NO854825L - Renininhiberende dipeptider og fremgangsmaate til fremstilling derav. - Google Patents
Renininhiberende dipeptider og fremgangsmaate til fremstilling derav.Info
- Publication number
- NO854825L NO854825L NO854825A NO854825A NO854825L NO 854825 L NO854825 L NO 854825L NO 854825 A NO854825 A NO 854825A NO 854825 A NO854825 A NO 854825A NO 854825 L NO854825 L NO 854825L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- groups
- alkyl
- hydroxy
- naphthylmethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 title description 2
- -1 C-^ -C^ -alkoxy Chemical group 0.000 claims description 304
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 146
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 115
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 80
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 80
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N heptanamide Chemical compound CCCCCCC(N)=O AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005281 alkyl ureido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101100007538 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cpc-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100067989 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cpc-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 111
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 73
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 73
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 64
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 62
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 47
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 47
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 41
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 32
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 31
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 30
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 30
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 23
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- RMTCEQSLPGEKAH-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-1-yl-2-(naphthalen-1-ylmethyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C(=O)O)=CC=CC2=C1 RMTCEQSLPGEKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 9
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 8
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- COZHUIZNMBNAKP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(naphthalen-1-ylmethyl)propanedioate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC=CC2=C1 COZHUIZNMBNAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 4
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 4
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 4
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 3
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 3
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000579218 Homo sapiens Renin Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDRPZPARZUJZSQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-2-amine Chemical compound NC1CCCCN1CC1=CC=CC=C1 VDRPZPARZUJZSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KYSPGDXLVXNVKX-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-naphthalen-1-yl-2-(naphthalen-1-ylmethyl)propanoyl]amino]-3-(1,3-thiazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC(CC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C(=O)NC(C(=O)O)CC1=CSC=N1 KYSPGDXLVXNVKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WCOJOHPAKJFUDF-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-5-yl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C(=O)O)CC1=CN=CN1 WCOJOHPAKJFUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STGYRGIFNLYUHL-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-3-(1,3-thiazol-4-yl)propanoyl]-3-naphthalen-1-yl-2-(naphthalen-1-ylmethyl)propanehydrazide Chemical compound C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC(C(=O)N(N)C(C(N)CC=1N=CSC1)=O)CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 STGYRGIFNLYUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- IMUSLIHRIYOHEV-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C IMUSLIHRIYOHEV-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZIOCIQJXEKFHJO-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C ZIOCIQJXEKFHJO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VZPHXKVSMQQSEI-LBPRGKRZSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 VZPHXKVSMQQSEI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- KJIQRHBVNGRPCO-UWVGGRQHSA-N (3s,4s)-3-hydroxy-6-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]heptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C KJIQRHBVNGRPCO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- SXDDBQMZGAIQIK-XIVLSFRWSA-N (3s,4s)-4-amino-3-hydroxy-6-methyl-n-(2-methylbutyl)heptanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(C)CNC(=O)C[C@H](O)[C@@H](N)CC(C)C SXDDBQMZGAIQIK-XIVLSFRWSA-N 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004756 (C2-C7) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJXAGOKSVZAZAI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodoethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCI CJXAGOKSVZAZAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- LDKSCZJUIURGMW-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-3-methylsulfanylpropane Chemical group CSCCCN=C=S LDKSCZJUIURGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- FOTGGLGFUDQCTO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodoethoxy)ethoxymethylbenzene Chemical compound ICCOCCOCC1=CC=CC=C1 FOTGGLGFUDQCTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPXCXZRXDMMPNB-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-1-ylmethyl)-6-phenylhexanoic acid Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)O)CCCCC1=CC=CC=C1 PPXCXZRXDMMPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKHAJIFPHJYMH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pent-4-ynoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC#C AMKHAJIFPHJYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZFCPVPBZXECSR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(1,3-thiazol-4-yl)propanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C(N)CC1=CSC=N1 MZFCPVPBZXECSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- JVPFOKXICYJJSC-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumylnonanoate Chemical compound CCCCCCCC(N)C(O)=O JVPFOKXICYJJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRTNKYWVTQFOKD-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-naphthalen-1-ylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 GRTNKYWVTQFOKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MEHPBFWTTTXXPV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-naphthalen-1-yl-6-phenylhexanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(C(=O)O)(CCCCC1=CC=CC=C1)C MEHPBFWTTTXXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003890 2-phenylbutyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GIDYWIJOFMNPCM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethoxy)-2-(naphthalen-1-ylmethyl)butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(CCOCCOC)C(O)=O)=CC=CC2=C1 GIDYWIJOFMNPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- XPBQQAHIVODAIC-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutylbenzene Chemical compound BrCCCCC1=CC=CC=C1 XPBQQAHIVODAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108010058865 angiotensinase Proteins 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- LKJBFDRLQRRKRO-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,2-bis(naphthalen-1-ylmethyl)propanedioate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)(C(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC=CC2=C1 LKJBFDRLQRRKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCUCRSPFPVNZLC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-2-(naphthalen-1-ylmethyl)propanedioate Chemical compound COCCOCCC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 FCUCRSPFPVNZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QPPGGDLXGCHWBS-RYUDHWBXSA-N ethyl (3s,4s)-3-hydroxy-6-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]heptanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C QPPGGDLXGCHWBS-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003335 steric effect Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- OQVZCCGRVASKJP-KBPBESRZSA-N tert-butyl n-[(3s,4s)-1-(2-ethoxyethylamino)-3-hydroxy-6-methyl-1-oxoheptan-4-yl]carbamate Chemical compound CCOCCNC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C OQVZCCGRVASKJP-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- KGACVPQHJMNNHA-ROUUACIJSA-N tert-butyl n-[(3s,4s)-1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]-3-hydroxy-6-methyl-1-oxoheptan-4-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC=C(CCNC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1OC KGACVPQHJMNNHA-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- USPJIKBXTIENED-HOTGVXAUSA-N tert-butyl n-[(3s,4s)-1-[2-(diethylamino)ethylamino]-3-hydroxy-6-methyl-1-oxoheptan-4-yl]carbamate Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C USPJIKBXTIENED-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en rekke nye
dipeptider som har renininhiberende og derved blodtrykknedsettende virkning og som således er særlig verdifulle i behandlingen av høyt blodtrykk forårsaket av feil i
renin-angiotensinsystemet. Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene.
Der er klare bevis på at nedsettelse av høyt blodtrykk minsker risikoen for sykelighet og dødelighet. Høyt blodtrykk (hypertension) kan skyldes en rekke faktorer, og et stort an-
tall legemidler er tilgjengelige for behandling av høyt blodtrykk, hvorved valget av legemidlet i stor grad bestemmes av årsaken til det høye blodtrykk. Angiotensin I er et polypeptid dannet ved innvirkning av renin på et plasmaprotein og som omdannes til angiotensin II ved innvirkning.av ACE (angiotensin omdannende enzym). Angiotensin II forårsaker innsnevring av pulsårene og kan forårsake høyt blodtrykk. Høyt blodtrykk av denne type kan minskes ved å minske plasrnakonsentrasjonen av angiotensin, noe som i sin tur kan oppnås ved å inhibere aktiviteten til renin. Antallet tilgjengelige legemidler som har denne type inhiberende virkning er meget begrenset.
Visse peptidderivater som har denne type virkning er
kjent fra japansk patentsøknad 151166/77 og kan angis med formelen R<a>CO-X-His-NH-CH(CH2Rb)-CHO, hvor Ra og R<b>er forskjellige organiske grupper og His er L-histidylgruppen.
Andre polypeptider som har vært forslått for anvendelse
som renininhibitorer er angiotensinogenfragmentene som er beskrevet av Szelke et al, Nature, vol. 299, 1982, p. 555 og statinderivatene som er beskrevet av Boger et al., Nature, vol.
303, 1983, p. 81 samt i Europeisk patentpublikasjon 114.993.
Visse blodtrykknedsettende peptider som er nær beslektet med forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er kjent fra US-patentskrift 4.548.926 og i amerikansk patentsøknad 696.334 av 30. januar 1985.
Det er ifølge den foreliggende oppfinnelse frembrakt en rekke peptidderivater som har en meget utpreget evne til å inhibere renins aktivitet, en evne som antas å være vesentlig bedre enn hos kjente forbindelser.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er peptider som er kjennetegnet ved at de har den generelle formel
(I)
hvor
m er 0 eller 1,
1 2
R og R er uavhengig av hverandre C^-C-^q alkylgruppe eller en gruppe med formelen -(A) -R^, hvor
p er 0 eller 1,
A er en C-^-C^-alkylengruppe eller en C2_C^-alkylengruppe og R^ er en arylgruppe eller en heterocyklisk gruppe,
7
eller en gruppe med formelen -B-R , hvor B er en C,-C.-alkylegruppe eller en alkoksyalkylgruppe hvor alkoksy og alkyldelene er begge er C-^- C^ r og R 7er en C-^-C^-alkoksygruppe, en aryloksygruppefen aralkyloksygruppe hvor alkyldelen er C,-C., eller en heterocyklisk gruppe,
R 3er en C^-C-^-alkylgruppe, en C-^-C-^-alkylgruppe med minst en av de følgende substituenter (a):
hydroksy, C-^-C4-alkoksy, aryoksy, aralkyloksy hvor alkyldelen er C^- C^, C-^- C^ alifatisk karboksylacyloksy, C-^-C^ alkyltio, aryltio, aralkyltio hvor alkyldelen er C-^-C^, C1_C4-alkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfony1, C-^-C^-alif atisk karboksylacylamino, aromatisk karboksylacylamino, C2-C7-alkoksykarbonylamino, aralkyloksykarbonylamino hvor alkyldelen er C1~C4, C2-C7-alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbony1 hvor alkyldelen er C-^-C^, karbamoyl, alkylkarbamoyl hvor alkyldelen er C^-C4, dialkyl-karbamoyl hvor hver alkyldel er C^-C^, tiokarbamoyl, alkyl-(tiokarbamoyl) hvor alkyldelen er C-^-C^, dialkyl (tiokarbamoyl) hvor alkyldel er C-^- C^, ureido, alkylureido hvor alkyldelen er C1_C4'dialkylureido hvor hver alkyldel er c~1~c4'tioureido, alkyl(tioureido) hvor alkyldelen er C^-C^, dialkyl(tioureido) hvor hver alkyldel er C^-C^, C^-Cg-cykloakyl, C^-Cg-cyklo-alkenyl, aryl, heterocykliske grupper, halogenatomer, mono-, di- og trihalogenmetylgrupper, merkapto, amino, C-^-C^-alkylamino, dialkylamino hvor alkyldelen er C-^- C^ r karboksy samt guanidino,
en C2-C5~alkenylgruppe, en C2-C5-alkenylgruppe med minst én halogensubstituent, en C^-C^-alkynylgruppe, et hydrogenatom eller en C^-Co-cykloalkylgruppe,
R 4er en isopropylgruppe, en C^-Cg-cykloalkylgruppe eller en fenylgruppe,
R5 er en hydroksygruppe, en C, -C,n-alkoksygruppe, en aryloksygruppe, en gruppe med formelen -NR 8 R 9, hvor
8 9
R og R uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, en C^-C^Q-alkylgruppe, en C^-C-j^-alkylgruppe med minst én substituent valgt blant følgende substituenter (b): hydroksy, C-^-C^-alkoksy, halogen, aryl, C^-Cg-cykloalkyl, C^-C4-alkylamino, dialkylamino hvor hver alkyldel er C-^- C^, (Cj,-C4-hydroksyalkyl) amino, di (C-^-C4-hydroksyalkyl) amino samt heterocykliske grupper,
C,- eller C .-alkenylgruppe, en C_,-C0-cykloalkylgruppe, en j 4 jo
arylgruppe eller en heterocyklisk gruppe,
eller R^ er en heterocyklisk gruppe idet
arylgruppene og aryldelene i aryloksy-, aralkyloksy-, aryltio-, aralkyltio-, arylsulfinyl-, arylsulfonyl-, aromatiske karboksylacylamino-, aralkyloksykarbonylamino-, aryloksykarbonyl- og aralkyloksykarbonylgruppene er Cg-C^-karbocykliske arylgrupper som er usubstituerte eller inneholder minst én substituent valgt blant substituentene (a), (b) og (c) : C^-C^-alkyl, nitro, cyano, C^-C^-alkenoyl, C^-C^-alkenoyl som har minst én substituent fra substituentene (a) samt C-^-C^-alkyl som har minst én substituent blant substituentene (b), og idet
de heterocykliske grupper har 5-14 ringatomer hvorav 1-4 er heteroatomer i form av nitrogen, oksygen eller svovel, og er usubstituerte eller har minst én substituent valgt blant substituentene (a), (b) og (c), samt
farmasøytisk akseptable salter, dvs. syreaddisjonssalter derav.
Forebyggende behandling av angiotensinforårsaket høyt blodtrykk i pattedyr, som kan være mennesker eller dyr, utføres ved. at det til dette administreres en forbindelse med formelen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsen vedrører også et preparat til behandling av angiotensinforårsaket høyt blodtrykk i et pattedyr, som kan være et mennekse eller et dyr, hvor preparatet omfatter en forbindelse med formelen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer eller et spredningsmiddel.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved
(i) omsetning av en forbindelse med formelen (II)
1 2 hvor R , m og R er som angitt ovenfor, Y er en gruppe med formelen -NH-CH(R~ 3 )C0-, hvor R 3 er som angitt ovenfor, og r er 0 eller 1, eller et reaktivt derivat derav, med en forbindelse med formelen (III)
4 5
hvor Y, R og R er som angitt ovenfor og s er 1 dersom r er 0 og 0 dersom r er 1, eller et reaktivt derivat derav,
(ii) eventuelt utførelse av en acylutbyttingsreaksjon med
forbindelsen, samt
(iii) eventuelt omdannelse av en eventuell nærværende gruppe R<5>til en vilkårlig annen.gruppe R<5>.
Når R 1 eller R 2 er en C^-C^-alkylgruppe kan denne være en uforgrenet eller forgrenet gruppe, og eksempler er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-metylbutyl, 2- metylbutyl, heksyl,• isoheksyl, sek-heksyl, 1,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 2-metylpentyl, heptyl, oktyl, 1,5-dimetyl-heksyl, 2-etylheksyl, nonyl samt decyl, hvor C2-Cg-alkyl-gruppene foretrekkes, særlig etyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl og oktyl.
Når R eller R er en gruppe med formelen -(A) -R kan p være 0 eller 1, og når p er 1 kan A være en C-^-C^-alkylengruppe eller en C^-C^-alkenylengruppe, som begge kan være en uforgrenet eller forgrenet gruppe. Disse grupper er begge bivalente hydrokarbongrupper, og i begge tilfeller kan de to "frie" valenser befinne seg på forskjellige karbonatomer eller på samme karbonatom. En alkylengruppe hvor de to "frie" valenser befinner seg på samme karbonatom benevnes av og til en "alky-liden"-gruppe. Eksempler på slike grupper er metylen, etylen, metylmetylen, 2-etyletylen, 3-rnetyltrimetylen, 2-metyltri-metylen, propylen (som kan være 1- eller 2-propylen) samt butylen (som kan være 1-, 2- eller 3-, fortrinnsvis 2- eller 3- butylen).
Når R 6 eller substituenten (a) er en arylgruppe eller nåor 7 5
R , substituenten (a) eller R er en aryloksygruppe eller nar substituenten (a) er aryltiogruppe er arylgruppen en karbo-cyklisk arylgruppe med 6-14, fortrinnsvis 6-10, ringkarbon-atomer og som kan være usubstituert eller ha minst én av de ovenfor anførte substituenter (a), (b) og (c). Eksempler på de usubstituerte arylgrupper er fenyl, indenyl, (som kan være 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-indenyl) samt naftyl (1- eller
2-naftyl). Når slike arylgrupper er substituerte kan de være en vilkårlig av gruppene, f.eks. fenyl, indenyl og naftyl, som er eksemplifisert som usubstituerte arylgrupper, og har minst én av de ovenfor eksemplifiserte substituenter (a), (b) og (c). Foretrukne substituenter fra arylgrupper er: C^-C^-alkylgrupper, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl,
isobutyl, sek-butyl og tert-butyl, halogenatomer, f.eks. fluor, klor, brom og jod, C^-C^-alkoksygrupper, f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy og tert-butoksy, C2-C5-alkoksykarbonylgrupper, dvs. gruppene som inneholder en C^-C^-alkoksygruppe, såsom de ovenfor eksemplifiserte alkoksygrupper, trifluormetylgruppen, aminogruppen, cyanogruppen eller nitrogruppen. Generelt er det ingen spesiell begrensning av det største antall mulige substituenter, bort-sett fra den begrensningen som er bestemt av antallet substituerbare stillinger (f.eks. 5 for fenyl, 7 for indenyl, 7 for naftyl). Men under spesielle omstendigheter (som vil bli beskrevet mer fullstendig nedenfor i forbindelse med substituenter generelt) kan steriske hindringer være bestemmende for at mindre enn dette største antall substituenter kan være tilstede. I praksis vil de fleste substituerte arylgrupper som anvendes i forbindelser av denne type normalt ha 1-5, mer vanlig 1-3 substituenter.
5 6 7
R , R , R , substituenten (a) og substituenten (b) kan være heterocykliske grupper. Slike grupper kan være av aromatisk eller ikke-aromatisk karakter. R^ og substituenten (a) er fortrinnsvis aromatiske heterocykliske grupper mens R~<*>og R^ fortrinnsvis er ikke-aromatiske heterocykliske grupper. Substituenten (b) er fortrinnsvis det ene eller det andre.
Når vilkårlige av disse grupper, særlig R eller substituenten (a), er en aromatisk heterocyklisk gruppe, er denne en heterocyklisk gruppe (som definert ovenfor) som har aromatisk karakter, dvs. en gruppe som har fra 5 til 14 ringer, hvorav fra 1 til 5 er nitrogen, oksygen, eller svovelhetero-atomer, og den kan være monocyklisk eller polycyklisk, f.eks. bicyklisk. Nærmere bestemt har den fra 5 til 10 ringatomer, hvorav fra 1 til 3 er slike heteroatomer. Blant de foretrukne aromatiske heterocykliske grupper er bicykliske grupper som inneholder en benzenring kondensert til en heterocyklisk ring, hvor den heterocykliske ring fortrinnsvis har 5, 6 eller 7 ringatomer hvorav fra 1 til 3 er nevnte heteroatomer. Eksempler på slike aromatiske-heterocykliske grupper er furyl, tienyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyridyl, benzofuryl, benzo-tienyl, indolyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, kinolyl og isokinolyl. Slike grupper kan være usubstituerte eller inneholde minst én av de ovenfor anførte substituenter (a), (b) og (c). Foretrukne slike substituenter er de som er angitt ovenfor i forbindelse med arylgrupper, særlig alkyl-, halogen og alkoksysubstituenter. Det største antallet slike substituenter er generelt også som beskrevet i forbindelse med arylgruppene.
7
Nar R er en heterocyklisk gruppe har denne fra 5-14 ringatomer hvorav fra 1-5, helst fra 1-3 og aller helst 1 eller 2 er heteroatomer valgt blant nitrogen, oksygen og svovel. De mest foretrukne heterocykliske grupper inneholder fra 5 eller 6 ringatomer, og helst er et eller to av disse atomer nitrogenatomer, og ingen eller ett av disse atomer er oksygen eller svovel. Den heterocykliske gruppe R kan være aromatisk i karakter (hvorved den kan være en av de som er eksemplifisert ovenfor) eller, noe som foretrekkes den er ikke-aromatisk, hvorved ringen kan være en helt mettet ring, eller den kan være en umettet ring under forutsetning av at umettheten ikke er aromatisk i karakter.
