NO854982L - Fremgangsmaate for fremstilling av optiske isomerer av tiazolo(3,2-a)-pyrimidiner, de fremstilte nye isomerer, farmasoeytiske komposisjoner inneholdene disse og mellomprodukter for gjennomfoering av fremgangsmaaten. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av optiske isomerer av tiazolo(3,2-a)-pyrimidiner, de fremstilte nye isomerer, farmasoeytiske komposisjoner inneholdene disse og mellomprodukter for gjennomfoering av fremgangsmaaten.Info
- Publication number
- NO854982L NO854982L NO854982A NO854982A NO854982L NO 854982 L NO854982 L NO 854982L NO 854982 A NO854982 A NO 854982A NO 854982 A NO854982 A NO 854982A NO 854982 L NO854982 L NO 854982L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- carbon atoms
- phenyl
- optically active
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 claims description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- DTGGNTMERRTPLR-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CC1=CC=CC=C1 DTGGNTMERRTPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZJLZOVPJNPLGE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-2-phenylethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)CC1=CC=CC=C1 AZJLZOVPJNPLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RAEVOBPXEHVUFY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RAEVOBPXEHVUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZICDZTXDTPZBKH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-1-phenylethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC(N)C1=CC=CC=C1 ZICDZTXDTPZBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- -1 theophylline acetates Chemical class 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SFRKFKTUSAUZMI-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound CC1CC(=O)N2CCSC2=N1 SFRKFKTUSAUZMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YDZMHVBZTPXGEP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 YDZMHVBZTPXGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FROAQNNIQUPRQS-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methylpropyl)-2,3,6,7-tetrahydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound CC(C)CC1CC(=O)N2CCSC2=N1 FROAQNNIQUPRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRSWMLKBXYRXBE-UHFFFAOYSA-N 7-cyclohexyl-2,3,6,7-tetrahydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=C2SCCN2C(=O)CC1C1CCCCC1 QRSWMLKBXYRXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXZDBCUMONUNIE-UHFFFAOYSA-N 7-phenyl-2,3,6,7-tetrahydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=C2SCCN2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 UXZDBCUMONUNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATTZFEAZGKLKQV-UHFFFAOYSA-N 7-propan-2-yl-2,3,6,7-tetrahydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound CC(C)C1CC(=O)N2CCSC2=N1 ATTZFEAZGKLKQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQMZZOMMIKTLFH-UHFFFAOYSA-N 7-propyl-2,3,6,7-tetrahydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound CCCC1CC(=O)N2CCSC2=N1 AQMZZOMMIKTLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 2
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GINHPDWLEHHRNI-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,7-tetrahydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical class O=C1CCN=C2SCCN12 GINHPDWLEHHRNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NCCS1 REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXUQQHNDCAKLIS-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-2,3,6,7-tetrahydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound CCC1CC(=O)N2CCSC2=N1 MXUQQHNDCAKLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001379910 Ephemera danica Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- VXAUWWUXCIMFIM-UHFFFAOYSA-M aluminum;oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Al+3] VXAUWWUXCIMFIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/18—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av optiske isomerer av tiazolo[3,2-a] -pyrimidiner, de fremstilte nye isomerer, farmasøytiske preparater inneholdende disse, samt mellomprodukter for gjennomføring av fremgangsmåten.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjør det mulig å fremstille optiske isomerer av derivater av 2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]-pyrimidin-5-on med den generelle formel
I
der R betyr en fenyl- eller bensylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, alkylgrupper, alkoksygrupper eller alkyltiogrupper, eller R betyr en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer (eventuelt substituert med 1-3 halogenatomer), en alkenylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe inneholdende 3-6 karbonatomer, og Rj betyr et hydrogenatom, eller der R og R\er forskjellige og hver betyr en fenyl- eller benzylgruppe, eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer, alkylgrupper, alkoksygrupper eller alkyltiogrupper, eller betyr en alkylgruppe, samt salter derav med farmasøytiske akseptable syrer. De ovenfor angitte alkylgrupper og de som vil angis i det følgende har rette eller forgrenede kjeder.
Syntese av forbindelsene med den generelle formel I i racemisk form, med unntak av de forbindelser der R betyr en benzylgruppe, eventuelt substituert på ovenfor angitte måte, beskrives i EP-PS 0045251, men oppdeling av disse forbindelser i optisk aktive produkter er ikke beskrevet. Forsøk er gjennomført for å tilveiebringe en deling av forbindelsene i optiske isomerer ved hjelp av tradisjonelle kjente metoder (f.eks. dannelse av salter med optisk aktive syrer, slik som kamfersulfonsyre eller dibenxoylvinsyre) er ikke lykket. Det er kun etter grundige undersøkelser man har kunnet finne en indirekte fremgangsmåte for fremstilling av de optiske aktive formene av forbindelsene med den generelle formel I hvorved man utnytter et reaksjonsskjema som omfatter flere trinn.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av de optiske izomerer i forbindelsene med den generelle formel I omfatter således følgende trinn.
(a) Forbindelser med den generelle formel I i racemisk form åpnes for dannelse av en racemisk mellomproduktsyre (i likevekt med sin iminform) med den generelle formel
II
der R og R^har den ovenfor angitte betydning.
Åpningen skjer ved hydrolyse av forbindelsene med den generelle formel I i racemisk form, fortrinnsvis i alkalisk medium, f. eks. under anvendelse av en vannløsning av natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd ved en temperatur mellom 20"C og blandingens tilbakeløpstemperatur.
(b) Forbindelsene med den generelle formel II i racemisk form omsettes med en optisk aktiv organisk base under dannelse av en forbindelse (i likevekt med sin iminform) med den generelle formel
III
der Am betyr en optisk aktiv aminogruppe og R og R\har den ovenfor angitte betydning, hvilken forbindelse foreligger i form av en blanding av de to diastereoisomere former.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som et aromatisk hydrokarbon (benzen eller toluen) i nærvær av 2-hydroksypyridin ved en temperatur mellom 70"C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Det under reaksjonen dannede vann fjernes ved azeotropt destillasjon, f.eks. ved hjelp av en Dean-Stark-separator.
