulterende suspensjon avkjøles til en temperatur av omtrent 0°C i et isblandet vannbad og etylendiamin (1,8 g, 30 mmol) tilsettes til å danne en ny oppløsning. N-[2-(acetamidometyl)merkaptopropionyl]-glycyl-N'-(2-aminoetyl)-homocysteinamid, dvs. forbindelse 7_8 i skjema 8, oppnås deretter på en måte som er hovedsakelig lik den som er beskrevet i eksempel 11 for den analoge forbindelse.
EKSEMPEL 16
Prosedyren i eksempel 8 gjentas i hovedsaken med den unntagelse at en ekvivalent mengde av N-[2-acetamidometyl)-merkaptopropionyl glycyl-N]-(2-aminoetyl)homocysteinamid (78) anvendes i stedet for aminet 8. På denne måte oppnås forbindelsen 7_9 i skjema 8.
EKSEMPEL 17
l-{{2',3'-bis-{N-[ (2 " -merkapto-2" -metyl)propyl]-amino) - propyl^] -3-[(metoksyimino)metyl]pyridinium-klorid, dvs. forbindelsen 10 (0,17 mmol) oppløses 1,0 ml abs. etanol og 1,0 ml IN NaOH. Et 1,0 ml generator-elueringsmiddel av 9 9m
TcO^- (5 til 50 milli-Curie) i saltløsning tilsettes. Deretter tilsettes 0,5 ml ditionitt-oppløsning, fremstilt ved å oppløse 336 mg Na2S204 pr ml av 1,0 NaOH, og blandingen oppvarmes tilstrekkelig til å redusere både technetium og pyridiniumsaltet og å danne komplekset mellom den dihydropyridin-holdige ligand og oksotechnat-99m-ionet. Komplekset fremstilt på denne måte, dvs. komplekset 12 i skjema 1, bufferes ved tilsetning av 1,0 ml IN NaCl og 4,0 ml 0,1 ml av NaH2P04, pH 4,5 buffer.
EKSEMPEL 18
Dene generelle prosedyre i eksempel 17 kan gjentas for å omdanne forbindelsen 20 til komplekset 2_2, forbindelse 28 til komplekset 3_0, forbindelsen 3_6 til komplekset 38, forbindelsen 4_6 til komplekset 48, forbindelsen 5_0 til komplekset 52, forbindelsen 6_1 til komplekset 6_3, forbindelsen 7_1 til komplekset 7_3, forbindelsen 7_9 til komplekset 8_1, forbindelsen 8_9 til komplekset 9_1, forbindelsen 9_9 til komplekset 1()1, forbindelsen 11_0 til komplekset 112, forbindelsen 118 til komplekset 121 osv.
EKSEMPEL 19
Til en slurry av 11 g litium-aluminium-hydrid i 300 ml tørt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis i løpet av en 2 timers periode og under en argon-atmosfære, 13 g av amidet §_ i 150 ml tørt tetrahydrofuran. Etter fullført tilsetning oppvarmes reaksjonsblandingen under tilbakeløp i 30 timer og overhelles så mettet Na-K tartrat-oppløsning. Behandling med 3N saltsyre og deretter med mettet natriumkarbonat-oppløsning, etterfulgt av filtrering og ekstrahering av filtratet med diklormetan gir en organisk oppløsning som tørkes over magnesiumsulfat. Fjernelse av løsningsmidlet gir det ønskede amin, forbindelsen 8^i skjema 1, som et viskøs olje.
En prøve av det således oppnådde fri amin oppløses i dietyleter og hydrogen-klorid-gass tilsettes. Det hvite pulver som separerer fjernes ved filtrering og renses fra etanol/vann til å gi det tilsvarende hydrokloridsalt som smelter ved 225 - 22&'°C. 1H NMR (D20) 6 3 . 3-4 . 2 (m, 9H, HCl, NH2CH2, -HCl NHCH_2 ) , 1, 5 [ m, 12H, C (CH_3) 2 ] . Teoretisk
analyse for C^ ^H^qCI ^N-^S,,.
H20: C,33,63; H,8,21; N,10,69; Cl,27,07; S,16,32.
Funnet: C,33,93; H,7,94; N,10,60; Cl,27,05; S,16,25.
EKSEMPEL 20
En blanding av 1 g av aminet _8, 75 ml aceton og en katalytisk mengde p-toluensulfon-syre oppvarmes under tilbakeløp i 24 timer. Løsningsmidlet fjernes ved rotasjons-avdamping og resten opptas i kloroform og behandles i rekkefølge med mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning, mettet natrium-hydroksyd-oppløsning (10%) og mettet vandig natrium-klorid-oppløsning. Oppløsningen tørkes over magnesiumsulfat. Fjernelse av løsningsmidlet etterlater en viskøs masse. Tynnskiktskromatografering (CHCl^/metanol, 2:1) indikerer to hovedkomponenter med R^-verdier 0,13 og 0,73. Komponenten med den lavere R^-verdi viser en positiv ninhydrin-test som bekrefter at det er det ønskede primære amin 8a, mens komponenten med den høyere Rf-verdi er negativ. H NMR av Rf 0,73 komponenten (CDC13):6 2,9, 2,5, 1,3-1,5. ^"H NMR av Rf 0,13 komponenten (CDCl3):6 3,0, 2,8, 2,3, 1,2 - 1,7. På denne måte oppnås det ønskede bis-tiazolidon-primære amin, forbindelsen 8a i skjema 1.
EKSEMPEL 21
Reaksjonen mellom bistiazolidin-primært amin 8_a og sink-reagenset 9 i henhold til prosedyren i eksempel 8 gir det tilsvarende kvaternære bistiazolidin, dvs. forbindelsen 10a i skjema 1, som deretter kan avbeskyttes, f.eks. ved omsetning med merkuri-klorid, etterfulgt av behandling med hydrogensulfid, til å gi den ubeskyttede kvaternære forbindelse, forbindelsen 10 i skjema 1.
EKSEMPEL 22
Omstning mellom bistiazolidin-primært amin 8_a og sink-reagenset 59 i henhold til prosedyren i eksempel 8 gir den tilsvarende bistiazolin-kvaternære forbindelse, dvs. forbindelsen 10b i skjema 1. Fjernelse av de beskyttende grupper, f.eks. ved suksessive behandlinger med HgCl^ og H2S, gir den tilsvarende ubeskyttede kvaternære forbindelse, dvs. forbindelsen 10c i skjema 1.
EKSEMPEL 2 3
En oppløsning av 7 g (3 mmol) av esteren 5_ (fremstilt
f.eks. som beskrevet i eksempel 3) i 50 ml tørt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis i løpet av en periode på 1 time til 1,8 g (47 mmol) litium-aluminium-hydrid i 200 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer hvoretter omsetningen stanses med K-Na-tartrat-oppløsning.
Den organiske fase tørkes over natrium-sulfat. Fjernelse av løsningsmidlet etterlater en gul viskøs masse. Utbytte 4 g
(65%) av den ønskede alkohol, som er forbindelsen 18a i skjema 2.<1>E NMR (CDCl3)6 2.2-2.8, 3.5, 2.3, 1.5.