Spesifikke eksempler på foretrukne ikke-heterocykliske grupper som kan være representert ved R , R , R , substituenten (a) og substituenten (b) er piperidyl (inklusive 1-piperidyl-gruppen kjent som "piperidino"), pyrrolidinyl (f.eks. 1-pyrrolidinyl), morfolinyl (inklusiv morfolinogruppen), oksazolidinyl (inklusive 1-oksazolidinyl), tiazolidinyl (inklusive 1-tiazolidinyl), imidazolidinyl (inklusive 1-imidazolidinyl) samt piperazinyl (inklusive 1-piperazinyl). En slik ring kan være usubstituert eller ha minst én av de ovenfor anførte substituenter (a), (b) og (c). Når det gjelder de heterocykliske grupper R 7 er de foretrukne substituenter: C^-C^-alkylgrupper, såsom de som er eksemplifisert ovenfor i forbindelse med substituenter på arylgruppene, C^-C^-hydroksyalkylgrupper, såsom hydroksymety1, 1-hydroksyety1, 2-hydroksyety1, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl og 4-hydroksybutyl, C-, -C .-alkoksygrupper, såsom de som er eksemplifisert nedenfor i forbindelse med R 7, fenylgruppene som kan være usubstituerte eller selv ha én eller flere av substituentene (a), (b) og (c), de mest foretrukne substituentene som er eksemplifisert ovenfor i forbindelse med arylgruppene, aromatisk-heterocykliske grupper, såsom de som er eksemplifisert ovenfor i forbindelse med R og som selvfølgelig kan være usubstituerte eller substituerte som angitt ovenfor, aralkyloksygrupper hvor aralkyloksydelen kan være en av de aralkyloksygrupper som er eksemplifisert nedenfor i forbindelse med R , C2-C,--alkoksykarbonylgrupper, hvor alkoksydelen kan være en av de som er eksemplifisert nedenfor i forbindelse med R 7, samt arylalkenoylgrupper, hvor aryldelen kan være en av de som er eksemplifisert ovenfor og alkenoyldelen er en C^- C^-alkenoylgruppe, fortrinnsvis en propenoylgruppe, f.eks. cinnamoylgruppe, som selv kan være substituert. Det største antallet substituenter er som beskrevet generelt nedenfor og som beskrevet spesielt ovenfor i forbindelse med arylgruppene.
Når R 1 eller R<2>er en gruppe med formelen -B-R<7>, er B en C^-C^-alkylengruppe eller en alkoksyalkylgruppe hvor både alkoksy- og alkyldelene har fra 1-3, fortrinnsvis 1 eller 2, karbonatomer. Eksempler på alkylengrupper som B kan være er de som er angitt ovenfor i forbindelse med de tilsvarende grupper som A kan være. Eksempler på alkoksyalkylgrupper omfatter de grupper hvor alkoksy- og alkyldelene er valgt blant de alkoksy-og alkyldeler som er eksemplifisert ovenfor og som inneholder fra 1-3 karbonatomer, fortrinnsvis slike grupper som har uforgrenet kjede. Helst har alkoksyalkylgruppen totalt fra 2-4 karbonatomer, og spesifikke eksempler på slike grupper er metoksymetyl, etoksymetyl, 2-metoksyetyl samt 2-etoksyetyl.
Når R^ er en C-^-C^-alkoksygruppe, kan denne være en gruppe med uforgrenet eller forgrenet kjede, f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy eller tert-butoksy. Nar R 7 er en aryloksygruppe kan aryldelen være som eksemplifisert ovenfor.
NårR^ er en aralkyloksygruppe er arylgruppen som definert ovenfor og kan være en av de arylgrupper som er eksemplifisert ovenfor i forbindelse medR^, men er fortrinnsvis en fenyl- eller naftyl- (1- eller 2-naftyl)gruppe, helst en fenylgruppe. Alkyldelen i denne gruppe er en C^-C^-gruppe, fortrinnsvis en C-^-C^-gruppe, som kan være en gruppe med uforgrenet eller forgrenet kjede, f.eks. metyl, etyl, propyl eller isopropyl. Aralkyloksygruppen er mest foretrukket en benzyl-oksy- eller fenetyloksygruppe, og disse grupper kan være usubstituerte eller ha én eller flere av de ovenfor definerte substituenter (a), (b) og (c). Mest foretrukket er substituentene som eksemplifisert ovenfor i forbindelse med arylgrupper.
Når R •3er en C,-C,n-alkylgruppe kan være denne være en av 12 de grupper som er definert ovenfor i forbindelse med R og R og kan være usubstituert eller inneholde minst én av substituentene som er anført ovenfor som substituentene (a). Eksempler på slike substituenter omfatter
(i) hydroksygruppen,
(ii) C,-C.-alkoksygrupper, såsom de som er definert oven-14 7
for i forbindelse med R ,
(iii) aryloksygrupper hvor aryldelen kan være en av de ovenfor beskrevne arylgrupper og kan være usubstituert eller substituert, (iv) aralkyloksygrupper, såsom de som er anført ovenfor i forbindelse med R^, (v) alifatiske karbocykliske acyloksygrupper som inneholder 1-7 karbonatomer, f.eks. formyloksy, acetoksy, propio-nyloksy, butyryloksy, isobutyryloksy, valeryloksy, isovaleryl-oksy, pivaloyloksy, heksanoyloksy samt heftanoyloksy, (vi) C-^-C^-alkyltiogrupper, hvor alkyldelen er en C, -C^-alkylgruppe valgt blant, en av de C-, -C.-grupper som er 14 12 eksemplifisert ovenfor i forbindelse med R og R , (vii) Aryltiogrupper hvor aryldelen kan være en av de arylgrupper som er beskrevet ovenfor og som kan være usubstituert eller substituert, (viii) aralkyltiogrupper hvor aralkyldelen kan være en av de som er eksemplifisert ovenfor i forbindelse med aralkyldelen i aralkyloksygrupper,
(ix) C-^-C^-alkylsulfinyl- og alkylsulfonylgrupper hvor alkyldelen kan være en av de C-, -C.-alkylgrupper som er
12 eksemplifisert ovenfor i forbindelse med R og R ,
(x) arylsulfinyl- og arylsulfonylgrupper hvor aryldelen kan være en av de arylgrupper som er anført ovenfor i for-
6
bindelse med R ,
(xi) C^-C^-alifatisk acylaminogrupper, såsom formamido, acetamido, propionamido, butyramido, isobutyramido, valeramido, isovaleramido, pivaloylamino, heksanoylamino og heptanoylamino,
(xii) aromatiske karbokcykliske acylaminogrupper hvor aromatdelen kan være en av de arylgrupper som er eksemplifisert ovenfor, eller fortrinnsvis en fenylgruppe som kan være usubstituert eller ha én eller flere substituenter, f.eks. benzoyl-amino eller p-nitrobenzoylamino,
(xiii) alkoksykarbonylarninogrupper med totalt fra 2-5 karbonatomer, hvor alkoksykarbonyldelen kan være en av de alkoksykarbonylgrupper som er eksemplifisert ovenfor i forbindelse med substituenter på arylgrupper,
(xiv) aralkyloksykarbonylaminogrupper hvor aralkyloksydelen kan være en av de aralkyloksygrupper som er eksemplifisert ovenfor i forbindelse med R 7,
(xv) C2~Cj--alkoksykarbonylgrupper som kan være valgt blant de som er eksemplifisert ovenfor i forbindelse med substituenter på arylgrupper,
(xvi) aryloksykarbonylgrupper hvor aryldelen kan være en av de arylgrupper som er eksemplifisert ovenfor i forbindelse
R^,
(xvii) aralkyloksykarbonylgrupper hvor aralkyloksydelen kan være en av de aralkyloksygrupper som er eksemplifisert ovenfor i forbindelse med R 7,
(xviii) karbamoyl- og tiokarbamoylgrupper,
(xix) mono- og di-alkylkarbamoy1- og mono- og di-alkyl-(tiokarbamoyl)grupper hvor alkyldelen er eller hver alkyldel er en C-^-C^-alkylgruppe og kan være valgt blant de C^-C^-alkylgrupper som er eksemplifisert ovenfor i forbindelse med R"<*>" ogR<2>,
(xx) ureido- og tioureidogrupper,
(xxi) mono- og di-alkylureido- og mono- og di-alkyl(tioureido )grupper hvor alkyldelen eller hver alkyldel er en C,-C .-alkylgruppe som kan være en av de C,-C«-alkylgrupper som
12
er eksemplifisert ovenfor i forbindelse med R og R ,
(xxii) C^-Cg-cykloalkylgrupper, f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller cyklooktyl,
(xxiii) C,--Cg-cykloalkenylgrupper, f.eks. 1-cyklopentenyl, 2-cyklopentenyl, 3-cyklopenteny1, 1-cykloheksenyl, 2-cykloheksenyl, 3-cykloheksenyl, 1-cykloheptenyl, 2-cykloheptenyl, 3-cykloheptenyl, 4-cykloheptenyl, 1-cyklooktenyl,
2-cyklooktenyl, 3-cyklooktenyl eller 4-cyklooktenyl,
(xxiv) arylgrupper som kan være substituerte eller usubstituerte, f.eks. en av de arylgrupper som er angitt . ovenfor i forbindelse med R<6>, fortrinnsvis en fenylgruppe eller en fenylgruppe som har minst én substituent i form av hydroksy, halogen, C^-C^-alkyl eller C-^-C^-alkoksy,
(xxv) heterocykliske grupper, fortrinnsvis aromatiske heterocykliske grupper, som kan være usubstituerte eller substituerte, f.eks. en av de aromatiske heterocykliske grupper som er anført ovenfor i forbindelse med R<6>, fortrinnsvis furyl, tienyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl eller pyridyl, eller, noe som er mindre foretrukket, en av de ikke-aromatiske grupper som er beskrevet i forbindelse med R 7 og som kan være usubstituerte eller inneholde minst én av de ovenfor anførte substituenter ,
(xxvi) halogenatomer, f.eks. klor, fluor, brom eller jod,
(xxvii) halogenmetylgrupper f.eks. klormetyl, brommetyl, jodmetyl, fluormetyl, diklormetyl, dibrommetyl, difluormetyl eller trifluormetyl,
(xxviii) merkaptogrupper,
(xxix) aminogrupper,
(xxx) mono- og di-alkylaminogrupper hvor alkyldelen eller hver alkyldel er en C-^-C^-alkylgruppe, f.eks. metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, sek-butylamino, dimetylamino, metyl(etyl)amino, dietylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, metyl(butyl)-amino, etyl(butyl)amino og diisobutylamino,
(xxxi) karboksygrupper, samt
(xxxii) guanidinogrupper.
Når R^ er en C2-C,--alkenylgruppe eller en C2_C^-alkynylgruppe kan disse være uforgrenete eller forgrenete grupper, og når det gjelder alkenylgrupper kan disse være usubstituerte eller ha minst én halogensubstituent. Eksempler på slike grupper er vinyl, propeny1(1-propeny1 eller allyl), iso-propenyl, butenyl (1-, 2- eller 3-butenyl), pentenyl(l-, 2-, 3-eller 4-pentenyl), 3-metyl-2-butenyl, 2-metyl-3-butenyl, 1-klorvinyl, 2-klorvinyl, 2,2-diklorvinyl, 2-bromvinyl, 2-klor-allyl, 2 , 3-diklorallyl, 3-klor-l-p.ropenyl, 4-brom-2-butenyl, etynyl, propynyl (2-propynyl og 3-propynyl), butynyl (1-, 2- og 3-butynyl) samt pentynyl (1-, 2-, 3- og 4-pentynyl).
Når er en C^-Cg-cykloalkylgruppe kan denne være en av de grupper som er beskrevet ovenfor i forbindelse med substituentene (a)-(xxii).
R 4 kan være en isopropylgruppe, en fenylgruppe eller CJ-.-Co 0-cykloalkylgruppe. Når R^ er en Cj0-CoQ-c<y>kloalkyl<g>ru<p>pekan denne være cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller cyklooktyl.
Når R 5er en C^-C-^Q-alkoksygruppe kan denne være en uforgrenet eller forgrenet gruppe, og eksempler er metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy, isopentyloksy, neopentyl-oksy, tert-pentyloksy, 1-metylbutoksy, 2-metylbutoksy, heksyloksy, isoheksyloksy, sek-heksyloksy, 1,3-dimetylbutoksy, 3,3-dimetylbutoksy, 2-metylpentyloksy, heptyloksy, oktyloksy, 1,5-dimetylheksyloksy, 2-etylheksyloksy, nonyloksy samt decyloksy, hvor C^-C^-gruppene og særlig metoksy- og etoksy-gruppene er foretrukne.
Nar R 5er heterocyklisk gruppe er denne fortrinnsvis en ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe og kan være en av de som er eksemplifisert ovenfor i forbindelse med R 7. Særlig de heterocykliske grupper som har en hydroksyalkyl-, arylalkenoyl-, aralkyl- eller arylsubstituent foretrekkes. Mest foretrukne er de heterocykliske grupper som inneholder minst ett ringnitrogenatom og som er bundet til resten av molekylet via dette ringnitrogenatom.
o 5 8 9 8 9
Nar R er en gruppe med formelen -NR R , er R og R uavhengig av hverandre valgt blant hydrogenatomer, C-^-C^Q-alkylgrupper, C^-C-^Q-alkylgrupper som har minst én (fortrinnsvis 1-3) valgt blant substituentene (b), C^- og C4-alkenylgrupper, C^-Cg-cykloalkylgrupper, arylgrupper og heterocykliske grupper.
8 9 5
Nar R og R begge er hydrogenatomer er R en aminogruppe.
o 8 9
Nar R og/eller R er en usubstituert eller substituert C-^-C-^Q-alkylgruppe, kan alkylgruppen være valgt blant en av de grupper som er eksemplifisert ovenfor i forbindelse med R<1>og R 2og substituentene valgt blant substituentene (b):
(i) hydroksygrupper,
(ii) C,-C .-alkoksygrupper, f.eks. de som er eksemplifisert ovenfor i forbindelse med R 7, (iii) halogenatomer, f.eks. klor, brom, jod eller fluor, (iv) arylgrupper, f.eks. en av de som er eksemplifisert ovenfor i forbindelse med R^, men fortrinnsvis fenylgrupper, som kan være usubstituerte eller inneholde minst én substituent, fortrinnsvis en vilkårlig av de substituenter som er eksemplifisert ovenfor som substituenter på arylgrupper, (v) aromatiske heterocykliske grupper, f.eks. pyridyl-gruppen, som kan være usubstituert eller inneholde minst én substituent valgt blant substituentene (a), (b) og (c),
(vi) C_.-C0-cykloalkylgrupper, f.eks. de som er
38 4
eksemplifisert ovenfor i forbindelse med R ,
(vii) mono- og di-alkylaminogrupper, fortrinnsvis dialkylaminogrupper, hvor hver alkyldel er C^-C^, f.eks. de som inneholder C-^-C^-alkylgrupper og som er eksemplifisert ovenfor i forbindelse med substituentene (a)-(xxx), (viii) mono- og di-(C^-C^-hydroksyalkyl)aminogrupper, fortrinnsvis di(C^-C^-hydroksyalkyl)aminogruppene, f.eks. di-(hydroksymetyl)amino, di(2-hydroksyetyl)amino, di(3-hydroksypropyl)amino samt di(4-hydroksybutyl)amino, samt
(ix) ikke-aromatiske heterocykliske grupper, f.eks. de som er eksemplifisert ovenfor i forbindelse med R 7.
Nå o r R 8 og/eller R 9 er en C^- eller C^-alkenylgruppe kan denne være allyl, metallyl, 1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl eller 3-butenyl.
Når R 8 eller R er en C3 -,-Co0-cykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en heterocyklisk gruppe, kan disse være som eksemplifisert ovenfor i forbindelse med henholdsvis R 4 , R 6ogR<7>.
8 9
Fortrinnsvis er bade R og R hydrogenatomer, alkylgrupper, substituerte alkylgrupper eller alkenylgrupper, eller
8 9
R er hydrogenatom og R er en alkylgruppe, en substituert alkylgruppe, en alkenyIgruppe, en cykloalkylgruppe, en arylgruppe eller en heterocyklisk gruppe.
Eksempler på C^-C^-alkylgrupper og substituerte alkylgrupper som kan være representert ved substituentene (c), omfatter de tilsvarende grupper som kan være representert ved R<3>.
Eksempler på C^-C^-alkenoylgrupper som kan være representert ved substituentene (c) er propenoyl, butenoyl og pente-noyl. Disse kan være substituerte eller usubstituerte, og dersom de er substituerte, kan substituentene være valgt blant de som er anført ovenfor som substituenter (b). Men den foretrukne substituent er arylgruppen, særlig fenylgruppen, som selv kan være substituert eller usubstituert. Dersom den er substituert kan substituentene være valgt blant substituentene (a), (b) og (c) som er anført ovenfor, men er fortrinnsvis som beskrevet ovenfor som substituenter på arylgruppene. De mest foretrukne substituerte alkenoylgrupper er cinnamoyl- og mono-, di- og tri-metoksycinnamoylgruppene, f.eks. 3,4,5-trimetoksycinna-moylgruppen.
Når det her henvises til "substituerte" grupper er det generelt ikke noe spesifikk maksimumsgrense for mulige substituenter selv orn steriske hindringer i spesielle tilfeller kan medføre en praktisk maksimumsgrense. I prinsippet bestemmes det maksimale antall substituenter av antallet substituerbare atomer, og når substituenten er forholdsvis liten kan fullstendig substitusjon være mulig. Når f.eks. substituenten er forholdsvis, så som et halogen (f.eks. fluor- eller klor)atom, kan den substituerte gruppe være fra monohalogen- til perhalo-gengrupper, f.eks. fra monohalogenalkyl til perhalogenalkyl. Når substituenten er mer oliminøs, f.eks. en tert-butylgruppe, kan steriske virkninger hindre substitusjon i alle mulige substituerbare stillinger. Men disse virkninger er velkjente for fagfolk på området og behøver ikke diskuteres nærmere her.
En foretrukket klasse forbindelser ifølge den forliggende oppfinnelse er de forbindelser hvor:
m er 0 ,
1 2
R og R uavhengig av hverandre er C^-C-^-alkylgrupper, grupper med formelen -(A) -R^, hvor
p er 0 eller 1,
A er en C-^-C^-alkylengurppe eller en
C2~C4-alkenylengruppe, og
R^ er en arylgruppe eller en aromatisk heterocyklisk gruppe,
samt grupper med formelen -B-R<7>, hvor B er en C-^-C^-alkylengruppe eller en alkoksyalkylgruppe hvor alkoksy- og
alkyldelene er begge er C1eller C2, og R<7>er en C^-C^-alkoksygruppe eller en aralkyloksygruppe hvor alkyldelen er Cl"C4'
R er en C^-C^-alkylgruppe, en C^-C^-alkylgruppe som har minst én substituent valgt blant følgende substituenter (a<1>): (a') hydroksygrupper, C^-C^-alkoksygrupper, C^-C^-alkyl-tiogrupper, C^-C^-alifatiske karboksylacylaminogrupper, C2-C^-alkoksykarbonylaminogrupper, benzyloksykarbonylamino-grupper, C2-C,--alkoksykarbonylgrupper, karbamoylgrupper, C^-Cg-cykloalkylgrupper, fenylgrupper, fenylgrupper som har minst én substituent valgt blant substituentene (a<1>), (b') og (c), aromatisk-heterocykliske grupper samt karboksygrupper,
en C-.- eller C.-alkenylgruppe eller en propargylgruppe,
R 4er en isopropylgruppe, en C,.- eller Cg-cykloalkylgruppe eller en fenylgruppe,
5 8 9
R er en hydroksygruppe, en gruppe med formelen -NR R ,
8 9
hvor R og R er uavhengig av hverandre hydrogenatomer, C^-C^0-alkylgrupper, C^-C-^-alkylgrupper med minst én substituent valgt blant følgende substituenter (b'): (b') hydroksygrupper, C^-C^-alkoksygrupper, pyridyl-grupper, dialkylaminogrupper hvor hver alkyldel er C-^- C^, di (C-^-C^-hydroksyalky 1) aminogrupper samt ikke-aromatiske heterocykliske grupper,
C^- og C^-alkenylgrupper samt heterocykliske grupper, eller en heterocyklisk gruppe,
idet arylgruppene og aryldelene i aralkyloksygruppene er C,-C,n-karbocykliske arylgrupper som er usubstituerte eller har
o 1U
minst én substituent valgt blant de ovenfor definerte substituenter (a), (b) og (c), og
idet de heterocykliske grupper har 5-10 ringatomer hvorav 1-3 er heteroatomer i form av nitrogen, oksygen eller svovel og er usubstituerte eller har minst én substituent valgt blant substituentene (a), (b) og (c).