Som eksempel på optisk aktiv base som tilsvarer gruppen Am i formel III kan nevnes 2-aminobutan, amfetamin, a-metylbensylamin, cx-(2-naftyl)-etylamin, l-(4-nitrofenyl)etylamin, 1,2-difenyletylamin, 2-fenyl-l-p-tolyletylamin, l-fenyl-2-p-tolyletylamin, oc-fenchylaminog endo-bornylamin. Man anvender fortrinnsvis et primært amin men det skal være klart at for
å gjennomføre oppfinnelsens fremgangsmåte kan anvende ethvert optisk atkivt amin, primært eller sekundært, som kan foranledige dannelse av en forbindelse med den generelle formel III.
(c) Man separerer blandingene av de to diastereoisomere former
av forbindelsen med den generelle formel III.
Separeringen skjer vanligvis ved kromatografi eller ved krystallisering av forbindelsene i form av acetat, hvorved man arbeider i et organisk oppløsningsmiddel slik som etylacetat. (d) hver og en av de diastereoisomere former av forbindelsen med den generelle formel III hydrolyseres og ringsluttes separat under dannelse av den optiske aktive forbindelse med den generelle formel I.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved oppvarming i varmholdig surt medium, f.eks. i oppvarming i konsentrert saltsyre ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. I det sistnevnte tilfelle isoleres forbindelsen med den generelle formel I i form av hydroklorid.
Som det fremgår av beskrivelsen av de sukssessive syntesetrinn er forbindelsene med den generelle formel II absolutt nødvendige for å gjennomføre oppfinnelsens fremgangsmåte, og de gir sammen med fremgangsmåten uttrykk for nok en oppfinnelseside. Av denne grunn utgjør forbindelsene en integrert del av oppfinnelsen.
De nye isomerer med den generelle formel I og de nye mellomprodukter med den generelle formel II kan renses i henhold til vanlige og kjente metoder, spesielt ved krystallisering, kromatografi eller føring gjennom en ionebytter, eventuelt fulgt av lyofilisering.
De nye forbindelser med de generelle formler I og II kan eventuelt omdannes til addisjonssalter med syrer, og de nye forbindelser med den generelle formel II kan dessuten omdannes til metallsalter eller til addisjonssalter med nitrogenholdige baser ifølge kjente metoder for gjennomføring av den slags omdanning uten at resten av molekylet påvirkes.
De optiske isomerer av forbindelsene med den generelle formel I samt deres salter oppviser på samme måte som de racemater som beskrives i EP-PS 0045251, interessante farmakologiske egenskaper som gjør forbindelsene anvendelige for grunnleggende behandling av reumatiske sykdommer.
Ved forsøk med rotter har forbindelsene vist seg å være spesielt aktive i orale doser på mellom 10 og 100 mg/kg mot ødem i labbene fremkalt ved en omvendt Arthus-reaksjon (ødemet fremkalles ved at man i poten injiserer 50 ug antiovalbuminserum fra kanin og deretter umiddelbart injiserer ovalbuminet intravenøst; metode i henhold til D.K. Gemmel et al., "Agents et Actions", 9, 107 (1979).
Ved forsøk med rotter er forbindelsene også aktive i orale doser på mellom 5 og 100 mg/kg pr. døgn i 7 døgn mot ødem i bena fremkalt ved at Bordetella pertussis (Hemophilus pertussis) er injisert i potene hos rotter som er sensibilisert mot dette antigen; metode ifølge P.A.Diepp et al., Agnets et Actions, 6_, 618 (1976).
Forbindelsene med formel I oppviser dessuten en lav giftighet. Ved oral administrering til mus er den akutte giftighet (uttrykt ved verdien LD5Q) vanligvis mellom 300 og 900 mg/kg eller over 900 mg/kg oralt.
Forbindelsene med den generelle formel II er nye mellomprodukter som er nødvendige for gjennomføring aav fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Disse forbindelser samt deres salter oppviser dessuten selv farmakologiske egenskaper som er analoge med egenskapene til forbindelsene med den generelle formel I. Ved forsøk med rotter har de således vist seg å være aktive i orale doser på ca. 100 mg/kg mot ødem i benene fremkalt ved en omvendt Arthus-reaksjon [ødemet fremkalles ved at man i poten injiserer 50 ug antiovalbuminserum fra kanin og deretter umiddelbart injiserer ovalbuminet intravenøst; metode i henhold til D.K. Gemmel et al., "Agents et Actions", 9, 107 (1979)).
Forbindelsene med den generelle formel II oppviser dessuten lav giftighet. Ved oraloraladministrering til mus er den akutte giftighet uttrykt som LD5Q-verdien, vanligvis mellom 300 og 900 mg/kg eller høyere enn 900 mg/kg oralt.
For medisinsk anvendelse kan de nye forbindelser med den generelle formel I anvendes enten som sådanne eller i form av farmasøytiske godtagbare salter, dvs. salter som er ugiftig i de anvendte doser.
Som eksempel på farmasøytiske godtagbare salter skal nevnes addisjonssalter med uorganiske syrer slik som hydroklorider, sulfater, nitrater og fosfater, addisjonssalter med organiske salter som acetater, propionater, succinater, benzoater, fumarater, malonater, metansulfonater, isetionater, teofyllinacetater, salicylater, fenolftalinater og metylen-bis-p<->oksinafto-ater, samt substitusjonsderivater av disse forbindelser.
Av spesiell interesse er de optiske isomerer av forbindelsene med den generelle formel I og fremgangsmåten for fremstilling av disse samt mellomproduktene med den generelle formel II der R betyr en metyl-gruppe eller en benzylgruppe som er substituert med et halogenatom, og R} betyr et hydrogenatom.