EKSEMPEL 2 4
En oppløsning av 2 g PBr^tilsettes ved 0°C til 1 g av alkoholen a8a. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 30 min., behandles så med mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstrakten tørkes over natrium-sulfat. Fjernelse av løsningsmidlet under vakuum etterlater den tilsvarende brom-forbindelse, dvs. forbindelsen 19 i skjema 2, som en klar viskøs masse.
EKSEMPEL 2 5
Ved å følge den generelle prosedyre i eksempel 20, men
ved å erstatte aminet 8_ med en ekvivalent mengde av alkoholen 18a, gir bistiazolidin-alkohol, forbindelse 1.8b i skjema 2.
EKSEMPEL 26
Omsetning mellom bistiazolidin-alkoholen 18b med PBr^ i henhold til prosedyren i eksempel 24 gir den tilsvarende brom-forbindelse, dvs. forbindelsen 19a i skjema 2.
EKSEMPEL 2 7
En oppløsning av 17 ml 2N litium-borhydrid i tetrahydrofuran tilsettes tilsettes til 300 ml tørt tetrahydrofuran under en argon-atmosfaere. Til denne oppløsning tilsettes 10 g
(0,035 mol) av esteren 40 i 100 ml tørt tetrahydrofuran. Den resulterende uklare oppløsning oppvarmes under tilbakeløp i 1,5 time. Reaksjonen stanses med vann og den organiske fase vaskes med mettet vandig natrium-klorid-oppløsning og tørkes over magnesium-sulfat. Fjernelse av løsningsmidlet etterlater den tilsvarende primære alkohol som et hvitt pulver som er
meget oppløselig i vann, nemlig forbindelsen 32 i skjema 4. Utbytte 3 g (24%); smp. 85 - 90°C;<1>H NMR (aceton-dD,)6 7-8, 4.15, 3.3-4.0.
EKSEMPEL 2 8
Til 1 g av alkoholen 32 i 40 ml tørr etanol tilsettes en oppløsning av natrium-tiobenzoat fremstilt fra 0,2 g natrium i 100 ml etanol og 1,26 g tiobenzo-syre i 5 ml etanol. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 10 min., oppvarmes så ved 45°C i ytterligere 10 min. Blandingen blir meget tykk og vanskelig å omrøre og et gult produkt separerer. Produktet, forbindelsen 3_3 i skjema 4, fjernes ved filtrering og vaskes med vann. Utbytte 1,2 g, smp. 151-152°C;<1>H NMR (DMSO-da fc/aceton-dfa,) 6 7.4-8.3, 3.85, 3.1-3.6.
EKSEMPEL 2 9
Til 50 ml diklormetan tilsettes 2 g (4,5 mmol) av alkoholen
3_3 og 0,35 g (4,5 mmol) tørt pyridin. Oppløsningen avkjøles og 0,8 g (6,8 mmol) tionyl-klorid i 5 ml diklormetan tilsettes dråpevis i løpet av en 10 min. periode. Oppløsningen blir omrørt over natten ved romtemperatur. Deretter tilsettes ytterligere 50 ml diklormetan og oppløsningen vaskes suksessivt med 2N saltsyre, mettet natrium-bikarbonat-oppløsning og vann. Tørking over magnesiumsulfat og fjernelse av løsningsmidlet etterlot et gult faststoff med Rf (CH2Cl2/aceton) på 0,47. Utbytte 1.7 g (81,6%) av klorderivatet, forbindelse 34a i skjema 4, som smelter ved 129 - 131°C.
Chelateringsmiddel-forløpere, chelateringsmidler og radio-farmasøytiske preparater innenfor rammen for den foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles basert på de bifunksjonelle chelateringsmidler av Yokoyama et al i US patentskrift nr. 4.287.362. F.eks. kan således Yokoyama et al's chelaterende midler med formel
12 3 4 hvori R , R , R og R hver er H eller C^-C^ alkyl først omdannes til de tilsvarende estere (f.eks. ved å erstatte -COOH med -COOC^Hj.), og som så kan reduseres til de tilsvarende alkoholer (ved å erstatte -COOC"2H,- med -Cr^OH) , som så kan omdannes til de tilsvarende -CF^Br eller
-CH^Cl-derivater, som i sin tur kan omsettes med den
utvalgte pyridin-forbindelse med formel
slik at halogen-atomet erstattes til å gi det ønskede kvaternære salt med formel (I). Andre prosess-variasjoner vil være klare fra de mange reaksjonsskjemaer som er avbildet i det foregående. Andre bifunksjonelle chelaterende midler som kan lett omdannes til de redoks-system-holdige chelaterende middel-forløpere, chelaterende midler og radio-farmasøytiske preparater i samsvar med oppfinnelsen er en forbindelse med formel som også er kjent som amino DTS og som er beskrevet i litteraturen, f.eks. i Jap. J. Nucl. Med. 19, 610 (1982). Amino DTS kan lett omdannes til derivater i samsvar med den foreliggende oppfinnelse ved omsetning med et sink-reagens med formel hvori er som definert for formel (I) i det foregående til å gi den tilsvarende forløper med formel (I), som så kan anvendes som generelt beskrevet heri for fremstilling av den tilsvarende forbindelse med formel (II) og radio-farmasøytiske preparater med formler (III) og (IV). Se f.eks. skjema 14 i det følgende. Enda en ytterligere gruppe av kjente chelaterende midler som er spesielt velegnet for omdannelse til de redoks-system-holdige chelaterende middel-forløpere, chelaterende midler og radio-farmasøytiske preparater i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan representeres ved formelen 12 3 4 hvori R , R , R og R hver er H eller C^- C^ alkyl og n er•et helt tall fra 0 til 3. Se f.eks. Yokoyama et al US patentskrift nr. 4.511.550 og australsk patentskrift nr. 533.722. Et spesielt foretrukket chelaterende middel som omfattes av denne gruppe er kjent som amino-PTS, eller AEPM, og har strukturen Amino-PTS kan omdannes til derivater i samsvar med den foreliggende oppfinnelse via et sink-reagens, som beskrevet supra i forbindelse med amino-DTS. Se f.eks. skjema 15 i det følgende. Den nøyaktige struktur av det resulterende technetium-kompleks 136 er ikke bestemt. Det er mulig at C=N og C=S bindingene også reduseres under et av reduksjonstrinnene. En mulig struktur på 136 er som følger.
(En lignende struktur kunne avbildes for komplekset 1_31 i skj erna 14).