En mer foretrukket klasse av forbindelser ifølge den foreliggende forbindelse er de forbindelser med formelen (I) hvor:
m er 0 ,
1 2
R og R uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen med formelen -A-R fi , hvor A er en C^-C^-alkylengruppe og R<6>er arylgruppe eller en aromatisk heterocyklisk gruppe,
eller med formelen -B-R<7>hvor B er en C^-C^-alkylengruppe eller en alkoksyalkylgruppe hvor alkoksydelen og alkyldelen er C-j^ eller C^, og R<7>er en C^-C^-alkoksygruppe eller en benzyloksygruppe,
R3 er en C^-C^-alkylgruppe, en C^-C-^-alkylgruppe med minst én substituent valgt blant følgende substituenter (a<11>): (a'<1>) hydroksygrupper, C-^-C^-alkyltiogrupper, karbamoylgrupper, fenylgrupper, aromatiske heterocykliske.grupper, C^-C^-alkoksykarbonylaminogrupper, karboksygrupper og cyklo-pentylgrupper,
en C,- eller C.-alkenylgruppe eller en propargylgruppe,
R 4er en isopropylgruppe, en C,-- eller Cg-cykloalkylgruppe eller en fenylgruppe, og
5 8<1>9<1>8<*>9'
R er en gruppe med formelen -NR R , og R og R uavhengig av hverandre er valgt blant hydrogenatomer 1- benzyl-4-piperidylgrupper, C-^-C^-alkylgrupper og C-^-C-^Q-alkylgrupper som har minst én substituent valgt blant følgende substituenter (b<11>): (b'<1>) hydroksygrupper, C-^-C^-alkoksygrupper, di-(C-^-C^-hydroksyalkyl) aminogrupper og ikke-aromatiske heterocykliske grupper. 1 2 Spesifikke foretrukne eksempler pa grupper R og/eller R er fenyl, benzyl, klorbenzyl, metylbenzyl, metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, fenetyl, metoksyfenetyl, 3-fenylpropyl, 4- fenylbutyl, 1-fenylbutyl, 3-fenylbutyl, 2-fenylbutyl, 3- fenylallyl, 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)allyl, 3-metyl-2-indenylmetyl, 1-naftyl, 1-naftylmetyl, 2-naftylmetyl, furfuryl, 5- metylfurfuryl, 2-metyl-3-furylmetyl, pyridyl (fortrinnsvis 4- pyridyl), 2-tenyl, 5-metyl-2-tenyl, 3-metyl-2-tenyl, 2- (3-tienyl)etyl, 2-(2-tienyl)etyl, 4-(2-tienyl)butyl, 2-(4-metyl-5-tiazolyl)etyl, 4-pyridylmetyl, 3-pyridylmetyl, 2- pyridylmetyl, 2-(2-pyridy1)ety1, 3-(3-pyridyl)allyl, 3- (3-pyridyl)propyl, 5-metoksy-2-indolylmetyl, 3-indolylmetyl, l-metyl-2-indolylmetyl, 2-metyl-3-indolylmetyl, benzimida-zol-2-ylmetyl, 4-kinolylmety1, 3-kinolylmetyl, 2-kinolylmetyl, metyl, etyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, heksyl, heptyl, 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, 2-(2-metoksy etoksy)etyl, 2-(2-etoksyetoksy)etyl, 2-fenoksyetyl, 2-(4-klor-fenoksy)etyl, 2-(4-klorfenoksy)propyl, 2-benzyloksyetyl, 2-(benzyloksyetoksy)etyl, 1-pyrrolidinylmetyl, 2-(l-pyrrolidinyl)etyl, piperidinometyl, 2-piperidinoetyl, 3-piperi-dinopropyl, 2-(l-metyl-2-pyrrolidinyl)etyl, morfolinometyl, 2-morfolinoetyl, 3-morfolinopropyl, 4-metyl-piperazinylmetyl, 4-fenyl-l-piperazinyletyl, 4-(4-etoksykarbonyl-fenyl)-1-piperazinylmetyl, 2-(4-metyl-l-piperazinyl)-etyl, 2-[4-(4-klor-fenyl)-1-piperazinyl]etyl, 2- [4-(4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]etyl samt 2-(4-etoksykarbonyl-l-piperazinyl)etyl.
Eksempler på atomer og grupper som kan være representert ved R<3>er hydrogenatomet og gruppene fluormetyl, klormetyl, 2,2-dikloretyl, 2,2,2-trikloretyl, 2,2-di(trifluormetyl)etyl, hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 1-hydroksyetyl, l-metyl-2-hydroksyetyl, metoksymetyl, etoksymetyl, tert-butoksymetyl, 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, fenoksymetyl, benzyloksymetyl, 1- benzyloksyetyl, acetoksymetyl, merkaptometyl, 2-merkaptoetyl, 2- metyltioetyl, 2-etyltioetyl, 3-metyltiopropyl, 4-metyltio-butyl, fenyltiometyl, benzyltiometyl, 2-metylsulfinyletyl, 2-metansulfonyletyl, 2-benzensulfonyletyl, aminometyl, 2-amino-etyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, 2-(dietylamino)etyl, acet-amidometyl, 4-propionamidobutyl, 4-(tert-butoksykarbonylamino)-butyl, 3-(benzyloksykarbonylamino)propyl, karboksymetyl, 2- karboksyetyl, metoksykarbonylmetyl, tert-butoksykarbonyl-metyl, 2-(tert-butoksykarbony1)ety1, fenoksykarbonylmetyl, benzyloksykarbonylmetyl, karbamoylmetyl, 2-karbamoyletyl, metylkarbamoylmetyl, (dietylkarbamoyl)metyl, ureidometyl, 3- ureidopropyl, tioureidomety1, 2-guanidnoetyl, 3-guanidino-propyl, 4-guanidinobutyl, cyklopropylmetyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl, 2-cykloheksyletyl, 2-cyklopentenylmetyl, 2-(2-cyklopentyl)etyl, 1-cykloheksenylmety1, 3-cyklohekseny1-metyl, 1-cykloheptenylmetyl, benzyl, fenetyl, fluorbenzyl, metylbenzyl, klorbenzyl, hydroksybenzyl, metoksybenzyl, nitro-benzyl, aminobenzyl, naftylmetyl, 2,3,4,5,6-pentametylbenzyl, furfuryl, tenyl, pyridylmetyl, 4-tiazolylmetyl, 4-metyl, 5-tiazolylmetyl, 3-indolylmetyl, 3-benzotienylmetyl, pentyl, isopentyl, 2,3-dimetylpropyl, tert-pentyl, 1-metylpentyl, isoheksyl, 1,3-dimetylbuty1, heptyl, 5-metylheksy1, oktyl, 1-metylheptyl, nonyl, decyl, vinyl, 1-metylvinyl, allyl, 3- butenyl, metallyl, 2-butenyl, 4-pentenyl, 2-metyl-3-butenyl, 2- metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 2,2-diklorvinyl, 3- klor-3-butenyl, etynyl, propargyl samt 2-butynyl.
Eksempler på grupper som kan være representert ved R~* er gruppene, metoksy, etoksy, fenoksy, 2-metylbutoksy, isopentyloksy, 2-etylbutoksy, amino, metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, sek-butylamino, pentylamino, isopentylamino, 2-metylbutylamino, 1-metylbutylamino, heksylamino, 1,3-dimetylbutylamino, 3,3-dimetylbutylamino, heptylamino, oktylamino, 1,5-dimetylheksylamino, nonyl-amino, dimetylamino, metyletylamino, dietylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, metylbutylamino, etyl-butylamino, diisobutylamino, diheksylamino, dioktylamino, di-nonylamino, 2-hydroksyetylamino, 3-hydroksypropylamino, 1-(hydroksymetyl)etylamino, 2-hydroksypropylamino, 4-hydroksy-butylamino, 1-(hydroksymetyl)propylamino, l-(hydroksymetyl)-2-metylpropylamino, 5-hydroksypentylamino, 6-hydroksy-heksylamino, 1-(hydroksymetyl)-3-metylbutylamino, 1-(hydroksymetyl )-2-metylbutylamino, 1-(2-hydroksyetyl)-2-metylbutylamino, 1- (2-hydroksyetyl)-3-metylbutylamino, 1,1-di(hydroksymetyl)-propylamino, 2,3-dihydroksypropylamino, 1-(hydroksymetyl)-2- hydroksypropylamino, 1-(1,2-dihydroksyetyl)-3-metylbutylamino, 1-(1, 3-dihydroksypropyl)-3-metylbutylamino,fJ-hydroksy-penetylamino, a-(hydroksymetyl)fenetylamino, di(2-hydroksyetyl)amino, 2-metoksyetylamino, 2-etoksyetylamino, di(2-etoksyetyl)amino, 2-kloretylamino, 2-brometylamino, 2-fluoretylamino, 3- klorpropylamino, 3-brompropylamino, benzylamino, fluorbenzyl-amino, klorbenzylamino, metylbenzylamino, metoksybenzylamino, diklorbenzylamino, dimetylbenzylamino, fenetylamino, p-klor-fenyletylamino, p-metoksyfenetylamino, m,p-dimetoksyfenetyl-amino, 2-fenylpropylamino, 3-fenylpropylamino, 4-fenylbutyl-amino, 2,2-difenyletylamino, 3,3-difenylpropylamino, etyl-(benzyl)amino, isopropyl(benzyl)amino, (2-pyridylmety1)amino, (3-pyridylmetyl)amino, (4-pyridylmety1)amino, 2-(2-pyridyl)-etylamino, cyklopropylmetylamino, cykloheksylmetylamino, 2- (dimetylamino)etylamino, 2-(dietylamino)etylamino, 3-(dimetylamino)propylamino, 3-(dietylamino)propylamino, 3-(dibutylamino)propylamino, 2-[di(2-hydroksyetyl)aminoJetylamino, 3- [ di ( 2-hydroksyetyl) amino.] propylamino, (l-metyl-2- pyrrolidinyImetyl)amino, (l-etyl-2-pyrrolidinylmetyl)amino, 2- (l-metyl-2-pyrrolidinyl)etylamino, 2-(1-pyrrolidinyl)-etylamino, 2-piperidinoetylamino, 2-morfolinoetylamino, 3- morfolinopropylamino, 3-(4-metyl-l-piperazinyl)propylamino, allylamino, metallylamino, di(metallyl)amino, cyklopentylamino, cykloheksylamino, cyklopropylamino, cyklobutylamino, cyklo-heptylamino, cyklooktylami.no, fenylamino, tolylamino, klor-fenylamino, (metoksyfenyl)amino, 1-naftylamino, (1-benzyl-4- piperidy1)amino, (l-p-metoksybenzyl-4-piperidyl)amino, 1- pyrrolidinyl, 2-karboksy-l-pyrrolidinyl, 2-metoksy-karbonyl-1-pyrrolidinyl, 2-etoksykarbonyl-1-pyrrolidinyl, 2- tert-butoksykarbonyl-l-pyrrolidinyl, piperidino, metyl-piperidino, (hydroksymetyl)piperidino, 4-fenylpiperidino, 4-benzylpiperidino, 4-metyl-l-piperazinyl, 4-(2-hydroksyetyl ) -1-piperazinyl , 4-feny1-1-piperazinyl, 4-tolyl-l-piperazinyl, 4-(klorfenyl)-1-piperazinyl, 4-(metoksy-feny1)-1-piperazinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl, 4-(m-metylbenzyl)-1-piperazinyl, 4-etoksykarbonyl, 1-piperazinyl, 4-cinnamoyl-l-piperazinyl, 4-(o, m eller p-metylcinnamoyl)-1-piperazinyl, 4-(o, m eller p-klorcinnamoyl)-1-piperazinyl, 4-(o, m eller p-metoksycinnamoyl)-1-piperazinyl, 4-(m, m, p-trimetoksycinnamoyl)-1-piperazinyl samt 4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl.
Av de ovennevnte forbindelser foretrekkes særlig følgende klasser av forbindelser:
(A) Forbindelser hvor:
m er 0 ,
R 2er en 1-naftylmetylgruppe og
4
R er en isopropylgruppe.
(B) Forbindelser som definert i (A) ovenfor hvor:
R"*" er en C^-^-alkylgruppe som har én w -substituent valgt
blant fenyl, 3-pyridyl, 1-naftyl, 2-metoksyetoksy og 2-benzyloksyetoksy,
R 3 er en allylgruppe, en 2-propenylgruppe, en c^~^q~
alkylgruppe eller en C^-^-alkylgruppe som har én w-substituent valgt blant 5-imidazolyl, metyltio, tert-butoksykarbonylamino, karbamoyl, karboksy, 1,3-tiazol-4-yl, fenyl og cyklopentyl, og
R~* er en aminogruppe, en (l-benzyl-4-dipiperidyl) aminogruppe eller en C^-Cg-alkylaminogruppe som har én eller to substituenter valgt hydroksy, C^- eller C2~alkoksy, di(C^-eller C^-alkyl) amino og morfolino.
(C) Forbindelser hvor:
m er 0 ,
R 1 og R<2>begge er 1-naftylmetylgrupper, og
R^ er en isopropylgruppe.
(D) Forbindelser som definert i (C) ovenfor hvor:
R 3er en allylgruppe, en 2-propynylgruppe, en C-^-Cj--alkylgruppe eller en C-^-C^-alkylgruppe som har én^-substituent valgt blant 5-imidazolyl, karbamoyl, 1,3-tiazol-4-yl og cyklopentyl, og
R 5er en C2_Cg-alkylaminogruppe eller en C^-Cg-alkylaminogruppe som har en substituent valgt blant gruppene hydroksy, di(C^- eller C2_alkyl)amino og morfolino.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inneholder minst ett asymmetrisk karbonatom, nemlig det karbonatom hvortil gruppen R 4CH^ er bundet, og kan avhengig av de forskjellige ovenfor an-førte substituentgrupper R 1 -R 5 også inneholde andre asymmetriske karbonatomer. Følgelig er forskjellige optiske isomerer mulige. Oppfinnelsen omfatter både de individuelle isolerte isomerer og blandinger (f.eks. rasemater) derav. Det foretrekkes imidlertid særlig de isomerer hvor karbonatomet hvortil gruppen R 4 CI-^ er bundet har S-konf iguras j on, og når R 3 er en annen gruppe enn hydrogen foretrekkes de isomerer hvor karbonatomet hvortil gruppen R 3 er bundet ogsa har S-konfigurasjon. Når det anvendes optiske aktive utgangsmaterialer til fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og/eller det anvendes steroespesifikke fremgangsmåter er det mulig å frem-stille individuelle isomerer av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. I andre tilfeller kan det også fremstilles blandinger av forskjellige isomerer, og i et slikt tilfelle kan disse blandinger anvendes som sådanne, eller de individuelle isomerer kan isoleres ved velkjente metoder.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inneholder basiske nitrogenatomer, og avhengig av substituentene R"<*>"-R"<*>kan de også inneholde frie karboksygrupper. Følgelig vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen normalt danne syreaddisjonssalter og kan når de inneholder minst én karboksygruppe også danne salter med kationer. Naturen til syren eller kationen som anvendes til dannelse av et slikt salt er ikke kritisk for oppfinnelsen med unntagelse av når forbindelsene ifølge oppfinnelsen er beregnet for terapeutisk bruk, hvorved det resulterende salt må være farmasøytisk akseptabelt, noe som, hvilket er kjent for fagfolk på området betyr at saltet ikke må ha en økt toksisitet eller vesentlig økt toksisitet eller nedsatt aktivtet eller vesentlig nedsatt aktivitet sammenliknet med den frie forbindelse med formelen (I). Men når disse forbindelser er beregnet for ikke-terapeutisk bruk, f.eks. som mellomprodukter, gjelder selv ikke denne begrensning.
Eksempler på syrer som kan anvendes til dannelse av syre-addis jonssalter omfatter mineralsyrer som saltsyre, svovelsyre og fosforsyre, organiske karboksylsyrer som oksalsyre, malein-syre, ravsyre og sitronsyre, samt organiske sulfonsyrer som metansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre. Forbindelsene kan også danne salter med alkali- og jordalkali-metallsalter, såsom natrium, kalium, kalsium og magnesium, samt med organiske baser som dicykloheksylamin.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som inneholder en karboksygruppe kan likeledes danne estre, og de estre som er særlig foretrukne er definert som de forskjellige substituerte oksykarbonylgrupper. Det vil imidlertid forstås at andre estre likeledes kan anvendes.
Spesifikke eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen er de forbindelser med formelen (Ia):
21 2 3 4 5
hvor R , n, R , R , R og R er som anført i tabellen nedenfor. I denne tabell er følgende forkortelser benyttet:
All allyl
Bu butyl
ibu isobutyl sbu sek-butyl tbu tert-butyl Bun 2-butenyl Bz benzyl
Car karbamoyl c-Pr cyklopropyl c-Pn cyklopentyl c-Hx cykloheksyl Cin cinnamoyl
Dc decyl
Et etyl
Fur furyl
Hp heptyl
Hx heksyl
iHx isoheksyl Imid imidazolyl Ind indolyl
Me metyl
Mor morfolino Nn nonyl
Np naftyl
Oc oktyl
Ph fenyl
Pip piperidyl Piz piperazinyl Pn pentyl
iPn isopentyl Pr propyl
iPr isopropyl Pyn 2-propynyl Pyr pyridyl Pyrd pyrrolidinyl Quin kinolyl Thi tienyl Thiz 1,3-tiazolyl
Når den frie valens for en gruppe som er angitt med en av forkortelsene ovenfor behøver å spesifiseres gjøres dette med et nummer foran forkortelsen for gruppen, f.eks. 3-pyridyl-gruppen angitt med "3-pyr". Når en gruppe som er angitt med en forkortelsene ovenfor selv er substituert er det foran forkortelsen for den substituerte gruppe angitt et symbol eller en forkortelse for substituenten, og foran denne er det når det er hensiktsmessig angitt et tall som angir stillingen til substituenten på den substituerte gruppe. F.eks. er en 1-piper-azinylgruppe som inneholder en fenylsubstituent i 4-stilling angitt som "4-Ph-l-Piz".
Forbindelse
Forbindelse
Forbindelse
Forbindelse
Forbindelse
Forbindelse
Forbindelse
Forbindelse
Forbindelse
Forbindelse
Forbindelse
Forbindelse
Forbindelse
Forbindelse
Av de ovenfor anførte forbindelser foretrekkes følgende forbindelser: Forbindelse nr. 6, 17, 18, 22, 24, 36, 39, 40, 41, 42, 45, 47, 50, 53, 58, 59, 60, 71, 72, 74, 83, 88, 95, 116, 153, 158, 196, 203, 205, 208, 212, 213, 223, 235, 274, 275, 276, 277, 286, 289, 291 og 296. De mest foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelsene 39, 40, 50, 53, 58, 71, 72, 74, 83, 88, 95, 208, 223, 235, 275, 276, 291 og 296 .
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved (i) at en forbindelse med formelen (II):
hvor R, m og R 2 er som angitt ovenfor, Y er en gruppe med formelen -NH-CH(R<3>)CO-, hvor R<3>er som anført ovenfor, og r er 0 eller 1, eller et reaktivt derivat derav, omsettes med en forbindelse med formelen (III): 4 5 og Y, R og R er som angitt ovenfor, og s er 1 dersom r er 0 eller 0 dersom r er 1, eller et reaktivt derivat derav, (ii) at det med den dannede forbindelse eventuelt utføres en acylutbyttingsreaksjon, samt (lii) at en gruppe R 5 eventuelt omdannes til en annen gruppe R^.
Nærmere bestemt omsettes i et første trinn av denne reaksjon en karboksylsyreforbindelse med formelen (IV):
12 3
hvor R , R , R og m er som angitt ovenfor, eller et reaktivt derivat derav, med en aminoforbindelse med formelen
(V) :
4 5
hvor R og R er som angitt ovenfor, eller med et reaktivt derivat derav.
I det første trinn omsettes alternativt en karboksylsyreforbindelse med formelen (VI): hvor R 1 , R 2 og m er som anført ovenfor, eller et reaktivt derivat derav, med en aminoforbindelse med formelen (VII):
3 4 5
hvor R , R og R er som anført ovenfor, eller med et reaktivt derivat derav.