Spesielt interessante er isomerene av følgende forbindelser: 7-metyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
7-p-klorbensyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
og tilsvarende mellomprodukter, dvs.:
3-(A2-tiazolin-2-ylamino) smørsyre;
3-(A2-tiazolin-2-ylamino)-4-(4-klorfenyl)smørsyra.
Oppfinnelsen skal illustreres ved de følgende ikke-begrensende eksempler. Referanseeksemplene 1-9 viser hvordan man kan fremstille de for gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen nødvendige mellomprodukter med den generelle formel II.
Eksempel 1.
94 g acetat av N-(l'-fenyletyl)-3-[(A2-tiazolin-2-yl)amino]butyramid (3R eller S, l'S) med opptisk dreining [cx]=-150,5°(c = 0,5; kloroform) oppløses i 190 cm^ av en ION vannoppløsning av hydrogenklorid, hvoretter oppløsningen kokes under tilbakeløp i 2 timer og 25 minutter. Etter avkjøling konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 55 "C. Den oppnådde rest på 111,4 g overføres til fast form ved tilsetning av 150 cm^ etanol. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 40 cm^ etanol og to ganger med tilsammen 50 cm^ dietyleter og tørkes så under et redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Herved oppnås 17,75 g av et produkt som oppløses i 860 cra^ kokende etanol. Etter avkjøling i 48 timer ved en temperatur nær 4°C separeres de dannede krystaller ved filtrering hvoretter de vaskes en gang med 50 cm^ etanol og en gang med 50 cm^ dietyleter og tørkes under et redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20 °C. Herved oppnås 11 g venstredreiende hydroklorid av 7-metyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, som sublimerer fra og med 220 °C og har den optiske rotasjon: [cx]2J3 = -142°C +-2,6°(c = 0,51; vann).
Acetatet av N-(l'-fenyletyl)-3- [(A2-tiazolin-2-yl)amino] -butyramid (3R eller S, l'S) kan fremstilles på følgende måte.
En blanding av 71,2 cm^ (S)-cx-metylbensylamin og 53,3 g 2-hydroksypyridin oppløst i 850 cm^ toluen oppvarmes til 70 °C hvoretter 105,6 g 3-(A2-tiazolin-2-ylamino) smørsyre tilsettes. Reaksjonsblandingen kokes deretter under tilbakeløp i 5 timer hvorved det under reaksjonen dannede vann fjernes ved azeotrop destillasjon ved hjelp av en Dean-Stark-apparatur. Etter avkjøling separerer man ved dekantering den dannede tykke olje. Toluenfasen konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 60°C. Resten på 131,8 g kromatograferes på en kolonne med diameter 7,4 cm inneholdende 1400 g silisiumdioksyd (0,06-0,2 mm). Man eluerer med blandinger av etylacetat og etanol og samler fraksjoner med volum 1000 cm^ som følger: Fraksjonene 1-4 (rent etylacetat); fraksjonene 5 og 6 (etylacetat:etanol i volumforholdet 99:1); fraksjonene 7 og 8 (etylacetat:etanol i volumforholdet 98:2);
fraksjonene 9 og 10 (etylacetat:etanol i volumforholdet 96:4); fraksjonene 11-37 (etylacetat:etanol i volumforholdet 95:5).
Fraksjonene 1-13 fjernes og fraksjonene 14-37 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa). Herved oppnås 100,8 g urent produkt som oppløses i 200 cm^ kokende acetonitril inneholdende 1 g avfargingskull. Etter filtrering i varme avkjøles filtratet til 4°C i 3 timer. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 200 cm^ dietyleter og tørkes under et redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20 °C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 51,2 g av et produkt som smelter ved 116 °C. 32 g av det således fremstilte produkt oppløses i 160 cm3 etylacetat. Til oppløsningen settes 6,3 cm^ eddiksyre. Krystallisering skjer i 48 timer ved en temperatur nær 20 "C, hvoretter de dannede krystaller separeres ved filtrering og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C. Herved oppnås 11,9 g acetat av N-(l'-fenyletyl)-3-[(A2-tiazolin-2-yl)amino]butyramid (3R eller S, l'S), som smelter ved 96°C og som har den optiske dreining: [oc]2J) = 150,5°C
+ 2,7°(c = 0,5; kloroform).
3-(A2-tiaxolin-2-ylamino) smørsyre kan fremstilles på den måte som beskrives i referanseeksempel 1.
Eksempel 2.
22 g acetat av N-(l'-fenyletyl)-3- [ (A2-tiazolin-2-yl)amino]butyramid (3R eller S, l.R) med en optisk dreining [cx]]20 = +154°(c = 0,5; kloroform) løses i 45 cm<3>av en 10N vannoppløsning av hydrogenklorid, hvoretter oppløsningen kokes under tilbakeløp i 105 minutter. Etter avkjøling konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under et redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 55 °C. Den oppnådde rest stivner etter tilsetning av 60 cm^ etanol. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 20 cm^ etanol og 40 cm^ dietyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 2 g produkt som sammen med 3,2 g produkt fremstilt på samme måte oppløses i 250 cm^ kokende etanol. Etter avkjøling av oppløsningen ved en temperatur nær 4°C i 24 timer separeres de dannede krystaller ved filtrering, hvoretter det vaskes med 10 cm^ etanol avkjølt til en temperatur nær 4°C og deretter med 20 cm^ dietyleter samt tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller.
Herved oppnås 3,5 g høyredreiende hydroklorid av 7-metyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, som sublimerer fra og med 220 °C og har den optiske dreining: [a]2,0 = 139,7°(c = 0,5; vann).
Acetatet .av N-(l'-fenyletyl)-3- [ (A2-tiazolin-2-yl)amino]butyramid (3R eller S, l'R) kan fremstilles på følgende måte.