En alternativ reaksjonsvei til derivater av amino-PTS, amino-DTS og lignende er avbildet i de følgende skjemaer 16 og 17. Denne vei kan begynne ved å anvende kjente, kommersielt tilgjengelige pyrylium-salter, f.eks. forbindelsen 138, for å omdanne den primære amino-gruppe i amino-PTS, amino-DTS eller lignende til et pyridinium-mellomprodukt. Det resulterende pyridinium-mellomprodukt
(f.eks. 140 eller 143) kan deretter undergå nukleofil omleiring til å gi den tilsvarende halogenforbindelse (f.eks. 141 eller 144). Halogen-derivatet kan så omsettes med den
utvalgte pyridin-forbindelse med formel
til å gi det tilsvarende kvaternære salt med formel (I), som kan omdannes til de foreliggende derivater med formler (II), (III) og (IV) som allerede beskrevet i det foregående. Fritzberg US patentskrift nr. 4.444.690 beskriver en interessant rekke av 2,3-bis(merkaptoalkanoamido)alkansyre-chelaterende midler med generell formel hvori X er H eller -COOH, og R og R' er H eller lavere alkyl, og vannløselige salter derav, anvendt for fremstilling av de tilsvarende radio-farmasøytiske forbindelser med formel hvori X er H eller -COOH, og R og R' er H eller lavere alkyl. Disse Fritzberg chelaterende midler fremstilles fra de tilsvarende 2,3-diaminoalkan-syrer ved forestring med en lavere alkanol inneholdende tørr HCl, etterfulgt av behandling av den resulterende alkylester med et klor-alkanoyl-klorid for å danne bis(kloralkanoamid)esteren, etterfulgt av behandling av denne ester med etterfulgt av alkalisk hydrolyse av den resulterende 2,3-bis-(benzoylmerkaptoalkanoamido)alkan-syre-ester for fremstilling av 2,3-bis(merkaptoalkanoamido)alkan-syre-chelateringsmidlet. Fremstillingen av en analog fra 3,4-diaminobenzo-syre er også åpenbaret av Fritzberg. Mange av Fritzbergs syntese-trinn kan tilpasses for fremstilling av derivatene med formel (I) i samsvar med denne oppfinnelse og som i stedet for -COOH-gruppen i Fritzbergs chelaterende middel inneholder en eller lignende gruppe, hvori
og X er som definert for formel (I) i det
foreqående. Se f.eks. skjemaer 4, 5, 6 og 11 i det foreqående.
Passende ikke-giftige farmasøytisk tålbare fortynningsmidler eller bærere for bruk sammen med de foreliggende komplekser med formel (III) vil fremgå for den fagkyndige. Se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, 4. utgave (1970).
Det er klart at valget av passende fortynningsmidler eller bærere vil avhenge av den nøyaktige natur av den spesielle doseringsform som utvelges.
Doseringsområdene for tilførsel av kompleksene i samsvar med denne oppfinnelse vil variere med størrelsen og arten av subjektet, det formål som komplekset tilføres for, den spesielle doseringsform som anvendes og lignende, som drøftet i det følgende. Mengden av en gitt doseringsform som er nødvendig for å gi den nødvendige dose av den radio-farmasøytiske forbindelse avhenger selvfølgelig av konsentrasjonen av komplekset i et hvilket som helst gitt farmasøytisk preparat/doseringsform derav og radioaktiviteten derav.
Bare som et eksempel vil en 5-50 mg/kg dose av den radio-farmasøytiske forbindelse med formel (III), injisert inn i halevenen eller karotidvenen i rotter, på grunn av mekanismen med "innelåsing" fremvise en meget tydelig forskjell mellom hjernen og perifere nivåer for radioaktiviteten, med derav følgende grei radio-avbilding av hjernen; avbilding ved omtrent 60 - 90 min. etter tilførsel vil være mest effektiv, da dette vil trekke fordel av denne hjerne/periferi-forskjell.
De foreliggende radio-farmasøytiske forbindelser tilføres generelt intravenøst. Forsinket frigivelses-tilførsel, typisk ved sakte intravenøs infusjon, vil ytterligere forbedre situs-spesifisiteten av det aktuelle redoks-system. Frigivelses-takten for de radio-farmasøytiske forbindelser med formel (III) fra systemet med forsinket frigivelse bør være sammenlignbart med takten for in vivo oksydasjon av dihydro-formen (III) til den kvaternære form (IV) for å oppnå den største grad av forbedring av spesifisiteten.
Ved et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse også en fremgangsmåte for fremstilling av et diagnostisk middel for synligjøring av et organ som f.eks. hjernen. For dette formål blandes den blod-hjernebarriere-penetrerende form, formel (III), med et vandig buffer-medium med pH-verdi omtrent 4 til omtrent 8, foretrukket omtrent 6,5 til omtrent 7,5, i en effektiv radio-avbildningsrnengde.
Fremstillingen av det radio-farmasøytiske preparat kan gjennomføres i sykehuset eller lignende lokalitet hvor pasienten befinner seg for å nedsette tap av radioaktivitet som bevirkes ved spaltningen av radioaktivt metall til et minimum. I og med at preparatet for synliggjøring er injiserbart, må det det være sterilt og pyrogen-fritt. Foretrukket er det også isotonisk. For dette formål kan et såkalt merkings-sett tilveiebringes som tillater en enkel, hurtig og sikker merking av oppløsningen som skal injiseres med det radioaktive metall, f.eks. technetium 99m. Slike sett er spesielt ønskelige når det anvendes en radioisotop med kort levetid som f.eks. technetium 99m.
Settet inkluderer en samlings-glass-vial for å motta
og/eller inneholde et vandig medium hvori kompleksdannelses-reaksjonen kan gjennomføres. Ytterligere omfatter settet det chelaterende middel med formel (II) eller den chelaterende middel-forløper med formel (I) og et farmasøytisk tålbart reduksjonsmiddel for reduksjon av det radioaktive element til en passende oksydasjonstilstand for kompleksdannelse med det chelaterende middel (og også for å redusere pyridinium-delen til den tilsvarende dihydro-pyridin-form når en chelaterende middel-forløper med formel (I) er tilstede).
I tilfellet av technetium 99m mottas det radioaktive
element fra en radionukleid-generator som en vandig pertechnetat (TcO^) oppløsning f.eks. som et eluat i isotonisk saltløsning, som vel kjent på området. Mengden av Tc-99m som kreves for fremstilling av en mengde med formel (III) radio-farmasøytisk forbindelse tilstrekkelig for diagnostiske formål er generelt fra 0,01 milli-curie (mCi) til omtrent 500 mCi pr. ml 99m-pertechnetat-oppløsning. Reduksjonsmidlet for pertechnetatet kan være et tiosulfat eller ditionitt hvis reduksjonsreaksjonen skal gjennomføres i et basisk medium, eller et tinn (II) salt som f.eks.
SnCl2hvis reduksjons-reaksjonen skal gjennomføres i et surt medium.
Et sett for fremstilling av et injiserbart radio-farmasøytisk preparat, f.eks. for kompleksdannelse av et organ-spesifikt middel merket med et radioaktivt metall, inkluderer i separate beholdere: (1) et biologisk tålbart, steril vandig medium egnet for kompleksdannelse med et radioaktivt metall, (2) et dihydropyridin pyridinium-salt-redoks-system-holdig kompleksdannende middel med formel (I) eller (II) som er kompaktibelt dermed, og (3) et farmasøytisk tålbart reduksjonsmiddel for det radioaktive metall.