Disse to reaksjoner er standard kondensasjonsreaksjoner av den type som konvensjonelt benyttes ved peptidfremstilling, og de kan utføres ifølge en vilkårlig av de velkjente metoder som benyttes ved peptidfremstilling, f.eks. ved azidmetoden, aktiv estermetoden, metoden med blandet syreanhydrid, karbodi-imidmetoden samt kondensasjonsmetoden. De reaktive derivater som anvendes i disse reaksjoner er de reaktive derivater som konvensjonelt anvendes ved slike metoder. Visse av disse metoder er beskrevet mer detaljert nedenfor.
Az idmetoden
Først behandles karboksylsyren med formelen (IV) eller (VI), vanligvis form av dens alkylester, med hydrazinen i et inert løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, vanligvis omtrent ved omgivelsestemperatur, til dannelse av det tilsvarende syre-hydrazid. Dette hydrazid omsettes deretter med et nitritt, for å omdanne det til et azid som deretter omsettes med aminet med formelen (V) eller (VII).
Eksempler på nitritter som kan anvendes eller alkali-metallnitritter som natriumnitritt, og alkylnitritter som isopentylnitritt.
Reaksjonen mellom syrehydrazidet og nitrittet og den etterfølgende reaksjon mellom det resulterende azid og aminet med formelen (V) eller (VII) utføres vanligvis i samme reak-sjonsløsning uten mellomliggende isolasjon av azidet. Begge reaksjoner utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel. Løsningsmidlets natur er ikke kritisk under forutsetning av at det ikke innvirker på reaksjonen. Egnete løsningsmidler er f.eks. amider som dimetylformamid eller dimetylacetamid, sul-foksyder som dimetylsulfoksyd, samt pyrrolidoner som N-metyl-pyrrolidon. Reaksjonen med nitrittet utføres fortrinnsvis ved en forholdsvis lav temperatur, f.eks. fra -50°C til 0°C, mens reaksjonen mellom azidet og aminet fortrinnsvis utføres ved en temperatur på fra -10°C til +10°C. Tiden som medgår for hver av disse reaksjoner vil variere avhengig av naturen til reaktantene og reaksjonstemperaturen, med et tidsrom på fra 5 minutter til 1 time for reaksjonen med nitrittet og et tidsrom på fra 10 timer til 15 dager for reaksjonen mellom azidet og aminet vil vanligvis være tilstrekkelig.
Aktiv estermetoden
Ved denne metode omdannes ført karboksylsyren med formelen (IV) eller (VI) til en aktiv ester som deretter omsettes med aminet (V) eller (VII).
Fremstilling av den aktive ester utføres fortrinnsvis ved omsetning av karboksylsyre med formelen (IV) eller (VI) med f.eks. en N-hydroksyimidforbindelse, såsom N-hydroksysuccinimid, 1-hydroksybenzotriazol eller N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksyimid. Reaksjonen til fremstilling av den aktive ester utføres fortrinnsvis i nærvær av en kondensasjonsmiddel, såsom dicykloheksylkarbodiimid eller karbonyldiimidazol.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel hvis natur ikke er kritisk, forutsatt at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen. Egnete løsningsmidler er f.eks. halogenerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, etre som tetrahydrofuran, samt amider som dimetylformamid eller dimetylacetamid.
Reaksjonstemperaturen vil variere over et vidt område, f.eks. fra -10°C til +10°C. Tiden som er nødvendig for reaksjonen vil variere sterkt avhengig av reaktantenes natur og reaksjonstemperaturen, med et tidsrom på fra 30 minutter til 10 timer vil vanligvis være tilstrekkelig.
Reaksjonen mellom denne aktive ester og aminet med formelen (V) eller (VII) kan utføres med eller uten mellomliggende isolasjon av den aktive ester. Reaksjonen mellom den aktive ester og aminet utføres fortrinnsvis i et inert 41
løsningsmiddel, som det er gitt eksempler på for fremstillingen av den aktive ester selv. Temperaturen som er nødvendig for reaksjonen er ikke særlig kritisk, og av denne årsak foretrekkes det normalt å utføre reaksjonen omtrent ved omgivelsestemperatur. Tiden som er nødvendig for reaksjonen vil variere sterkt, med et tidsrom på fra 30 minutter til 10 timer vil vanligvis være tilstrekkelig.
Metoden med blandet syreanhydrid
Ved denne metode omdannes først karboksylsyren med formelen (IV) eller (VI) til et blandet syreanhydrid, og dette omsettes deretter med aminet med formelen (V) eller (VII).
Fremstilling av det blandete syreanhydrid utføres ved omsetning av syren med formelen (IV) eller (VI) med en egnet reaktant, fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel. Egnete reak-tanter er lavere alkylhalogenformiater, såsom etylklorformiat eller isobutylklorformiat, samt di(lavere alkyl)fosforcyani-diater som dietylfosforcyanidat. Eksempler på egnete inerte løsningsmidler er amidene og etrene som er nevnt i forbindelse med aktiv estermetoden.
Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i nærvær av et organisk amin, såsom trietylamin eller N-metylmorfolin. Reaksjonstemperaturen kan variere over et vidt område, f.eks. fra
-10°C til +10°C. Tidsrommet som er nødvendig for reaksjonen vil også variere sterkt, avhengig av slike faktorer som naturen til reaktantene og reaksjonstemperaturen, men et tidsrom på fra 30 minutter til 5 timer vil være vanligvis være tilstrekkelig^
Reaksjonen mellom det resulterende blandete syreanhydrid og aminet med formelen (V) eller (VII) utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel hvis natur ikke er kritisk under forutsetning av at det ikke innvirker på reaksjonen. Egnete løsningsmidler omfatter amidene og etrene som er eksemplifisert ovenfor i forbindelse med aktiv estermetoden. Reaksjonen vil foregå i et vidt temperaturområde, men det vil vanligvis være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til omgivelsestemperatur. Tiden som er nødvendig for reaksjonen vil variere avhengig av flere faktorer, såsom naturen til reaktantene og reaksjonstemperaturen, med et tidsrom på fra 1 time til 24 timer vil vanligvis være tilstrekkelig.
Kondensasj onsmetoden
Ved denne fremgangsmåte omsettes karboksylsyren med formelen (IV) eller (VI) direkte med aminet med formelen (V) eller (VII). En slik reaksjon utføres fortrinnsvis i nærvær av et kondensasjonsmiddel, såsom dicykloheksylkarbodiimid eller karbonyldiimidazol. Forøvrig tilsvarer reaksjonsbetingelsene og løsningsmidlene de som allerede er beskrevet i forbindelse med aktiv estermetoden.
Beskyttelse av reaktive grupper
Når reaktantene som anvendes i en vilkårlig av reaksjonen ovenfor, dvs. karboksylsyrene med formlene (IV) og (VI) eller aminene med formlene (V) eller (VII) eller de reaktive derivater, inneholder aminogrupper eller karboksygrupper som vil kunne forstyrre reaksjonen ovenfor eller på uønsket måte delta i disse, er det ønskelig at disse grupper beskyttes før reaksjonen, hvorved peptidbindingen dannes, og at beskyttelsesgruppene deretter, etter reaksjonen, bør fjernes fra de be-skyttede grupper.
Det er ingen spesiell begrensning til naturen til be-skyttelsesgruppen som anvendes, når slike grupper er velkjente innen peptidkjemien. F.eks. omfatter egnete aminobeskyttende grupper karbonarester, såsom grupppene benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl og 9-fluorenylmetyloksykarbonyl. Egnete karboksybeskyttende grupper omfatter tert-butylgruppen og aralkylgrupper, såsom benzylgruppen. Beskyttelsesgruppene kan innføres og deretter fjernes ved konvensjonelle metoder. Når f.eks. den aminobeskyttende gruppe er en tert-butoksykarbonylgruppe eller den karboksybeskyttende gruppe er en tert-butylgruppe kan disse grupper f.eks. fjernes ved behandling med syre (f.eks. salts syre eller trifluoreddiksyre), mens andre aminobeskyttende grupper (f.eks. benzyloksykarbonylgruppen) og slike karboksybeskyttende grupper som aralkylgruppene kan fjernes ved katalytisk reduksjon (f.eks. i en hydrogenatmosfære ved et trykk på atmosfærestrykk til 10 atmosfærer og i nærvær av en egnet kata-lysator, såsom palladium-på-karbon).
Omdanningsreaksj oner
Om ønskelig kan en gruppe R 5 i forbindelse med formelen (I) fremstilt slik som beskrevet ovenfor omdannes til en annen gruppe R 5 ved hjelp av egnete reaksjoner som er velkjente påo peptidfremstillingsområdet.
Om ønskelig kan en vilkårlig acylgruppe i den resulterende forbindelse med formelen (I) omdannes til en vilkårlig annen acylgruppe. Reaksjonene og reaksjonsbetingelsene som er involvert i slike omdanninger er velkjente på området.
Etter fullføring av en vilkårlig av reaksjonene ovenfor eller av den siste av disse reaksjoner kan den ønskede forbindelse isoleres fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. F.eks. omfatter en egnet utvinningsmåte: om nødvendig nøytralisasjon av reaksjonsblandingen, fjerning av eventuell uløselig rest til filtrering, og deretter avdestillering av løsningsmidlet til dannelse av den ønskede forbindelse. Om nødvendig kan denne forbindelse renses ytterligere ved slike konvensjonelle metoder som rekrystallisasjon, gjenutfelling eller de forskjellige kromatografimetoder, såsom søylekromato-grafi eller preparativ tynnsjiktskromatografi.
Inhibering av reninaktivitet
Evnen til de forskjellige forbindelser ifølge oppfinnelsen til å inhibere renins aktivtet ble bestemt ved følgende metode, som stort sett følger fremgangsmåten ifølge Kokubu et al., Hypertension, vol. 5, 1983, p. 191-197.
Hver testforbindelse ble løst i 60 volumprosentig vandig etanol. Human reninaktivitet i nærvær og fravær av hver forbindelse ble målt under anvendelse av saueangiotensinogen. Et totalt volum på 1 ml prøveblanding inneholdt 0,1 mol/l fosfat-buffer (pH 7,3), humant renin (tilsvarende 0,5 ng angiotensin I per ml per minutt), saueangiotensinogen (tilsvarende 200 ng angiotensin I), 1 x 10 — 6M av testforbindelsen, 6 volum% etanol og angiotensinase inhibitorer (10 mmol/1 natriumetylendiamin-tetraacetat og 3,4 mmol/1 8-hydroksykinolin). Blandingen fikk reagere i 10 minutter ved 37°C, og deretter ble reaksjonen stoppet ved å anbringe reaksjonsrøret i et kokende vannbad i 5 minutter. Blandingen ble deretter sentrifugert, og den oppå-liggende væske (0,05-0,1 ml) ble anvendt for undersøkelse av angiotensin I.
Samme forsøk ble utført som kontrollprøve, med unntagelse av at testforbindelsen var utelatt. Fra de oppnådde verdier ble den prosentvise inhibering av reninaktivitet som ble oppnådd med hver testforbindelse, beregnet. Resultatene er vist i den etterfølgende tabell hvor forbindelsene ifølge oppfinnelsen er angitt med de numre de har i listen ovenfor. Verdiene er gitt som gjennomsnitt av tre eller fire forsøk.
Som det fremgår av tabellen ovenfor har forbindelsene ifølge oppfinnelsen en betydelig inhiberende virkning på aktiviteten til humant renin og er således nyttige ved diagnose og terapi ved høyt blodtrykk hos mennesker og andre dyr, forårsaket av renin/angiotensin.
Administreringsveien kan være oral eller parenteral, og forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan formuleres i overenstemmelse med dette, vanligvis sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller spedningsmiddel, f.eks. som en tablett, kapsel, et granulat, et pulver eller en sirup for oral administrering, eller som en injeksjon eller en stikkpille for parenteral administrering. Dosen vil variere avhengig av alder, symptomer og kroppsvekt hos pasienten samt av det ønskede sluttresultat, men normalt vil dosen være på 0,01 mg til 100 mg per kg. kroppsvekt per dag, som kan administreres i en eneste dose eller i delte doser.
Oppfinnelsen vil bli ytterligere illustrert i de etter-følgende eksempler. I eksemplene ble alle verdier for optisk dreiningiaålt under anvendelse av natrium-D-1injen, dvs. alle verdier er lalD-Fremstillingen av visse mellomprodukter er vist i de etterfølgende forberedelsesforsøk.
Eksempel 1
4 ( S ) - ( N- | bis ( 1- naf tylmetyl) acetyllL- histidylamino_>_- 3 ( S ) - hydroksy- 6- mety 1- N- |_ 2 ( S ) - (- ) metylbutyl'| - heptanamid ( forbindelse nr. 74
1( a) 4( S)-( N- benzyloksykarbony1- L- histidylamino)- 3( S)- hydroksy-6- metyl- N- \ j2 ( S ) - ( - ) - metylbutyl] heptanamid
10 ml av en 6N løsning av saltsyre i dioksan ble tilsatt til 0,9 g (2,6 mrnol) av (3S, 4S)-4-tert-butoksykarbonylamino-3-hydroksy-6-mety1-N-|2(S)-(-)-metylbutyl|heptanamid. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 20 minutter ved romtemperatur i en nitrogenatmosfære, hvoretter den ble inndampet til tørr tilstand under senket trykk. Resten ble løst i 10 ml dimetylformamid, og deretter ble det tilsatt 0,26 g (2,6 mmol) N-metylmorfolin under kjøling med is, hvorved det ble oppnådd en løsning av (3S, 4S)-4-amino-3-hydroksy-6-metyl-N-I 2-(S)-(-)-metylbutylIheptanamid. Denne løsning ble tilsatt til 10 ml av en kald dimetylformamidløsning av N-benzyloksykarbonyl-L-histidinazid [fremstilt av 0,91 g (3 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-histidinhydrazid ved behandling med isopentylnitritt ved samme fremgangsmåte som den tilsvarende reaksjon som er beskrevet nedenfor i eksempel 2(c)j, og blandingen ble omrørt i 5 dager ved 4°C. Løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk, hvoretter en mettet vandig løsning av kaliumkarbonat ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstrakten ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndamping under senket trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagel-kromatografi, eluert med en 20:1 volumblanding av kloroform og metanol. Den ønskede fraksjon ble konsentrert ved inndamping under senket trykk, hvorved det ble oppnådd en rest i form av en viskøs væske. Denne viskøse væske ble omdannet til fast stoff ved tilsetning av dietyleter, og bunnfallet ble oppsamlet til filtrering, hvorved det ble oppnådd 0,96 g av tittelforbindelsen som et hvitt pulver som smeltet ved 158-168°C.
Elementær analyse for C~-,H ., NrOr :
Z I41D D
Beregnet: C: 62,89%; H: 8,01%; N: 13,58%. Funnet: C: 62,73%; H: 7,94%,;N: 13,67%.
1 ( b) 4 ( S) -{ N- Jjbis ( 1- naf tylmetyl) acety 1 ~\ - L- histidylaminoj - 3 ( S ) - hydroksy- 6- metyl- N-| 2( S)-(-)- metylbutyl|- heptanamid
Benzyloksykarbonylgruppen ble fjernet fra forbindelsen som ble fremstilt som beskrevet i eksempel l(a) ved behandling av denne med hydrogen ved romtemperatur i nærvær av 5 vekt% palladium-på-aktivt karbon. 91 mg (0,2 mmol) av den resulterende forbindelse, 66,5 mg (0,2 mmol) av bis(1-naftylmetyl)-eddiksyre og 39,4 mg (0,22 mmol) av N-hydroksy-5-nor-bornen-2,3-dikarboksimid ble løst i en løsningsmiddelblanding som besto av 1 ml dimetylformamid og 6 ml metylenklorid, og løsningen ble avkjølt med is. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 44 mg (0,4 mmol) N-metylmorfolin og 45,4 mg (0,22 mmol) dicykloheksylkarbodiimid, i nevnte rekkefølge, og blandingen ble omrørt i 1 time under kjøling med is og ytterligere 10 dager ved romtemperatur. Utskilt dicykloheksylurea ble avfiltrert, og filtratet ble konsentrert ved inndamping under senket trykk. En 5 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til den resulterende rest. Den oljea.ctige substans som ble utskilt ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natrium-sulf at og konsentrert ved inndamping under senket trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelsøylekromatografi under anvendelse av 10:1 volumblanding av kloroform og metanol som elueringsmiddel. De ønskede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert ved inndamping under senket trykk. Resten ble omdannet til fast stoff ved tilsetning av dietyleter, og det resulterende faststoff ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 3 5 mg av den ønskede forbindelse nr. 74 som et lysegult pulver som smeltet ved 130-135°C.
[<a>]<23>= -66° (C=0fl, metanol).
Elementær analyse for C . _Hr -,NrO , . H_0 :
43 53 5 4 2
Beregnet: C: 71,54%; H: 7,68%; N: 9,70%. Funnet: C: 71,78%; H: 7,61%; N: 10,00%.
Eksempel 2
4 ( S ) - f" N- I bis ( 1- naf tylmetyl) acetyll - L- leucy lamino } - 3 ( S ) - hydroksy- 6- metyl- N- etylheptanamid ( forbindelse nr. 41)
2( a) Etyl- 4( S)-( N- tert- butoksykarbonyl- L- leucylamino)- 3( S)-hydroksy- 6- metylheptanoat
Tert-butoksykarbonylgruppen ble fjernet fra 3,06 g (10,1 mmol) etyl-(3S, 4S)-4-tert-butoksykarbonylamino-3-hydroksy-6-metylheptanoat på konvensjonell måte [samme måte som første trinn i eksempel l(a)J. Forbindelsen ble løst i metylenklorid og nøytralisert med trietylamin under kjøling med is. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 3,48 g (10,6 mmol) av N-tert-butoksykarbony1-L-leucin-N-hydroksysuccinimid, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. 1,1 ml 3-(N,N-dimetylamino)propylamin ble deretter tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. Reaksjonsløsningen ble konsentrert ved inndamping under senket trykk. Etylacetat ble tilsatt for å løse resten, og etylacetatløsningen ble vasket med en 5 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, en 10 prosentig vekt/volum vandig løsning av sitronsyre samt en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge. Den ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk, og den resulterende rest ble rekrystallisert fra en blanding av dietyleter og heksan, hvorved det ble oppnådd 3,02 g av tittelforbindelsen som et lyserødt pulver som smeltet ved 113-114°C.
Elementær analyse for C„ , H .-.N.,0, :
214 0 2 6
Beregnet: C: 60,55%; H: 9,68%; N: 6,73%. Funnet: C: 60,36%; H: 9,70; N: 6,66%.
2( b) 4( S)- N- tert- butoksykarbonyl- L- leucylamino)- 3( S)- hydroksy-6- metylheptansyrehydrazid
2,65 g (6,36 mmol) av forbindelsen som ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2(a) og 3,19 g (63,7 mmol) hydrazinmono-hydrat ble løst i 80 ml dimetylformamid, og blandingen ble om-rørt i 19 timer ved romtemperatur og i ytterligere 12,5 timer ved 50°C. Reaksjonsløsningen ble deretter konsentrert ved inndamping under senket trykk. Vann og etylacetat ble tilsatt til resten. Denne uløselige substans ble skilt ut og avfiltrert. Filtratet ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk. Resten og den uløselige substans som var blitt fraskilt ved filtrering ble kombinert og suspendert i kokende dietyleter. Forbindelsen som ble skilt ut ble oppsamlet ved filtrering og tørket, hvorved det ble oppnådd 1,73 g av tittelforbindelsen som fargeløse prismer som smeltet ved 140-147°C.
2( c) 4( S)-( N- tert- butoksykarbonyl- L- leucylamino)- 3( S)- hydroksy-6- metyl- N- etylheptanamid
402 mg (1,00 mmol) av forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2(b), ble løst i 8 ml dimetylformamid, og løsningen ble avkjølt til -60°C. Til den avkjølte løsning ble det tilsatt 0,62 ml av en 6N løsning av saltsyre i dioksan og 0,18 ml (1,35 mmol) isopentylnitritt, og den resulterende løsning ble omrørt i 10 minutter ved -20°C og deretter igjen avkjølt til -60°C. Løsningen ble deretter nøytralisert med tilsetning av 0,61 g N-metylmorfolin, hvoretter det ble tilsatt 108 mg (1,32 mmol) etylaminhydroklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20,5 timer ved 5°C. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i vann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket med en 5 prosentig vekt/volum vandig
49
løsning av natriumhydrogenkarbonat, en 10 prosentig vekt/volum vandig løsning av sitronsyre samt en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge, og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk. Resten ble vasket med heksan, oppsamlet ved filtrering og tørket, hvorved det ble oppnådd 145 mg av tittelforbindelsen som et hvitt pulver som smeltet ved 193-197°C.
