NO851872L

NO851872L - Membranstabiliserende forbindelser og farmasoeytiske preparater og fremgangsmaater ved anvendelse av slike forbindelser.

Info

Publication number: NO851872L
Application number: NO851872A
Authority: NO
Inventors: Gunnar Aberg; Bo T Ekenstam
Original assignee: Gunnar Aberg
Priority date: 1985-05-10
Filing date: 1985-05-10
Publication date: 1986-11-11

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye substituerte piperidiner, fremgangsmåter ved fremstilling av disse og farmasøytiske preparater og metoder for anvendelse av slike forbindelser til membranstabilisering i pattedyr innbefattet menneske.

Membranstabiliseringsmidler så som lidokain og mepiva-kain har vist å ha gode lokal-anestetiske virkninger. Disse forbindelser gir imidlertid kort lokalanestisk virkning.

Det ville være ønskelig å frembringe lokalanestetiske midler med lang varighet, spesielt når de brukes som spinal eller topiske anestetika, hvilke har terapeutiske virkninger mot kardiale arytmiske tilstander, og som enten kan gis parenter-alt eller oralt.

Man har nå funnet at fordelaktige membranstabiliserende virkninger oppnås med forbindelser med formelen (I)

hvor R<1>er valgt fra gruppen hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksyetylpropyl og 4-hydroksy-butyl, og hvor R er valgt fra gruppen en substituert eller ikke-substituert fenylgruppe eller en substituert eller ikke-substituert cykloheksylgruppe 2 3 4 5 hvor R , R , R og R er like eller forskjellige og hver enkelt er valgt fra gruppen hydrogen og metyl. Den membranstabiliserende virkning til disse forbindelser gjør dem an-vendelige som spinalanestetika, topiske anestetika, lokal-anestetika, antiarrytmika, inhibitorer for interneuroner og antiepileptiske midler. Forbindelsene kan f.eks. gis peroralt samt i parenteral form. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan således anvendes i effektive mengder for å oppnå slike aktiviteter i farmasøytiske preparater sammen med en farmasøtisk akseptabel bærer og i fremgangsmåter ved behandling av pattedyr så som mennesker. Som ovenfor angitt kan R"<*>" i forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen være hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl eller 2-hydroksyetyl. R kan være

2 3 4 5

hvor R , R , R op R er like eller forskjellige, og hver uav-hengig valgt fra hydrogen eller metyl. Eksempler på egnede R-grupper er 2,6-xylyl, 2,4-xylyl, 2,5-xylyl, fenyl, 2-metyl-fenyl og 2,6-dimetylcykloeksyl.

Som man ser av forbindelsene ovenfor, har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen et asymmetrisk sentrum. De kan således oppløses i optisk aktive isomerer. Foreliggende oppfinnelse innbefatter rasemater samt optisk aktive isomerer av forbindelsen.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan fremstilles med flere metoder. For eksempel kan en forbindelse

med formel (II)

hvor R"<*>" er som ovenfor definert og X er et halogenatom forskjellig fra fluor omsettes med en forbindelse med formel (III) hvor R er som ovenfor definert og M er Na eller K. M kan også være hydrogen forutsatt at natrium eller kaliumholdig base så som natriumhydroksyd, natriumkarbonat o.s.v. er tilstede i reaksjonsblandingen. I en annen fremgangsmåte kan et pikolylhalogenid med formel (IV) hvor X er som ovenfor definert omsettes med et alkalimetal-fenolat med formelen hvor M og R er en substituert eller usubstituert fenylgruppe som ovenfor definert, i nærvær av en lavere alkanol og vann under dannelse av forbindelsen formel (V) som kan hydrogeneres til en forbindelse med formel (VI)

Hvis R"*" skal være forskjellig fra hydrogen, kan forbindelsen formel (VI) alkyleres eller etoksyleres til å gi de ønskede R<1>grupper. Forbindelsen formel (VI) kan også ytterligere hydrogeneres til en forbindelse med formel (I) ovenfor, hvor R1 er en substituert eller usubstituert sykloeksylgruppe.