En oppløsning av en blanding av 54,5 cm^ (R)-oc-metylbensylamin og 40,8 g 2-hydroksypyridin i 550 cm^ toluen oppvarmes til 70 °C hvoretter 80,7 g (A2-tiazolin-2-ylamino) smørsyre tilsettes. Reaksjonsblandingen kokes deretter under tilbakeløp i 3 timer hvorved det under reaksjonsdannede vann fjernes ved azeotrop destillasjon ved hjelp av en Dean-Stark-apparatur. Etter avkjøling separeres et uoppløselig fast stoff ved filtrering og dette vaskes to ganger med tilsammen 80 cm^ toluen og kastes deretter. Filtratene forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 60 °C. Den oppnådde rest på 168,5 g kromatograferes på en kolonne med diameter 8,4 cm inneholdende 1700 g silisiumdioksyd (0,06-0,2 mm). Man eluerer med blandinger av etylacetat og etanol og samler fraktsjoner med volum 1000 cm^ i henhold til følgende: fraksjoner 1-6 (rent etylacetat); fraksjoner 7-10 (blanding av etylacetat og etanol i volumforholdet 98:2); fraksjoner 11-14 (blanding av etylacetat og etanol i volumforholdet 95:5); fraksjoner 90:10); fraksjoner 18-21 (blanding av etylacetat og etanol i volumforholdet 95:15).
Fraksjonene 1-13 fjernes og fraksjonene 14-21 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa). Herved oppnås 116,2 g av et urent produkt som oppløses i 150 cm^ kokende etylacetat. Etter avkjøling til 4°C i 16 timer separeres de dannede krystaller ved filtrering hvoretter de opptas en gang i 80 cm^ etylacetat og en gang i 60 cm<3>isopropyleter og så tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa)) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 35 g produkt med et smeltepunkt på 119° C. Dette produkt oppløses i 175 cm^ etylacetat. Etter tilsetning av 685 cm^ eddiksyre oppvarmes blandingen til en temperatur nær 70 °C hvoretter det avkjøles til en temperatur nær 20 °C. En lett, uoppløselig rest filtreres av og vaskes med 20 cra^ etylacetat. Filtratene forenes og krystalliseringen initieres. Etter 48 timer ved en temperatur nær 20 °C separeres de dannede krystaller ved dekantering hvoretter de vaskes en gang med 15 cm<3>etylacetat og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 200 C. Herved oppnås 8 g produkt med smeltepunkt 93 °C. Dette produkt oppløses i 25 cm^ kokende etylacetat. Etter avkjøling til en temperatur nær 4°C i 48 timer separeres de dannede krystaller ved filtrering hvoretter de vaskes med 10 cm^ etylacetat og 15 cm^ isopro pyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm HJg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C. Herved oppnås 7,4 g acetat av N-(l'-fenyletyl)-3-[(A2-tiazolin-2-yl)amino]butyramid (^R eller S, l'R) som smelter ved95°C og har følgende optisk dreining: [oc]g0 = +154°+-2,7°(c = 0,5; kloroform).
3- (A2-tiazolin-2-ylamino)smørsyre kan fremstilles på den måte som er beskrevet i referanseeksempel 1.
Eksempel 3.. -
60 mg N-(l'-fenyletyl)-4-(4-klorfenyl)-3-[(2S-tiazolin-2-yl)amino]butyramid (3R eller S, l'R) med oipptisk dreining [a]2J) = +37°(c = 0,5; kloroform) oppløses i 5 cm^ av en 10N vannoppløsning av hydrogenklorid, hvoretter oppløsningen kokes under tilbakeløp i 90 minutter. Etter avkjøling konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 55 °C. Den oppnådde rest stivner etter tilsetning av 5 cm^ dietyleter. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 2 cm^ dietyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 10 mg produkt som oppløses i 0,1 cm^ kokende eter. Etter avkjøling av oppløsningen ved en temperatur nær 4°C i 24 timer separeres de dannede krystaller ved filtrering, hvoretter de vaskes med 0,1 cm^ etanol avkjølt til en temperatur nær 4°C og deretter med 0,5 cm^ dietyleter som tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 1,6 mg høyredreiende hydroklorid av 7-(4klorbensyl)-2,3,6,7-tetrahydrotia-zolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, som sublimerer fra og med 166°C og som har den optiske dreining: [cx]2p = +77,4°+-10,0°(c = 0,062; vann).
N-(l'-fenyletyl)-4-(4-klorfenyl)-3- [(A2-tiazolin-2-yl)amino] -butyramid (3R eller S, l'R) kan fremstilles på følgende måte.
En oppløsning av en blanding av 1,03 cm^ (R)-a-metylbensylamin og 0,78
g 2-hydroksypyridin i 10 cm^ toluen oppvarmes til 70 °C hvoretter 2,4 g 4- (4-klorfenyl)-3-(A2-tiazolin-2-ylamino)smørsyre tilsettes. Reaksjonsblandingen kokes deretter under tilbakeløp i 3 timer hvoretter det under reaksjonen dannede vann fjernes ved aceotrop destillasjon ved hjelp av
en Dean-Stark-apparatur. Etter avkjøling separeres et uoppløselig faststoff ved filtrering og dette vaskes to ganger med tilsammen 5 cm^ toluen og kastes så. Filtratene forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 60 "C. Den oppnådde rest på 4 g kromatograferes på en kolonne med diameter 4 cm inneholdende 150 g silisiumdioksyd (0,040-0,063 mm). Man eluerer med en blanding etylacetat: metanol i volumforholdet 90:10 under et trykk på 0,5 bar (51 kPa) og man samler fraksjoner med volum 50 cm^.
Fraksjonene 1-5 fjernes og fraksjonene 6 og 7 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa). Herved oppnås 0,3 g urent produkt som oppløses i 1,1 cm^ kokende etylacetat. Etter avkjøling til 4°C i 30 minutter separeres de dannede krystaller ved filtrering hvoretter de vaskes en gang med 0,1 cm^ etylacetat og en gang med 2 cm^ icopropyleter samt tørkes under redussert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20"C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 0,08 g N-(l'-fenyletyl)-4-(4-klorfenyl)-3-[(A2-tiazolin-2-yl)amino]butyramid (3R eller S, l'R) som smelter ved 148°C og har følgende optiske dreining: [oc]20 = + 37,0°+-2,4°(c = 0,5; kloroform).