Elementær analyse for ^21^4 l^^S :
Beregnet: C: 60,69%; H: 9,94%; N: 10,11%. Funnet: C: 60,46%; H: 10,04; N: 10,13%.
2 ( d) { 4 ( S ) - N- [ bis ( 1- naf tylmetyl) acetyl'] - L- leucy lamino} - 3 ( S)-hydroksy- 6- mety1- N- etylheptanamid
Tert-butoksykarbonylgruppen ble på konvensjonell måte fjernet fra 99 mg (0,24 mmol) av forbindelsen som var fremstilt som beskrevet i eksempel 2(c). Den resulterende forbindelse ble løst i dimetylformamid. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 81 mg (0,24 mmol) av bis(1-naftylmetyl)eddiksyre, 50 mg (0,28 mmol) 90 prosentig dietylfosforsyrecyanidat samt 64 mg (0,63 mmol) trietylamin under kjøling med is, og blandingen ble omrørt i 14,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble deretter behandlet som beskrevet i eksempel l(b), og den oppnådde forbindelse ble rekrystallisert fra en løsningsmiddel-blanding som besto av metylenklorid og heksan, hvorved det ble oppnådd 59 mg av tittelforbindelsen som fargeløse nåler smeltet ved 93-96°C.
[a]<23>= -157° (C=0,1, metanol).
Elementær analyse for C4o<H>5iN3°4•1/2H20:
beregnet: C: 75,32%; H: 8,06%; N: 6,59%. funnet: C: 75,06%; H: 8.08%; N: 6,60%.
Eksempel 3
4( S)-( N- [ bis( 1- naftylmetyl) acetyl]- L- leucylamino}- 3( S)-hydroksy- 6- rnetyl- N-( 2- metylbutyl) heptanamid ( forbindelse nr.
40 )
3( a) 4( S)-( N- tert- butoksykarbonyl- L- leucylamino)- 3( S)-hydroksy- 6- metyl- N-( 2- metylbutyl) heptanamid
344 mg (1,23 mmol) av (3S, 4S)-4-amino-3-hydroksy-6-metyl-N-(2-metylbutyl)heptanamidmonohydroklorid ble løst i metylenklorid. Løsningen ble nøytralisert med trietylamin under kjøling med is, og deretter ble det tilsatt 420 mg (1,28 mmol) av N-tert-butoksykarbonyl-L-leucin-N-hydroksysuccinimid. Blandingen ble omrørt i 22,5 timer ved romtemperatur, og deretter ble det tilsatt 0,2 ml 3-(N,N-dimetylamino)propylamin, og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. Reaksjonsløsningen ble deretter konsentrert ved inndamping under senket trykk. Metylenklorid ble tilsatt til resten, og løsningen ble vasket med en 5 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, en 10 prosentig vekt/volum vandig løsning av sitronsyre og en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge, og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk. Den oppnådde rest ble vasket med etylacetat, oppsamlet ved filtrering og tørket, hvorved det ble oppnådd 328 mg av tittelforbindelsen som et hvitt pulver som smeltet ved 166-168°C.
Elementær analyse for C^^^N^0^:
beregnet: C: 62,99%; H: 10,35%; N: 9,18%. funnet: C: 62,92%; H: 10,16%; N: 9,141.
3(b) 4(S)-{N- [bis(1-naftylmetyl)acetylj-L-leucylamino}-3(S)-hydroksy- 6- mety1- N-( 2- metylbutyl) heptanamid
Tert-butoksykarbonylgruppen ble fjernet fra 100 mg (0,22 mmol) av 4(S)-(N-tert-butoksykarbonyl-L-leucylamino)-3(S)-hydroksy-6-metyl-N-( 2-metylbutyl) heptanamid ["fremstilt som beskrevet i eksempel 3(a)] på konvensjonell måte, hvoretter den oppnådde forbindelse i dimetylformamid. Til denne løsning ble det tilsatt 77 mg (0,23 mmol) av bis(1-naftylmetyl)eddiksyre, 42 mg (0,23 mmol) 90 prosentig dietylfosforcyanidat og 52 mg
(0,54 mmol) trietylamin under kjøling med is, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble deretter konsentrert ved inndamping under senket trykk. Etylacetat ble tilsatt til resten, og løsningen ble vasket med en 5 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, IN saltsyre og en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge, hvoretter den ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk, og den oppnådde rest ble rekrystallisert fra en løsningsmiddel-blanding som besto av metylenklorid og heksan, hvorved det ble oppnådd 40 mg av tittelforbindelsen som et hvitt pulver som smeltet ved 98-100°C.
[> 1 23 = -143° (C = 0,1, metanol).
Elementær analyse for C^M^N^O^ • 1/ 211^ 0:
beregnet: C: 74,96%; H: 8,49%; N: 6,10%. funnet: C: 75,10%; H: 8,56%; N: 6,10%.
Eksempel 4
4( S)-( N-[ bis( 1- naftylmetyl) acetyl]- L- leucylamino}- 3( S)-hydroksy- 6- metyl- N-( 2- etoksyetyl) heptanamid ( forbindelse nr.
45)
4( a) 4( S)-( N- tert- butoksykarbonyl- L- leucylamino)- 3( S)- hydroksy-6- metyl- N-( 2- etoksyetyl) heptanamid
Tert-butoksykarbonylgruppen ble fjernet fra 539 mg (1,56 mmol) av (3S, 4S)-4-tert-butoksykarbonylamino-3-hydroksy-6-metyl-N-(2-etoksyetyl)heptanamid på konvensjonell måte, og deretter ble den oppnådde forbindelse løst i metylenklorid under kjøling med is og nøytralisert med trietylamin. Til denne løsning ble det tilsatt 534 mg (1,63 mmol) av N-tert-butoksykarbonyl-L-leucin-N-hydroksysuccinimid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 22 timer ved romtemperatur. 0,2 ml 3-(N,N-dimetylamino)propylamin ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. Reaksjonsløsningen ble deretter konsentrert ved inndamping under senket trykk. Metylenklorid ble tilsatt til resten, og den oppnådde løsning ble vasket med en 5 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, en 10 proentig vekt/volum vandig løsning av sitronsyre og en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge, og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble avdestillert under senket trykk. Den oppnådde rest ble rekrystallisert fra en løsningsmiddelblanding som besto av metylenklorid og etylacetat, hvorved det ble oppnådd 294 mg av tittelforbindelsen som fargeløse nåler som smeltet ved 172-173°C.
Elementær analyse for C_^H.rNnO,:
2 3 4 5 3 6
beregnet: C: 60,10%; H: 9,87%; N: 9,14%. funnet: C: 59,99%; H: 9,96%; N: 9,09%.
4 ( b) 4 ( S)-{ N- [ bis ( 1- naf tylmetyl) acetyl"!- L- leucylamino}- 3 ( S)-hydroksy- 6- metyl- N-( 2- etoksyetyl) heptanamid
Tert-butoksykarbonylgruppen ble fjernet fra 105 mg (0,23 mmol) av 4(S)-(N-tert-butoksykarbony1-L-leucylamino)-3(S)-hydroksy-6-metyl-N-(2-etoksyetyl)heptanamid på konvensjonell måte, og deretter ble den oppnådde forbindelse løst i dimetylformamid. Til denne løsning ble det tilsatt 78 mg (0,23 mmol) av bis(1-naftylmetyl)eddiksyre, 43 mg (0,24 mmol) 90 prosentig dietylfosforcyanidat og 50 mg (0,49 mmol) trietylamin under kjøling med is, og blandingen ble omrørt i 5,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble deretter behandlet som beskrevet i eksempel 3(b), og den oppnådde forbindelse ble rekrystallisert fra en løsningsmiddelblanding som besto av metylenklorid og dietyleter, hvorved det ble oppnådd 48 mg av tittelforbindelsen som fargeløse nåler som smeltet ved 168-169°C.
[a]<23>= -168° (C=0,1, metanol).
Elementær analyse for C42H^^N^O^:
beregnet: C: 73,98%; H: 8,13%; N: 6,16%. funnet: C: 73,85%; H: 8,24%; N: 6,14%.
Eksempel 5
4( S)-{ N-[ bis( 1- naftylmetyl) acetylJ- L- leucylamino}- 3( S)-hydroksy- 6- metyl- N-( 3, 4- dimetoksyfenetyl) heptanamid ( forbindelse nr. 52
5( a) 4( S)-( N- tert- butoksykarbony1- L- leucylamino)- 3( S)- hydroksy-6- metyl- N-( 3, 4- dimetoksyfenetyl) heptanamid
0,74 g (1,7 mmol) av (3S, 4S)-4-tert-butoksykarbonylamino-3-hydroksy-6-metyl-N-(3,4-dimetoksyfenety1)heptanamid ble løst i 8 ml av en 6N løsning av saltsyre i dioksan, og reaksjonsblandingen ble etter omrøring i 20 minutter ved romtemperatur, inndampet til tørr tilstand under senket trykk. Resten ble løst i 20 ml metylenklorid, og under kjøling med is ble den resulterende løsning nøytralisert ved tilsetning av 0,24 ml trietylamin. 0,58 g (1,8 mmol) N-tert-butoksykarbonyl-L-leucin-N-hydroksysuccinimid løst i 5 ml metylenklorid ble deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur, hvoretter 0,2 ml 3-(N,N-dimetylamino)propylamin ble tilsatt til blandingen, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. Reaksjonsløsningen ble konsentrert ved inndamping under senket trykk, og deretter ble vann og etylacetat tilsatt til den resulterende rest. Bunnfallet som ble utskilt ble avfiltrert, og det organiske sjikt ble oppsamlet. Det organiske sjikt ble vasket med en 10 prosentig vekt/volum vandig løsning av sitronsyre, en 5 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge, og deretter over vannfritt magnesiumsulfat.Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk. Resten og bunnfallet som ble avfiltrert som beskrevet ovenfor ble kombinert og rekrystallisert fra en løsningsmiddelblanding som besto av metylenklorid og etylacetat, hvorved det ble oppnådd 0,69 g av tittelforbindelsen som fargeløse nåler som smeltet ved 192-193°C.
Elementær analyse for C2gH^0^:
beregnet: C: 63,13%; H: 8,95%; N: 7,62%. funnet: C: 63 , 06%; H: 8,83%; N: 7,56%.
5 ( b) 4 ( S) - ( N- [ bis ( 1- naf tylmetyl) acetyl"|- L- leucy lamino }- 3 ( S ) - hydroksy- 6- metyl- N-( 3, 4- dimetoksyfenetyl) heptanamid
153 mg (0,28 mmol) av 4(S)-(N-tert-butoksykarbonyl-L-leucylamino)-3(S)-hydroksy-6-mety1-N-(3,4-dimetoksyfenetyl)hepta namid ble løst i 1,4 ml av en 6N løsning av saltsyre i dioksan, og reaksjonsløsningen ble omrørt i 20 minutter ved romtemperatur og deretter inndampet til tørr tilstand under senket trykk. Resten ble løst i 3 ml dimetylformamid og omrørt under kjøling med is. Til denne løsning ble det tilsatt 93 mg (0,27 mmol) av bis(1-naftylmetyl)eddiksyre, 49 mg (0,27 mmol)
av 90 prosentig dietylfosforcyanidat og 59 mg (0,58 mmol) trietylamin, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time under kjøling med is og deretter i ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble deretter konsentrert ved inndamping under senket trykk. Etylacetat ble tilsatt til resten, og den resulterende løsning ble vasket med en 5 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, IN saltsyre og en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk. Resten ble vasket med heksan og ble deretter rekrystallisert fra en løsningsmiddelblanding som besto av metylenklorid og dietyleter, hvorved det ble oppnådd 128 mg av
tittelforbindelsen som et hvitt pulver som smeltet ved 164-166°C.
Elementær analyse for C^gH^gN^Og:
beregnet: C: 74,49%; H: 7,68%; N: 5,43%. funnet: C: 74,32%; H: 7,63%; N: 5,44%.
Eksempel 6
4( S)- Ibis( 1- naftylmetyl) acetyl|- L- leucylamino}- 3( S)-hydroksy- 6- mety1- N-( 2- dietylaminoetyl) heptanamid ( forbindelse nr. 50)
6( a) 4( S)-( N- tert- butoksykarbonyl- L- leucylamino)- 3( S)- hydroksy-6- mety1- N-( 2- dietylaminoetyl) heptanamid
Tert-butoksykarbonylgruppen ble fjernet fra 275 mg (0,74 mmol) av (3S, 4S)-4-tert-butoksykarbonylamino-3-hydroksy-6- metyl-N-(2-dietylaminoetyl)heptanamid på konvensjonell måte, og deretter ble forbindelsen løst i en løsningsmiddelblanding som besto av dimetylformamid og metylenklorid og nøytralisert med trietylamin under kjøling med is. Til denne løsning ble det tilsatt 253 mg (0,77 mmol) av N-tert-butoksykarbonyl-L-leucin-N-hydroksysuccinimid, og blandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur, hvoretter 0,2 ml 3-(N,N-dimetylamino)propylamin ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. Reaksjonsløsningen ble deretter konsentrert ved inndamping under senket trykk. Metylenklorid ble tilsatt til resten, og den oppnådde løsning ble vasket med en 5 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk. Resten ble vasket med etylacetat, oppsamlet ved filtrering og tørket, hvorved det ble oppnådd 231 mg av tittelforbindelsen som et hvitt pulver som smeltet ved 207-211°C.
Elementær analyse for ^25^50*^4^5 :
beregnet: C: 61,70%; H: 10,36%; N: 11,51%. funnet: C: 61,67%; H: 10,25%; N: 11,55%.
6( b) 4( S)-{ N-[ bis( 1- naftylmetyl) acetyl]- L- leucylamino }- 3( S)-hydroksy- 6- mety1- N-( 2- dietylaminoetyl) heptanamid
Tert-butoksykarbonylgruppen ble fjernet fra 100 mg (0,21 mmol) av 4(S)-(N-tert-butoksykarbonyl-L-leucylamino)-3(S)-hydroksy-6-metyl-N-(2-dietylaminoetyl)heptanamid på konvensjonell måte, og deretter ble forbindelsen løst i dimetylformamid. 70 mg (0,21 mmol) av bis(1-naftylmetyl)eddiksyre, 37 mg (0,20 mmol) 90 prosentig dietylfosforcyanidat og 69 mg (0,68
mmol) trietylamin ble tilsatt til denne løsning, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble deretter konsentrert ved inndamping under senket trykk. Etylacetat ble tilsatt til resten, og den resulterende løsning ble vasket med en 5 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk, og den
oppnådde rest ble renset med preparativt tynnsjiktskromatografi (fremkallingsløsningsmiddel av en 5:1 volumblanding av kloro-formmetanol), hvorved det ble oppnådd 23 mg av tittelforbindelsen som et lyst orange pulver som smeltet ved 122-128°C.
[a]<23>-162° (C=0,1, metanol).
Elementær analyse for C ..H,„N.0,.2H„0:
446044 2
beregnet: C: 70,94%; H: 8,66%; N: 7,52%. funnet: C: 70,95%; H: 8,29%; N: 7,47%.
Eksempel 7
4-[ 4( S)-{ N- jbis( 1- naftylmetyl) acetyl[- L- leucy1- amino}- 3( S)-hydroksy- 6- metylheptanoyl] amino- 1- benzylpiperidino ( forbindelse nr. 58)
7( a) 4-[( 3S, 4S)- 4- tert- butoksykarbonylamino- 3- hydroksy- 6-metylheptanoyllamino- 1- benzylpiperidin
348 mg (1,83 mmol) 4-amino-l-benzylpiperidin, 510 mg
(1,85 mmol) av (3S, 4S)-4-tert-butoksykarbonylamino-3-hydroksy-6-metylheptansyre og 358 mg (2,2 mmol) dietylfosforcyanidat ble løst i 2 ml dimetylformamid. Til denne løsning ble det dråpevis tilsatt 223 mg (2,2 mmol) trietylamin under kjøling med is, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C og deretter natten over ved romtemperatur. Etylacetat ble tilsatt til reaksjons-løsningen, som deretter ble vasket med 10 volumprosentig vandig saltsyre, en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekke-følge, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved
inndamping under senket trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelsøylekromatografi, eluert med en 20:1 volumblanding av kloroform og metanol, hvorved det ble oppnådd 663 mg av tittelforbindelsen som en svakt gul, glassaktig substans.
7( b) 4-[ 4( S)-( N- tert- butoksykarbonyl- L- leucylamino)- 3( S)-hydroksy- 6- metylheptanoyl! amino- 1- benzylpiperidin
370 mg (1,60 mmol) av N-tert-butoksykarbonyl-L-leucin, 620 mg (1,47 mmol) av 4-|(3S, 4S)-4-amino-3-hydroksy-6-metyl-heptanoyl|amino-1-benzylpiperidindihydroklorid |fremstilt ved
på konvensjonell måte å fjerne tert-butoksykarbonylgruppen fra forbindelsen som ble fremstilt slik som beskrevet i eksempel 7(a)| og 313 mg (1,92 mmol) dietylfosforcyanidat ble løst i 2 ml dimetylformamid. Til denne løsning ble det dråpevis tilsatt 388 mg (3,83 mmol) trietylamin under kjøling med is, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C og deretter natten over ved romtemperatur. Etylacetat ble tilsatt til reaksjons-løsningen, som deretter ble vasket med 10 volumprosentig saltsyre, en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndamping under senket trykk. Den oppnådde rest ble blandet med et løsningsmiddel (en 1:1 volumblanding av etylacetat og dietyleter) og pulverisert, hvorved det ble oppnådd 680 mg av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller som smeltet ved 186-187°C.
Elementær analyse for ^-^H^N^c;:
beregnet: C: 66,40%; H: 9,35%; N: 9,99%. funnet: C: 66,33%; H: 9,38%; N: 10,04%.
7 ( c ) 4- [ 4 ( S ) - { N-_ lbis ( 1- naf tylmetyl) acetyl [~ L- leucy lamino }- 3 ( S ) - hydroksy- 6- metylheptanoylj amino- 1- benzylpiperidin
213 mg (0,4 mmol) av 4-[4(S)-L-leucylamino-3(S)-hydroksy-6-metylheptanoyl"] amino-l-benzylpiperidindihydroklorid [fremstilt ved på konvensjonell måte å fjerne tert-butoksykarbonylgruppen fra forbindelsen som ble fremstilt som beskrevet i eksempel 7(b)], 136 mg (0,4 mmol) av bis(1-naftylmetyl)eddiksyre og 78 mg (0,48 mmol) dietylfosforcyanidat ble løst i 2 ml dimetylformamid. Til denne løsning ble det dråpevis tilsatt 146 mg (1,44 mmol) trietylamino under kjøling med is, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C og deretter natten over ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble blandet med etylacetat, vasket med 10 volumprosentig vandig saltsyre og deretter med en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndamping under senket trykk. Den oppnådde rest ble blandet med etylacetat og pulverisert, hvorved det ble oppnådd 288 ml av tittelforbindelsen som farge-løse krystaller som smeltet ved 183-184°C.
Cal.<23>-105°C(C=0,1, metanol).