En forbindelse med formel (VII)

kan også omsettes med en forbindelse med formel (VIII)

hvor R er en substituert eller usubstituert sykloeksylgruppe, og hvor X er som ovenfor angitt til en forbindelse med formel (V), som deretter hydrogeneres. Hvis R^" skal være forskjellig fra H, kan den resulterende forbindelse med formel (VI) alkyleres eller etoksyleres for å gi den ønskede R<1>gruppe.

Videre kan en forbindelse med formel (IX)

hvor R^" er som ovenfor definert omsettes med en forbindelse med formel (VIII) ovenfor, hvor R og X er som ovenfor definert, og i en forbindelse med formel (I). I enda en annen fremgangsmåte kan en forbindelse med formel (X)

hvor R er som ovenfor definert ringsluttes under dannelse av en forbindelse med formel (I) , hvor R"*" ikke er hydrogen. Reaksjonen kan utføres i nærvær av konsentrert saltsyre og ved høyere temperatur.

På lignende måte kan en forbindelse med formel (XI) hvor R 1. og R er som ovenfor definert, ringsluttes i nærvær av konsentrert saltsyre og ved høyere temperatur og i en forbindelse med formel (I).

I forbindelse med formel (V) ovenfor kan også alkyleres eller etoksyleres og deretter hydrogeneres ifølge det følgen-de reaksjonsskjerna:

Avhengig av reaksjonsbetingelsene og utgangsmaterialene kan sluttproduktet for disse fremgangsmåter enten erholdes som fri base eller som syreaddisjonssalt, idet fremstillingen av begge er gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Således kan basiske, nøytrale eller blandede salter fremstilles så-vel som hemi-, mono-, sesqui- eller polyhydrater. Syre-addis jonssaltene av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan overføres på i og for seg kjent måte i den fri base ved bruk av basiske reagenser så som alkali eller ionebytte. På den annen side kan de fremstilte fri baser danne salter med organiske eller uorganiske syrer. Ved fremstilling av syreaddisjonsalter brukes fortrinnsvis slike syrer som danner egnede terapeutiske akseptable salter. Slike syrer er hydro-halogensyrer, svolvelsyre, fosforsyre, saltpetersyre, perklor-syre, alifatiske, alisykliske, aromatiske eller heterosykliske karboksyl eller sulfonsyrer så som maursyre, eddiksyre, pro-pionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, malinsyre,vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, p-aminobenzosyre, antranilsyre, p-hydroksybenzosyre, salisylsyre, p-amino-salisylsyre, embonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksysulfonsyre, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftylsulfonsyre eller sulfanilsyre; metionin, tryprofan, lysin eller arginin. Disse eller andre salter, f.eks. pikrater, av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan tjene som rensemidler for de frie fremstilte baser. Salter av basene kan dannes adskilt fra løsning, og deretter kan den fri base isoleres fra en ny saltløsning i en renere tilstand.

Utgangsmaterialene er kjente eller kan, hvis de skulle være nye, fremstilles ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter .

Ved klinisk bruk kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen gis topisk, oralt, rektalt eller ved injeksjon. De kan gis i form av et farmasøytisk preparat som inneholder en aktiv bestanddel enten som en fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt, ikke-toksisk syreaddisjonssalt, så som hydroklorid, laktat, acetat, sulfamat i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer. En aktiv bestanddel inn-går i preparatet i en mengde som gir den ønskede antiarrytmiske, antikonvulsive, interneuronale inhiberende eller anestetiske virkning. Bæreren kan foreligge i form av et fast, halvt fast eller flytende fortynningsmiddel eller en kapsel. Normalt er mengden aktiv forbindelse mellom 0,1 og 99 vektprosent av preparatet, mellom 0,01 og 20 vektprosent i preparater for injeksjon og mellom 2 og 99 vektprosent i preparater for oral administrering.