4-(4-klorfenyl)-3-(A2-tiazolin-2-ylamino) smørsyre kan fremstilles som angitt i referanseeksempel 9.
Referanseeksempel 1.
450 g 7-metyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on oppløses i 1600 cm^ propan-2-ol ved oppvarming til 50 "C. Etter fulllstendig oppløsning tilsettes 265 cra^ av en 30%-ig vannoppløsning av natriumhydroksyd hvoretter den resulterende reaksjonsblandingen kokes under redusert trykk i 10 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 40 °C. Den oppnådde rest tas opp i 500 cm^ propan-2-ol hvoretter blandingen konsentreres på nytt. Denne prosedyre gjentas to ganger hvoretter den resulterende rest oppløses i 900 cm^ kokende propan-2-ol. Etter avkjøling ved en temperatur nær 20°C i 18 timer separeres de dannede krystaller ved filtrering hvoretter de vaskes tre ganger med tilsammen 900 cm^ propan-2-ol og tørkes under redusert trykk (1 mm Hg; 1,35 kPa) ved en
temperatur nær 20"C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 467 g natriumsalt av 3-(A2-tiazolin-2-ylamino)smørsyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 204 "C. 172 g av det således framstilte natriumsalt oppløses i 820 cm^ destillert vann og den oppnådde oppløsning føres gjennom en kolonne inneholdende 1700 cm^ av ionebytteren "DOWEX 50X-2" (50-100 mesh; U.S. Standard ASTM E 11-61) i syreform. De nøytrale produkter elueres med i tur og orden 1500 cm^ destillert vann, 500 cm^ metanol og 1500 cm^ destillert vann. Det ønskede produkt elueres deretter med 5500 cm^ av en vannoppløsning inneholdende 2,5 % pyridin. Etter lyofilisering av den således oppnådde oppløsning oppnår man 149,3 g av et hvitt fast stoff som oppløses i 250 cm^ kokende 95 %-ig etanol. Etter avkjøling ved en temperatur nær 40"C i 18 timer separeres de dannede krystaller ved filtrering hvoretter de vaskes en gang med 20 cm^ iskold etanol og tre ganger med tilsammen 750 cm^ icopropyleter samt tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20° C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 120,5 g 3-(A2-tiazolin-2-ylamino)smørsyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 125 °C.
7-metyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on kan fremstilles på den måte som beskrives i EP-PS 0045251.
Referanseeksempel 2.
Ved å arbeide på samme måte som i referanseeksempel 1 men ved å gå ut fra 66 g 7-etyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,3-a]pyrimidin-2-on oppnår man 37 g 3-(A2-tiazolin-2-ylamino)valeriansyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 120°c.
7-etyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on kan fremstilles på den måte som er beskrevet i EP-PS 0045251.
Referanseeksempel 3.
Man arbeider på samme måte som i referanseeksempel 1 men går ut fra 7,9 g 7-isopropyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on. Etter lyofilisering oppnås 7,6 g hvitt faststoff som forenes med 2,1 g produkt fremstilt på samme måte ved et tidligere forsøk. Disse 9,7 g produkt renses ved kromatografi på en tørr kolonne ifølge den metode som er beskrevet av B. Loev og M.M. Goodman, "Progr. Separ. Purif.", 1970, 3^73-95. Kromatografien gjennomføres på 100 g silisiumdioksyd (0,063-0,2 mm), og etylacetat anvendes som oppløsningsmiddel. Det ønskede produkt utvinnes ved ekstrahering ved hjelp av 100 cm^ vann, hvoretter produk-tet lyofiliseres. Herved oppnås 7,8 g av et hvitt fast stoff som felles ut igjen etter fullstendig oppløsning i 50 cm^ metanol ved 20 "C. De dannnede krystaller separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 50 cm^ dietyleter og tørkes under et redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20"C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 7,05 g 3-(A2-tiazolin-2-ylamino)-4-metylpentan-syre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 228 "C.
7-isopropyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on kan fremstilles som beskrevet i EP-PS 0045251.
Referanseeksempel 4.
8.3 g 7-n-propyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on oppløses i 42 cm<3>av en IN vannoppløsning av natriumhydroksyd. Den oppnådde oppløsning holdes 1 time ved en temperatur nær 20 "C og lyofiliseres deretter. Den oppnådde gule lakk overføres i fast form med 40 cm^ aceton. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes en gang med 10 cm^ aceton og en gang med 40 cm^ dietyleter og tørkes så under et redusert trykk på (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20 °C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 9,3 g natriumsalt av 3-(A2-tiazolin-2-ylamino)heksansyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt av 218 °C.
7-n-propyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-on kan fremstilles som beskrevet i EP-PS 0045251.
Referanseeksempel 5.
6.4 g 7-isobutyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a] pyrimidin-5-on suspenderes i 30 cm^ destillert vann. Deretter tilsettes 30 cm^ IN vannoppløsning av natriumhydroksyd. Etter oppløsning fjernes den gjenværende uklarhet ved filtrering. Filtratet lyofiliseres så. Herved oppnås 7,9 g urent produkt i form av en hvit marenglignende masse som krystalliseres ved opptak i 30 cm^ aceton. Etter avkjøling til en temperatur nær 5°C separeres de
dannede krystaller ved filtrering hvoretter de vaskes tre ganger med tilsammen 60 cm^ dietyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20'C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås ^,3 g natriumsalt av 3-(A2-tiazolin-2-ylamino)-5-metylheksansyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 228 °C.
7-isobutyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on kan fremstilles som beskreet i EP-PS 0045251.
Referanseeksempel 6.
Man arbeider på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 5 men går ut fra 7,15 g 7-cykloheksyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 30 cm^ IN vannoppløsning av natriumhydroksyd og 25 cm^ destillert vann. Herved oppnås 8,3 natriumsalt av 3-(A2-tiazolin-2-ylamino)-3-cykloheksylpropionsyre i form av hvite krystaller med et sm.eltepunkt på 272 °C.