Eksempel 8
N-[ 4( S)- IN- Ibis( 1- naftylmetyl) acety1- L- norleucylamino}- 3( S)-hydroksy- 6- metylheptanoyl]- L- isoleucinol ( forbindelse nr. 88
8( a) N-[ 4( S)-( N- tert- butoksykarbonyl- L- norleucylamino)- 3( S)-hydroksy- 6- metylheptanoyl]- L- isoleucinol
375 mg (1 mmol) av N- [4(S)-(N-tert-butoksykarbonylamino)-3(S)-hydroksy-6-metylheptanoyl]-L-isoleucinol ble behandlet med en 6N løsning av saltsyre i dioksan for fjerning av tert-butoksykarbonylgruppen og danne (3S, 4S)-4-amino-3-hydroksy-6-metylheptanoyl-L-isoleucinolhydroklorid. 231 mg (1 mmol) av N-tert-butoksykarbonyl-L-norleucin og 135 mg (1 mmol) 1-hydroksy-benzotriazol ble tilsatt til denne forbindelse, og blandingen ble løst i 5 ml dimetylformamid. Under kjøling med is ble det tilsatt 101 mg (1 mmol) trietylamin og 206 mg (1 mmol) dicykloheksylkarbodiimid, og reaksjonsblandingen ble om-rørt i 1 time ved 0°C og deretter natten over ved romtemperatur. Vann ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med dietyleter, og den uløselige rest ble avfiltrert. Den organiske ekstrakt ble vasket med en 10 prosentig vekt/volum
vandig løsning av sitronsyre, en 5 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge, og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningen ble konsentrert ved inndamping under senket trykk og deretter gjenutfelt ved tilsetning av en blanding av dietyleter og heksan, hvorved det ble oppnådd 330 mg av tittelforbindelsen som et hvitt pulver som smeltet ved 139-144°C.
8( b) N- [ 4( S)-{ N-[ bis( 1- naftylmetyl) acetyl]- L- norleucylamino>-3( S)- hydroksy- 6- metylheptanoylj- L- isoleucinol
163 mg (0,33 mmol) av N-[4-(S)-(N-tert-butoksykarbonyl-L-norleucylamino)-3(S)-hydroksy-6-metylheptanoyl]-L-isoleucinol ble behandlet på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 3(b), hvorved det ble oppnådd 110 mg av tittelforbindelsen som et hvitt pulver som smeltet ved 135-138°C.
[aj 23 = -124° (0=0,1, metanol).
Elementær analyse for C^H,-^N^O-. l/Or^O:
beregnet: C: 73,81%; H: 8,40%; N: 5,87%. funnet: C: 73,92%, H: 8,36%; N: 5,94%. Eksempel 9 N- [ 4( S)-{ N- [ bis( 1- naftylmetyl) acetyl]- L- histidy1- amino}- 3-( S)-hyfdroksy- 6- metylheptanoyl]- L- isoleucinol ( forbindelse nr. 72) 749 mg (2 mmol) av N- |~4 ( S ) - (N-t er t-bu tok sy karbonyl amino ) - 3(S)-hydroksy-6-metylheptanoylJ-L-isoleucinol ble behandlet med en 6N løsning av saltsyre i dioksan, noe som er konvensjonelt, for fjerning av tert-butoksykarbonylgruppen og danne N-J_3S, 4S)-4-amino-3-hydroksy-6-metylheptanoylJ-L-isoleucinolhydro-klorid. 819 mg (2 mmol) av N-tert-butoksykarbonyl-N<im->tosyl-L-histidin og 359 mg (2,2 mmol) dietylfosforcyanidat ble tilsatt til denne forbindelse, og hele blandingen ble løst i 10 ml dimetylformamid. Under kjøling med is ble det dråpevis tilsatt 425 mg (4,2 mmol) trietylamin til reaksjonsblandingen, som deretter ble omrørt i 1 time ved 0°C og deretter natten over ved romtemperatur. Denne reaksjonsblanding ble deretter konsentrert ved inndamping under senket trykk, og resten ble blandet med etylacetat. Etylacetatløsningen ble vasket med en 10 prosentig vekt/volum vandig løsning av sitronsyre, en 5 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndamping under senket trykk. Den oljeaktige rest ble behandlet med trifluoreddiksyre i nærvær av anisol for fjerning av tert-butoksykarbonylgruppen og oppnå 4(S)-(N<im->tosyl-L-histidylamino)-3(S)-hydroksy-6-metylheptanoyl-L-isoleucinol-trifluoracetat. 120 mg (0,35 mmol) bis(1-naftylmetyl)eddiksyre og 60 mg (0,35 mmol) dietylfosforcyanidat ble tilsatt til denne forbindelse, og hele blandingen ble løst i 2,5 ml dimetylformamid. 70 mg (0,67 mmol) trietylamin ble under kjøling med is tilsatt
dråpevis til reaksjonsblandingen, som deretter ble omrørt i 1 time ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert ved inndamping under senket trykk, og resten ble blandet med etylacetat. Etylacetatløsningen ble vasket med en 10 prosentig vekt/volum vandig løsning av sitronsyre, en 5 prosentig vekt/volum vandig av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndamping under senket trykk. Til resten ble det tilsatt 170 mg (1,28 mmol) 1-hydroksybenzotriazol, og blandingen ble løst i 5 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur natten over, hvoretter den ble konsentrert ved inndamping under senket trykk. Resten ble blandet med etylacetat. Etylacetatløsningen ble vasket med en 5 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndamping under senket trykk. Resten ble renset ved silikageltynnsjiktskromatografi under anvendelse av en 8:1 volumblanding av kloroform og metanol som fremkallingsløsningsmiddel, hvorved det ble oppnådd 38,8 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller, som smeltet ved 175~179°C.
[a] 23 = -70° (C=0,1, metanol).
Elementær analyse for C ..Hr rNrO,- . 1. 5H_0:
44 55 5 5 2
beregnet: C: 69,45%; H: 7,68%; N: 9,20%. funnet: C: 69,34%; H: 7,38%; N: 8,78%.
Eksempel 10
N- [ 4 ( S ) - { N- [_ 2- ( 1- naf tyl) metyl- 6- f enylheksanoylj - L- norleucyl-amino}- 3( S)- hydroksy- 6- metylheptanoyl]- L- isoleucinol ( forbindelse nr. 11)
174 mg (0,41 mmol) av N- [~4 ( S ) - (L-nor leucy lamino ) - 3 ( S ) - hydroksy-6-metylheptanoylJ-L-isoleucinolhydroklorid, 133 mg (0,4 mmol) av 2-(1-naftyl)-metyl-6-fenylheksansyre og 80 mg (0,49 mmol) dietylfosforcyanidat ble løst i 2 ml dimetylformamid. Til denne løsning ble det dråpevis tilsatt 100 mg (0,99 mmol) trietylamino under kjøling med is, og blandingen ble
omrørt ved 0°C i 30 minutter og deretter ved romtemperatur natten over. Etylacetat ble tilsatt til denne reaksjonsblanding, som deretter ble vasket med en 10 volumprosentig vandig saltsyreløsning, en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat løsning og en mettet vandig natriumkloridkløsning, i nevnte rekkefølge, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndamping under senket trykk. Resten ble renset ved silikageltynnsjiktkromatografi (fremkallings-løsningsmiddel kloroform:metanol = 10:1 etter volum), hvorved det ble oppnådd 134 mg av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller som smeltet ved 154-159°C.
["aj<23>= -53 , 7° (C = 0,3, metanol).
Elementær analyse for C ..,H, -,N_,Or . 1/2H„0 :
43 63 3 5 2
beregnet: C: 72,64%; H: 9,07%; N: 5,91%. funnet: C: 72,86%; H: 8,95%; N: 6,05%.
Eksempel 11
N- [ 4 ( S ) - { N- [ bis ( 1- naf tylmetyl) acetylj - L- valyl- amino }- 3 ( S) - hydroksy- 6- metylheptanoyl]- L- isoleucinol ( forbindelse nr. 95)
ll( a) N- [ 4( S)-( N- tert- butoksykarbonyl- L- valylamino)- 3( S)-hydroksy- 6- metylheptanoyl]- L- isoleucinol
622 mg (2 mmol) av N-[(3S, 4S)-4-amino-3-hydroksy-6-metylheptanoyl]-L-isoleucinolhydroklorid, 521 mg (2,4 mmol)
tert-butoksykarbonyl-L-valin og 391 mg (2,4 mmol) dietylfosforcyanidat ble løst i 10 ml dimetylformamid. Under kjøling med is ble 486 mg (4,8 mmol) trietylamin tilsatt dråpevis, og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 30 minutter ved 0°C og deretter i to dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter blandet med etylacetat, og etylacetatløsningen ble vasket med 10 volumprosentig vandig saltsyreløsning, en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og en mettet vandig
natriumkloridløsning, i nevnte rekkefølge. Etylacetatløsningen ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndamping under senket trykk. Resten ble blandet med etylacetat og pulverisert, noe som frembrakte 470 mg av tittel-
forbindelsen som fargeløse krystaller.
11 ( b) N- [ 4 ( S) - { N- [ bis ( 1- naf tylmetyl) acetyl ] - L- valylamino }- 3 ( S ) - hydroksy- 6- metylheptanoyl]- L- isoleucinol
173 mg (0,42 mmol) av N-[4(S)-L-valylamino-3(S)-hydroksy-6-metylheptanoyl]-L-isoleucinolhydroklorid, 144 mg (0,42 mmol) bis(1-naftylmetyl)eddiksyre og 82 mg (0,5 mmol) dietylfosforcyanidat ble løst i 2 ml dimetylformamid. Til denne løsning ble det dråpevis tilsatt 102 mg (1,0 mmol) trietylamin under kjøling med is, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og deretter ved romtemperatur natten over. Etylacetat ble deretter tilsatt til blandingen, hvoretter denne ble vasket med 10 volumprosentig vandig saltsyre, en mettet vandig natriumhydro-genkarbonatløsning og en mettet vandig natriumkloridløsning, i nevnte rekkefølge, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndamping under senket trykk. Resten ble blandet med etylacetat og pulverisert, hvorved det ble oppnådd 285 mg av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller som smeltet ved 194-196°C.
[a] 23 = -96,7° (C=0,3, metanol).
Elementær analyse for C43H57N305.1/2H20:
beregnet: C: 73,26%; H: 8,29%; N: 5,96%. funnet: C: 73,53%; H: 8,22%; N: 5,93%. Eksempel 12 N-[ 4( S)-{ N-[ bis( 1- naftylmetyl) acetyl]- L- metionylamino }- 3( S)-hydroksy- 6- metylheptanoyl]- L- isoleucinol ( forbindelse nr. 196) 12 ( a) N- { 4 ( S ) - L" N- tert- bu tok sy karbonyl- L- met ionylamino] - 3 ( S ) - hydroksy- 6- metylheptanoyl}- L-isoleucinol 2 ml av en 6N løsning av saltsyre i dioksan ble tilsatt til 749 mg (2 mmol) av N-{4(S)-[n -tert-butoksykarbonylamino]-3(S)-hydroksy-6-metylheptanoyl}-L-isoleucinol. Etter at reaksjonsblandingen var blitt omrørt i 2 timer ved romtemperatur ble den konsentrert ved inndamping under senket trykk. 500 mg (2 mmol) tert-butoksykarbonylmetionin og 270 mg (2 mmol) 1-hydroksybenzotriazol ble deretter tilsatt til resten. Den resulterende reaksjonsblanding ble løst i 30 ml dimetylformamid, og deretter ble det tilsatt 412 mg (2 mmol) dicykloheksylkarbodiimid, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved 40°C. På slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i isvann og ekstrahert med etylacetat. Denne uløselige rest ble avfiltrert. Etylacetatekstrakten ble vasket med en 10 prosentig vekt/volum vandig løsning av sitronsyre, en 10 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge, og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningen ble konsentrert ved inndamping under senket trykk, og deretter ble resten gjeninnfelt ved tilsetning av en blanding av kloroform og heksan, hvorved det ble oppnådd 600 mg av tittelforbindelsen som et hvitt pulver. 12 ( b ) N- [ 4 ( S ) - { N- [" bis ( 1- naf tylmetyl) acetyl] - L- metionylamino} - 3( S)- hydroksy- 6- metylheptanoyl] - L- isoleucinol 2 ml av en 6N løsning av saltsyre i dioksan ble tilsatt til 600 mg (1,19 mmol) av isoleucinolforbindelsen som ble oppnådd slik som beskrevet i eksempel 12(a). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, og den resulterende løsning ble konsentrert ved inndamping under senket trykk. 403 mg (1,19 mmol) bis(1-naftylmetyl)eddiksyre ble tilsatt til resten, og den resulterende blanding ble løst i 20 ml dimetylformamid. Til denne løsning ble det under kjøling med is tilsatt 300 mg (1,34 mmol) dietylfosforcyanidat og 2 ml trietylamin under omrøring. Blandingen fikk reagere i 1 time ved 40°C og ble deretter helt i isvann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatløsningen ble vasket med en 10 prosentig vekt/volum vandig løsning av sitronsyre, en 10 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge. Ekstrakten ble deretter renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi under anvendelse av en 10:1
volumblanding av kloroform og metanol som fremkallingsløsnings-middel, og gjenutfelling av den aktive fraksjon ved tilsetning av en blanding av kloroform og heksan som frembrakte 520 mg av tittelforbindelsen som et hvitt pulver som smeltet ved 76-80°C.
[a] 25 = -133 , 0° (C=0,1, metanol).
Eksempel 13
N- ( 4 ( S ) - [ 2 ( S ) - { N- [ bis ( 1- naf tylmetyl) acetyljamino }- 4 - ( metylsul-finyl) butyrylamino]- 3( S)- hydroksy- 6- metylheptanoyl}- L- isoleucinol ( forbindelse nr. 198
500 mg av en 35 volumprosentig vandig løsning av hydro-genperoksyd ble tilsatt til 100 mg (0,14 mmol) av tioeter-forbindelsen (forbindelse nr. 196) som ble oppnådd slik som beskrevet i eksempel 12, løst i 5 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i isvann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatløsningen ble vasket med en 10 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter med en mettet løsning av natriumklorid. Ekstrakten ble deretter renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi under anvendelse av en 10:1 volumblanding av kloroform og metanol som fremkallingsløsningsmiddel, og gjenutfelling av den aktive fraksjon ved tilsetning av en blanding av kloroform og heksan frembrakte 88 mg av tittelforbindelsen som et hvitt pulver som smeltet ved 85-95°C.
[a]<25>= -87,0° (C=0,1, metanol).
Eksempel 14
N- [ 4( S)- { Na- [ bis( 1- naftylmetyl) acetyl(- N - tert- butoksykarbonyl-L- lysylamino>- 3( S)- hydroksy- 6- metylheptanoyl]- L- isoleucinol
( forbindelse nr. 203)
14( a) N- [ 4 ( S)-( Na- benzyloksykarbony1- Ne- tert- butoksykarbonyl- Llysylamino)- 3( S)- hydroksy- 6- metyIheptanoylJ- L- isoleucinol
486 mg (4,8 mmol) trietylamin ble dråpevis tilsatt til en løsning av 761 mg (2 mmol) av N cx -benzyloksykarbony1-N e-tert-butoksykarbonyl-L-lysin, 5622 mg (2 mmol) av N-[(3S, 4S)-4-amino-3-hydroksy-6-metylheptanoyl] -L-isoleucinol og 391 mg (2,4 mmol) dietylfosforcyanidat i 4 ml dimetylformamid under kjøling med is. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter
ved 0°C og deretter natten over ved romtemperatur, hvoretter den ble blandet med etylacetat. Etylacetatløsningen ble vasket med en 10 volumprosentig vandig saltsyreløsning, en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og en mettet vandig natriumkloridløsning, i nevnte rekkefølge, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndamping under senket trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelsøylekromato-grafi (eluert med en 20:1 volumblanding av kloroform og metanol), hvorved det ble oppnådd 880 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs, karamellliknende substans. Denne substans ble umiddelbart anvendt i den etterfølgende reaksjon uten ytterligere rensing.
14( b) N- [ 4( S)-( N £- tert- butoksykarbonyl- L- lysylamino)- 3( S)-hy dr ok sy- 6- metylheptanoyl"] - L- isoleucinol
837 mg (1,31 mmol) av N-[4( S)-(N"-benzyloksy-Ne<->tert-butoksykarbonyl-L-lysylamino)-3(S)-hydroksy-6-metylheptanoyl]-L-isoleucinol [fremstilt som beskrevet i eksempel 14(a)] ble løst i 10 ml metanol. Til denne løsning ble det tilsatt 1,4 ml IN vandig saltsyre og en katalytisk mengde av 10 vekt% palladium-på-karbon, og mens det ble boblet hydrogen gjennom den, ble den omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsløsningen ble deretter filtrert, og filtratet ble blandet med 1,4 ml IN vandig løsning av natriumhydroksyd og deretter konsentrert ved inndamping under senket trykk. En mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatløsningen ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsningen, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndamping under senket trykk. Resten ble blandet med 1:1 volumblanding av heksan og etylacetat og pulverisert, hvorved det ble oppnådd 482 mg av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller som smeltet ved 80-82°C.
|>]<23>= -45,0° (C=0,2, metanol).
14 ( c ) N- [ 4 ( S) - ( N [ bis ( 1- naf tylmetyl) acetyl) - N £- tert- butoksykarbonyl- L- lysylamino }- 3 ( S) - hydroksy- 6- metylheptanoyl. J - L- isoleucinol
200 mg (0,4 mmol) av N- [4 (S)-(N£-tert-butoksykarbony1-L-lysy1-amino-L-lysylamino) -3 ( S) -hydroksy-6-metylheptanoyl_| -L-isoleucinol [fremstilt som beskrevet i eksempel 14(b)J, 134 mg (0,39 mmol) bis(1-naftylmetyl)eddiksyre og 78 mg (0,48 mmol) dietylfosforcyanidat ble løst i 2 ml dimetylformamid. Til denne løsning ble det tilsatt 49 mg (0,48 mmol) trietylamin under kjøling med is, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 4 timer. Etylacetat ble tilsatt til denne reaksjonsblanding som deretter ble vasket med en 10 volumprosentig vandig løsning av saltsyre, en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge, tørket over vannfritt natriumsulfat, og konsentrert ved inndamping under senket trykk. Den oppnådde rest ble renset ved tynn-sjiktsilikasøylekromatografi, hvorved det ble oppnådd 247 mg av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller som smeltet ved 81-89°C.
[<a>j = -93,5° (C=0,2, metanol).
Eksempel 15
N- [ 4 ( S) - ( N a- [ bis ( 1- naf tylmetyl) acetyl] - Llysylamino }- 3 ( S) - hydroksy- 6- metylheptanoyl] - L- isoleucinolhydroklorid
( forbindelse nr. 202)
4 ml av en 6N løsning av saltsyredioksan ble tilsatt til 363 mg (0,02 mmol) av N- [4 ( S)- <N a- [bis (1-naf tylmetyl) acetyl] -N £-tert-butoksykarbonyl-L-lysylamino 1-3(S)-hydroksy-6-metylhep-tanoyl]-L-isoleucinol (fremstilt som beskrevet i eksempel 14). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter og deretter konsentrert ved inndamping under senket trykk. 2 ml metanol ble tilsatt til resten, og løsningen ble konsentrert igjen ved inndamping under senket trykk. Resten ble blandet med heksan, og den resulterende løsning ble inndampet til tørr tilstand under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 148 mg av tittelforbindelsen som en glassaktig substans som smeltet ved 82-87°C.
= -7 2,0°C (C=0,2, metanol).
Eksempel 16
N-[ 4( S)-{ N- [ bis( 1- naftylmetyl) acetyl]- 3-( 4- tiazolyl)- DL-alanylamino}- 3( S)- hydroksy- 6- metylheptanoyl]- L- isoleucinol
( forbindelse nr. 223)
16( a) Metylester av N-[ bis( 1- naftylmetyl) acetyl]- 3-( 4-tiazolyl)- DL- alanin
511 mg (1,50 mmol) bis(1-naftylmetyl)eddiksyre og 389 mg (1,50 mmol) av metylesteren av 3-(4-tiazolyl)-DL-alanindihydroklorid ble suspendert i 20 ml vannfri tetrahydrofuran. 0,25 ml (1,65 mmol) dietylfosforcyanidat og 0,69 ml (4,95 mmol) trietylamin ble tilsatt under kjøling med is til denne suspensjon, og den resulterende blanding ble omrørt natten over ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. På slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet avdestillert under senket trykk, og resten ble renset ved silikagelsøylekromatografi, eluert med en 2:1 volumblanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 630 mg av tittelforbindelsen som smeltet ved 110-112°C.
