NO852374L - Estere av 0(2,6-diklorfenylamino)fenyleddiksyre og fremgangsmaate til fremstilling derav. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører estere av 0(2,6-diklorfenyl-amino)fenyleddiksyre som er biologisk aktive stoff og en fremgangsmåte til fremstilling derav.

Et natriumsalt av 0(2,6-diklorfenylamino)fenyleddiksyre (preparatet "Feloran") er kjent og viser en antiflogistisk og antireumatisk virkning, men irriterer mageslimhinnen (1,2,3,4) .

Formålet med foreliggende oppfinnelse er ved syntese å tilveiebringe nye estere av 0(2,6-diklorfenylamino)fenyleddiksyre som har antiflogistisk virkning uten å irritere mageslimhinnen og å tilveiebringe en fremgangsmåte til fremstilling derav.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er estere av 0(2,6-diklor-fenylamino)fenyleddiksyre med polyetylenglykoler (PEG) og hr følgende generelle formel

Ia betyr R\

Ib betyr R -0H

n antar verdiene 10 til 450, molekylvekten er fra 700 til 3 0.000, bestemt ved fremgangsmåten med damptrykk.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av for-bindelser med generell formel Ia,b innbefatter omsetning av 0(2,6-diklorfenylamino)fenyleddiksyre med generell formel:

med polyetylenglykoler (PEG) med generell formel:

HO(CH„CH„0) H hvor n har verdier fra 10 til 450,

2 2 n

i nærvær av katalytiske mengder av syre, f.eks. klorsulfon-syre, p-toluensulfonsyre, i et inaktivt oppløsningsmiddel, f.eks. aromatiske hydrokarboner (benzen, toluen), eller klorinerte hydrokarboner (tetraklormetan) ved oppvarming med azeotrop separasjon av vann, eller i nærvær av molekylar sikt. Etter avslutning av reaksjonen og nøy-tralisering av oppløsningen isoleres produktet ved gjen-utfelling med dietyleter.

Fordelen ved esterne/ifølge foreliggende oppfinnelse er at de irriterer mageslimhinnen meget svakt mens den antiflogistiske effekten er identisk med effekten for "Feloran".

Fremstillingen av de nye esterne, av 0(2,6-diklorfenylamino)-fenyleddiksyre ved omsenting med polyetylenglykoler illu-streres i større detalj ved hjelp av de følgende eksemplene:

Eksempel 1

1,48 g (0,005 mol) 0(2,6-diklorfenylamino)fenyleddiksyre suspenderes i 20 ml benzen; deretter tilsettes det 3,37 g (0,0025 mol) polyetylenglykoler med gjennomsnittlig molekylvekt 1350 oppløst i 20 ml benzen og 0,05 g p-toluen-sulf onsyre. Oppløsningen omrøres og oppvarmes til 6 0° i

10 timer i nærvær av en molekylar sikt. Etter avslutning av reaksjonen destilleres benzen i vakuum, 30 ml kloroform tilsettes og kloroformoppløsningen vaskes med 0,1 N NaOH oppløsning (2,25 ml) og med vann (2,25 ml) , tørkes med Na2S04og deretter avdestilleres kloroform i vakuum. Det fremstilte produktet renses med benzen-dietyleneter (1:1), får krystallisere ved 10°C og filtreres deretter og vaskes med dietyleter. Utbyttet er 4,3 g eller 90% av den teoretiske mengden av forbindelse Ia. Det infrarøde spektrum har et båndY_(-.qq_ 1720 cm . Det ultrafiolette sp c ekteret i etanol -A mak, s er 28 0 nm. Den numerisk gjennomsnittlige molekylvekten er 19 00, bestemt ved fremgangsmåten med damptrykk.