7-cykloheksyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-on som fremstilles som beskrevet i EP-PS 0045251.
Referanseeksempel 7.
6,7 g 7- (l-propenyl)-2,3,6,7-tetrahydrotiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on suspenderes i 34 cm^ av en IN vannoppløsning av natriumhydroksyd. Etter omrøring i 24 timer separeres den uoppløselige rest ved filtrering. Filtratet lyofiliseres. Herved oppnås 8,1 g urent produkt som suspenderes
i 2 timer i 60 cm^ kloroform. Det faste stoff separeres deretter ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 20 cm^ kloroform og rives i 50 cm^ aceton. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 25 cm^ aceton og tørkes under redusert trykk (1 mm Hg; 0,135 kPa) ved en temperatur nær 20 "C. Herved oppnås 3,35 g natriumsalt av 3-(a2-tiazolin-2-ylamino)-4-heksensyre (blanding av formene Z og E) i form av hvite krystaller med smeltepunkt 180°C.
7- (1 -propenyl) -2,3,6,7-tetrahydrotiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-on kan fremstilles som beskrevet i EP-PS 0045251.
Referanseeksempel 8.
9,28 g 7-fenyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-on suspenderes i 40 cm^ av en IN vannoppløsning av natriumhydroksyd. Etter oppløsning fjernes den gjenværende uklarhet ved filtrering. Filtratet lyofiliseres deretter. Herved oppnås 11,15 urent produkt som blandes med 2,7 g produkt fremstilt npå samme måte. Produktblandingen gnis i 2 timer i 70 cm^ aceton. De dannende krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 40 cm^ aceton og to ganger med tilsammen 50 cra^ dietyleter og tørkes så under redusert trykk (1 mm Hg; 0,135 kPa) ved en temperatur nær 20 °C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. De herved oppnådde krystaller holdes i friluft til vekten er konstant. Herved oppnås 13,15 g monohydrat av natriumsaltet av 3-(A2-tiazolin-2-yl-amino)-3-fenylpropionsyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt av 251 "C.
7-fenyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-on kan fremstilles på den måte som er beskrevet i EP-PS 0045251.
Referanseeksempel 9.
Man arbeider på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 1 men går ut fra 2,35 g 7-p-klorbensyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on og 0,84 cm^ av en 30%-ig vannoppløsning av natriumhydroksyd. Herved oppnås 0,22 g 4-(4-klorfenyl)-3-(A2-tiazolin-2-ylamino)smørsyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 102 'C.
7-p-klorbensyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on kan fremstilles på følgende måte.
En oppløsning av 0,9 g 4-(4-klorfenyl)-3-klorbutyrylklorid i 2 cm^ toluen og en oppløsning av 1,13 g 2-amino-2-tiazolin i 10 cm3 vannfri dioksan settes samtidig dråpe for dråpe og i løpet av 5 minutter til 2 cm^ toluen som på forhånd er oppvarmet til tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen kokes deretter under tilbakeløp i 45 minutter. Etter avkjøling til ca.
20 °C separeres de dannede krystaller ved filtrering og fjernes. Filtratet konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 60°C. Resten på 1,5 g kromatograferes på en kolonne med diameter 1,1 cm inneholdende 15 g nøytral aluminiumoksyd (0,12-15 mm). Man eluerer med en blanding av kloroform og cykloheksan i volumforholdet 80:20 og samler fraksjoner med volum 5 cm^. De fire første fraksjoner forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 60 °C. Herved oppnås 0,4 g produkt som kromatograferes på ny på en kolonne med diameter 1,1 cm inneholdende 4
g nøytral aluminiumdioksyd (0,12-0,15 mm). Man eluerer med en blanding av like volumdeler kloroform og cykloheksan og samler fraksjoner med volum 3 cnA De to første fraksjoner fjernes. De følgende syv fraksjoner forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 60 "C. Herved oppnås 0,17 g produkt som kromatograferes en tredje gang på en kolonne med diameter 1,1 cm inneholdende 6 g nøytralt aluminiumoksyd (0,12-0,15 mm). Man eluerer med en blanding av like volumdeler kloroform og cykloheksan og samler fraksjoner med volum 3 cnA Herved oppnås 0,1 g gul lakk som oppløses i 1 cm^ etanol. Til oppløsningen settes 0,08 cm^ av en 4.66N oppløsning av gassformig hydrogenklorid i eter hvoretter den resulterende oppløsning avkjøles ved en temperatur nær 4°C il time og 1 cm^ eter tilsettes. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes en gang med 1 cm^ av en blanding av like volumdeler etanol og dietyleter og en gang med 1 cm^ av en blanding av etanol og dieter i volumforholdet 20:80 samt tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Til slutt oppnås 0,072 g hydroklorid av 7-p-klorbensyl-2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on i form av hvite krystaller med smeltepunkt 197"C.
4-(4-klorfenyl)-3-klorbutyrylklorid kan fremstilles på følgende måte.
En oppløsning av 0,8 g 4-(4-klorfenyl)-3-hydroksysmørsyre i 8 cm^ kloroform og 0,25 cm^ dimetylformamid settes dråpevis i løpet av 2 minutter til 0,54 cm^ tionylklorid. Den resulterende blanding oppvarmes sukssessivt til tilbakeløpstemperatur inntil gassutviklingen opphører. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter ved destillasjon av kloroform-en og overskuddet av tionylklorid under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa). Resten tas opp i 10 cm^ toluen og den resulterende blanding konsentreres under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa). Herved oppnås 0,9 g 4-(4-klorfenyl)-3-klorbutyrylklorid i form av en kastanjebrun olje.
4-(4-klorfenyl)-3-hydroksysmørsyre kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet av D.I. Barron et al., J. Med. Chem., 11, 1139-44 (1968).
Foreliggende oppfinnelse angår også legemidler bestående minst en forbindelse med den generelle formel I i form av ren optisk isomer som sådan eller i form av et preparat hvor forbindelsen er kombinert med en hvilk en som helst annen farmasøytisk forenelig forbindelse, som kan være inert eller fysiologisk virksomt. Medikamentet ifølge oppfinnelsen kan anvendes oralt, parenteralt eller rektalt.