Ved fremstillingen av farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse i form av doseringsenheter for oraladministrering, kan forbindelsen (e) som velges blandes med en fast pulverformig bærer, så som laktose, sakarose, sorbitol, mannitol, stivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin,

samt med et antifriksonsmiddel så som magnesiumstearat, kalsiumstearat og polyetylenglykolvokser. Blandingen presses så til tabletter. Hvis overtrukne tabletter er ønsket, kan den ovenfor fremstilte kjerne overtrekkes med en konsentrert løsning av sukker, hvilken kan inneholde gummiarabikum, gelatin, talkum, titandioksyd; eller med en lakk oppløst i flyktige organiske løsningsmidler eller blanding av løsnings-midler. Til dette overtrekk kan man sette forskjellige fargestoffer for å adskille tabletter med forskjellige aktive bestanddeler eller med forskjellig mengde av den aktive forbindelse .

Mykgelatinkapsler kan fremstilles som inneholder en blanding av den aktive forbindelse eller forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen og vegetabilsk olje. Hårdgelatin-kapsler kan inneholde korn av den aktive forbindelse i kombinasjon med en fast, pulverformig bærer så som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, potetstivelse, maisstivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin.

Doseringsenheter for rektaladministrering kan fremstilles i form av suppositorier som inneholder en aktiv substans i en blanding med en nøytral fettbase, eller de kan frem stilles i form av rektalgelatinkapsler som inneholder den aktive forbindelse i en blanding med en vegetabilsk olje eller parafinolje.

Flytende preparater for oraladministrering kan fremstilles i form av sirups eller suspensjon, f.eks. løsninger som inneholder fra 0,2% til 20 vektprosent aktiv bestanddel, og resten består av sukker av en blanding av etanol, vann, glyserol og propylenglykol. Om ønsket kan slike flytende preparater inneholde fargemidler, smaksmidler, sakarin og karboksmetylcellulose som fortykningsmidde1.

Løsninger for parenteral administrering ved injeksjon' kan fremstilles som vandige løsninger av et vannløselig, farmasøytisk akseptabelt salt av den aktive forbindelse, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra 0,01 til 10 vektprosent. Disse løsninger kan også inneholde stabiliseringsmidler, midler som påvirker varigheten av den terapeutiske virkning så som en vasokonstriktor (f.eks. vasopressin eller derivater), dekstraner, kaliumioner, natriumbensoat, midler som påvirker løsningenes vekt, så som sukker og/eller buffermidler og kan fremstilles i forskjellige doseringsenheter.

Den nøyaktige administrerte dose vil avhenge av den tilsiktede anvendelse, d.v.s. som et spinalanestetikum, topisk anestetikum, lokal anestetikum, antiarrytmikum, intraneuronal inhibitor og/eller antiepileptikum. Som spinalanestetikum og lokalanestetikum vil forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen gjerne anvendes ifra ca. 0,1 til ca. 10 vektprosent løsninger. I det brukte topiske anestetikum foreligger forbindelsene fra f.eks. ca. 0,1 til 20 vektprosent av preparatet, f.eks. en krem eller lotion. For antiarrytmiske, interneuronale inhibitorer og antikonvulsive anvendelser, kan forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen gis som en enkelt eller gjentatte parenterale eller orale administreringer på fra ca. 20 - 1000 mg av forbindelsen, idet den aktuelle dosering er tilpasset de individuelle omstendigheter.

De følgende eksempler er ment å illustrere, men ikke be-grense oppfinnelsen. Temperaturen er angitt i grader celcius.

Eksempel 1

245 g 2,6-xylenol ble overført i kaliumsaltet derav

ved omsetning med 113 g KOH i 545 ml vann.