Forbindelsen med formel Ib hvor R står for OH fremstilles ved en tilsvarende fremgangsmåte, men mengden av polyetylen-glykol med gjennomsnittlig molekylvekt 1350 er 6,75 g (0,005 mol). Utbyttet av forbindelsen Ib er 7,3 g eller 88% av den teoretiske verdien. IR-spekteret har et spesifikt båndY_coo1720 cm -1 ogY_0Her 3500 cm — 1. UV-spekteret i etanol~^ma^ser 280 nm. Den numerisk gjennomsnittlige molekylvekten er 16 00.

Eksempel 2

Fremstilling av Ia med molekylvekt 10.600 og av Ib med molekylvekt 10.300 gjennomføres på tilsvarende måte som i eksempel 1, men mengden av polyetylenglykoler med gjennomsnittlig molekylvekt 10.000 er i tilfellet Ia 25 g og utbyttet er 80% av teoretisk verdi. I tilfellet med Ib er mengden 50 g og utbyttet er også i dette tilfellet 80% av den teoretiske verdien. IR-spekteret av Ia har Y_COo 1720cm"<1>, Ib harY_coo1720 cm"<1>og y_qh3500 cm~1.UV-spekteret for Ia og Ib i etanol~^maks er 280 nm.

Diesteren av 0(2,6-diklorfenylamino)fenyleddiksyre med polyetylenglykoler med gjennomsnittlig molekylvekt 1350

(Ia) undersøkes som antiflogistisk preparat ved administrering per os og virkningen sammenlignes med den antiflogisktiske virkningen av det velkjente preparatet "Feloran". Dets irriterende virkning på mageslimhinnen undersøkes også.

På hvite rotter av rasen "Vistar" dannes modeller av inflama-sjon med karagenin ved fremgangsmåten ifølge Winter et al.

(2) , med dekstran ved fremgangsmåten ifølge Parrat og West

(3) , med formalin ved fremgangsmåten ifølge Domenjcz R. (4). Antallet rotter er 10 i hver gruppe. I doser på 2,5 og 3 mg/kg har diesteren den samme antiflogistiske virkningen som "Feloran" (kontrollprøve) ved de tre inflamasjonsmodellene.

På hvite rotter av rasen "Vistar" med 6 rotter i hver gruppe undersøkes den irriterende virkningen av diesteren av 0(2,6-diklorfenylamino)fenyleddiksyre med polyetylenglykoler med gjennomsnittlig molekylvekt 1350 (Ia) på mageslimhinnen, sammenlignet med den irriterende virkningen av preparatet "Feloran", i doser på 8 og 10 mg/kg. Resultatene vist at en dose på 8 mg/kg av diesteren bare hadde forårsaket blød-ninger i mageslimhinnen hos ett dyr, mens alle seks dyrene hadde makroskopiske magesår etter behandling med "Feloran". Med doser på 10 mg/kg hadde tre av dyrene behandlet med diesteren små magesår, mens alle seks dyrene som var behandlet med "Feloran" hadde store magesår.

Som et resultat av de komparative farmakologiske studiene

av diesteren av 0(2,6-diklorfenylamino)fenyleddiksyre med polyetylenglykoler med gjennomsnittlig molekylvekt 1350, sammenlignet med "Feloran", ved administrering per os til rotter, kan det fastslås en identisk antiflogistisk virkning. Diesteren er imidlertid bare halvparten så irriterende for mageslimhinnen og foretrekkes derfor fremfor "Feloran".

Claims (2)

1. Estere av 0(2,6-diklorfenylamino)fenyleddiksyre, karakterisert ved at de har den generelle formelen

I Ia betyr R

I Ib står R for -0H ■ er nQ mtar verdier f ra^)l 0 til 450 , molekylvekten er fra 700 til 30000, bestemt ved fremgangsmåten med damptrykk.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av estere ifølge krav 1, karakterisert ved at 0(2,6-diklorfenylamino)-fenyleddiksyre omsettes med polyetylenglykoler med generell formel HO (CH-CHO) nH, hvor n(antar verdier fra) 10 til 450, i nærvær av syrer, i inaktive oppløsningsmidler under oppvarming .