Dihydropyridin pyridinium-salt-redoks-delen kan være tilstede i settet enten i sin oksyderte eller reduserte tilstand etter ønske. Reduksjonsmidlet for det radioaktive metall kan selekteres for å redusere også den oksyderte form av redoks-delen, hvis denne foreligger, når det radioaktive metall reduseres til å danne komplekset før injeksjonen av det radio-farmasøytiske preparat i et forsøksdyr eller en pasient. Ved en foretrukket utførelsesform i samsvar med oppfinnelsen velges et reduksjonsmiddel som er i stand til å redusere både den oksyderte form av redoks-delen og det radioaktive metall og den chelaterende middel-forløper med formel (I) er tilstede i settet. Ved en spesielt foretrukket utførelsesform omfatter settet i separate beholdere (foretrukket aseptisk og hermetisk forseglede vialer med
5-25 ml) (1) et biologisk tålbart, steril vandig medium,
(2) en chelaterende middel-forløper med formel (I), og (3)
et farmakologisk tålbart reduksjonsmiddel som er i stand til å redusere den chelaterende middel-forløper med formel (I)
til et chelaterende middel med formel (II) og som også kan redusere det radioaktive metall til en oksydasjonstilstand hvori det er i stand til kompleksdannelse med det chelaterende middel formel (II) til å danne en radio-farmasøytisk forbindelse med formel (III). Mest foretrukket er reduksjonsmidlet natrium-ditionitt. Videre er det radioaktive metall mest foretrukket technetium. Ditionitt-reduksjonen gjennomføres foretrukket i basisk medium. Dette kan gjennomføres ved å ordne det slik at det vandige medium (1) ovenfor har basisk pH-verdi, eller ved å tilsette en passende base (f.eks. NaOH, Na2CH3) når sett-komponentene og pertechnetat-oppløsningen kombineres. Ved enda et ytterligere alternativ kan settet omfatte bare to separate komponenter: (1) det biologisk tålbare sterile vandige medium med hovedsakelig nøytral pH inneholdende den chelaterende middel-forløper med formel (1) og (2) reduksjonsmidlet,
f.eks. natrium-ditionitt eller (2) reduksjonsmidlet sammen med basen, f.eks. natrium-ditionitt og natrium-karbonat.
Radioaktive metallioner er typisk ikke anordnet sammen med settet på grunn av de forholdsvis korte halvveringstider for vanlig anvendte radionukleider. Snarere tilveiebringes radionukleidet separat som tidligere beskrevet og blandes med komponentene i settet kort før bruken, som kjent for andre tilførselssystemer for radio-farmasøytiske preparater. I tilfellet av technetium 99m kan pertechnetat-oppløsningen og det vandige basiske medium først kombineres og deretter oppvarmes, f.eks. fra 40 - 95°C i 10 - 20 min., i nærvær av reduksjonsmidlet, deretter avkjøles til omtrent romtemperatur eller lavere før tilsetningen av forløperen med formel (I). I dette tilfelle vil technetium bli redusert før reduksjonen av den kvaternære del til den tilsvarende dihydro-form, og i dette tilfelle vil en vesentlig andel av det kvaternære salt (I) sannsynligvis chelatere med det reduserte technetium til å danne det kvaternære kompleks (IV) i reaksjonsblandingen som et mellomprodukt til dihydrokomplekset (III), snarere enn at det kvaternære salt (I) først omdannes til dihydro-chelateringsmidlet (II) og deretter til dihydro-komplekset (III). Alternativt, hvis bare minimal eller ingen oppvarming foretas, kan forløperen være tilstede i den initiale blanding fremstilt fra settet, og det er i dette tilfelle sannsynlig at den kvaternære forbindelse med formel (I) først vil bli redusert til dihydro-forbindelsen med formel (II), som så vil chelatere med det reduserte technetium til å danne komplekset (III). Hvis blandingen er svakt basisk, f.eks.
pH 8 - 9, kan den tilføres som den er, etter at reduksjonen og chelateringen har foregått til å danne den radio-farmasøytiske forbindelse med formel (III), eller pH kan innstilles til omtrent 7. Hvis blandingen er sterkere basisk, f.eks. pH 13, er det generelt ønskelig å innstille pH til en svakt alkalisk eller nøytral verdi.
Uansett den nøyaktige konfigurasjon av settet, er det foretrukket at det inneholder overskudd av chelaterende middel-forløper (I) eller chelaterende middel (II) i forhold til det radionukleid som skal kompleksdannes dermed, f.eks. et 1:2 molart overskudd. Reduksjonsmidlet er tilstede i et stort overskudd med hensyn til den chelaterende middel-forløper (I), f.eks. 1:5 til 1:10. Når det chelaterende middel (II) snarere enn forløperen (I) er tilstede, er reduksjonsmidlet foretrukket tilstede i et lite overskudd i forhold til radionukleidet.
For å bevirke synliggjøring tilføres det diagnostiske middel til en pasient, tyspik intravenøst, med eller uten ytterligere fortynning ved hjelp av en bærer-substans som f.eks. fysiologisk salt-løsning, fosfat-bufret salt-løsning, plasma eller lignende. Generelt vil enhetsdosen som skal tilføres ha en radioaktivitet på omtrent 0,01 milli-curie
(mCi) til omtrent 100 milli-curie, foretrukket omtrent 1 mCi til omtrent 20 mCi. Oppløsningen som skal injiseres i en voksen pasient pr. enhets-dose er omtrent 0,01 milliliter
(ml) til 1 milliliter.
Etter intravenøs tilførsel kan avbilding av organet in vivo foregå etter noen få minutter. Om ønsket kan avbildingen også foregå timer etter injeksjonen, avhengig av halvverings-tiden for det radioaktive material som er blitt innført i pasienten og av mengden av innført slikt material. Foretrukket foregår avbildingen 60 - 90 min. etter
intravenøs tilførsel.
En hvilken som helst konvensjonell metode for avbilding for diagnostiske formål kan anvendes ved utøvelse av den foreliggende oppfinnelse.
Den foreliggende oppfinnelse kan således oppsummert sees å tilveiebringe stoff-blandinger omfattende: (1) resten av et chelaterende middel med minst en primær, sekundær eller tertiær amino-funksjonell gruppe, idet den funksjonelle gruppe ikke er essensiell for de kompleksdannende egenskaper av det chelaterende middel, idet resten karakteriseres ved fravær av minst en av de nevnte primære sekundære eller tertiære amino-funksjonelle grupper, idet det chelaterende middel enten (a) er i stand til chelat-dannelse med et metall-radionukleid eller (b) er chelatert med et metall-radionukleid;
(2) et dihydropyridin^zz^ pyridinium-salt-redoks-system som i sin oksyderte form omfatter et radikal med formel
hvori n, p, q og R er som i tidligere definert for formel (I) og som i sin reduserte form omfatter et radikal med formel
hvori n, p, q, m og R er som tidligere definert for formel (II), idet redoks-systemet er direkte knyttet til den nevnte chelaterende middel-rest, idet ring-nitrogenatomet i det nevnte redoks-system opptar den samme stilling i forhold til den nevnte chelaterende middel-rest som den stilling som opptas av den nevnte primære, sekundære eller tertiære amino-funksjonelle gruppe i det nevnte chelaterende middel.