Til denne løsningen satte man dråpevis 139 g 2-klor-metylpyridinhydroklorid oppløst i 1470 ml metanol. Reaksjonen ble utført i 7 timer ved koketemperatur. Blandingen ble avkjølt til 15°C, behandlet med 5 g aktivt karbon og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum, og resten ble distillert i vakuum ved ca. 2 mm Hg og 140°C. Det erholdte produkt var 2- ( (2,6-xyloksy)-metyl)pyridin. 29 g 2-( (2,6-xyloksy)metyl)-pyridin ble hydrogenert i 250 ml konsentrert eddiksyre ved bruk av hydrogen i nærvær av 1,0 g PtC>2 • Hydrogeneringen fant sted ved å innføre hydrogen inntil teoretisk volum ved 70 - 80°C i en autoklav ved trykk på 5 - 10 atmosfærer. Katalysatoren ble filtrert fra, og eddiksyren fordampet. 24 g 2-( (2,6-xyloksy)metyl) piperidin erholdtes. Eddiksyresaltet man fikk ble oppløst i 300 ml vann og ble renset med aktivt karbon, hvoretter produktet ble utfelt som base ved bruk av ammoniakk. Baseproduktet ble tørket og oppløst i 150 ml metyletylketon, hvorpå hydrokloridet erholdtes ved nøytralisering ved tørt HC1. Hydrokloridet av 2-( (2,6-xyloksy)-metyl)piperidin smeltet ved 227 - 229°C.

Eksempel 2

58 g 2-( (2,6-xyloksy)metyl)-pyridin ble satt til 276 ml xylen og omsatt med 26,4 ml dimetylsulfat i 4 timer ved 130°C. Etter isolering, rensing og hydrogenering ifølge eksempel 1, fikk man 49 g N-metyl-2-( (2,6-xyloksy)metyl)-piperidin-hydroklorid med et smeltepunkt på 171 - 173°C.

Eksempel 3 og 4

Fremgangsmåtene fra eksempel 1 og 2 ble gjentatt, men innføring av hydrogen ble fortsatt ved høyere temperatur på 100°C og et øket trykk på ca. 10 atmosfærer. Ved denne fremgangsmåten erholdtes de tilsvarende 2-( (2,6-dimetyl-cykloeksyloksy)-metylpiperidin (eksempel 3) og N-metyl-2-

( (2,6-dimetylcykloeksyl)metyl)piperidin (eksempel 4). Smeltepunkter på henholdsvis 155 - 157°C og 162°C ble oppnådd for disse forbindelser i form av hydrokloridene.

Eksempel 5

Ved å skifte ut dimetylsulfater i eksempel 2 ovenfor med dietylsulfat fikk man N-etyl-2-( (2,6-xyloksy)-metyl) piperidin, smeltepunkt 163 - 164°C (HC1).

Eksempel 6

N-(n-propyl)-2-( (2,6-xyloksy)metyl)piperidin ble fremstilt ifølge fremgangsmåte fra eksempel 2 ved å anvende dipropylsulfat istedenfor dimetylsulfat. Produktet hadde et smeltepunkt på 167 - 168,5°C (HC1).

Eksempel 7

N-(n-butyl)-2-( (2,6-xyloksy)metyl)piperidin ble fremstilt ved å omsette n-butylaldehyd og pyridinet fremstilt i eksempel 1. N-(n-butyl)-2-( (2,6-xyloksy)-metyl)piperidin hadde et smeltepunkt på 154°C (base).

Eksempel 8- 12

Ifølge det foregående ble de følgende forbindelser med formel I ovenfor med en substituert eller usubstituert R-gruppe også fremstilt som angitt i tabell I nedenunder:

Eksempel 13

N-metyl-2-[(2,6-xyloksy)metyl)piperidin] kan fremstilles ved ringslutning av en alifatisk forbindelse som beskrevet i det følgende.

100 g 1-6-bromibutyl)-1-(2,6-xyloksymetyl)metylglycinat ringsluttes under koking i 300 g konsentrert saltsyre i 4 timer. 5 g aktivt karbon tilsettes og løsningen får avkjøle under røring i 0,5 timer. Løsningen avkjøles så til ca. 15°C, filtreres og inndampes til tørrhet. Resten oppløses i 500 ml vann og nøytraliseres ved bruk av en løsning av NaOH. N-metyl-2-[(2,6-xyloksy)metyl]piperidin ekstraheres fra natrium-kloridblandingen ved bruk av 2 x 150 ml ligroin, hvilket gir forbindelsen som en lys gul olje etter inndamping i vakuum. Den erholdte base kan renses ytterligere ved behandling med aktivt karbon og ved filtrering etter oppløsning i 300 ml metyletylketon.