Som faste sammensetninger for oral administrering kan man anvende
tabletter, piller, pulvere (spesielt i gelatinkapsler eller oblatkapsler) eller granulat. I disse preparater er den aktive forbindelse ifølge oppfinnelsen blandet med ett eller flere inerte fortynningsmidler slik som stivelse, cellulose, sakkarose, laktose eller silisiumdioksyd. Disse sammensetninger kan også inneholde andre stoffer enn fortynningsmidlene, f.eks. ett eller flere smøremidler slik som magnesiumstearat eller talkum eller farve-stoffer, et belegg (drage'er) eller en glasur.
Som flytende preparater for oral administrering kan man anvende farmasøytisk godtagbare oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper eller eleksirer inneholdende inerte fortynningsmidler slik som vann, etanol, glyserol, vegetabilske oljer eller parafinolje. Disse preparater kan også inneholde andre stoffer enn fortynningsmidler, f.eks. fuktemidler, søtningsmidler, fortykningsmidler, aromatiseringsmidler eller stabiliseringsmidler.
Sterile preparater for parenteral administrering kan fortrinnsvis bestå av vannholdige eller ikke vannholdige oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Som oppløsningsmiddel eller vehikel kan man anvende vann, propylenglykol, en polyetylenglykol, vegetabilske oljer, særlig olivenolje, injiserbare estere, f.eks. etyloleat, eller andre egnede organiske oppløs-ningsmidler. Disse preparater kan også inneholde adjuventier, særlig fuktemidler, isotoneringsmidler, emulgeringsmidler, dispergeringsmidler og stabiliseringsmidler. Steriliseringen kan skje på flere måter, f.eks. ved aseptisk filtrering gjennom iblanding av steriliseringsmidler i sammenset-ningen, ved bestråling eller ved oppvarming. Man kan også fremstille sterile, faste sammensetninger som som ved anvendelses tidspunktet kan oppløses i et injiserbart sterilt medium.
Preparater for rektal administrering utgjøres av suppositorier eller rektale kapsler som foruten den aktive forbindelse inneholder et drøyemiddel, slik som kakaosmør, halvsyntetiske glyserider eller polyety-lenglykoler.
Innen humanterapien er forbindelsene ifølge oppfinnelsen spesielt anvendelige for grunnleggende behandling av reumatiske sykdommer og allergiske tilstander. Dosene beror på den ønskede virkning og behand-lingens varighet. Doseringen er vanligvis mellom 50 og 1000 mgpr. døgn ved oral administrering til et voksent individ, hvorved døgndosen kan gis på en gang eller deles i flere deldoser. Legen bestemmer vanligvis den dose han anser mere hensiktsmessig med henblikk på pasientens alder og kroppsvekt og andre faktorer av betydning.
Nedenfor angis ikkebegrensende eksempler på preparater ifølge oppfinnelsen.
Eksempel A.
Tabletter inneholdende 50 mg aktiv forbindelse fremstilt ifølge kjent teknikk. Tablettene har følgende sammensetning:
Eksempel B.
Claims (7)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av optiske isomerer av tiazolo[3,2-a]pyrimidiner med den generelle formel
I
der R betyr en fenyl- eller bensylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, alkylgrupper, alkoksygrupper eller alkyltiogrupper, eller R betyr en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer (eventuelt substituert med 1-3 halogenatomer), en alkenylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe inneholdende 3-6 karbonatomer, og R\ betyr et hydrogenatom, eller der R og R\ er forskjellige og hver betyr en fenyl- eller benzylgruppe, eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer, alkylgrupper, alkoksygrupper eller alkyltiogrupper, eller betyr en alkylgruppe, hvorved alkylgruppene har rette eller forgrenede kjeder, karakterisert ved at følgende trinn gjennomføres:
(a) En forbindelse med den generelle formel I i racemisk form åpnes for dannelse av en racemisk mellomproduktsyre (i likevekt med sin iminform) med den generelle formel
II
der R og R^ har den ovenfor angitte betydning;
(b) forbindelsen med den generelle formel II i racemisk form omsettes med en optisk aktiv organisk base under dannelse av en forbindelse (i likevekt med sin iminform) med den generelle formel III
der Am betyr en optisk aktiv aminogruppe og R og Rj har den ovenfor angitte betydning, hvilken forbindelse foreligger i form av en blanding av de to diastereoisomere former;
(c) blandingen av de to diastereo former av forbindelsen med.
den generelle formel III separeres;
(d) hver og en av de diastereoisomere former av forbindelsen med den generelle formel III hydrolyseres og ringsluttes separat under dannelse av den optisk aktive forbindelse med den generelle formel I, hvoretter det oppnådde produkt isoleres og eventuelt omdannes til et salt med en farmasøytisk akseptabel syre.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at åpningen av den racemiske forbindelse med den generelle formel I under dannelse av den racemiske forbindelse med den generelle formel II skjer ved alkalisk hydrolyse.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det optisk aktive amin som tilsvarer gruppen Am i den generelle formel III er et primært amin.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 3, karakterisert ved at det optisk aktive amin som tilsvarer gruppen Am i den generelle formel III er 2-aminobutan, amfetamin, oc-metylbensylamin, oc-(2-naftyl)etylamin, l-(4-nitrofenyl)etylamin, 1,2-difenyletylamin, 2-fenyl-l-p-tolyletylamin, l-fenyl-2-p-tolyletylamin, oc-fenchylamin eller endo-bornylamin.
5.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 3 og 4, karakterisert ved at det optisk aktive amin som tilsvarer gruppen Am i den generelle formel III er cx-metylbensylamin.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at de to diastereoisomere former av forbindelsene med den generelle formel III separeres i form av acetat.
7.