Mens oppfinnelsen er beskrevet på basis av forskjellige foretrukne utførelsesformer vil den fagkyndige på området skjønne at forskjellige modifikasjoner, erstatninger, utelatelser og endringer kan foretas uten å gå utenfor oppfinnelsens ramme. Følgelig er det ment at rammen for den foreliggende oppfinnelse bare skal begrenses ved rammen av de etterfølgende patentkrav.

Claims (51)

1. Stoffblanding karakterisert ved at den omfatter:
(1) resten av et chelaterende middel med minst en primær, sekundær eller tertiær amino-funksjonell gruppe, idet den funksjonelle gruppe ikke er essensiell for de kompleks-dannende egenskaper av chelateringsmidlet, idet resten er karakterisert fravær av i det minste en av de nevnte primære, sekundære eller tertiære amino-funksjonelle grupper, idet chelateringsmidlet enten (a) er i stand til chelat-dannelse med et metallisk radionukleid eller (b) er chelatert med et metall-radionukleid, og (2) et dihydropyridin v pyridinium-salt-redoks-system som i sin oksyderte form omfatter et radikal med formel
hvori n er null, et eller to, p er null, en eller to, med den betingelse at når p er en eller to, kan hver R befinne seg på hvilken som helst av de to kondenserte ringer, q er null, en eller to, med den betingelse at når q er en eller to kan da hver R befinne seg på hvilken som helst av de to kondenserte ringer, og hver R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, C-^- C^ alkyl, C^- C^ alkoksy, C2~ C8 alkoksy-karbonyl, C2"~C8 alkanoyloksy, C1 _C7 halogenalkyl, C1 -C7 alkyltio, C^ -C^ alkylsulfinyl, C^- C^ alkylsulfonyl, -CH=NOR'" hvori R'" er H eller C^-C-, alkyl, og -CONR'r </>' ' hvori R' og R" er like eller forskjellige og er hver H eller C^ -C^ alkyl, og som i sin reduserte form omfatter et radikal med formel
hvori den prikkede linje i formel (i) indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 4- eller 5-stillingen av dihydropyridin-ringen, den prikkede linje i formel (ii) indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 2- eller 3-stillingen av dihydrokinolin-ringsystemet, m er null eller en, og n, p, q og R har den ovennevnte betydning, idet redoks-systemet er direkte knyttet til den nevnte chelaterende middel-rest, idet ring-nitrogenatomet i det nevnte redoks-system opptar den samme posisjon i forhold til den nevnte chelaterende middel-rest som den posisjon som var opptatt av den nevnte primære, sekundære eller tertiære amino-funksjonelle gruppe i det nevnte chelaterende middel.
2. Et salt karakterisert ved at det har struktur-formelen
hvori
er resten av et chelaterende middel som er i stand til chelat-dannelse med en metallisk radionukleid, idet det chelaterende middel har minst en primær, sekundær eller tertiær amino-funksjonell gruppe, idet den funksjonelle gruppe ikke er essensiell for de kompleks-dannende egenskaper av det chelaterende middel, idet resten er karakterisert ved fravær av i det minste en av de nevnte primære, sekundære eller tertiære amino-funksjonelle grupper, y er 1 eller 2,
■er et radikal med formel
hvori n er null, en eller to, p er null, en eller to, med den betingelse at når p er en eller to, kan hver R i formel (b) befinne seg på hvilken som helst av de to kondenserte ringer, q er null, en eller to, med den betingelse at når q en eller to kan hver R i formel (c) befinne seg på hvilken som helst av de to kondenserte ringer, og hver R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, C^ -C^ alkyl, C^ -C-, alkoksy, C2 -Cg alkoksy-karbonyl, C2 -Cg alkanoyloksyd, C1~C7 halogenalkyl, C^- C^ alkyltio, C] _-c7 alkylsulfinyl, C1-C7 alkylsulfonyl, -CH=NOR"'hvori R'" er H eller C^ -C^ alkyl, og -CONR'R" hvori R' og R" er like eller forskjellige og er hver H eller C^ -C"7 alkyl, X~ er anionet av en farmasøytisk tålbar organisk eller uorganisk syre, t er valensen av syreanionet og s er et tall som når det multiplisseres med t er lik y.
3. En forbindelse, karakterisert ved at den har struktur-formelen
eller et ikke-giftig farmasøytisk tålbart salt derav, hvori er resten av et chelaterende middel som er i stand til chelatdannelse med et metallisk radionukleid, idet det chelaterende middel har minst en primær, sekundær eller tertiær amino-funksjonell gruppe, idet den funksjonelle gruppe ikke er essensiell for de kompleks-dannende egenskaper av det chelaterende middel, idet resten er karakterisert ved fravær av minst en av de nevnte primære, sekundære eller tertiære amino-funksjonelle grupper, y er 1 eller 2, og
er et radikal med formel
hvori den prikkede linje i formel (i) indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 4- eller 5-stillingen av dihydropyridin-ringen, den prikkede linje i formel (ii) indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 2- eller 3-stillingen av dihydrokinolin-ring-systemet, m er null eller en, n er null, en eller to, p er null, en eller to, med den betingelse at når p er en eller to kan hver R i formel (ii) befinne seg på hvilken som helst av de to kondenserte ringer, q er null, en eller to, med den betingelse at når q er en eller to kan hver R i formel (iii) befinne seg på hvilken som helst av de to kondenserte ringer, og hver R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, C^ -C7 alkyl, C^ -C^ alkoksy, C2~ Cq alkoksykarbonyl, C2~ C8 alkanoY loksy' C^- C- j halogenalkyl, C^- C^ alkyltio, C^- C^ alkylsulf inyl, C1 -C7 alkylsulfonyl, -CH=NOR "' hvori R'" er H eller C^-C^ alkyl, og -CONR'R" hvori R' og R" , er like eller forskjellige og er hver H eller C^- C^ alkyl.
4. En radio-farmasøytisk forbindelse karakterisert ved at den har struktur-formelen
eller et ikke-giftig farmasøytisk tålbart salt derav, hvori er resten av et chelaterende middel som er i stand til chelat-dannelse med et metall-radionukleid, idet det chelaterende middel har minst en primær, sekundær eller tertiær amino-funksjonell gruppe, idet den funksjonelle gruppe ikke er essensiell for de kompleks-dannende egenskaper av det chelaterende middel, idet resten er karakterisert ved fraværet av minst en av de nevnte primære, sekundære eller tertiære amino-funksjonelle grupper, y er
1 eller 2,
er et radikal med formel
hvori den prikkede linje i formel (i) indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 4- eller 5-stillingen av dihydropyridin-ringen, den prikkede linje i formel (ii) indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 2- eller 3-stillingen av dihydrokinolin-ring-systemet, m er null eller en, n er null, en eller to, p er null, en eller to, med den betingelse at når p er en eller to kan hver R i formel (ii) befinne seg på hvilken som helst av de to kondenserte ringer, q er null, en eller to, med den betingelse at når q er en eller to, kan hver R i formel (iii) befinne seg på hvilken som helst av de to kondenserte ringer, hver R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, C^ -C^ alkyl, C^-Cy alkoksy, C2~ C8 al^oksy*carb°nyl' C2~ C8 al^an°yloksy - C1 -C7 halogenalkyl, C^- C^ alkyltio, C^- C^ alkylsulfinyl, C1 -C7 alkylsulfonyl, -CH=NOR '" hvori R'" er H eller C^ -C^ alkyl, og -CONR'R" hvori R' og R" er like eller forskjellige og er hver H eller C^- C^ alkyl, og m er et metall-radionukleid, idet den radio-farmasøytiske forbindelse med formel (III) er et chelat av det nevnte metall-radionukleid med en forbindelse med strukturformelen
hvori
og y har den ovennevnte betydning.