Eksempel 14

50 g 1-((5-metylaminobutyl)-l-bromo-2-(2 , 6-xyloksy) etan kan ringsluttes ifølge eksempel 13 ovenfor, hvorved man får N-metyl-2-[(2,6-xyloksy)metyl]-piperidin-hydroklorid.

Eksempel 15

Den følgende fremgangsmåte kan brukes for å fremstille N-metyl-2-[(2,6-xyloksy)metyl]piperidin-hydroklorid: 200 g 2-[(2,6-xyloksy)metyl]-pyridin blandes med 300 g dimetylsulfat hvorpå 500 g vann tilsettes ved 100°C i løpet av 3 timer. Dimetylsulfatoverskuddet fjernes ved ekstraksjon ved bruk av eter. Den gjenværende løsning renses ved bruk av aktivt karbon, og den resulterende løsning filtreres. N-metyl-2-[(2,6-xyloksy)metyl]pyridin-metylsulfat isoleres som et salt med fordampning av vannet i vakuum.

50 g av denne quarternære forbindelsen oppløses i 150 g konsentrert eddiksyre, og 1 g platinaoksyd tilsettes. Hydrogenering med hydrogengass utføres ved 600-800 kPa og 60 - 70°C inntil den beregnede hydrogenmengde er absorbert. Katalysa toren filtreres fra og eddiksyren destilleres av i vakuum. Resten oppløses i 250 g vann og behandles med aktivt karbon (1 g), hvilket så filtreres fra. Filtratet behandles med en 10% løsning av NaOH til pH 8, hvorpå basen faller ut og isoleres ved hjelp av ekstraksjon ved bruk av 2 x 100 ml eter. Den rene base oppløses i 200 ml metyletylketon, hvorpå hydrokloridet utfelles ved innføring av gasformig HC1.

Eksempel 16

En sirup inneholdende 2% (vekt pr. volum) aktiv substans kan fremstilles fra de følgende bestanddeler:

Sukker, sakkarin og aktivt etersalt oppløses i 60 g varmt vann. Etter avkjøling settes glycerol og en løsning av smaksmidler oppløst i etanol. Til denne blanding settes vann opptil 100 ml.

Aktive substanser i ovennevnte formulering kan erstattes med andre farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 17

N-metyl-2-[(2,6-xyloksy)metyl]piperidin-hydroklorid

(250 g) blandes med laktose (175,8 g), potetstivelse (169,7 g) og kolloidal kiselsyre (32 g). Blandingen fuktes med en 10% løsning av gelatin og granuleres gjennom en 12-mesh sikt.

Etter tørking tilblandes potetstivelse (160 g), talkum (50 g) og magnesiumstearat (5 g), og den således erholdte blanding presses til tabletter (10.000) som inneholder 25 mg aktiv substans hver. Tablettene kan selges på markedet utstyrt med en bruddrille for å gi en annen dose enn 25 mg eller for å

gi flere derav etter brudd.

Eksempel 18

Granulater fremstilles fra N-etyl-2-[(2,6-xyloksy) metylJpiperidin-hydroklorid (250 g), laktose (175,9 g) og en alkoholisk løsning av polyvinylpyrrolidon (25 g). Etter tørking dannes granulater med talkum (25 g), potetstivelse

(40 g) og magnesiumstearat (2,50 g) og presses til 10.000

tabletter som er bikonvekse. Disse tabletter overtrekkes med et primærbelegg av 10% alkoholisk løsning av shellac, derpå med en rekke overtrekk med en vandig løsning inneholdende sakkarose (45%), gummiarabikum (5%), gelatin (4%) og fargestoff (0,2%). Talkum og pulversukker brukes for pulveri-sering etter de første fem overtrekk. Det resulterende overtrekk overtrekkes så ytterligere med en 66% sukkersirup og poleres med en 10% carnaube voksløsning i karbontetraklorid.