16( b) N-[ bis( 1- naftylmetyl) acetyl]- 3-( 4- tiazolyl)- DL- alanin-hydraz id
620 mg (1,22 mmol) av metylesteren av N-[bis(1-naftylmetyl ) acetyl] -3- ( 4-tiazolyl ) -DL-alanin [fremstilt som beskrevet i eksempel 16(a)j ble løst i 8 ml vannfritt dimetylformamid. Denne løsning ble blandet med 310 mg (6,19 mmol) hydrazinhydrat og omrørt i 5 timer ved 40°C. Løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk, og vann ble tilsatt til resten. Krystallene som ble dannet ble oppsamlet ved fil-
trerting, vasket med en løsningsmiddelsblanding som besto av heksan og dietyleter og tørket, hvorved det ble oppnådd 408 mg av tittelforbindelsen som smeltet ved 118-121°C.
16( c) N-[ 4( S)-{ N-[ bis( 1- naftylmetyl) acetylj- 3-( 4- tiazolyl)-DL- alanylamino)- 3( S)- hydroksy- 6- metylheptanoyl] - L- isoleucinol
393 mg (0,77 mmol) av N-[bis(1-naftylmetyl)acetyl]-3-(4-tiazolyl)-DL-alaninhydrazid Cfremstilt som beskrevet i eksempel 16(b)] ble suspendert i 10 ml vannfritt dimetylformamid. Ved -60°C ble en 4N løsning av saltsyre i dioksan tilsatt til denne suspensjon, og deretter ble reaksjonstemperaturen økt til -20°C. Suspensjonen ble blandet med 0,13 ml (0,97 mmol) isopentyInitritt og omrørt i 10 minutter. Etter at det var bekreftet at hydrazidet var forsvunnet ble reaksjonstemperaturen igjen senket til -60°C. 0,33 ml (3,00 mmol) N-metylmorfolin ble tilsatt for nøytralisasjon, etter-fulgt av 328 mg (1,02 mmol) av N-[(3S,4S)-4-amino-3-hydroksy-6-metylheptanoyl] -L-isoleucinolhydroklorid og 0,12 ml (1,09 mmol) N-metylmorfolin, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved 4°C. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk, og resten ble renset ved silikageltynn-s j iktskromatograf i vinder anvendelse av en 10:1 volumblanding av kloroform og metanol som fremkallingsløsningsmiddel, hvorved det ble oppnådd 310 mg av monohydratet av tittelfor-bindelsens som hvite krystaller som smeltet ved 94-98°C.
Eksempel 17
N- [ 4 ( S) - 2 ( RS) - [ bis ( 1- naf ty lmetyl) acetyl] amino- nonaoyl} amino-( 3( S)- hydroksy- 6- metylheptanoylJ - L- isoleucinol ( forbindelse nr. 28 6
3 ml av 6N løsning av saltsyre i dioksan ble tilsatt til 58,6 mg (0,156 mmol) av N-"[4 ( S)-tert-butoksykarbony lamino-3(S)-hydroksy-6-metylheptanoyl]-l-isoleucinol. Reaksjons-løsningen ble deretter omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, og deretter inndampet til tørr tilstand under senket trykk. Resten ble løst i 2 ml dimetylformamid, og deretter ble 77,5 mg (0,156 mmol) av 2(RS)-[bis(1-naftylmetyl)acetylj -
aminononansyre og 27,9 mg (0,17 mmol) dietylfosforcyanidat tilsatt under kjøling med is. 33 mg (0,327 mmol) trietylamin ble deretter tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt i 3,5 timer ved romtemperatur og deretter konsentrert ved inndamping under senket trykk. Resten ble blandet med 2 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved inndamping under senket trykk. Resten ble renset ved preparativ silikageltynnsjiktskromatografi med en 10:1 volumblanding av kloroform og metanol som fremkallings-løsningsmiddel, hvorved det ble oppnådd 21,0 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst pulver som smeltet ved 75-78°C. Eksempel 18 N- [ 4 ( S) - ( N- [ bis { 1- naf tylmetyl) acetyl] - DL- propargylglycylamino }-3( S)- hydroksy- 6- metylheptanoyl]- L- isoleucinol ( forbindelse nr. 296) 10 ml av en 6N løsning av saltsyre i dioksan ble tilsatt til 749 mg (2 mmol) av N-[4(S)-tert-butoksykarbonylamino-3(S)-hydroksy-6-metylheptanoyl|-L-isoleucinol. Løsningen ble omrørt i 3 0 minutter ved romtemperatur og deretter inndampet til tørr tilstand under senket trykk. Resten ble løst i 20 ml dimetylformamid, og deretter ble 426 mg (2 mmol) N-tert-butoksykarbonyl-DL-propargylglycin og 270 mg (2 mmol) 1-hydroksybenzotriazol tilsatt. 412 mg (2 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og 1 ml trietylamin ble tilsatt til denne løsning under kjøling med is. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 40-50°C, hvoretter det utskilte dicykloheksylurea ble avfiltrert. Filtratet ble blandet med etylacetat, vasket med vann, en 10 prosentig vekt/volum vandig løsning av sitronsyre, en 5 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge, og det organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under senket trykk. Resten ble blandet med dietyleter, og det resulterende bunnfall ble avfiltrert. Filtratet ble inndampet til tørr tilstand under senket trykk. 10 ml av en 6N løsning av saltsyre i dioksan ble tilsatt til resten, og etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble løsningen inndampet til tørr tilstand under senket trykk. Resten ble løst i 20 ml dimetylformamid, og til denne løsning ble det tilsatt 608 mg (2 mmol) bis(1-naftylmetyl)eddiksyre og 543 mg (3 mmol) dietylfosforcyanidat. Til denne løsning ble det tilsatt 1 ml trietylamin under omrøring. Løsningen ble omrørt i 2 timer ved 40-50°C, helt i isvann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en 10 prosentig vekt/volum vandig løsning av sitronsyre, en 5 prosentig vekt/volum vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge, og deretter ble det organiske sjikt tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk, og deretter frembrakte rensing ved preparativ tynnsjiktskromatografi med etylacetat som fremkallingsløsnings-middel 2 isomerer av tittelforbindelsen som følge av det asymmetriske karbonatom i propargylglysyldelen. Disse smeltet ved henholdsvis 182-188°C (isomer 1) og 92-94°C (isomer 2).
De forbindelser ifølge oppfinnelsen som er oppført i
tabellene 1 og 2 nedenfor, ble også fremstilt.
I tabell 1 er forbindelsenes konfigurasjoner angitt som (1), (2), (3), (4), hvor
(1) er konfigurasjonen til aminosyren som R utgjør del av, (2) er konfigurasjonen til karbonatomet som bærer hydroksygruppen som vist i formelen (I), (3) er konfigurasjonen til karbonatomet som er bundet til gruppen med formelen -CH -R , og (4) er konfigurasjonen til et eventuelt asymmetrisk karbonatom i gruppen R .
Tabell 1 angir også tallet på det eksempel (av de som er angitt ovenfor) som nærmest representerer de metoder som er anvendt til fremstilling av de relevante forbindelser.
Noter:
1. Optisk dreining: C=0,2, metanol.
2. Renset ved tynnsjiktskromatografi (Merck, Art 5715), fremkallingsløsningsmiddel, kloroform: metanol = 10:1 etter volum, Rf = 0,50. En fargeløs, glassaktig substans. 3. Forbindelse renset ved tynnsjiktskromatografi, frem-kallingsløsningsmiddel en 5:1 volumblanding av kloroform og metanol. 4. En totrinns prosess. I hvert tilfelle representerer (i) mellomproduktet og (ii) sluttproduktet.
5. Smelting med dekomponering.
6. Fremkallingsløsningsmiddel for rensing, etylacetat:benzen:metanol = 5:1:0,2 etter volum. Rf-verdier (silikagel |Merck, Art 57151 med kloroform:metanol = 10:1 etter volum som fremkallingsløsningsmiddel) er henholdsvis 0,59, 0,65 for forbindelsene 153 og 158.
7. Optisk dreining ved 25°C, dvs. | |
8. 289(1) og 289(2) er isomerer 1 og 2 for forbindelsen 289. Følgelig betyr "R/S" at den ene er R og den andre er S, men at det for tiden ikke er kjent hvem som er hva.
9. Produktgrens som i eksempel l(b).
Forberedelsesforsøk 1
Bis( 1- naftylmetyl) eddiksyre
2,86 g (0,12 mmol) natrium ble løst i 250 ml vannfri etanol, og under kjøling med is ble det tilsatt 19,95 g (0,12 mmol) dietylmalonat til den resulterende løsning. Reaksjons-løsningen ble deretter omrørt i 1 time, hvoretter 22,00 g (0,12 mmol) 1-(klormetyl)naftalen ble tilsatt dråpevis, og løsningen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur og deretter i 3 timer ved 50°C. Saltet som ble utskilt ble avfiltrert, og filtratet ble konsentrert ved inndamping under senket trykk. Resten ble renset ved silikagelsøylekromatografi med væske med middels trykk, hvorved det ble oppnådd 15,2 g (41,3%) dietyl-(l-naftylmetyl)malonat og 9,8 g (17,8%) dietyl-di(1-naftylmetyl )malonat.
9,8 g (22,2 mmol) av dietyl-di(1-naftylmetyl)malonatet ble løst i 100 ml av en 1:1 volumblanding av butanol og vann. 10 g kaliumhydroksyd ble tilsatt til denne løsning, og blandingen ble kokt med et tilbakeløp ved 150°C i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert ved inndamping under senket trykk. Resten ble blandet med vann, og deretter ble det tilsatt tilstrekkelig konsentrert saltsyre til å regulere pH til en verdi på 1. De utskilte krystaller ble avfiltrert, hvorved det ble oppnådd 6,2 g (82%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller som smeltet ved 172-174°C.
Forberedelsesforsøk 2
2-( 1- naftyImetyl)- 6- fenylheksansyre
1,3 g (57 mmol) natrium ble løst i 200 ml vannfri etanol. Denne løsning ble blandet med 14,8 g (50 mmol) dietyl-(1-naftylmetyl)malonat under kjøling med is og omrørt i 1 time. 11,7 g (55 mmol) 4-fenylbutylbromid ble deretter tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 6 timer ved 50°C. Saltet som ble utskilt ble avfiltrert, og filtratet ble konsentrert ved inndamping under senket trykk. Resten ble renset ved
silikagelsøylekromatografi, eluert med en 1:4 volumblanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 15,4 g (71%) diety 1-2 ( 1-naftylmetyl)-2-(4-fenylbutyl)malonat.
Denne forbindelse ble på tilsvarende måte som beskrevet i forberedelsesforsøk 1 behandlet med kaliumhydroksyd i vandig butanol, hvorved det ble oppnådd 6,8 g (58%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, oljeaktig substans.
Forberedelsesforsøk 3
Dietyl-( 1- naftylmetyl) malonat
Natriumetoksyd, fremstilt av 2,3 g (0,1 gramatom) natrium ble suspendert i 250 ml dimetylformamid. 16,0 g dietylmalonat ble tilsatt under kjøling med is til suspensjonen, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i en time. 100 ml dimetylformamidløsning, som inneholdt 17,6 g (0,1 mmol) 1-klormetylnaftalen ble tilsatt dråpevis til denne løsning i løpet av 2 timer. Denne løsning ble deretter omrørt ved romtemperatur natten over, hvoretter løsningsmidlet ble avdestillert under senket trykk. Resten ble blandet med vann og deretter ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndamping under senket trykk, inndampning av resten under senket trykk ga 21,3 g av tittelforbindelsen som en fargeløs, viskøs væske som kokte ved 210°C (5 mmHg-667 Pa).
Forberedelsesforsøk 4
Dietyl- benzyl( 1- naftyImetyl) malonat
1,05 g (24 mmol) av en 55 vektprosentig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje ble vasket tre ganger med vannfri heksan for å tørke den og deretter blandet med 100 ml dimetylformamid. Til denne suspensjon ble det tilsatt 7,21 g (24 mmol) dietyl-(1-naftylmetyl)malonat under kjøling med is. Etter at utviklingen av hydrogen var slutt, ble reaksjonsblandingen omrørt i 30 minutter, og deretter ble det tilsatt 4,10 g (24 mmol) benzylbromid, og blandingen ble omrørt i
ytterligere 2 timer ved romtemperatur, på slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndamping under senket trykk. Resten ble blandet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndamping under senket trykk. Resten ble renset ved silikagelsøylekromatografi, eluert med en 15:1 volumblanding av heksan og etylacetat, hvorved det ble oppnådd 7,3 g av tittelforbindelsen som en fargeløs, oljeaktig substans.
Massespektrum (m/e): 390 (M<+>).
Forberedelsesforsøk 5
Diety 1- [_ 2 - ( 2- me tok sy e tok sy) etyl] - ( 1- naf tylmetyl) malonat
Reaksjonen som er beskrevet i forberedelsesforsøk 4 ble gjentatt men under anvendelse av 2,12 g (10 mmol) 2-(2-metoksyetoksy)etyljodid og 2,0 g (6,7 mmol) dietyl-(1-naftylmetyl ) malonat hvorved det ble oppnådd 1,93 g av tittelforbindelsen som en fargeløs oljeaktig substans etter rensing ved silikagelsøylekromatografi, eluert med en 10:1 volumblanding av heksan og etylacetat.
Massespektrum (m/e): 402 (M+).
Forberedelsesforsøk 6
Dietyl - [ 2-( 2- benzyloksyetoksy) etyl]-( 1- naftylmetyl) malonat
Reaksjonen som er beskrevet i forberedelsesforsøk 4 ble gjentatt, men under anvendelse av 3,98 g (10 mmol) 2-(2-benzyloksyetoksy)etyljodid og 3,0 g (10 mmol) dietyl-(l-naftylmetyl)malonat, hvorved det ble oppnådd 3,62 g av tittelforbindelsen som en fargeløs oljeaktig substans etter rensing ved silikagelsøylekromatografi, eluert med en 8:1 volumblanding av heksan og etylacetat).
+
Massespektrum (m/e): 478 (m ).
Forberedelsesforsøk 7
2- benzyl- 3- naftylpropionsyre
En blanding av 7,3 g (18 mmol) dietylbenzyl-(1-naftylmetyl ) malonat , 70 ml butanol, 70 ml vann og 7 g kaliumhydroksyd ble kokt med tilbakeløp på et oljebad (150°C) i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter konsentrert ved inndamping under senket trykk, hvoretter den ble surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Etyl-acetatet ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndamping under senket trykk. Resten ble renset ved silikagel-søylekromatograf i , eluert med en 1:1 volumblanding av heksan og etylacetat, og det resulterende faststoff ble rekrystallisert fra en blanding av heksan og etylacetat, hvorved det ble oppnådd 3,29 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller som smeltet ved 119-120°C.
Massespektrum (m/e): 290 (M ).
Forberedelsesforsøk 8
2-[ 2-( 2- metoksyetoksy) etyl] - 3-( 1- naftyl) propionsyre
Reaksjonen som er beskrevet i forberedelsesforsøk 7 ble gjentatt, men under anvendelse av 1,87 g (4,6 mmol) dietyl- [ 2-(2-metoksyetoksy)etyl](1-naftylmetyl)malonat, hvorved det ble oppnådd 1,12 g av tittelforbindelsen som en fargeløs, oljeaktig substans etter rensing ved silikagelsøylekromato-graf i, eluert med etylacetat.
+
Massespektrum (m/e): 302 (M ).
Claims (8)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formelen (I):
hvor
m er 0 eller i,
1 2
R og R er like eller forskjellige og hver er en 6 c-l~c10"Alkylgruppe eller en gruppe med formelen -(A)p-R , hvor
p er 0 eller 1,
A er en C-^ -C^-alkylengruppe eller en C2 -C^ -alkylengruppe og R^ er en arylgruppe eller en heterocyklisk gruppe,
eller en gruppe med formelen -B-R <7> , hvor B er en C-^ -C^ - alkylengrupe eller en alkoksyalkylgruppe hvor alkoksy- og alkyldelene begge er C-^-C-^ , og R 7 er en C-^ -C^ -alkoksygruppe,
en aryloksygruppe, aralkyloksygrupe hvor alkyldelen er C-^ -C^ , eller en heterocyklisk gruppe,
3
R er en C-^-C^q-alkylgruppe, en C-^ -C-^ q-alkylgruppe med minst én av de følgende substituenter (a):
hydroksy, C-^ -C^ -alkoksy, aryloksy, aralkyloksy hvor alkyldelen er C-^ -C^ , C-^- C- j alifatisk karboksylacyloksy, C-^ -C^ - alkyltio, aryltio, aralkyltio hvor alkyldelen er C-^- C^ , C-^ -C^ - alkylsulf inyl, C-^-C4-alkylsulf onyl, arylsulf inyl, arylsulfonyl, C-^- C- j-alifatisk karboksylacylamino, aromatisk karboksylacylamino, C2 - C- j-alkoksykarbonylamino, aralkyloksykarbonylamino hvor alkyldelen er C-^ -C^ , C2 - C- j -alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl hvor alkyldelen er -C4 / karbamoyl, alkylkarbamoyl hvor alkyldelen er C-^ -C^ , dialkyl-karbamoyl hvor hver alkyldel eler -C^ , tiokarbamoyl, alkyl-(tiokarbamoyl) hvor alkyldelen er -C^, dialkyl(tiokarbamoyl) hvor alkyldelene er C-^ -C^ , ureido, alkylureido hvor alkyldelen er C-j-C^ , dialkylureido hvor hver alkyldel er ci~ c^ r tioureido, alkyl (tioureido) hvor alkyldelen er C-^ -C4 , dialkyl-(tioureido) hvor hver alkyldel er C1~ C4 , C3 -Cg-cykloalkyl, C5~ Cg-cykloalkenyl, aryl, heterocykliske grupper, halogenatomer, mono-, di- og trihalogenmetylgrupper, merkapto, amino, C-^-C 4~alkylamino, dialkylamino hvor alkyldelen er C^ -C4 , karboksy samt guanidino,
en C,,-alkenylgruppe, en C^-C^ -alkenylgruppe med minst én halogensubstituent, en C^-C^ -alkynylgruppe, et hydrogenatom eller en C-CR-cykloalkylgruppe,
R 4 er en isopropylgruppe, en C -C -cykloalkylgruppe j o
eller en fenylgruppe,
R <5> er en hydroksygruppe, en C,-C, -alkoksygruppe, en aryloksygruppe, en gruppe med formelen -NR <8> R 9, hvor 8 9
R og R er like eller forskjellige og hver er et hydrogenatom, en C-^ -C^Q -alkylgruppe, en C^ -C^ -alkylgruppe med minst én substituent valgt blant følgende substituenter (b) :
hydroksy, C-^ -C^ -alkoksy, halogen, aryl, C^ -Cg-cyklo-alkyl, C^ -C4 -alkylamino, dialkylamino hvor hver alkyldel er C1_C4' (C1~C4-hydroksyalkyl) amino, di (C-^-C^-hydroksyalkyl) - amino samt heterocykliske grupper,
C-j- eller C4~ alkenylgruppe, en C^ -Cg-cykloakylgruppe, en arylgruppe eller en heterocyklisk gruppe,
5
eller R er en heterocyklisk gruppe idet
arylgruppene og aryIdelene i aryloksy-, aralkyloksy-, aryltio-, aralkyltio-, arylsulfinyl-, arylsulfonyl-, aromatiske karboksylacylamino-, aralkyloksykarbonylamino-, aryloksykarbonyl- og aralkyloksykarbonylgruppene er Cg-C^4~ karbocykliske arylgrupper som er usubstituerte eller inneholder minst én substituent valgt blant substituentene (a), (b) og (c),
C1 -C4~ alkyl, nitro, cyano, -C^-alkenoyl, C^ -C^ -alkenoyl som har minst én substituent fra substituentene (a) samt C-^ -C^-alkyl som har minst én substituent blant substituentene (b), og idet
de heterocykliske grupper har 5-14 ringatomer hvorav 1-4 er heteroatomer i form av nitrogen, oksygen eller svovel, og er usubstituerte eller har minst én substituent valgt blant substituentene (a), (b) og (c), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at(i) omsetning av en forbindelse med formelen (II)
1 2
hvor R , m og R er som angitt ovenfor, Y er en gruppe med formelen -NH-CH(R <3> )CO-, hvor R <3> er som angitt ovenfor, og r er 0 eller 1, eller et reaktivt derivat derav, med en forbindelse med formelen (III)
4 5
hvor Y, R og R er som angitt ovenfor og s er 1 dersom r er 0 og 0 dersom r er 1, eller et reaktivt derivat derav, (ii) om nødvendig omdanning av en av de ovenfor anførte grupper til en annen slik gruppe, samt
(iii) eventuelt omdannelse av forbindelsen til salt.