5. En radio-farmasøytisk forbindelse med strukturformelen
hvori >- er resten av et chelaterende middel som er i stand til chelat-dannelse med et metall-radionukleid, idet det chelaterende middel har minst en primær, sekundær eller tertiær amino-funksjonell gruppe, idet den funksjonelle gruppe ikke er essensiell for de kompleksdannende egenskaper av det chelaterende middel, idet resten er karakterisert ved fravær av i det minste en av de nevnte primære, sekundære eller tertiære amino-funksjonelle grupper, y er 1 eller 2 ,
er et radikal med formel
hvori n er null, en eller to, p er null, en eller to, med den betinqelse at når p er 1 eller to, kan hver R i formel (b) befinne seq på hvilken som helst av de to kondenserte ringer, q er null, en eller to, med den betingelse at når q er en eller to, kan hver R i formel (c) befinne seg på hvilken som helst av de to kondenserte ringer, hver R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, C^ -C^ alkyl, C^-C-, alkoksy, C^-Cg alkoksykarbonyl, C2 -C8 alkanoyloksy, C^- Crj halogenalkyl, C^- C^ alkyltio, C^- C^ alkylsulf inyl, C1-C7 alkylsulf onyl, -CH=NOR"' hvori R'" er H eller C1-C7 alkyl, og -CONR'R" hvori R' og R" er like eller forskjellige og er hver H eller C^ -C7 alkyl, X- er anionet av en farmasøytisk tålbar organisk eller uorganisk syre, t er valensen av syreanionet, s er et tall som når det multiplisseres med t er lik y, og M er et metall-radionukleid, idet den radio-farmasøytiske forbindelse med formel (IV) er et chelat av det nevnte metall-radionukleid med et salt med strukturformel
hvori
X , t og s har den ovennevnte betydning.
6. En kjemisk forbindelse som angitt i krav 2, 3, 4 eller 5, karakterisert ved atyerl.
7. Kjemisk forbindelse som angitt i krav 6, karakterisert ved at n, p, q eller m er en.
8. Kjemisk forbindelse som angitt i krav 7, karakterisert ved at R befinner seg i 3-stillingen av pyridinium eller dihydropyridin-ringen, i 3-stillingen av kinolinium eller dihydrokinolin-ring-systemet, eller i 4-stillingen av isokinolinium eller hvilken som helst av dihydroisokinolin-ring-systemene.
9. Kjemisk forbindelse som angitt i krav 7, karakterisert ved at R er -CH=NOR'" hvori R'" er H eller C1~C7 alkyl.
10. Kjemisk forbindelse som angitt i krav 7, karakterisert ved at R er -CONR'R" hvori R' og R" er like eller forskjellige og er hver H ellerC1 -C7 alkyl.
11. Kjemisk forbindelse som angitt i krav 8, karakterisert ved at R er -CH=NOR"' hvori R'" er H eller C^- C^ alkyl.
12. Kjemisk forbindelse som angitt i krav 8, karakterisert ved at R er -CONR'R" hvori R' og R" er like eller forskjellige og er hver H eller C1 -C7 alkyl.
13. Et salt som angitt i krav 2, karakterisert ved at det har struktur-formelen
hvori hver R, uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C-,-C7 alkyl, eller en R, kan være kombinert med nabo stående
slik at
representerer
hver R2 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og C^ -C^ alkyl, eller en R2 kan være kombinert med naboståendeic-R2 slik at / representerer ^ C=0,
er et radikal med formel
hvori hver R^ uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C^ -C^ alkyl, alk er et rettkjedet eller forgrenet lavere alkylen-gruppe som ytterligere kan inneholde 1, 2 eller 3 ikke-nabostående oksygen-atomer i kjeden, og
er som angitt i krav 2, X og t er som angitt i krav 2, og s' er et tall som når det multiplisseres me t er lik en.
14. Salt som angitt i krav 13, karakterisert ved at det har strukturformelen
hvori s) X og t er som angitt i krav 13.
15. Salt som angitt i krav 2, karakterisert ved at det har strukturformelen
hvori
X- og t er som angitt i krav 2, s' er et tall som nar det multiplisseres med t er lik 1, n er et helt tall 1 2 fra 0 til 3, og R og R er hver H eller C^ -C^ alkyl.
16. Salt som angitt i krav 15, karakterisert ved at det har strukturformelen hvori
s', X og t er som angitt i krav 15.
17. Et salt som angitt i krav 2, karakterisert ved at det har strukturformelen
18. Forbindelse som angitt i krav 3, karakterisert ved at den har strukturformeln
hvori hver uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C,-C_ alkyl, eller en R, kan være kombinert med nabo stående
slik at
representerer ^C=0, hver R2 er uavhengig' valgt fra gruppen bestående av H og C-.- C-, alkyl, eller en R0 kan være kombinert med nabostående
slik at med formel
hvori hver R^ uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C-^ -C^ alkyl, alk er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylen-qruppe som ytterlictere kan inneholde 1, 2 eller 3 ikke-nabostående oksygenatomer i kjeden, angitt i krav 3.
er som
19. Forbindelse som angitt i krav 18, karakterisert ved at den har strukturformelen
hvori
er som angitt i krav 18.
20. Forbindelse som angitt i krav 3, karakterisert ved at den har strukturformelen
hvori
er som angitt i krav 3, n' er et helt tall fra 0 til 3 og R og R er hver H eller C-^- C^ alkyl.
21. Forbindelse som angitt i krav 20, karakterisert ved at den har strukturformelen
hvori
r er som angitt i krav 20.
22. Forbindelse som angitt i krav 3, karakterisert ved at den har strukturformelen
23. En radio-farmarsøytisk forbindelse som angitt i krav 4 eller 5, karakterisert ved atMer technetium-99m.
24. Radio-farmsøytisk forbindelse som angitt i krav 4, karakterisert ved at den radio-farmasøytiske forbindelse er et chelat av det nevnte metall-radionukleid med en forbindelse med struktur-formel
hvori hver R^ uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C,-C7 alkyl, eller en R1 kan være kombinert med nabo stående
slik at
representerer hver R^ er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og C^ -C7 alkyl, eller en R2 kan være kombinert med nabostående
slik at
representerer
er et radikal med formel
hvori hver R^ uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C^ -C7 alkyl, alk er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylen-gruppe som ytterligere kan inneholde 1, 2 eller 3 ikke-nabostående oksygen-atomer i kjeden, og er som angitt i krav 4.
25. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 24, karakterisert ved at forbindelsen med formel (Ila) har strukturformelen
hvori
er som angitt i krav 24.
26. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 4, karakterisert ved at den radio-farmasøytiske forbindelse er et chelat av det nevnte metall-radionukleid med en forbindelse med strukturformelen
hvori
er som angitt i krav 4, n' er et helt tall fra 0 til 3 og R og R er hver H eller C^ -C^ alkyl.
27. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 26, karakterisert ved at forbindelsen med formel (Ilb) har strukturformelen
hvori
er som angitt i krav 26.
28. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 24, 25, 26 eller 27, karakterisert ved at metall-radionukleidet er oksotechnat-99m-ion.
29. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 4, karakterisert ved at den radio-farmasøytiske forbindelse er et kompleks av oksotechnat-99m-ion med en forbindelse med strukturformel
30. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 5, karakterisert ved at den radio-farmasøytiske forbindelse er et chelat av det nevnte metall-radionukleid med et salt med strukturformel
hvori hver R^ uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C^ -C7 alkyl, eller en R^ kan være kombinert med nabostående
slik at
representerer ^C=?0 , hver R2 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og C-^-C-y alkyl, eller en R2 kan være kombinert med nabostående
slik at
representerer
hvori R 3 uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H og C^ -C7 alkyl, alk er et rettkjedet eller forgrenet lavere alkylen-gruppe som ytterligere kan inneholde 1, 2 eller 3 ikke-nabostående oksygen-atomer i kjeden og
er som angitt i krav 5, X og t er som angitt i krav 5, og s' er et tall som når det multiplisseres med t er lik en.
31. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 30, karakterisert ved at saltet med formel (Ia) har strukturformel
hvori
s', X og t er som angitt i krav 30.
32. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 5, karakterisert ved at den radio-farmasøytiske forbindelse er et chelat av det nevnte metall-radionukleid med et salt med strukturformelen
hvori
X og t er som angitt i krav 5, s' er et tall som når det multiplisseres med t er lik en, n' er et helt tall 1 2 fra 0 til 3 og R og R er hver H eller C^- C^ alkyl.
33. Radio-farmsøytisk forbindelse som angitt i krav 32, karakterisert ved at saltet med formel (Ib) har strukturformel
hvori
s', X og t er som angitt i krav 32.
34. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 30, 31, 32 eller 33, karakterisert ved at metall-radionukleidet er oksotechnat-99m-ion.
35. Radio-farmasøytisk forbindelse som angitt i krav 5, karakterisert ved at den radio-farmasøytiske forbindelse er et kompleks av oksotechnat-99m-ionet med et salt med strukturformel
36. Fremgangsmåte for radio-avbilding av hjernen, karakterisert ved at en pasient tilføres en radio-farmsøytisk forbindelse som angitt i krav 4 i en tilstrekkelig mengde til å gi en effektiv radio-avbildende mengde av radionukleidet til hjernen og deretter avbildes hjernen ved hjelp av bestrålings-avbildende midler.
37. Et sett for fremstilling av et injiserbart radio-farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det i separate beholdere omfatter:
(1) en forbindelse med formel (II) som angitt i krav 3,
(2) et farmasøytisk tålbart reduksjonsmiddel i stand til å redusere et radioaktivt metall til en oksydasjons-tilstand hvori metallet er i stand til kompleks-dannelse med forbindelsen med formel (II),
(3) et biologisk tålbart sterilt vanndig medium.
38. Sett for fremstilling av et injiserbart radio-farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det i separate beholdere omfatter:
(1) et salt med formel (I) som angitt i krav 2,
(2) et farmasøytisk tålbart reduksjonsmiddel i stand til å redusere saltet til den tilsvarende forbindelse med formel
hvori
og y er som angitt i krav 2 og
er et radikal med formel hvori den prikkede linje i formel (i) indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 4- eller 5-stillingen av dihydropyridin-ringen, den stiplede linje i formel (ii) indikerer nærværet av en dobbeltbinding i enten 2- eller 3-stillingen av dihydrokinolin-ring-systemet, m er null eller en, n er null, en eller to, p er null, en eller to, med den betingelse at når p er en eller to, kan hver R i formel (ii) befinne seg på hvilken som helst av de to kondenserte ringer, q er null, en eller to, med den betingelse at når q er en eller to, kan hver R i formel (iii) befinne seg på hvilken som helst av de to kondenserte ringer, og hver R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, C^ -C7 alkyl, C^ -C7 alkoksy, C2~ C8 al^oksykarbonyl, C^-Cg alkanoyloksy, C1~ C7 halogenalkyl, C^ -C7 alkyltio, C^ -C7 alkylsulfinyl, C1 -C7 alkylsulf onyl, -CH=NOR"'hvori R'" er H eller C - C^ alkyl, og -CONR'R" hvori R' og R" er like eller forskjellige og hver er H eller C^- C^ alkyl, idet reduksjonsmidlet også er i stand til å redusere et radioaktivt metall til en oksydasjonstilstand hvori metallet er i stand til kompleks-dannelse med forbindelsen med formel (II), og (3) et biologisk tålbart, sterilt vandig medium.
39. Sett som angitt i krav 38, karakterisert ved at det radioaktive metall som reduksjonsmidlet er i stand til å redusere er technetium.
40. Sett som angitt i krav 38, karakterisert ved at reduksjonsmidlet er natrium-ditionitt.
41. Sett som angitt i krav 38, karakterisert ved at det vandige medium har basisk pH.
42. Sett for fremstilling av et injiserbart radio-farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det i separate beholdere omfatter:
(1) et salt med formel (I) som angitt i krav 2, i et biologisk tålbart, sterilt vandig medium, og
(2) et farmasøytisk tålbart reduksjonsmiddel som er i stand til å redusere saltet til den tilsvarende forbindelse med formel
hvori
og y er som angitt i krav 2 og
er et radikal
hvori den prikkede linje i formel (i) indikerer nærvær av en dobbeltbinding i enten 4- eller 5-stillingen av dihydro-pyridin-ringen, den prikkede linje i formel (ii) indikerer nærvær av en dobbeltbinding i enten 2- eller 3-stillingen av dihydrokinolin-ring-systemet, m er null eller en, n er null, en eller to, p er null, en eller to, med den betingelse at når p er en eller to, kan hver R i formel (ii) befinne seg på hvilken som helst av de to kondenserte ringer, q er null, en eller to, med den betingelse at når q en eller to, kan hver R i formel (iii) befinne seg på hvilken som helst av de to kondenserte ringer, og hver R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, C^-C7 alkyl, C^-C7 alkoksy, C2~ C8 alkoksykarbonyl, C^-Cg alkanoyloksy, C^ -C7 halogenalkyl, C1~C7 alkyltio, <C>1 ~C7 alkylsulfinyl, C1~ C7 alkylsulfonyl, -CH=NOR"' hvori R'" er H eller C1~C7 alkyl, og -CONR'R" hvori R' og R" er like eller forskjellige og er hver H eller C^-C7 alkyl, idet reduksjonsmidlet også er i stand til å redusere et radioaktivt metall til en oksydasjons-tilstand hvori metallet er i stand til kompleksdannelse med forbindelsen med formel (II).