Eksempel 19

N-(n-propyl)-2-[(2,6-xyloksy)metyl]piperidin-hydroklorid (1 g), natriumklorid (0,8 g) og askorbinsyre (0,1 g) oppløses i tilstrekkelig mengde destillert vann til å gi 100 ml løsning. Denne løsning som inneholder 10 mg aktiv substans pr. ml brukes i fyllingsampuller som steriliseres ved oppvarming til 120° i 20 minutter.

BIOLOGISKE VIRKNINGER

Toksikologi

Forbindelsene fremstilt ifølge eksempel 1 - 12 er

prøvet med hensyn til toksikologiske egenskaper på mus. LD^q-verdier er angitt i tabell 2 nedenunder for subkutanadministre-ring.

Krampefrembringende doser og letale doser etter intra-venøs administrering for utvalgte forbindelser ifølge oppfinnelsen og for Bupivacaine er vist i tabell 3 nedenunder.

Farmakologi

1. Lokalanestetiske virkninger av forbindelsene fra eksempel 1-12 ovenfor ble målt som omtalt nedenunder.

A. Infiltrerings-anestetiske virkninger.

Virkningene av de nye forbindelser ble undersøkt i følge Åberg & Sydnes, Acta anaesth. Scand., 1975 19, 377 etter intrakutaninjeksjon i marsvin. Resultatene er angitt i tabell 4 nedenunder.

B. Nerveblokkeringsvirkninger.

Forsøkene ble utført in vivo i rotter etter injeksjon nær hoftenerven. Resultatene er vist i tabell

4 nedenunder.

C. Topisk anestetiske virkninger.

Hornhinneforsøk ble utført på kaniner in vivo ifølge Henn. Acta Anasth. Scand. , 1960, _4, 125. Resultatene er angitt i tabell 5 nedenunder.

2. Antiarrytmiske virkninger.

Ventrikulære arrytmier ble indusert hos bedøvede hunner ved intravenøs injeksjon av ouabain: i begynnelsen 40 (jg/kg kroppsvekt og deretter 20|jg/kg kroppsvekt hvert 20.minutt inntil den ventrikulære arrytmi ble betraktet som tydelig. Derpå ble forsøksforbindelsen gitt intravenøst i doser som er vist i tabell 6. Lidokain ble også prøvet ved samme fremgangsmåte. Resultatene er angitt i tabell 6 nedenunder. De nye forbindelser ble sammenlignet med lidokain, en kjent antiarrytmisk forbindelse.

3. Interneuronblokkerende virkninger.

Forsøk ble utført på bedøvede katter (hunner; 2,5 -

3,5 kg kroppsvekt). Virkningene av forbindelsene ble studert ved den kjeverefleks, som ble frembrakt ved hjelp av elek-trisk stimulering av tungen. Kjeverefleksen ble registrert fra en transduser forbundet med kjeven. Forbindelene ble gitt intravenøst i doser som er angitt i tabell 7. Phenyramidole ble undersøkt ved samme fremgangsmåte. Som det fremgår av resultatene som er vist i tabell 7, er forbindelsen fra eksempel 2 fremstilt ifølge oppfinnelsen ti ganger så virksom som phenyramidole.

Det må være klart at utførelsesformene som er beskrevet ovenfor, bare er eksempler og at en fagmann lett kan foreta variasjoner og modifikasjoner uten å avvike fra oppfinnelses-tanken. Alle slike modifikasjoner og variasjoner er ment å ligge innenfor omfanget av oppfinnelsen som er definert i de medfølgende krav.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I),

hvor R^er valgt fra gruppen hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksyetylpropyl og 4-hydroksy-butyl, og R er valgt fra en substituert eller ikke-substituert fenylgruppe,