Mellomprodukt for gjennomføring av fremgangsamåten ifølge krav 1, karakterisert ved at det har den følgende generelle formel som er i likevekt med sin iminform
II
der R betyr en fenyl- eller benzylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, alkylgrupper, alkoksygrupper eller alkyltiogrupper, eller R betyr en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer (even tuelt substituert med 1-3 halogenatomer), en alkenylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe inneholdende 3-6 karbonatomer, og Rj betyr en hydrogenatom, eller der R og ri forskjellige og hver betyr en fenyl- eller bensylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, alkylgrupper, alkoksygrupper eller alkyltiogrupper, eller betyr en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, hvorved de ovenfor angitte alkylgrupper har rett eller forgrenet kjede.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8418990A FR2574408B1 (fr) | 1984-12-12 | 1984-12-12 | Procede de preparation d'isomeres optiques de thiazolo(3,2-a) pyrimidines, les nouveaux isomeres ainsi obtenus, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et les intermediaires pour mettre en oeuvre ce procede |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO854982L true NO854982L (no) | 1986-06-13 |
Family
ID=9310520
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO854982A NO854982L (no) | 1984-12-12 | 1985-12-11 | Fremgangsmaate for fremstilling av optiske isomerer av tiazolo(3,2-a)-pyrimidiner, de fremstilte nye isomerer, farmasoeytiske komposisjoner inneholdene disse og mellomprodukter for gjennomfoering av fremgangsmaaten. |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0188150A1 (no) |
JP (1) | JPS61140587A (no) |
AU (1) | AU5104785A (no) |
DK (1) | DK573485A (no) |
FR (1) | FR2574408B1 (no) |
GR (1) | GR852959B (no) |
NO (1) | NO854982L (no) |
PL (1) | PL256715A1 (no) |
ZA (1) | ZA859446B (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4921854A (en) * | 1986-12-30 | 1990-05-01 | Egis Gyogyszergyar | Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds |
US6930101B1 (en) | 1999-05-17 | 2005-08-16 | The Regents Of The University Of California | Thiazolopyrimidines useful as TNFα inhibitors |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL129375B1 (en) * | 1980-07-24 | 1984-05-31 | Rhone Poulenc Ind | Process for preparing novel derivatives of 2,3,6,7-tetrahydro-thiazole-/3,2-a/-pyrimidin-5-one |
-
1984
- 1984-12-12 FR FR8418990A patent/FR2574408B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-12-09 GR GR852959A patent/GR852959B/el unknown
- 1985-12-10 AU AU51047/85A patent/AU5104785A/en not_active Abandoned
- 1985-12-10 PL PL25671585A patent/PL256715A1/xx unknown
- 1985-12-10 EP EP85402448A patent/EP0188150A1/fr not_active Withdrawn
- 1985-12-10 ZA ZA859446A patent/ZA859446B/xx unknown
- 1985-12-11 NO NO854982A patent/NO854982L/no unknown
- 1985-12-11 JP JP60277088A patent/JPS61140587A/ja active Pending
- 1985-12-11 DK DK573485A patent/DK573485A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GR852959B (no) | 1986-02-27 |
PL256715A1 (en) | 1986-12-30 |
FR2574408B1 (fr) | 1987-01-30 |
ZA859446B (en) | 1986-08-27 |
AU5104785A (en) | 1986-06-19 |
EP0188150A1 (fr) | 1986-07-23 |
DK573485A (da) | 1986-06-13 |
FR2574408A1 (fr) | 1986-06-13 |
DK573485D0 (da) | 1985-12-11 |
JPS61140587A (ja) | 1986-06-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0281459B1 (fr) | Enantiomère dextrogyre de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant | |
JP6704535B2 (ja) | ラノステロールプロドラッグ化合物、その製造方法及び応用 | |
DE69426376T2 (de) | Substituierte Azepino (2,1-a)isochinolin Verbindungen | |
JPS6056705B2 (ja) | プロリン誘導体および関連化合物の製造法 | |
US20130190345A1 (en) | Matrinic acid/matrine derivatives and preparation methods and uses thereof | |
JPS604815B2 (ja) | プロリン誘導体 | |
NO159725B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno (3,2-c)pyridinderivater. | |
FR2492382A1 (fr) | Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
CA2104883A1 (fr) | Derives d'acide thienyl ou pyrrolyl carboxyliques, leur preparation et medicaments les contenant | |
CA1294967C (fr) | Derives du 1h, 3h-pyrrolo [1,2-c] thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
PT95474A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 2-hidroxi-tiofeno e furano condensados com um ciclo azotado,, uteis em terapeutica | |
US4757069A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
JPH0471073B2 (no) | ||
EP0018104B1 (en) | Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension | |
CA3125900A1 (en) | 15-pgdh inhibitor | |
DE2951200A1 (de) | Ketal- und thioketalderivate von mercaptoacylprolinen und -pipecolinsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von hochdruck | |
CA1244411A (en) | Aminodesoxy-1.4;3.6-dianhydrohexitol nitrates, processes for their preparation and pharmaceutical composition | |
HU198727B (en) | Process for producing 1h, 3h-pyrrolo/1,2-c/thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
KR20190020339A (ko) | Ppar 작용제인 피롤리딘 유도체 | |
FR2539417A1 (fr) | Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
NO854982L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av optiske isomerer av tiazolo(3,2-a)-pyrimidiner, de fremstilte nye isomerer, farmasoeytiske komposisjoner inneholdene disse og mellomprodukter for gjennomfoering av fremgangsmaaten. | |
SE431643B (sv) | Terapeutiskt aktiva halogensubstituerade prolinderivat innehallande svavel och forfarande for deras tillverkning | |
SE461041B (sv) | 4-hydroxi-3-kinolein-karboxylsyraderivat, substituerade i 2-staellning, framstaellning daerav, anvaendning daerav som laekemedel samt farmaceutiska kompositioner innehaallande naemnda derivat | |
SK278012B6 (en) | Thienopyrane derivatives, method of their production and their use | |
CN115677507A (zh) | 氟比洛芬衍生物及其在药物中的应用 |