43. Sett som angitt i krav 42, karakterisert ved at det radioaktive metall som reduksjonsmiddel er i stand til å redusere er technetium.
44. Sett som angitt i krav 42, karakterisert ved at reduksjonsmidlet er natrium-ditionitt.
45. Sett som angitt i krav 42, karakterisert ved at det vandige medium har omtrent nøytral pH.
46. Sett som angitt i krav 42, karakterisert ved at (2) inneholder en base i tillegg til det nevnte reduksjonsmiddel.
47. Fremgangsmåte for fremstilling av et salt med formel (I) som angitt i krav 2, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter: (a) et primært amin med formel
hvori
er som angitt i krav 2, omsettes med et sink- reagens med formel
hvori
er som angitt i krav 2, eller(b) en forbindelse med formel
hvori Hal er klor eller brom og
er som angitt i krav 2, omsettes med en forbindelse med formel
hvori R, n, p og q er som angitt i krav 2, (c) og om ønsket, når resten inneholder beskyttende grupper, etterfulgt av fjernelse av de beskyttende grupper fra det resulterende salt med formel (I), (d) og, om ønsket, etterfulgt av utbytting av anionet Cl <-> eller Br- i det resulterende salt med formel (I) med et annet X~-anion, idet X~ er som angitt i krav 2.
48. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (II) som angitt i krav 3, karakterisert ved at et salt med formel (I) reduseres som angitt i krav 2.
49. Fremgangsmåte for fremstilling av en radio-farmasøytisk forbindelse med formel (III) som angitt i krav 4, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter kompleksdannelse av et metall-radionukleid med en forbindelse med formel (II) som angitt i krav 3.
50. Fremgangsmåte for fremstilling av en radio-farmasøytisk forbindelse med formel (III) som angitt i krav 4, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter reduksjon av en radio-farmasøytisk forbindelse med formel (IV) som angitt i krav 5.
51. Fremgangsmåte for fremstilling av en radio-farmasøytisk forbindelse med formel (IV) som angitt i krav 5, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter (a) kompleksdannelse av et metall-radionukleid med en salt med formel (I) som angitt i krav 2, eller (b) oksydasjon av en radio-farmasøytisk forbindelse med formel (III) som angitt i krav 4.
NO860980A 1984-07-19 1986-03-14 Diagnostiseringsmiddel for radiografi og fremgangsmaate for dets fremstilling. NO860980L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63238384A 1984-07-19 1984-07-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO860980L true NO860980L (no) 1986-05-06

Family

ID=24535323

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO860980A NO860980L (no) 1984-07-19 1986-03-14 Diagnostiseringsmiddel for radiografi og fremgangsmaate for dets fremstilling.

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0191788A1 (no)
JP (1) JPS61112054A (no)
KR (1) KR900008168B1 (no)
AU (1) AU4632085A (no)
CA (1) CA1266864A (no)
DK (1) DK124686A (no)
ES (2) ES8700236A1 (no)
FI (1) FI861119A (no)
GR (1) GR851793B (no)
IL (1) IL75845A0 (no)
NO (1) NO860980L (no)
PT (1) PT80842B (no)
WO (1) WO1986000897A1 (no)
ZA (1) ZA855477B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0322876A3 (en) * 1987-12-29 1990-09-05 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Chelating compounds and their use
SE526214C2 (sv) * 2003-02-28 2005-07-26 Amersham Biosciences Ab Ett sätt att generera metallkelaterande affinitetsligander
KR101033209B1 (ko) * 2004-12-31 2011-05-06 주식회사 효성 분사성을 향상시킨 폴리에스테르 분섬사의 제조방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444690A (en) * 1982-02-25 1984-04-24 University Patents, Inc. Technetium chelates
EP0110955B1 (en) * 1982-05-18 1995-08-23 University Of Florida Brain-specific drug delivery

Also Published As

Publication number Publication date
ES8705389A1 (es) 1987-05-01
KR900008168B1 (en) 1990-11-05
CA1266864A (en) 1990-03-20
ES552090A0 (es) 1987-05-01
ES545395A0 (es) 1986-10-01
AU4632085A (en) 1986-02-25
JPS61112054A (ja) 1986-05-30
FI861119A0 (fi) 1986-03-18
PT80842B (en) 1987-05-27
DK124686A (da) 1986-05-20
PT80842A (en) 1985-08-01
ZA855477B (en) 1987-03-25
ES8700236A1 (es) 1986-10-01
WO1986000897A1 (en) 1986-02-13
DK124686D0 (da) 1986-03-18
FI861119A (fi) 1986-03-18
GR851793B (no) 1985-11-26
IL75845A0 (en) 1985-11-29
KR870000935A (ko) 1987-03-10
EP0191788A1 (en) 1986-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4963688A (en) Compounds for site-enhanced delivery of radionuclides and uses thereof
CA2644530C (en) Styrylpyridine derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
AU2008203856B8 (en) Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
US4849511A (en) Technetium chelates to be used for determining the renal function
JP5676656B2 (ja) 重水素化ω−ジフェニル尿素の合成及び生産の方法並びにプロセス
AU2002323417A1 (en) Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
JPH0764815B2 (ja) 医薬用組成物に用いる化合物
WO2009002529A2 (en) Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), biological evaluation, and use as imaging agents
JPH02104588A (ja) ５員‐又は６員‐環を有する巨大環状ポリアザ‐化合物、その製法及びこれを含有するｎｍｒ‐、ｘ線‐、放射線‐診断用及び放射能‐及び照射線‐治療用薬剤及びこの薬剤の製法
US4963682A (en) Novel radiopharmaceuticals and chelating agents useful in their preparation
JPH04505022A (ja) 診断または治療に使用する放射性同位元素で標識した蛋白質
WO1992012978A1 (fr) Nouveaux ligands macrocycliques azotes, procede de preparation, complexes polymetalliques, composition de diagnostic et therapeutique
JP2013522245A (ja) 重水素化メチルアミン及びその塩の製造方法
EP1553985A2 (en) Biphenyls and fluorenes as imaging agents in alzheimer&#39;s disease
NO860981L (no) Radiografisk middel.
NO860980L (no) Diagnostiseringsmiddel for radiografi og fremgangsmaate for dets fremstilling.
US20040208822A1 (en) New quaternary ammonium compounds
CS274287B2 (en) Method of azoniaspironortropanol esters production
US5136038A (en) Radiopharmaceuticals and chelating agents useful in their preparation
JP3053418B2 (ja) 新規の置換アルキルピペリジンとコレステロール合成阻害剤としてのその用途
CN113307758B (zh) 一种医用放射性同位素标记的p2x7受体靶向探针前体
Kuntschke et al. New [99mTc]‐cytectrene amine compounds as specific brain imaging agents
US5155227A (en) Compounds for site-enhanced delivery of radionuclides
US7731936B2 (en) Metal complexes based on tetrathiol ligands and their use in nuclear medical diagnostics and endoradionuclide therapy and method for producing said metal complexes
AU698824B2 (en) Technetium-sulphonamide complexes, their use, pharmaceutical agents containing the latter, as well as process for the production of the complexes and agents