eller en substituert eller ikke-substituert cykloeksylgruppe

2 3 4 5 hvor R , R , R og R er like eller forskjellige og hver uav-hengig er valgt fra gruppen hydrogen og metyl, karakterisert ved at man,(a) omsetter en forbindelse med formel (II)

hvor R"'" har de ovenfor angitte betydninger og X er et halogenatom forskjellig fra fluor med en forbindelse med formel (III)

hvor R er som ovenfor definert, og M er Na eller K, eller hydrogen i nærvær av en natrium eller kaliumholdig base;b) omsetter en forbindelse med formel (IV)

hvor X har de ovenfor angitte betydninger med en forbindelse med formel (III) under dannelse av en forbindelse med formel(V)

hvor R har de ovenfor angitte betydninger, hvilken forbindelse med formel (V) så hydrogeneres til en forbindelse med formel (VI)

hvor R har de ovenfor angitte betydninger, hvilken forbindelse med formel (VI) om ønsket, (i) alkyleres, 2-hydroksyetyleres, 3-hydroksyetylpropyleres eller 4-hydroksybutyleres til en forbindelse med formel (I) hvori R ikke er hydrogen og/eller (ii) hvis R er en substituert eller usubstituert fenylgruppe, hydrogeneres videre til en forbindelse med formel (I) hvor R er en substituert eller usubstituert cykloeksylgruppe, eller c) omsetter en forbindelse med formel (VII) med en forbindelse med formel (VIII)

hvor X har den ovenfor angitte betydning og R er en substituert eller usubstituert cykloeksylgruppe under dannelse av en forbindelse med formel (V), som så hydrogeneres til en forbindelse med formel (VI), og om ønsket, alkyleres eller 2-hydroksyetyleres, 3-hydroksyetylpropyleres eller 4-hydroksybutyleres; ellerd) omsetter en forbindelse med formel (IX)

hvor R"*" har samme betydning som ovenfor med en forbindelse med formel (VII), hvor R er en substituert eller usubstituert cykloeksylgruppe; eller e) alkylerer, 2-hydroksyetylerer, 3-hudroksyetylpropylerer eller 4-hydroksybutylerer en forbindelse med formel (V) ovenfor, deretter hydrogenerer den resulterende forbindelse til en forbindelse med formel (I), eller f) ringslutter en forbindelse med formel (X)

hvor R er som ovenfor definert til en forbindelse med formel (I), hvor R ikke er hydrogent; ellerg) ringslutter en forbindelse med formel (XI)

hvor R og R^" har de ovenfor angitte betydninger til en forbindelse med formel (I).

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelsen med formel (I) hvori R er gruppen

2 3 K 4 5 hvori R og R er metyl og R og R er hydrogen, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av N-(n-propyl)-2-[(2,6-xyloksy)metyl]-piperidin, en optisk aktiv isomer derav og/eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av N-metyl-2-[(2,4-xyloksy)metyl)-piperidin, en optisk aktiv isomer derav og/eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av N-metyl-2-[(2,5-xyloksy)metylJpiperidin, en optisk aktiv isomer derav og/eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av N-metyl-2-(fenoksymetyl)piperidin, en optisk aktiv isomer derav og/eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av N-metyl-2-[(2-metylfenoksy)metylJpiperidin, en optisk aktiv isomer derav og/eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av N-metyl-2-[(2,6-xyloksy)metyl]piperidin, en optisk aktiv isomer derav og/eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av N-metyl-2-[(2,6-dimetylcykloheksyloksy)metyl]piperidin, en optisk aktiv isomer derav og/eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av 2-[(2,6-dimetylcykloheksyloksy)metylJpiperidin, en optisk aktiv isomer derav og/eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addis jonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av N-etyl-2-[(2,6-xyloksy)metyl]piperidin, en optisk aktiv isomer derav og/eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av N-(n-butyl)-2-[(2,6-xyloksy)metylJpiperidin, en optisk aktiv isomer derav og/eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av N-(2-hydroksyety1)-2-[(2,6-xyloksy)metyl]piperidin, en optisk aktiv isomer derav og/eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addis jonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.