2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at
m er 0 eller i,
alkylgrR up1 poe g eR ll2eer r en likge rupeple lemr ed forfsokrmjeellelin g^ e -(Aog r ) Pe-R r , e, n hCvo1 r-C1, 0-
p er 0 eller 1,
A er en C^ -C^ -alkylengruppe eller en C^ -C^ -alkylengruppe, og
R<«> er en arylgruppe eller en heterocyklisk gruppe, samt grupper med formelen -B-R , hvor B er en C^- C^-alkylengrupe eller en alkoksyalkylgruppe hvor alkoksy- og alkyldelene begge er Cj • e'l.ler - C^, og pj er en C-^ -C^ -alkoksygruppe eller en.aralkyloksygruppe hvor alkyldelen; qr C^ -C^ ,
3
R er en C -pC -^g-alkylgruppe, en C pC -^q-alkylgruppe som har minst én substituent valgt blant følgende substituenter (a' ) :
(a<1> ) hydroksygrupper, CpC4 -alkoksygrupper, CpC4 -alkyltiogrupper, C pC 7-alifatiske karboksylacylaminogrupper, C 2-C 5-alkoksykarbonylaminogrupper, benzyloksykarbonylamino-grupper, C 3-C g-alkoksykarbonylgrupper, karbamoylgrupper, C3 -Cg~
-cykloalkylgrupper, fenylgrupper, fenylgrupper som har minst én substituent valgt blant substituentene (a')f (b') og (c), aromatisk-heterocykliske grupper samt karboksygrupper,
en C- y- eller C 4-alkenylgruppe eller en propargylgruppe,
R 4 er en isopropylgruppe, en <C>5<-C> g-cykloalkylgruppe eller en fenylgruppe,
5 8 9 R er en hydroksygruppe, en gruppe med formelen -NR R , 8 9
hvor R og R er like eller forskjellige og er et hydrogenatom, en C pC ^Q-alkylgruppe, en C -pC -^-alkylgruppe med minst én substituent valgt blant følgende substituenter (b'):
(b') hydroksygrupper, CpC^ -alkoksygrupper, pyridyl-grupper, dialkylaminogrupper hvor hver alkyldel er CpC^ , di (C -j-C phydroksyalky 1) aminogrupper samt ikke-aromatiske heterocykliske grupper,
en C pCpalkenylgruppe samt heterocyklisk gruppe,
eller en heterocyklisk gruppe,
idet arylgruppene og aryldelene i aryloksygruppene er C g-C -^Q-karbocykliske arylgrupper som er usubstituerte eller har minst én substituent valgt blant de i krav 1 definerte substituenter (a), (b) og (c).
3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at
m er 0,
1 2
R og R er like eller forskjellige og er valgt fra
ggrruuppppe en omg eR d 6foerr meen len ary-l(Agr) up-Rpe 6, ehlvleor r A en ehr eteen rCoc,y-kC l.i-sak lkgyrluepnp-e,
eller med formelen -B-R <7> , hvor B er en C1 ,-C4„-alkylengrupe eller en alkoksyalkylgruppe hvor alkoksy- og alkyldelene er Celler C 2/ og R 7 er en Cp-C^ -alkoksygruppe eller en benzyloksygruppe,
R 3er en C-^-C-^g-alkylgruppe, en C y- C io-aikylgruppe som har minst én substituent valgt blant følgende substituenter (a" ) :
(a'') hydroksygrupper, C-j-C 4- alky ltiogrupper, karbamoylgrupper, fenylgrupper, aromatiske heterocykliske grupper, C2~ Cc palkoksykarbonylaminogrupper, karboksygrupper og cyklo-pentylgrupper,
en Ci - eller C4 -alkenylgruppe eller en propargylgruppe, R 4er en isopropylgruppe, en C5 -Cs-cykloalkylgruppe eller en fenylgruppe,
R er en gruppe med formelen -NR R , og R og R uavhengig av hverandre er valgt blant hydrogenatomer 1-benzyl-4-piperidylgrupper, C y- C ^Q-alkylgrupper og C y- C ig-alkylgrupper som har minst én substituent valgt blant følgende substituenter (b <11> ):
(b'') hydroksygrupper, C y- C4-alkoksygrupper, di-(C -j-C 4-hydroksyalkyl) aminogrupper og ikke-aromatiske heterocykliske grupper,
4. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert4 ved at m er 0, R 2 er 1-naftylmetylgruppe, og R er en isopropylgruppe.
5. Fremgangsmåte i samsvar med krav 4, karakterisert ved at
R ^ er en C -j-C 4-alkylgruppe med én tJ -substituent valgt blant gruppene fenyl, 3-pyridyl, 1-naftyl, 2-metoksyetoksy og 2-benzyloksyetoksy,
R 3er en allylgruppe, en 2-propynylgruppe, en C -j-C 1Q-alkylgruppe eller en C -C -alkylgruppe med én -substituent valgt blant substituentene 5-imidazolyl, metyltio, tert-butoksykarbonylamino, karbamoyl, karboksy, 1,3-tiazol-4-yl, fenyl og cyklopentyl, og
R ^er en aminogruppe, en (l-benzyl-4-piperidyl)aminogruppe eller en C -C -alkylaminogruppe med én eller to substituenter valgt blant substituentene hydroksy, C y eller C^ alkoksy, di(C - eller G, "alky 1) amino og morfolino.
N- [4 ( S) -{ N- 1 bis (1-naf tylmetyl) acetyl] -L-valylamind -3-(S)-hydroksy-6-metylheptanoyl]-L-isoleucinol,
N- ["4 (S)-(N- [bis (1-naf tylmetyl) acetyl] -L-glutanaminyl-amino-}3— (S)-hydroksy-6-metylheptanoyl|-L-isoleucinol,
N- |~4 (S) -{ N- [bis (1-naf tylmetyl) acetyl] -3- (4-tiazolyl)-DL— alanylamino)-3-(S)-hydroksy-6-metylheptanoyl|-L-isoleucinol,
N-[ <4> (S)-{ N- <[> bis(1-naftyImetyl)acetyl]-3-(cyklopentyl)-DL— alanylamino)-3-(S)-hydroksy-6-metyl-heptanoyl]-L-isoleucinol,
N-[4(S)-{ 2(RS)- [bis(1-naftylmetyl)acetyl]-amino-heptanoyl)amino-3-(S)-hydroksy-6-metylheptanoyl]-L-isoleucinol ,
N- 1.4 (S) -{ 2 (RS) - [bis (1-naf tylmetyl) acetyl] -amino-heptanoylJ amino-3-(S)-hydroksy-6-metyl-N-] 2-morfolinoetyl)-heptanamid,
N-[4(S)-{N-Jbis(1-naftylmetyl)acetyl]-DL-allyl-glycylamino)-3-(S)-hydroksy-6-metylheptanoyl]-L-isoleucinol,
N- [4 ( S) -{ N- [bis (1-naf tylmetyl) acetyl] -DL-propargylglycylamino)-3-(S)-hydroksy-6-metylheptanoyl]-L-isoleucinol,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Kjemiske forbindelser, karakterisert ved at de har den i krav 1 angitte formel (I), samt farmasøytiske akseptable salter derav.
6. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, k a r a k -
1 2 terisert ved atmerO,R og R begge er 1-naftylmetylgrupper og R er en isopropylgruppe.
7. Fremgangsmåte i samsvar med krav 6, karakterisert ved at
R <3> er en allylgruppe, en 2-propynylgruppe, en C-^-C^ - alkylgruppe eller en C^ -C^ -alkylgruppe med én w-substituent valgt blant substituentene 5-imidazolyl, karbamoyl, 1,3-tiazol-4-yl og cyklopentyl, og
R er en C^ -Cg-alkylaminogruppe eller en C2 -Cg - alkylaminogruppe med én substituent valgt blant gruppene hydroksy, di(Cj - eller C2 alkyl)amino og morfolino.
8. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at reaksjonsbetingelsene og reaktantene velges slik at følgende forbindelser fremstilles:
N- [4 ( S) - <N- [bis (1-naf tylmetyl) acetyl"] -L-leucylamino) -3-(S)-hydroksy-6-metylheptanoyl]-L-isoleucinol,
4(S)-{N-[bis(1-naftylmetyl)acetyl[-L-leucylamino}-3-(S)-hydroksy-6-metyl-N-]2-metylbutyl]heptanamid,
4(S)-{N-[bis(1-naftylmetyl)acetyl]-L-leucylamino)-3-(S)-hydroksy-6-metyl-N-(2-dietylaminoetyl)-heptanamid,
4(S)-{N-[bis(1-naftylmetyl)acetyl]-L-leucylamino)-3-(S)-hydroksy-6-mety1-N-(2-morfolinoetyl)-heptanamid,
4(S)-(N-[bis(1-naftylmetyl)acetyl]-L-leucylamino)-3-(S)-hydroksy-6-metylheptanoyl|amino-l-benzylpiperidin, 4 ( S) - (N- [bis (1-naf tylmetyl) acetyl"] -L-leucylamino) -3-(S)-hydroksy-6-metylheptanamid,
N-[4(S)-{N-[bis(1-naftylmetyl)acetylJ-L-histidylamino)-3- (S)-hydroksy-6-metylheptanoyl]-L-isoleucinol,
4 ( S) - (N- [bis (1-naf tylmetyl) acetyl.[-L-histidylamino) -3-(S)-hydroksy-6-metyl-N-]2(S)-(-)-metylbutyl[-heptanamid,
N-[4(S)-(N-[bis(1-naftylmetyl)acetyl]-L-isoleucyl-amino)-3— (S)-hydroksy-6-metylheptanoylJ-L-isoleucinol,
N-[4(S)-{N-[bis(1-naftylmetyl)acetyl]-L-norleucyl-amino)-3—(S)-hydroksy-6-metylheptanoyl]-L-isoleucinol,
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP25287884 | 1984-11-30 | ||
JP26803584 | 1984-12-19 | ||
JP1517785 | 1985-01-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO854825L true NO854825L (no) | 1986-06-02 |
Family
ID=27280905
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO854825A NO854825L (no) | 1984-11-30 | 1985-12-02 | Renininhiberende dipeptider og fremgangsmaate til fremstilling derav. |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0186977A3 (no) |
KR (1) | KR910001721B1 (no) |
DK (1) | DK554685A (no) |
ES (1) | ES8800958A1 (no) |
FI (1) | FI854747A (no) |
HU (1) | HUT39463A (no) |
NO (1) | NO854825L (no) |
SU (1) | SU1676454A3 (no) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60163899A (ja) * | 1984-02-03 | 1985-08-26 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害ペプチド類 |
KR870005013A (ko) * | 1985-11-29 | 1987-06-04 | 가와무라 요시부미 | 레닌-억제 올리고펩티드, 그의 제조방법 및 용도 |
DE3601248A1 (de) * | 1986-01-17 | 1987-07-23 | Hoechst Ag | Substituierte 4-amino-3-hydroxybuttersaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
DE3610593A1 (de) * | 1986-03-29 | 1987-10-01 | Hoechst Ag | Substituierte 4-amino-3-hydroxybuttersaeure-derivate verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
US4735933A (en) * | 1986-12-15 | 1988-04-05 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors III |
US4895834A (en) * | 1986-12-15 | 1990-01-23 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors III |
EP0274259B1 (en) * | 1986-12-19 | 1994-02-16 | Sankyo Company Limited | New renin-inhibitory oligopeptides, their preparaton and their use |
US5024994A (en) * | 1986-12-23 | 1991-06-18 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors IV |
NZ222755A (en) * | 1986-12-23 | 1989-11-28 | Warner Lambert Co | Renin inhibiting acyl peptide derivatives containing two to four amino acid residues, and pharmaceutical compositions |
US4804743A (en) * | 1987-01-29 | 1989-02-14 | Warner-Lambert Copmany | Proline-containing renin inhibitors |
US4863905A (en) * | 1987-02-04 | 1989-09-05 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors II |
US5063207A (en) * | 1987-10-26 | 1991-11-05 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors, method for using them, and compositions containing them |
US5162527A (en) * | 1987-10-26 | 1992-11-10 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors, processes for preparing them, methods for using them, and compositions containing them |
AU2783189A (en) * | 1987-10-26 | 1989-05-23 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors, processes for preparing them, methods for using them, and compositions containing them |
US5036054A (en) * | 1988-02-11 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids |
CA2004846A1 (en) * | 1988-12-19 | 1990-06-19 | Yutaka Koike | N-substituted acylamino acid compounds, process for their production and their use |
US5106835A (en) * | 1988-12-27 | 1992-04-21 | American Cyanamid Company | Renin inhibitors |
DK0383635T3 (da) * | 1989-02-16 | 1995-11-20 | Sankyo Co | Peptider med renin-inhiberende virkning samt deres fremstilling og anvendelse |
JPH06505474A (ja) * | 1991-01-31 | 1994-06-23 | アボツト・ラボラトリーズ | エンドセリン転換酵素阻害剤 |
US5227401A (en) * | 1991-10-29 | 1993-07-13 | G. D. Searle & Co. | Ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension |
EP0539976A1 (en) * | 1991-10-29 | 1993-05-05 | G.D. Searle & Co. | Ethynyl-alanine-amino-diol compounds for treatment of hypertension |
US5330996A (en) * | 1991-10-29 | 1994-07-19 | G. D. Searle & Co. | Amino acyl amino propargyl diol compounds for treatment of hypertension |
US5223535A (en) * | 1991-10-29 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | Propargyl glycine amino propargyl diol compounds for treatment of hypertension |
US5268391A (en) * | 1992-07-20 | 1993-12-07 | C. D. Searle & Co. | Propargyl-terminated cycloalkylalkyl-P2-site substituted aryl/alkylsulfonyl-terminated alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension |
US5314920A (en) * | 1992-07-20 | 1994-05-24 | G. D. Searle & Co. | Ethynyl-alanine aryl/alkylsulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension |
US5246969A (en) * | 1992-07-20 | 1993-09-21 | G. D. Searle & Co. | Di-propargyl-containing aryl/alkylsulfonyl-terminated alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension |
US5317039A (en) * | 1992-07-20 | 1994-05-31 | G. D. Searle & Co. | Cyclopropyl-alanine aryl/alkylsulfide/sulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension |
US5373017A (en) * | 1992-08-14 | 1994-12-13 | G. D. Searle & Co. | Imidazolyl/benzimidazolyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension |
US5212185A (en) * | 1992-08-14 | 1993-05-18 | G. D. Searle & Co. | Piperidinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension |
US5422349A (en) * | 1992-08-14 | 1995-06-06 | G. D. Seale & Co. | Morpholino-oxazinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension |
US5252591A (en) * | 1992-08-14 | 1993-10-12 | G. D. Searle & Company | Pyridinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension |
US5298505A (en) * | 1992-08-14 | 1994-03-29 | G. D. Searle & Co. | Ethynyl alanine amino diol compounds having a piperazinyl-terminated group or a piperazinyl-alkylamino-terminated group for treatment of hypertension |
US5312838A (en) * | 1992-09-21 | 1994-05-17 | G. D. Searle & Co. | β-alanineamide aryl/alkylsulfide/sulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension |
US5414018A (en) * | 1993-09-24 | 1995-05-09 | G. D. Searle & Co. | Alkylaminoalkyl-terminated sulfide/sulfonyl-containing propargyl amino-diol compounds for treatment of hypertension |
US5416119A (en) * | 1993-10-25 | 1995-05-16 | G. D. Searle & Co. | Alkylaminoalkyl-terminated sulfide/sulfonyl-containing cycloalkyl-alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension |
US5432201A (en) * | 1993-11-22 | 1995-07-11 | G. D. Searle & Co. | Alkylaminoalkyl-sulfonyl-terminated β-alanineamide amino-diol compounds for treatment of hypertension |
US5508466A (en) * | 1994-04-13 | 1996-04-16 | G.D. Searle & Co. | Synthesis of N-protected-α-substituted-glycine racemic esters by zinc-mediated addition of organic halide to glycine cation equivalent |
US5780494A (en) * | 1994-11-14 | 1998-07-14 | G. D. Searle & Co. | Piperidinyl-terminated alkylamino ethynl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension |
BR112014016548A8 (pt) * | 2012-01-06 | 2017-07-04 | Board Of Regents Of The Univ Of Oklahoma | tensoativos baseados em sulfóxido |
US10584306B2 (en) | 2017-08-11 | 2020-03-10 | Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Surfactant microemulsions |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4070458A (en) * | 1974-02-28 | 1978-01-24 | Sanraku-Ocean Co., Ltd. | Novel physiologically active peptide and its n-acyl derivatives and processes for producing thereof |
JPS59227851A (ja) * | 1983-06-09 | 1984-12-21 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害作用を有するペプチド類 |
JPS61152967A (ja) * | 1984-12-26 | 1986-07-11 | Toyota Motor Corp | 内燃機関の着火時期センサ |
-
1985
- 1985-11-28 SU SU853987362A patent/SU1676454A3/ru active
- 1985-11-29 FI FI854747A patent/FI854747A/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-11-29 HU HU854584A patent/HUT39463A/hu unknown
- 1985-11-29 ES ES549457A patent/ES8800958A1/es not_active Expired
- 1985-11-29 DK DK554685A patent/DK554685A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-11-30 KR KR1019850008981A patent/KR910001721B1/ko active IP Right Grant
- 1985-12-02 EP EP85308759A patent/EP0186977A3/en not_active Ceased
- 1985-12-02 NO NO854825A patent/NO854825L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI854747A0 (fi) | 1985-11-29 |
EP0186977A3 (en) | 1987-09-16 |
ES8800958A1 (es) | 1987-12-01 |
SU1676454A3 (ru) | 1991-09-07 |
DK554685A (da) | 1986-05-31 |
EP0186977A2 (en) | 1986-07-09 |
DK554685D0 (da) | 1985-11-29 |
FI854747A (fi) | 1986-05-31 |
KR860004080A (ko) | 1986-06-16 |
ES549457A0 (es) | 1987-12-01 |
KR910001721B1 (ko) | 1991-03-22 |
HUT39463A (en) | 1986-09-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO854825L (no) | Renininhiberende dipeptider og fremgangsmaate til fremstilling derav. | |
US6348477B1 (en) | Anti-herpesvirus compounds and methods for identifying, making and using same | |
US7803822B2 (en) | Triazole derivative and use thereof | |
AU2001271022B2 (en) | Propane-1,3-dione derivatives | |
SU1400508A3 (ru) | Способ получени производных арилтиазолов | |
US20020052513A1 (en) | Oxamide IMPDH inhibitors | |
CZ299836B6 (cs) | Aryl- a heteroaryl-substituované heterocyklické mocoviny, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem | |
CZ299156B6 (cs) | Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití | |
PH26082A (en) | Amino acid derivatives | |
EP2734517A1 (en) | Benzamides | |
EP0307837A2 (en) | Renin-inhibiting peptidyl heterocycles | |
KR100997856B1 (ko) | 옥시토신 길항제로서의 치환된 디케토피페라진 | |
EP1089964B1 (en) | Hydrazine derivatives | |
EP0491525A1 (en) | Benzamide and sulfonamide hypoglycemic agents | |
EP0228192A2 (en) | Renin-inhibitory oligopeptides, their preparation and use | |
JP4629037B2 (ja) | 炎症疾患治療のためのブラジキニンb1受容体アンタゴニストとしての4−ブロモ−5−(2−クロロ−ベンゾイルアミノ)−1h−ピラゾール−3−カルボン酸(1−(アミノカルボニル)エト−1−イル)アミド誘導体および関連化合物 | |
EP0509354B1 (de) | Aminosäurederivate | |
US6288091B1 (en) | Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use | |
US7763732B2 (en) | Indole derivatives | |
US6472404B1 (en) | HIV protease inhibitors | |
EP0575614A1 (en) | Thiazole derivatives | |
AU2002229546A1 (en) | Novel compounds for use as HIV protease inhibitors | |
WO1994029304A1 (en) | Thienylthiazole derivatives | |
KR20010083071A (ko) | 하이드라진 유도체 | |
NZ314407A (en) | 2-amino-benzenesulphonic acid derivatives |